專利名稱：：苯并-稠合雜環(huán)磺酰胺衍生物用于治療肥胖的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及苯并-稠合雜環(huán)磧酰胺衍生物用于治療肥胖、用于促進體重減少和/或用于抑制食欲的用途。
背景技術(shù)：
：肥胖是一種脂肪組織質(zhì)量過重的狀態(tài)。盡管多被等同于體重的增加，但實際情況并不如此——以嚴格的標準衡量，瘦的但是肌肉發(fā)達的個體也會超重，但他們沒有增加的脂肪。在種群中，體重是連續(xù)分布的，瘦和肥胖在醫(yī)學(xué)上有意義的區(qū)別似乎有些武斷。因此通過衡量其與發(fā)病率和死亡率之間的耳關(guān)系來定義月巴胖會更有效。盡管不是肥胖的直接度量，測量肥胖的最廣泛使用的方法是謬#褙炎(BMI)其等于體重/身高2(kg/m2)。其他量化肥胖的方法包括人體測量學(xué)(皮褶厚度)，密度計量學(xué)(水下稱重)，計算斷層攝影(CT)，磁共振成像(MRI)以及電阻抗法。使用來自大都市壽命表(MetropolitanLifeTables)的數(shù)據(jù)，中等水平的身高和體格的男女性BMI大約在19-26kg/m2。在相似BMI下，女性比男性有更多的脂肪?；趯嵸|(zhì)性發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)，30的BMI最常被用于男性和女性肥胖的閾值。大型流行病學(xué)研究顯示當BMI225時，所有的-成因、代謝和心血管的發(fā)病率開始增加(盡管速率很低)，這說明肥胖的截止值應(yīng)該降低。某些權(quán)威人士使用術(shù)語超重(而不是肥胖)來形容BMI在25或27到30的個體。25至30之間的BMI應(yīng)被看作具有醫(yī)學(xué)重要意義并且值得治療介入，尤其是存在受肥胖影響的風險因子，例如高血壓和葡萄糖耐受不良。國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES)的最新數(shù)據(jù)顯示患肥胖(BMb30)的美國成人的百分數(shù)從14.5%(1976-1980年間)增長至22.5%(1998-1994年間)。1998-1991年間，$20歲的美國成人有50%超重(以BMI〉25定義)。由于實質(zhì)性健康風險存在于許多BMI在25到30之間的個體間，越來越流行的醫(yī)學(xué)上具有重要性的肥胖得到更多的關(guān)注。在婦女和窮人中肥胖更為普遍；肥胖在兒童中的患病率也以令人憂慮的速度增力口。肥胖對健康有重要的負面作用。病態(tài)肥胖的個體(>200%理想體重)的死亡率會增加十二倍。死亡率隨肥胖增加而增加，尤其當肥胖和內(nèi)部不正常脂肪增加有關(guān)時(見上)。還明顯的是，肥胖影響特定器官系統(tǒng)的程度是受易感基因影響的，該基因因種群而變化。比起正常體重的個體，肥胖個體的因所有原因過早死亡的風險會增加50%-100%。美國每年有超過300000例死亡歸因于肥胖。仍需要提供肥胖的有效治療法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于治療肥胖、用于促進體重減少和/或用于抑制食欲的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物—N、#申R1和R各自獨立地選自氫和低級烷基；R"選自氫和低級烷基；a是1-2的整數(shù)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中b是0-4的整數(shù)；并且其中c是0-2的整數(shù);每個W獨立地選自卣素、低級烷基和硝基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其可藥用鹽。本發(fā)明進一步涉及一種用于治療肥胖，用于體重減少和/或用于抑制食欲的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其可藥用鹽。本發(fā)明進一步涉及一種用于治療肥胖、促進體重減少和/或抑制食欲的方法，該方法包括用治療有效量的至少一種體重減少促進劑和/或至少一種食欲抑制劑和如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治療。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療月巴胖和/或促進體重減少的方法，該方法包括用至少一種體重減少促進劑和如本文描述的式(I)化合物，優(yōu)選如本文所述的化合物#8共同治療。舉例it明本發(fā)明是一種治療月巴胖的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的任何上述化合物。在另一個實施例中，本發(fā)明涉及一種促進體重減少的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的任何上述化合物。在另一個實施例中，本發(fā)明涉及一種抑制食欲的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的任何上述化合物。進一步舉例說明本發(fā)明的是一種用于延緩胃排空的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療有效量的任何上述化合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種用于治療肥胖、用于促進體重減少和/或用于抑制食欲的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物一NR(i)、ifRij或其可藥用鹽，其中、乂、a、R1、R2和R4如本文定義。本發(fā)明進一步涉及一種用于延緩胃排空的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的任何本文所述的化合物。本發(fā)明進一步涉及肥胖的治療，包括給予有此需要的受試者治療有效量的至少一種體重減少促進劑和/或至少一種食欲抑制劑和本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治療。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療肥胖的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的如前所述的式(I)或o=s=o式(II)化合物或其藥用鹽，其中減少的體重是脂肪，在更優(yōu)選的實施方案中是白脂肪組織。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于促進體重減少的方法，該方法包括給予有此需要或希望減少體重的受試者治療有效量的如前所述的式(i)或式(n)化合物或其藥用鹽，其中減少的體重是脂肪，在更優(yōu)選的實施方案中是白脂肪組織。如本文使用的，術(shù)語"肥胖"將被定義為體重指數(shù)(BMI)大于或等于約25，優(yōu)選BMI大于或等于約30。因此如本文使用的，術(shù)語"肥胖，，將包括超重和臨床肥胖受試者/患者。如本文使用的，術(shù)語"體重減少促進劑"表示促進體重減少的任何藥物。合適的實例包括但不局限于利莫那班、奧利司他、西布曲明、馬吲哚、千非他明、美芬曲秦、芬特明、安非拉酮、馬吲哚、苯丙醇胺、麻黃堿、喹哌。秦、氟西汀、舍曲林、芬氟拉明、右芬氟拉明、阿樸嗎啡、Exendin、脫氬表雄酮、本膽烷二酮(etiocholandione)、睪酮、氧雄龍、托吡酯等。優(yōu)選地，體重減少促進劑是利莫那班、托吡酯、奧利司他或西布曲明。相似的，如本文使用的，術(shù)語"食欲抑制劑"表示抑制食欲的藥劑或天然產(chǎn)物，包括但不限于，通過腎上腺素機理作用的食欲抑制劑，如千非他明、美芬曲秦、芬特明、安非拉酮、馬吲哚、西布曲明、苯丙醇胺或者麻黃堿；通過5-羥色胺機理作用的食欲抑制劑，如喹哌嗪、氟西汀、舍曲林、芬氟拉明或右芬氟拉明；通過多巴胺機理作用的食欲抑制劑，如阿樸嗎啡；通過組氨能機理作用的食欲抑制劑(例如，組氨酸擬態(tài)物、H3受體調(diào)節(jié)劑)，能量消耗增強劑((3-3腎上腺素能激動劑和解偶聯(lián)蛋白功能刺激劑)，來普汀和來普汀擬態(tài)物，神經(jīng)肽Y拮抗劑，黑素皮質(zhì)素-1、3和4受體調(diào)節(jié)劑，膽嚢收縮素激動劑，胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)擬態(tài)物以及類似物(例如Exendin)，雄激素(例如脫氫表雄酮和衍生物如本膽烷二酮(etiocholandione)),睪酮，促同化激素類(如氧雄龍)和類固醇激素；促生長激素神經(jīng)肽受體拮抗劑；細胞因子如睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子；淀4分酶抑制劑；腸抑素激動劑/擬態(tài)物；orexin/hypocretin拮抗劑；尿皮質(zhì)激素拮抗劑；蛙皮素激動劑；蛋白激酶A調(diào)節(jié)劑；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子擬態(tài)物；可卡因-和安非他明-調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄擬態(tài)物；降鈣素基因相關(guān)肽擬態(tài)物；和脂肪酸合成酶抑制劑。如本文使用的，術(shù)語"受試者"是指動物，優(yōu)選是哺乳動物，最優(yōu)選是人類，其已是治療、觀察或?qū)嶒灥目腕w。如本文使用的，術(shù)語"治療有效量"是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生尋找的在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，其包括緩解所治療的疾病或病癥的癥狀。其中本發(fā)明涉及共同治療或聯(lián)合治療，包括給予一種或多種式(i)或式(ii)化合物和一種或多種體重減少促進劑和/或至少一種食欲抑制劑，"治療有效量"應(yīng)表示一起服用的藥物聯(lián)合的量，以便聯(lián)合效應(yīng)引起希望的生物學(xué)及醫(yī)藥反應(yīng)。例如，包括給予式(i)或式(n)化合物和至少一種體重減少促進劑和或至少一種食欲抑制劑的共同治療的治療有效量將是式(i)或式(n)化合物的量和體重減少促進劑和/或至少一種食欲抑制劑的技術(shù)人員應(yīng)認識到在用如上文實例中的用治療有效量的共同治療的情況下，式(i)或式(n)化合物的量和/或體重減少促進劑和/或至少一種食欲抑制劑的量單獨可以是或可以不是治療上有效的。如本文使用的，術(shù)語"共同治療"和"聯(lián)合治療"表示通過給予一種或多種式(i)或式(ii)化合物聯(lián)合一種或多種體重減少促進劑和/或食欲抑制劑治療有需要的受試者，其中式(i)或式(n)化合物以及體重減少促進劑和/或食欲抑制劑通過任何合適的方法同時、順序、單獨或在單一藥物制劑中給予。