專利名稱：：用作蛋白激酶抑制劑的9元雜二環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制蛋白激酶諸如Aurora激酶(極光激酶)的化合物、包含這些化合物的組合物和應(yīng)用這些化合物治療疾病的方法。有絲分裂是完全復(fù)制的重復(fù)基因組被微管紡錘體分離成兩個(gè)子細(xì)胞的過程。Aurora激酶為基因組穩(wěn)定性需要的關(guān)鍵的有絲分裂調(diào)節(jié)劑，經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在人類腫瘤中過度表達(dá)。根據(jù)有絲分裂在惡性腫瘤進(jìn)程中已經(jīng)指出的重要作用，預(yù)期有絲分裂抑制劑有益于治療廣泛的肺瘤。因此在治療領(lǐng)域?qū)urora激酶抑制劑存在需要。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案因此涉及抑制Aurora激酶的化合物，所迷化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)A1為C(O)N服1、C(0)舉1)2、NHC(O)R1、NR!C(0)R1、NHC(O)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR'C(O)NHR1、NR)C(0)N(R1)2、SO;zNHR1、S02N(R1)2、NHS02R'、NR!S02R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR'C(O)OR1或R5;R1為R2、R3、114或R5;W為未稠合的或與笨、雜芳烴或RA稠合的苯基;R"為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯，
背景技術(shù)：
W為未稠合的或與苯、雜芳烴或RSA稠合的雜芳基;I^A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)歸；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R仏稠合;R仏為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；W為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、S02R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(0)NH2、C(O)NHR6、C(0)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(0)R6、NHS〇2R6、NR6S02R6、NHC(0)。R6、NR6C(0)OR6、S02NH2、S02NHR6、S02N(R6)2、NHC(〇)NH2、麗C(O)NHR6、NHC(0)N(R6)2、NR6C(0)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R6為R7、R8或R9;R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；Rs為未稠合的或與苯、雜芳烴或RSA稠合的雜芳基;RSA為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；W為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R^稠合;I^A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；其中由R1、R2、R3、R4、尺5和116表示的部分獨(dú)立地一皮一個(gè)或兩個(gè)3蟲立選自以下的取fC基取4戈R10、OR10、SR1。、S(O)R10、SO2R10、NH2、NHR1。、N(R10)2、C(O)R1。、C(O)OR1。、C(O)NHR1。、C(O)N(R10)2、NHC(0)R1。、NR^。C(0)R1。、NHC(O)NHR1。、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHSO2R10、NR!S02R10、OC(O)OR10、NHC(O)OR10或NR^C(0)OR，RW為R11、R12、R"或R";RH為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基;RHA為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；1112為未稠合的或與苯、雜芳烴或R^A稠合的雜芳基;RUA為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；，R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自R"或NHC(0)NHR"的取代基取代；R"為R16、R17、R18;R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R^A稠合的雜芳基;R卩A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；B丄為H、R19、C(O)NHR19、C(0)N(R19)2、麗C(O)R19、NR丄C(0)R19、NHC(O)NHR19、NHC(0)N(R19)2、NR19C(0)NHR19、NR丄C(0)N(R19)2、S02NHR19、S02N(R19)2、NHS02R19、NR19S02R19、OC(O)OR19、NHC(O)OR19、或NR19C(0)OR19;R^為R20、R21、1122或1123;R^為未稠合的或與苯、雜芳烴或R^A稠合的苯基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R24、OR24、SR24、S(O)R24、S02R24、NH2、NHR24、N(R24)2、C(O)R24、C(0)NH2、C(O)NHR24、C(〇)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(0)R24、NHS02R24、NR24S02R24、NHC(O)OR24、NR24C(0)OR24、S02NH2、S02NHR24、S02N(R24)2、NHC(。)NH2、NHC(O)麗R24、NHC(0)N(R24)2、NR24C(0)N(R24)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、〇CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R24為R25、R26、R27、烷基、鏈烯基或炔基；R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R26為未稠合的或與苯、雜芳烴或R26A稠合的雜芳基;R26A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合;R^A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；C1為O、S、S(O)、S〇2、NH、或N(C2);C2為R28、R29、R3S1R31;R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R織稠合的苯基;R贏為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R29為未稠合的或與苯、雜芳烴或R29A稠合的雜芳基;R"a為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R犯為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合;R^a為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R32、OR32、SR32、S(O)R32、S02R32、麗2、NHR32、N(R32)2、C(O)R32、C(0)NH2、C(O)NHR32、C(0)N(R32)2、麗C(O)R32、NR32C(0)R32、NHS02R32、NR32S02R32、NHC(O)OR32、NR32C(0)OR32、S02NH2、S02NHR32、S02N(R32)2、NHC(0)NH2、NHC(O)麗R32、NHC(0)N(R32)2、NR32C(0)N(R32)2、OH、(0)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R32為R33、1134或1135;R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的苯基;R"a為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；1134為未稠合的或與苯、雜芳烴或R^a稠合的雜芳基;R"a為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合;R"a為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；D1為N、CH或C(D2);D2為R36、R37、1138或尺39;1136為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合的苯基;R"a為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R37為未稠合的或與苯、雜芳烴或R37A稠合的雜芳基;R37A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"a稠合;R"a為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R40、OR40、SR40、S(O)R40、SO2R40、NH2、NHR40、N(R40)2、c(o)r40、c(o)nh2、c(o)nhr4u、c(o)n(r40)2、nhc(o)r,nr4uc(o)r4u、NHSO2R40、NR40SO2R40、NHC(O)OR40、NR40C(O)OR40、S02NH2、SO2NHR40、SO2N(R40)2、NHC(C0NH2、NHC(O)NHR40、NHC(O)N(R40)2、NR40C(O)N(R40)2、OH、(0)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R4o為R41、1142或1143;R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；其中前述各個(gè)環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或取代的，或者進(jìn)一步是未取代的或進(jìn)一步一皮一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R44、OR44、SR44、S(O)R44、S02R44、NH2、NHR44、N(R44)2、C(O)R44、C(O)OR44、C(0)NH2、C(O)NHR44、C(0)N(R44)2、NHC(O)R44、NR44C(〇)R44、NHS02