當式(i)或式(ii)化合物和體重減少促進劑和/或食欲抑制劑以單獨劑量形式給予時，每種化合物每天給予的劑量數(shù)可以相同也可以不同。式(i)或式(ii)化合物和體重減少促進劑和/或食欲抑制劑可通過相同或不同的給藥途徑給予。適宜的給藥方法的實例包括，但不局限于，口服、靜脈(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、經(jīng)皮和直腸?；衔镆部芍苯咏o予神經(jīng)系統(tǒng)，其包括但不局限于，大腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、池內(nèi)、推管內(nèi)和/或髓周給藥途徑，通過有或沒有泵裝置的顱內(nèi)或脊髓內(nèi)針和/或?qū)Ч苓f送。式(i)或式(ii)化合物和體重減少促進劑和/或食欲抑制劑可依據(jù)同時或交替給藥方案，治療過程中以相同或不同的次數(shù)，以分次或單一形式給予。在本發(fā)明的一個實施方案中，W選自氫和甲基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，W選自氫和甲基。在本發(fā)明的再另一個實施方案中，r1和r"各自是氫或者r1和r"各自是曱基。在本發(fā)明的一個實施方案中，-((3112、-選自-CH2-和-ch2-ch2-。在本發(fā)明的另一個實施方案中，-(CH2)a-A-CH2-。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"選自氪和曱基，優(yōu)選地，W是氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，a是l。在本發(fā)明的一個實施方案中，b是0-2的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，c是0-2的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，b是O-l的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，c是0-l的整數(shù)。在本發(fā)明的再另一個實施方案中，b和c的和是0-2的整數(shù)，優(yōu)選是O-l的整數(shù)。在本發(fā)明的再另一個實施方案中，b是0-2的整數(shù)，并且c是O。在本發(fā)明的一個實施方案中，R選自2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、3-(3,4-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)庚烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并二氫吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊歸基)、2-(7-硝基-2,3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(8-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(4-甲基-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)。在本發(fā)明的一個實施方案中，^乂選自2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(2，3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，tZ選自2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6-溴-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)。在本發(fā)明的一個實施方案中，RS選自鹵素和^f氐級烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，RS選自氯、氟、溴和甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物的立體中心是S-構(gòu)型。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物的立體中心是R-構(gòu)型。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物以對映體富集的混合物存在，其中對映體富集的。/o(。/。ee)大于約75%,優(yōu)選大于約90%,更優(yōu)選大于約95%,最優(yōu)選大于約98%。本發(fā)明另外的實施方案，包括選自一個或多個本文確定的變量的那些取代基(即R1、R2、R3、R4、X-Y和A)獨立地選自任何單獨的取代基或選自本文定義的完全列表的取代基的任何亞組。本發(fā)明的代表性化合物列于下表1中。本發(fā)明其他的化合物列于表3中。在下表1和2中，標題"立體"的列定義為連結(jié)在標出星號鍵的雜環(huán)碳原子的立體構(gòu)型。如未指明，則化合物以立體構(gòu)型的混合物制備。如果已指明"R"或"S"構(gòu)型，則立體構(gòu)型基于對映體富集的起始原料。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>表2:本發(fā)明的其他化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>除非另有說明，如本文使用的，"鹵素"將表示氯、溴、氟和碘。除非另有說明，如本文使用的，術(shù)語"烷基"無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，都包括直鏈和支鏈。例如烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等等。除非另有說明，當與烷基使用時，"低級，，表示l-4個碳原子組成的碳鏈。除非另有說明，如本文使用的，"烷氧基"將表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等等。如本文使用的，標記"*"表示立體中心的存在。當一個特定的基團是"被取代的"(如烷基、芳基等等)時，這個基團可具有一個或多個取代基，優(yōu)選l-5個取代基，更優(yōu)選l-3個取代基，最優(yōu)選1-2個取代基，所述取代基獨立地選自取代基的列表。就取代基而言，術(shù)語"獨立地"表示當超過一個這類取代基是可能的時，這類取代基可以彼此相同或不同。對于整篇說明書中使用的標準術(shù)語，首先指定側(cè)鏈的末端部分，隨后是功能上毗鄰的連接點。因此，例如"苯基-烷基-胺基-羰基-烷基"取代基是指下式基團本說明書中，尤其是方案和實施例中所用的縮寫如下:DCC=二環(huán)己基碳二亞胺DCE=二氣乙坑DCM二氯甲烷DIPEA或DIEA二異丙基乙胺DMF=N,N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲亞砜EDC=乙基碳二亞胺Et3N或TEA三乙胺Et20乙醚EA或EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇IPA=2-丙醇Hept=庚烷HOBT=l-鞋基苯并三唑HPLC=高效液相色譜LAH=氳化鋰鋁M或MeOH=曱醇NMR=核磁共振Pd-C鈀碳催化劑RPHPLC=A才目高JH牙目色i普RT或rt室溫TEA三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氫p夫喃TLC=薄層色譜當根據(jù)本發(fā)明化合物有至少一個手性中心時，它們可相應(yīng)地存在對映體。當所述化合物有兩個或多個手性中心，它們可另外存在非對映體。應(yīng)該理解，所有的這些異構(gòu)體及其混合物都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，這些化合物的一些結(jié)晶形式可存在多晶型，并且這些也意名欠包括在本發(fā)明中。另外，一些化合物可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，并且這類溶劑化物也意欲包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對于在藥物中的使用，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒性的"可藥用鹽"。然而，其他的鹽可用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。化合物的適宜的可藥用鹽包括可通過例如混合化合物的溶液和可藥用酸的溶液形成的酸加成鹽，所述的酸如鹽酸、碌u酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、^_酸或磷酸。此外，當本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時，其適宜的可藥用鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如4丐鹽或鎂鹽；以及和合適的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括以下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氳鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦石黃酸鹽、石友酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、杵檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸酯、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸對氨基苯胂酸鹽、己基間二苯酚鹽、哈胺鹽(hydrabamine)、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲葡糖胺、銨鹽、油酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽，聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬酯酸鹽、硫酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽?？捎糜谥苽淇伤幱名}的代表性酸和堿包括以下在形成可藥用鹽的所用到的代表性的酸和堿如下酸類包括乙酸、2,2-二氯乙酸、?；被?、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯磺酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+His)-樟腦-io"黃酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、曱酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對曱苯石黃酸和十一碳烯酸；以及堿包括氨水、L-精氨酸、苯乙千胺、千星青霉素、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、lH-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、艱。秦、氫氧化鉀、l-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。式(I)化合物可根據(jù)方案1中所示的過程制備方案1相應(yīng)的，將適當取代的式(X)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)和磺酰胺(已知的化合物)反應(yīng)，優(yōu)選地，其中磺酰胺以約2-約5當量的量存在于有機溶劑如THF、二嗯、烷等中，優(yōu)選地，在約50。C-約100。C的高溫下，更優(yōu)選地，在約回流的溫度下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式o)化合物?；蛘?，適當取代的式(X)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)和適當取代的式(XI)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)在堿如TEA、DIPEA、吡咬等存在下，有機溶劑如DMF、DMSO等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(I)化合物。的式(X)化合物可根據(jù)方案2中所示的過程制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>方案2相應(yīng)的，將適當取代的式(XII)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物，例如在上文方案3中所述)和NH40H(已知化合物)，任選在有機溶劑如乙腈等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XIII)化合物。將式(XIII)化合物和適當選擇的還原劑如LAh等在有機溶劑入THF、乙醚等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xa)化合物。其中的是選自照方案3中所示的過程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>的式(X)化合物可以按<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案3相應(yīng)的，適當取代的式(xiv)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物)和NH4OH在偶合劑如DCC等存在下，優(yōu)選在有才幾溶劑如乙腈等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(XV)化合物。式(XV)化合物和適當選擇的還原劑如LAH等，在有機溶劑如THF、乙醚等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xb)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中的是選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>物可以通過方案4中所示的過程制備且a是2的式(X)化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案4相應(yīng)的，其中^是適當?shù)碾x去基團如Br、Cl、I、曱苯磺?；⒓谆酋；腿鷷趸酋；?triflyl)等的適當取代的式(XVI)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物，例如通過活化其中^是OH的相應(yīng)化合物)和氰化物如氰化鉀、氰化鈉等在有機溶劑如DMSO、DMF、THF等中反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xvn)化合物。式(xvn)化合物根據(jù)已知的方法還原，例如通過與合適的還原試劑如LAH、硼烷等反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xc)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中的V^/選自且a是1的式(X)化合物可以根據(jù)方案5中所示的過程制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(XX)方案5相應(yīng)的，根據(jù)已知的方法活化適當取代的式(xvm)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xix)化合物，其中J2是適當?shù)碾x去基團如甲苯磺酰基、Cl、Br、I、曱磺?；腿谆酋；?triflyl)等。式(XIX)化合物和苯鄰二甲酰亞胺鹽如苯鄰二曱酰亞胺鉀、苯鄰二曱酰亞胺鈉等，在有機溶劑如DMF、DMSO、乙腈等中，優(yōu)選在約50。C-約200。C的高溫下，更優(yōu)選在約回流的溫度下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式CXX)化合物。將式(XX)化合物和N2H4(已知化合物)在有機溶劑如乙醇、曱醇等中，優(yōu)選在約50。C-約100。C的高溫下，更優(yōu)選在約回流的溫度下反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的式(Xd)化合物。化合物可根據(jù)已知的方法制備，或者例如根據(jù)上文方案2-5所示的過程,通過選擇并用相應(yīng)的萘基稠合化合物代替苯并稠合起始原料來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到其中式(X)化合物的單個對映體(或?qū)τ丑w混合物，其中一個對映體是富集的)是需要的，可應(yīng)用如方案l-5中描述的以上過程，通過用相應(yīng)的單一對映體(或?qū)τ丑w混合物，其中一個對映體是富集的)代替適當?shù)钠鹗荚稀１绢I(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到，其中本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進4亍，所述反應(yīng)步驟也可以在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進行。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備過程產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，則這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)如制備色譜分離。這些化合物可以外消旋形式制備，或者單個對映體可通過對映專一性合成或拆分制備。例如，這些化合物可通過標準技術(shù)被拆分其組分對映體，如通過和具有光學(xué)活性的酸如(-)-二對甲苯?；?D-酒石酸和/或(+)-二對甲苯?；?L-酒石酸形成鹽，隨后游離堿的分步結(jié)晶和再生形成非對映體對?；衔镆部赏ㄟ^形成非對映體的酯或酰胺，隨后色譜分離并除去手性助劑而被拆分。或者，這些化合物可使用手性HPLC柱拆分。在本發(fā)明化合物的任意制備過程中，需要和/或希望保護任何相關(guān)分子上的敏感或活性基團。這可通過常規(guī)保護基團的方法達到，如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie編輯，PlenumPress,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所述的方法。保護基團可使用本領(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去。本發(fā)明進一步包含含有一種或多種式(I)化合物和可藥用載體的藥物組合物。含有一種或多種本文所述化合物作為活性成分的藥物組合物可通過將該化合物或化合物群與可藥用載體根據(jù)常規(guī)的藥物調(diào)劑技術(shù)充分混合來制備。載體可根據(jù)希望的給藥途徑(例如，口服、胃腸外)采用多種形式。因此對于液體口服制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑如粉末劑、膠嚢劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。固體口月l制劑還可用如糖的物質(zhì)包衣或者包腸溶衣，以便調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對于胃腸外給藥，載體通常包括無菌水，并且可以添加其他組分，以增加溶解度或防腐作用?？勺⑸涞幕鞈乙夯蛉芤阂部?吏用含水載體和合適的添加劑制備。為制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)傳統(tǒng)的藥物組合技術(shù)，一種或多種作為活性成分的本發(fā)明化合物與藥用載體根據(jù)常規(guī)藥物調(diào)配技術(shù)充分混合，其中載體可根據(jù)希望給藥的制劑形式，例如口服或胃腸外如肌內(nèi)采用多種形式。在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常見的藥物媒介。因此，對于液體口服制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等等；對于固體口服制劑如粉末劑、膠嚢劑、小膠嚢劑(caplets)、軟膠嚢劑(gelcaps)和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因為它們易于給藥，片劑和膠嚢劑代表了最方便的口服劑量單元形式，在此情況下明顯使用固體藥物載體。如果需要，片劑可通過標準技術(shù)包糖衣或腸溶衣。對于胃腸外給藥，載體通常包括無菌水，例如，為了如助溶或防腐的目的可包括其它的成分。也可制備可注射的混懸液，在此情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。每個劑量單元，例如片劑、膠嚢劑、粉末劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等，本文的藥物組合物將包含一定量的需要的活性成分，以遞送入上文所述的有效劑量。每個劑量單元，例如片劑、膠嚢劑、粉末劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等，本文的藥物組合物將包含約0.1-1000mg,并可以約0.01-200.0mg/kg/天的劑量給予，優(yōu)選約0.l-100mg/kg/天，更優(yōu)選約0.5-50mg/kg/天，更優(yōu)選約1.0-25.0mg/kg/天，更優(yōu)選約0.5-10.0mg/kg/天，最優(yōu)選約5.0mg/kg/天，或者其中的任何范圍。然而，劑量可隨病人的需要、治療病癥的嚴重程度和使用的化合物而變化。可以采用每天給藥和周期后給藥。優(yōu)選地，這些藥物組合物是在單位劑量形式中，如片劑、丸劑、膠嚢劑、粉末劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射器裝置或栓劑；用于經(jīng)口、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入給藥。或者，組合物可以適于每周一次或每月一次給藥的形式存在；例如活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可適于提供用于肌內(nèi)注射的貯庫型制劑。對于制備固體組合物如片劑，主要的活性成分和藥物載體例如常規(guī)的片劑組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，以及其他藥物稀釋劑水混合，以形成包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當提及這些預(yù)制劑組合物是均勻的時，這表示活性成分均勻地分散于整個組合物中，以便組合物容易被細分為相等的有效劑量形式，如片劑、丸劑和膠嚢。然后，將該固體預(yù)制劑組合物細分為上述類型的單位劑量形式，其包含0.1-約1000mg本發(fā)明的活性成分。新型組合物的片劑或丸劑可被包衣，或者另外復(fù)合，以提供給予延長作用的優(yōu)點的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)層劑量和外層劑量組分，后者以包封前者的形式。兩種組分可^皮腸溶層分開，腸溶層用于抵抗在胃內(nèi)的崩解，并且允許內(nèi)層組分完整到達十二指腸或延遲釋放。許多材料可用于這類腸溶層或包衣，這類材料包括許多聚合的酸類和如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料。其中本發(fā)明的新型組合物可凈皮摻入用于經(jīng)口或注射給藥的液態(tài)形式包括水溶液，適當調(diào)味的糖漿，水或油混懸液，和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調(diào)，朱的乳劑，以及酏劑和相似的藥物H武形劑。含水混懸液的合適分散劑或懸浮劑包括合成或天然的樹膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻鹽酸、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。本發(fā)明描述的治療抑郁的方法也可使用包含本文所述的任何組合物和可藥用載體的藥物組合物進行。該藥物組合物可包含約0.1-1000mg，優(yōu)選約50-500mg的化合物，并且可纟皮組成為任何適于所選擇的給藥模式的形式。載體包括必要的以及惰性的藥物輔料，包括但不局限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。適于口服給藥的組合物包括固體形式，如丸劑、片劑、小膠嚢劑、膠嚢劑(各自均包括即時釋放、定時釋放和持續(xù)釋放劑型)、顆粒劑和4分末劑，以及液體形式如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸液劑。用于胃腸外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸液劑。方便地，本發(fā)明的化合物可以每日單劑量給藥，或者每日總劑量分為兩次、三次或四次給藥。此外，本發(fā)明的化合物可以局部使用合適的鼻內(nèi)賦形劑以鼻內(nèi)方式給藥，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的經(jīng)皮皮膚貼劑。當然，為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式給藥，劑量給藥在整個給藥方案中將是持續(xù)的，而不是間歇的。例如，對于以片劑或膠嚢劑形式口服給藥，活性藥物組分可以和經(jīng)口的、無毒的可藥用惰性載體如乙醇、乙二醇、水等組合。此外，如果希望或需要，合適的粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可并入混合物中。合適的粘結(jié)劑包括，不局限于，淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖和卩-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，不局限于，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃胞膠等。適宜味道的懸浮劑或分散劑如合成和天然的橡膠，例如，西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、曱基纖維素等中的液體形式。對于胃腸外給藥，希望是無菌混懸液劑和溶液劑。當希望靜脈內(nèi)給藥時，使用通常包含適宜防腐劑的等滲制劑。當需要治療抑郁時，本發(fā)明的化合物可以以任何前述組合物形式和根據(jù)本領(lǐng)域已確定的給藥方案給藥。產(chǎn)品的每日劑量可在0.01-150mg/kg/成人/天的寬范圍變化。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，該片劑包含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分，根據(jù)治療的病人的癥狀調(diào)整劑量。藥物的有效量通常以約0.01-約1500mg/kg體重/天的劑量水平供給。優(yōu)選地，該范圍是約0.1-約10.0mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0.5-約50mg/kg體重，更優(yōu)選約1.0-25.0mg/kg體重/天?；衔锟梢悦刻靗-4次的方案給予。給藥的理想劑量可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員4艮容易地確定，并將隨使用的特定化合物、給藥模式、制劑的濃度、給藥模式和疾病狀態(tài)的進展而變化。另外，與所治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間都將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，使用適當?shù)?、已知的和通常可接受的細胞?或動物模型的體內(nèi)和體外試驗都預(yù)測實驗化合物治療或預(yù)防給出疾病的能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進一步理解，在健康患者和/或患有給出的疾病的患者中的人類臨床試驗，包括首次在人類中的試驗、劑量范圍和有效性試驗，可以根據(jù)臨床和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法完成。以下實施例-波闡述以幫助理解本發(fā)明，并且不打算也不應(yīng)解釋為以任何途徑限制在下文權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明。實施例1(T3,4-二氫-211-苯并『131「1,41二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基)磺酰胺(化合物#3)將兒茶盼(5.09g,46.2mmol)和碳酸鉀在乙腈中合并，加熱回流1小時。加入2-氯甲基-3-氯-l-丙烯(5.78g,46.2mmo1),并在回流下將反應(yīng)繼續(xù)24小時。將溶液冷卻至室溫，過濾。將濾液蒸發(fā)，殘余物用水稀釋，并用乙醚萃取(3x)。將合并的有機溶液經(jīng)MgS04干燥，濃縮。層析(2%乙醚/己烷)得到3-亞曱基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯，為無色油^l大物。MS卿)163.2(M+H+)lHNMR(300MHz,CDC13),5:6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s，4H)。將3-亞曱基-3,4-二氬-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯(5.00g,30.8mmol)溶解于干燥THF(100mL)中。在0°C下加入硼烷-THF(1.0M,在THF中，10.3mL)。將此反應(yīng)在室溫下攪拌5小時。加入氨基磺酸(6.97g,61.6mmo1)。此反應(yīng)加熱回流過^支。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入氳氧4t鈉水溶液(3.0M,100mL)。溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有機溶液經(jīng)MgS04干燥。將溶液在真空下濃縮，通過層析(2%-8%甲醇/二氯甲烷)純化，得到((3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基)胺，為無色油狀物。MS(ESI):180.1(M+H+)NMR(300MHz,DMSO)，5:6.92(m,4H)，4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(寬峰，2H),3.16(d,/=4Hz,1H),2.72(d,J=4Hz,1H)，2.30(m,1H)。將((3,4-二氬-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基)胺(2.90g,16.2mmol)和磺酰胺(3.11g,32.4mmol)在干燥的二^悉烷(60mL)中合并，加熱回流過夜。加入氯仿，并將沉淀物經(jīng)過濾除去。將濾液在真空下濃縮，并通過層析(2%-8%丙酮/二氯曱烷)純化，得到標題化合物為灰白色固體。258.8(M+H+)lHNMR(300MHz,DMSO),S:6.92(m,4H),6.71(寬峰，1H),6.59(寬峰，2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H),2.39(m,1H)。實施例2N-(2,3-二氫-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺〖化合物#1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將外消旋2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基胺(4.4g,26mmol)和磺酰胺(5.1g,53mmol)在1,4-二T恩烷(100mL)中合并，回流2小時。將此反應(yīng)冷卻至室溫，濾出少量固體并丟棄。濾液在真空中蒸發(fā)，經(jīng)快速柱層析(DCM:甲醇-10:l)純化得到白色固體。該固體從DCM中重結(jié)晶，得到標題化合物為白色固體。mp:97.5-98.5。C元素分析分析計算值C,44.25;H，4.95;N,11.47;S,13.13分析實測值C,44.28;H,4.66;N,11.21;S,13.15H1NMR(DMSOd6)S6.85(m,4H),6.68(bds,3H,NH),4.28(m,2H),3.97(dd,J-6.9,11.4Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H)。實施例3(苯并「L31間二氧雜環(huán)戊烯-2-基甲基)磺酰胺(化合物#2)將兒茶酚(10.26g，93.2mmo1)、甲醇鈉(25y。wt,在甲醇中，40.3g,186mmo1)和二氯乙酸曱酯(13.3g,93.2mmol)在干燥曱醇(100mL)中合并。將該溶液加熱回流過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過加入濃鹽酸酸化，然后真空下減少體積至約50mL。加入水，并將混合物用乙醚萃取(3x100mL)。合并的有機溶液經(jīng)MgS04干燥，濃縮至椋色固體，并層析(2%乙酸乙酯/己烷)，得到苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸曱酯為無色油狀物。MS卿)195.10(M+H+)。lHNMR(300MHz,CDC13),5:6.89(寬峰，4H),6.29(s,1H),4.34(q,J=7Hz,2H),1.33C7Hz,3H)。向苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸甲酯(7.21g,40.0mmol)中加入氫氧化銨(29%，在水中，10mL)和足量的乙腈，以使該混合物均勻(-5mL)。此溶液在室溫下攪拌2小時，然后加入蒸餾水。苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸酰胺以白色固體沉淀，經(jīng)過濾收集，無需進一步純化即使用。MS(ESI):160.00(M+H+)HN—S—NH2lHNMR(300固z,DMSO),5:7.99(s,寬峰，1H),7.72(s,寬峰，1H)6.94(m,2H)6.86(m,2H),6.30(s,1H)。將苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸酰胺(5.44g,32.9mmol)溶解于四氫呋喃(THF，100mL)中，在室溫下向該溶液中緩慢加入氫化鋰鋁(LAH,1M,在THF中，39.5mL,39.5mmo1)。此反應(yīng)在室溫下攪拌24小時。加入蒸餾水以破壞過量的LAH。加入氫氧化鈉水溶液(3.0M,100mL),此溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。將合并的有才幾溶液用水洗滌并經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到C-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基-甲基胺為無色油一犬物。MS(ESI):152.1(M+H+)lHNMR(300MHz,CDC13),S:6.87(m,4H),6.09(t,/=4Hz,1H),3.13((!，/=4Hz,2H)。將C-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基-甲基胺(2.94g,19.4mmol)和磺酰胺(3.74g,38.9mmol)在干燥二噪、烷(50mL)中合并，并將該溶液加熱回流過夜。濃縮反應(yīng)，層析(2%-10%丙酮/二氯甲烷)殘余物，得到標題化合物為白色固體。MS(ESI):230.0(M+H+)lHNMR(300MHz,CDC13),S:6.87(m,4H),6.25(t,/=4Hz,1H),4.79(寬峰，1H),4.62(寬峰，1H),3.64(d,J=4Hz,2H)。實施例4(2SW-VN-(2，3-二氫-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將兒茶酴(13.2g，0.12mol)和碳酸鉀(16.6g,0.12mol)在DMF(250mL)中攪拌，并加入(2R)-甲苯磺酸縮水甘油酯(22.8g,O.lOmol)，此反應(yīng)在60。C攪拌24小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水水(1L)稀釋，并用乙醚萃取(4次)。將合并的有機溶液用10%石友酸鉀洗滌3次，用水洗滌l次，用鹽水洗滌1次，真空中蒸發(fā)得到白色固體，其經(jīng)快速柱層析(DCM:甲醇-50:l)純化，得到固體((2S)-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲醇。將該固體(13.3g,68mmol)溶解在冷卻至0。C的吡啶(85mL)中，加入對甲苯磺酰氯(13.0g,68mmo1)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。用乙醚(1L)和1NHC1(1.2L)稀釋。分離有才幾層，用1NHCl(500mL)洗滌2次，用水(150mL)洗滌4次，用鹽水洗滌l次，干燥(MgSOO,在真空中蒸發(fā)，得到白色固體，其經(jīng)快速柱層析(Hept:EA-2:1)純化，得到甲苯—4-磺酸(2S)-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基酯為白色固體。將此白色固體和在DMF(250mL)中的苯鄰二甲酰亞胺鉀(14.4g,78mmol)合并，并加熱回流1小時，冷卻至室溫，將其倒入劇烈攪拌的水(1.5L)中，攪拌30分鐘。濾出白色固體，并將該固體用水、2%Na〇H和再次用水洗滌數(shù)次，風干，得到(2S)-2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-異吲哚-1,3-二酮為白色粉末狀固體。將此白色粉末固體和在EtOH(225mL)中的肼(2.75g,86mmol)合并，加熱回流2小時，冷卻至室溫，加入lNHCl至pHl.O，攪拌15分鐘。濾出白色固體，用新鮮EtOH洗滌(丟棄固體)，濾液在真空中蒸發(fā)至固體，此固體在乙醚和稀氬氧化鈉水溶液之間分配。將乙醚溶液干燥(Na2S〇4)，并在真空中蒸發(fā)得到淡黃色油狀物。此油經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH-l(h1)化，得到油狀物。在2-丙醇(250mL)中的一部分油(4.82g,29mmol)用1NHCl(30mL)處理，并在蒸汽浴中加熱直至均勻，然后讓其冷卻至室溫。3小時后，混合物用水冷卻2小時。濾出白色片狀固體((2S)-C-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺的對應(yīng)的HC1鹽)，然后從2-丙醇中再次重結(jié)晶，得到白色固體。D=-69.6(c=1.06,EtOH)將白色固體在DCM和稀NaOH之間分S己，并將DCM干燥(NaS04)，在真空中蒸發(fā)，得到(2S)-C-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺為油狀物。D=-57.8(c=1.40,CHC13)將該油(2.1g，12.7mmol)和磺酰胺(2.44g,25.4mmol)在二噪、烷(75mL)中回流2小時，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH10:l)純化，得到白色固體，將其從DCM中重結(jié)晶，得到標題化合物為白色晶狀固體。mp102-103°CD=-45.1。(c=1.05,M);力NMR(DMSOd6)S6.86(m,4H),6.81(bds,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(dd,J=5.5,13.7Hz,1H),3.10(dd,J=6.9，13.7Hz,1H)元素分析分析計算值C,44.25;H，4.95;N,11.47;S,13.13分析實測值C,44.20;H,4.69;N,11.40;S,13.22.實施例5N-C2,3-二氫-苯并「l,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基VN，，N'二甲基磺酰胺(化合物#6)oo/An,將外消旋2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基胺(8.25g,5.0mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)在DMF(10mL)中合并，并在水浴中冷卻，同時加入二曱基磺酰氯(1.44g,lOmmol)。然后，持續(xù)冷卻下攪拌反應(yīng)混合物3小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(MgS04),真空蒸發(fā)，得到油狀物。該油狀物經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯庚烷-1:l)純化，得到白色固體，將其重結(jié)晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物為白色絮狀固。mp76-78°CMS273(MH+)元素分析分析計算值C,48.52;H,5.92;N,10.29;S,11.78分析實測值C,48.63;H,5.62;N,10.20;S,11.90&麗R(CDC13)S6.87(m,4H),4.59(bdm,1H,NH),4.35(m,1H),4.27(dd,J=2.3,11.4Hz,1H),4.04(dd，J=7.0,11.4,1H),3.36(m,2H),2.820,6H)。實施例6N-(2.3-二氫-苯并「l,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基VN-甲基磺酰胺(化合物#7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將外消旋2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基胺(825mg,5mmol)溶解在甲酸乙酯(15mL)中，回流30分鐘，真空蒸發(fā)，得到N-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-曱酰胺為油狀物。將在乙醚(25mL)中的該油狀物用1MLAH/THF(9.0mL，9.0mmol)在0。C下處理，并在室溫下攪拌5小時。該反應(yīng)在水浴上冷卻，并用水(0.50mL)猝滅，隨后用3NNaOH(0.50mL)和水(0.50mL)猝滅。然后將該混合物在室溫下攪拌1小時。過濾固體，并將濾液真空蒸發(fā)，得到殘余物，其在1NHC1和乙醚之間進行分配。水相用lNNaOH堿化，并用乙醚萃取。將有機相干燥(MgS04),真空蒸發(fā)，得到(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-曱基-胺為油狀物。MS180(MH+)H畫R(CDC13)S6.85(m,4H),4.30(m,2H),4.02(dd,J=7.9,11.6Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)將該油狀物(380mg,2.1mmol)和磺酰胺(820mg，8.5mmol)在二噪、烷(15mL)中合并，回流1.5小時，真空蒸發(fā)，得到粗制殘余物。該殘佘物經(jīng)柱層析(乙酸乙S旨/庚烷l:l)純化，再將所得固體從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標題化合物為白色固體。mp97-98°CMS257(M－1)元素分析分牙斤計算值C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41分析實測值:C,46.48;H,5.65;N,10.90;S,12.07&NMR(CDC13)S6.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,1H),4.29(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.51(dd,J=6.7,14.9Hz,1H),3.40(dd，J=5.9，14.9Hz,1H),2.99(s,3H)。實施例7(2SV(-VN-(6-氯-2,3-二氬-苯并『l,41二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基V磺酰胺(化合物#8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>按照上文實施例4中所述方法，將4-氯兒茶酚反應(yīng)得到(23)-。(7-氯-2,3-二氬-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺和(2S)-C-(6-氯-2，3-二氪-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺的混合物(經(jīng)RPHPLC測得6-氯7-氯異構(gòu)體比例為約3:1)。將該混合物溶解在2-丙醇(100mL)中，加入INHCl/乙醚直至達到pH=1.0。過濾沉淀的鹽酸鹽(2.65g)，從甲醇/IPA中重結(jié)晶，得到白色晶體。將此白色晶體在DCM和稀NaOH之間分配。將DCM干燥并真空蒸發(fā)，得到純化的(23)-0(6-氯-2,3-二氬-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺為油狀物。D=-67.8(c=1.51,CHC13)將該油狀物(7.75mmol)和磺酰胺(1.50g,15.5mmol)在二噪、烷(50mL)中合并，并回流2.0小時，冷卻.至室溫，真空蒸發(fā)得到固體。該產(chǎn)物使用DCM/甲烷20:l經(jīng)快速柱純化，得到標題化合物為白色固體。MS277(M-')D=-59.90(c=1.11,M)&NMR(CDC13)56.90(d,J=2.2Hz,1H),6.81(m,2H)，4.76(m,1H),4.55(s,2H),4.40(m,1H),4.29(dd,J=2.4,11,5Hz,1H),4.05(dd,J=7.1,11.5Hz,1H),3.45(m,2H)元素分沖斤分析計算值C,38.78;H,3.98;N,10.05分碎斤實測值C,38.80;H,3.67;N,9.99。將上述制備的(23)-(:-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺的結(jié)晶鹽酸鹽的濾液回收(6-氯7-氯異構(gòu)體為約1:1),真空蒸發(fā)得到固體，將其在DCM(200mL)和稀NaOH(0.5M,50mL)之間分配。將該DCM溶液用鹽水洗滌1次，干燥(Na2S04)，真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)反相HPLC(10-50%ACN(有0.16%TFA)在水(有0.20%TFA)中)純化，得到殘余物(2S)-C-(7-氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺。將該殘余物與在二噁烷(25mL)中的磺酰胺(0.90g，9.4mmol)合并，并回流2.5小時，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)得到油狀物。將此油狀物使用DCM/曱醇-10:l經(jīng)快速柱層析純化，得到(2S)-(-)-N-(7-氯-2,3-二氫-苯并二氧雜環(huán)己蜂-2-基曱基)-磺酰胺為白色固體。MS277(M-1)丄H麗R(CDC13/CD30D)56.88(d,J=0.7Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.6Hz,1H):3.38(m,2H)。實施例8苯并二氫吡喃-2-基曱基磺酰胺(化合物#10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將苯并二氳吡喃-2-羧酸(4.5g,25mmol)和HOBT(3.86g,25mmol)在DCM(40mL)和DMF(10mL)中合并。在室溫下加入二曱氨基丙基乙基碳二亞胺(EDC，4.84g,25mmo1),將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入氬氧化銨(2.26mL,33.4mmo1),將反應(yīng)混合物攪拌16小時。反應(yīng)混合物用DCM(50mL)和水(50mL)稀釋，用1NHC1調(diào)節(jié)混合物的pH至約pH=3.0。分離DCM,水相用DCM萃取2次。將合并的DCM相干燥(Na2S04)，真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯)純化得到油狀物。將在THF(90mL)中的該油狀物(5.35g,30mmol)攪拌，同時加入1MLAH/THF(36mL，36mmo1),然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。反應(yīng)用水幹滅，攪拌2小時，倒出溶液，干燥(Na2SQ4),真空蒸發(fā)，得到C-苯并二氫吡喃基-2-基-曱基胺為油狀胺。將此油狀胺(1.63g,10mmol)和磺酰胺(1.92g,20mmol)在二P惡烷(50mL)中合并，回流2小時。將溶液冷卻，真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)柱層析(DCM:甲醇10:l)純化，得到白色固體。此固體從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到苯并二氬吡喃-2-基甲基磺酰胺為白色固體。mp:100-10rCMS241(M")元素分斗斤分析計算值:分析實測值C,49.57;H,5.82;N,11.56;S,13.23C,49.57;H,5.80;N,11.75;S,13.33。實施例92-(2>二氬-苯并「1,41二氧雜環(huán)己烯-2-基)-乙基磺酰胺(化合物#16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將氰化鉀(2.05g,31.5mmol)力口至在DMSO(90mL)中的2-溴曱基-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)(6.87g,30mmol)中，室溫下攪拌20小時。然后用水(250mL)稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚萃取2次。用水洗滌此乙醚，然后用鹽水洗滌2次，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)，得到2-氰基甲基-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)為白色固體。HNMR(CDCl3)S6.89(m,4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.08(dd,J=6.2,11.6Hz,1H),2.78(d,J=6.1,Hz,2H)將此2-氰基曱基-(2,3-二氫苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)溶解在THF(50mL)中，加入在THF中的1MBH3(80mL,80mmol),反應(yīng)混合物回流5小時，然后在室溫下攪拌16小時。用水浴冷卻，加入2NHC1直至達到pH二l.O。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，真空蒸發(fā)得到油狀物。此油狀物在3NNaOH和乙醚之間分配，乙醚溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)，得到2-(2,3-二氬苯并[l,4]二氧雜環(huán)己燁-2-基)乙胺粗品。MS(M+H)+180。將在二噁烷(100mL)中的2-(2,3-二氬苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙胺粗品和磺酰胺(3.0g,31mmol)合并，加熱回流2小時。將溶液冷卻，真空蒸發(fā)得到橙色固體，其經(jīng)柱層析(DCM:MeOH-10:l)純化，得到白色固體。該固體從DCM中重結(jié)晶，得標題化合物為固體。MS(M-l)257mp101-103°C(經(jīng)校正)&畫R(CDC13):S6,86(m,4H),4.70(m,1H),4.52(s，2H),4.30(m,2H),3.94(dd,J=7.4,11.3Hz,1H),3.43(dd,J=6.4,12.9Hz,2H),1.94(dd,J=6.5,12.9,2H).元素分析測量值C,46.48;H,5.60;N,10.81;S,12.41計算值C,46.50;H,5.46;N,10.85;S，12.41實施例10(2S)-(-)-N-(6,7-二氯-2，3-二氫-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#29)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>將4,5-二氯兒茶酚(8.6g,48mmol)和碳酸鉀(6.64g，48mmol)在DMF(200mL)中攪拌。加入(2R)-曱苯磺酸縮水甘油酯(9.12g,40mmol),反應(yīng)混合物在60°C攪拌24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水水(600mL)稀釋，用乙醚萃取(4次)。將合并的有機溶液用10%碳酸鉀洗滌3次，用鹽水洗滌2次，干燥(MgS04),真空蒸發(fā)，得到粘稠油狀物的(2S)-2-(6,7-二氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)曱醇。將(2S)-2-(6，7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)曱醇油狀物(6.4g，27mmol)溶解在冷卻至0°C的吡"定(50mL)中。然后，加入對曱苯磺酰氯(5.2g，27mmo1)，再將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。反應(yīng)混合物用乙醚和1NHCl(750mL)稀釋，分離有機層，并用1NHCl(250mL)洗滌2次，用水(150mL)洗滌1次，用鹽水洗滌2次，干燥(MgS04),真空蒸發(fā)，得到淡黃色固體的甲苯-4-磺酸(2S)-6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基酯。JHN匿(CDC13):S7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd,J=6.3,11.7Hz,1H),2.47(s,3H)。將甲苯-4-磺酸(2S)-6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基酯(8.0g，20.5mmol)和在DMF(75mL)中的苯鄰二甲酰亞胺鉀(6.1g,33mmol)合并，并加熱回流1小時，冷卻至室溫，倒入劇烈攪拌的水(0.5L)中，然后攪拌30分鐘。濾出白色固體，再將該固體用水、2。/。NaOH和再次用水洗滌數(shù)次，然后風干，得到(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-異吲哚-l,3-酮(6.0g,80%)為白色粉末狀固體。將此白色粉末狀固體和在EtOH(80mL)中的肼(1.06g,33mmol)合并，并加熱回流2小時，然后冷卻至室溫。加入1NHC1調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至pHl.O,然后將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。濾出白色固體，用新鮮EtOH洗滌(丟棄固體)，將濾液真空蒸發(fā)至固體，其在乙醚和NaOH稀水溶液之間分配。干燥(Na2S04)乙醚溶液，真空蒸發(fā)，得到粘稠油狀物的(2S)-2-氨曱基-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯)。!H畫R(CDC13):S6.98(s,1H),6.96(s,1H),4.25(dd,J=2.0,11.2Hz,1H)，4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J=5.5Hz,2H)此油狀物的一部分(3.8g,16mmol)和磺酰胺(3.1g,32.4mmol)在二嗓、烷(100mL)中回流2小時，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH20:l)純化，得到標題化合物為白色固體，其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標題化合物為晶狀固體。MS[M-H]-311.0mp119-121°CD=-53.4°(c=1.17,M)力NMR(DMSOd6):S7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.91(bds,1H),6.68(bds,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.15(m,2H)元素分析測量值C,34,52;H,3.22;N,8.95;Cl,22.64;S,10.24計算值C,34.64;H,2.68;N,8.87;Cl,22.94;S,10.35。買施例11(2SV(-VN-(7-氨基-2,3-二氫-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基V磺酰胺(化合物#36)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>根據(jù)實施例4中所述方法，從4-硝基兒茶酚制備(2S)-(-)-N-(2,3-二氫-7-硝基-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(1.2g,4.15mmo1)。然后，將(2S)-(-)-N-(2,3-二氫-7-硝基-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺和在甲醇(120mL)中的10。/oPd/C合并，再在室溫和氫氣氛(39psi)下振搖3小時。過濾固體，并用在DCM中的10。/。M洗滌，將濾液真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解在0.2NHCl(25mL)中，冷凍并凍干，得到標題化合物為白色片狀固體，為對應(yīng)的鹽酸鹽。MS(M+H)+260&麗R(DMSOd6):S10.2(bds,3H),6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J=6.7,11.4Hz,1H),3.04(m,2H)實施例12(2SV(-)-N-(7-曱基-2,3-二氫-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺(化合物#19)根據(jù)上文實施例4中所述的步驟，從4-曱基兒茶盼開始制備標題化合物，得到白色固體，其從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到標題化合物為白色固體。MS[M-H口57NMR(CDC13):56.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bds,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.03(dd,J=6.9,11.4Hz，1H),3.45(m,2H),2.25(s,3H)。元素分才斤計算值C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41實測值C,46.65;H,5.60;N,10.84;S,12.61。實施例13AKR/J月巴胖小鼠的體內(nèi)測定AKR/J小鼠對飲食引起的肥胖易感在本領(lǐng)域是公知的(RossmeislM,RimJS,KozaRA,KozakLP.Diabetes.2003Aug;52(8):1958-66.)。4-5周齡的》,性AKR/J小鼠(~20g)(JacksonLaboratories,BarHarbor,ME)分開喂養(yǎng)在21°C、12-h光照-黑暗循環(huán)的鞋盒籠子中。給小鼠喂食高脂肪飲食8周，以誘發(fā)肥胖。飲食組成以能量計為45%脂肪、20%蛋白和35%碳水化合物(ResearchDiets,D12451,NewBrunswick,NJ)。選擇體重35-46g的肥胖小鼠用于研究。13周齡時，根據(jù)體重將小鼠隨機分成治療組。每天一次經(jīng)口管祠小鼠(1500-1700小時時0.2mL)賦形劑對照(0.5%曱基纖維素，pH7.4)或包含化合物#8的賦形劑(300mg/kg)。每隔幾天監(jiān)測小鼠的體重和攝食。在第11天，用戊巴比妥鈉麻醉小鼠(lml/kg,i.p.,Sleepaway,FortDodge,Iowa)。將白脂肪組織(WAT)(腹膜后的脂肪)和骨骼肌肉(腓腸肌和比目魚肌)切割并稱重。以下所示的數(shù)據(jù)使用每治療組9-10小鼠計算的平均和標準偏差表述。雙尾學(xué)生t檢驗用于統(tǒng)計學(xué)分析。所有動物研究遵循國際動物保護與使用委員會的指導(dǎo)原則。治療10天后，化合物#8治療的小鼠與賦形劑治療的小鼠相比，顯示更多的體重減少。體重減少伴隨著白脂肪組織的減少一化合物#8治療的小鼠相對于賦形劑治療小鼠的腹腔后脂肪減少了26.6%,而骨骼肌肉質(zhì)量無顯著的變化。因此，與賦形劑治療的小鼠相比，化合物#8治療的小鼠中脂肪和瘦肉質(zhì)量比(白脂肪組織/骨骼肌肉)降低了16.8%(賦形劑8.9±0.4,而4t合物#8:7.4±0.5，p<0.05)。/人第4天到第10天，相對于對照動物，化合物#8治療小鼠的攝食量減少。還測量了化合物#8以統(tǒng)計學(xué)顯著水平延遲胃排空(p0.05)。賦形劑和化合物#8治療小鼠的測定體重、食物攝取、脂肪和肌肉質(zhì)量的數(shù)據(jù)總結(jié)如下表4中所示。表4:肥胖小鼠的體內(nèi)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>因此，數(shù)據(jù)顯示化合物#8有效促進體重減少，其中該減少是脂肪而不是肌肉重量，并進一步有效減少食物攝取(即抑制食欲)。實施例14肥胖體內(nèi)分析將化合物#8懸浮在0.5%纖維甲醚中，使用手持勻漿機以減小粒徑，并用磁攪拌棒和攪拌盤以維持顆粒在整個給藥期間的均一懸浮。0.5%羥丙基曱基纖維素(纖維曱醚，Methocel)用作賦形劑/對照。體重35-46g的雄性AKR/J小鼠用于體重減少的研究。AKR/J小鼠對飲食誘發(fā)的肥胖易感。4-5周齡的雄性AKR/J小鼠(平均體重為約20g)(得自JacksonLaboratories,BarHarbor,ME)以5只/籠分組喂養(yǎng)在21°C、12-h光照-黑暗循環(huán)的鞋盒籠子中。所有的小鼠在轉(zhuǎn)移至動物操作房一周進行檢疫。給小鼠喂食高脂肪飲食8周以誘發(fā)肥胖。飲食組成以能量計為45%脂肪、20%蛋白和35。/(^暖水^f匕合物(得自ResearchDiets,D12451,NewBrunswick,NJ)。作為非月巴胖對照，另外一組年齡和體重匹配的小鼠喂食低脂肪飲食(得自ResearchDiets,D12451,NewBrunswick,NJ)。僅發(fā)展為肥胖，確定體重為35-46g的小鼠被選擇用于體重減少研究。藥物治療之前，將動物分開并單獨喂養(yǎng)至少3天以使其適應(yīng)新的環(huán)境。該分析包含兩項單獨的研究在第一項研究中，給予10只小鼠0.5%纖維曱醚的賦形劑對照；10只小鼠用300mg/kg在賦形劑中的化合物存8處理；并且10只小鼠給予陽性對照10mg/kg在賦形劑中的西布曲明(一種減肥劑)。在第二項研究中，48只小鼠分成4個治療組，每組12只。然后，四個組分別用0.5%纖維甲醚(賦形劑)、在賦形劑中的10mg/kg化合物#8、30mg/kg化合物弁8、100mg/kg化合物#8治療。每天一次經(jīng)口管飼小鼠(在1500-1700小時時)賦形劑對照(0.5%纖維甲醚，pH7.4)或包含化合物#8的賦形劑pOOmg/kg),管飼10天。給藥容積為5mL/kg體重(40g小鼠為0.2mL)。小鼠的體重和食物攝取在整個研究中周期性地監(jiān)測。第ll天，在光照循環(huán)期間將小鼠禁食4小時(移走食物0600-1000小時)。最后一次給藥后18小時進行尸體剖檢。用戊巴比妥鈉麻醉小鼠(lml/kg,[i.p.]注射，Sleepaway,FortDodge,Iowa),并使用1mL注射器通過心臟穿刺抽血，收集在肝素化試管中。將白脂肪組織(WAT)(腹膜后和腹股溝的脂肪墊)、棕色脂肪組織(BAT)和骨骼肌肉(腓腸月幾和比目魚肌)和胃內(nèi)含物切割并稱重。通過4°C時在2000-3000g將全血離心10-20分鐘，得到血漿樣品，并儲存于-20。C,用于進一步測定胰島素、HDL、LDL和總膽固醇及甘油三酯。通過尾部穿刺收集2微升血后，用血糖儀(OneTouchUltraSmart,Lifescan,Milpitas,CA)測量血糖水平。血漿胰島素濃度通過使用大鼠/小鼠胰島素酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(EZRMI-13K,LINCOResearchSt.Charles,Missoun)測量。用包括在ELISA試劑盒中的脫碳小鼠血清以1:4稀釋血樣。剩余操作按照制造商說明書。使用Orion1微板光度計(BertholdDetectionSystems,Pforzheim,德、國)測量總焚光。血)泉總月旦固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)以及和甘油三酯的濃度通過使用拜耳ADVIA1650血化學(xué)分析儀(BayerHealthCareLLC,DiagnosticDivision,Tarrytown,NY)測定。根據(jù)廠家方案，膽固醇測定是一種酶方法，利用跟隨Trinder終點后的膽固醇酯酶和膽固醇氧化酶轉(zhuǎn)化；消除/過氧化氳酶方法用于HDL和LDL的測量；用Trinder終點的酶法用于甘油三酯的測量。使用標準雙尾學(xué)生t檢驗分析研究數(shù)據(jù)，并在下表中以平均和標準偏差表述。脂肪/肌肉比根據(jù)腹股溝脂肪和腹膜后脂肪總重量/肌肉重量計算。表中所列的值表示平均值土SE(n-9-10)。在開始高脂肪飲食前，AKR/J小鼠的平均體重為21.7土0.49g。進食高脂肪飲食8周后，小鼠的平均體重為37.6士0.45g。選擇最大體重獲得的小鼠用于給予化合物#8或賦形劑。在第一項研究中，并如下表5所示，給藥IO天后，與賦形劑治療的小鼠相比，300mg/kg化合物#8治療的小鼠顯示明顯的體重降低。治療后3天觀察到體重減少效應(yīng)，并且持續(xù)至研究結(jié)束。與賦形劑相比，用化合物#8治療后3天還發(fā)現(xiàn)顯著抑制食物攝取。相反，用減肥劑西布曲明治療的小鼠在治療3天后體重減少，但在研究結(jié)束時，與對照小鼠相比，顯示體重無差異。用西布曲明治療小鼠的攝食減少也可見于第0天~第3天，但從第4天~第9天沒有減少。與賦形劑治療(0.16士0.02g)相比，研究結(jié)束時測定的總胃內(nèi)含物，用化合物#8治療明顯較高(0.27士0.05g,p<0.05)。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>相對于賦形劑分別為*卩<0.05，**p<0.01,***p<0.001給藥IO天后，與賦形劑治療相比，化合物#8治療的小鼠還顯示白脂肪組織重量減少。這導(dǎo)致化合物#8治療組中小鼠的脂肪/肌肉重量比較低，如下表6所示。下表6中，脂肪/肌肉比根據(jù)腹股溝脂肪和腹膜后脂肪總重量/肌肉重量計算。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例15作為口服組合物的一個特別的實施方案，將100mg的如實施例7中制備的化合物#8與充分細化的乳糖配制，得到580至590mg的總量填充到O號硬膠嚢中。雖然前述說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，使用為說明目的提供的實施例，應(yīng)當理解，本發(fā)明的實施包括全部的一般變化、修改和/或修飾，其落入所附權(quán)利要求及其同等物的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種治療肥胖、促進體重減少或抑制食欲的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各自獨立地選自氫和低級烷基；R4選自氫和低級烷基；a是1-2的整數(shù)；其中b是0-4的整數(shù)；并且其中c是0-2的整數(shù)；每個R5獨立地選自鹵素、低級烷基和硝基；條件是時，則a是1。2.如權(quán)利要求l所述的方法，其中R1和R"各自獨立地選自氫和低級烷基;R"選自氫和低級烷基；a是1-2的整數(shù)；其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是0-l的整數(shù);每個R5獨立地選自卣素、低級烷基和硝基；條件是當<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>時，則a是1；或其可藥用鹽。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中R1和112各自獨立地選自氫和低級烷基;R"選自氫和低級烷基；a是1-2的整數(shù)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是O;每個115獨立地選自卣素、低級烷基和硝基;條件是當<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>時，則a是1或其可藥用鹽。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中R1和W各自獨立地選自氬和低級烷基;W選自氬和曱基;a是l-2的整數(shù)；V^選自2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并二氫吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(7_硝基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(8-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(4-曱基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)；當^-^是2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)時，貝'Ja是或其可藥用鹽。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R1和W各自獨立地選自氫和曱基;W選自氬和曱基；a是1-2的整數(shù)；條件是:二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氬-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氪-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氬-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基)；或其可藥用鹽。6.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述式(I)化合物選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺和其可藥用鹽。7.—種治療肥胖的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的選自(28)-(-)-:^-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-石黃酰胺和其可藥用鹽的化合物。8.—種促進體重減少的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺和其可藥用鹽的化合物。9.一種抑制食欲的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的選自(23)-(-)"^-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-石黃酰胺和其可藥用鹽的化合物。10.—種治療肥胖、促進體重減少或抑制食欲的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(II)化合物或其可藥用鹽全文摘要本發(fā)明是治療肥胖、促進體重減少和/或抑制食欲的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的一種或多種新型的如本文所定義的式(I)的苯并-稠合雜環(huán)磺酰胺衍生物。文檔編號A61K31/353GK101365442SQ200680052452公開日2009年2月11日申請日期2006年12月19日優(yōu)先權(quán)日2005年12月19日發(fā)明者A·B·賴茨,V·L·史密斯-斯溫托斯基申請人:詹森藥業(yè)有限公司