R44、NR44S02R44、麗C(O)OR44、NR44C(0)OR44、S02NH2、S02NHR44、S02N(R44)2、NHC(0)NH2、NHC(O)NHR44、NHC(0)N(R44)2、NR44C(0)N(R44)2、C(N)NH2、C(N)NHR44、C(N)N(R44)2、NHC(N)NH2、麗C(N)NHR44、NHC(N)N(R44》、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、N02、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R"為R45、R46、1147或1148;R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的苯基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合;R〃A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R49、OR49、SR49、S(O)R49、S02R49、NH2、NHR49、N(R49)2、C(O)R49、C(0)NH2、C(O)麗R49、C(〇)N(R49)2、NHC(O)R49、NR49C(〇)R49、NHS02R49、NR49S02R49、NHC(O)OR49、NR49C(0)OR49、S〇2NH2、S〇2NHR4y、S02N(R4y)2、NHC(0)NH2、NHC(0)NHR4y、NHC(〇)N(R4y)2、NR49C(0)N(R49)2、OP(0)(OH)2、OP(0)(OH)(OR44)、OP(0)(OR44)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R49為R50、R51、R52、烷基、鏈烯基或炔基；RSG為未稠合的或與苯、雜芳烴或R^A稠合的苯基;R^A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R"為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合的雜芳基;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯;和R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R"A稠合;R"A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；其中由R45、R46、R47、和R"表示的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、OH、(0)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I。另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物及其治療上可接受的鹽、藥物前體和其藥物前體鹽，其中A1為C(O)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(O)R1、NR心(0)R1、NHC(O)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NRk(0)NHR1、NRC(0)N(R1)2、S。2NHR1、S02N(R"2、NHS02R、NR^S02R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR^C(0)OR1或R5;W為R2、尺3或114;R為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；113為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳烴；114為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴R仏稠合；W為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、S02R6、NH2、麗R6、N(R6)2、C(O)R6、C(0)NH2、C(O)NHR6、C(0)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(0)R6、NHC(O)NHR6、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R6為R7、118或R9;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；RS為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；W為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與各自為未稠合的或苯或雜芳烴稠合；其中由R1、R2、R3、R4、W和116表示的部分獨(dú)立地#皮一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R10、OR10、SR10、S(O)R10、S02R1()、NH2、NHR10、N(R1。)2、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)麗R10、C(O)N(R10)2、NHC(0)R，NR"C(0)R1?；騈HC(0)NHR10;RW為R11、R12、R"或R";R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自R15或NHC(O)NHR15的取代基取代；R"為R16、R17、R18;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基與苯或雜芳烴稠合；B1為H或R19;R"為R20、R21、尺22或1123;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基與苯或雜芳烴稠合；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R24、OR24、N(R24)2、C(0)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(〇)R24;1124為烷基、鏈烯基或炔基；C^為0、S、S(〇)、S〇2、NH、或N(C2);C2為R28、R2、lR30;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R^為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；D1為N、CH或C(D2);D2為R36、尺37或1138;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R37為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R化為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；其中前述各個(gè)環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或取代的，或者進(jìn)一步是未取代的或進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R44、OR44、SR44、S(O)R44、S02R44、NH2、NHR44、N(R44)2、C(O)R44、C(O)OR44、C(0)NH2、C(O)麗R44、C(〇)N(R44)2、NHC(O)R44、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、N02、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R44為R45、R46、R4、R48;R45為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R46為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R48為被OP(0)(OH)2取代的烷基；其中由R45、R"和R"表示的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I。再一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物及其治療上可接受的鹽、藥物前體和其藥物前體鹽，其中Ai為C(0)NHR^或RS;W為R2、113或114;R2為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；113為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳烴；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴R仏稠合；W為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自R6、NHC(O)NHR6的取代基取代；R6為R7、RlR9;R7為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；RS為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；W為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；其中由R1、R2、R3、R4、RS和W表示的部分獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R1Q、OR10、SR10、S(O)R10、S〇2R1()、NH2、NHC(O)R10、NHC(0)NHR10;R"為R11、R12、R"或R";Rn為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；1112為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自R"或NHC(0)NHR"的取代基取代；R"為R16、R17、R18;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基與苯或雜芳烴稠合；B1為H或R19;R"為R20、R21、1122或1123;R2G為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基與苯或雜芳烴稠合；R23為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R24、OR24或N(R24)2;1124為烷基、鏈烯基或炔基；d為0、S、S(O)、S02、NH、或N(。2);d為R28、R2、1R30;R28為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R29為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R^為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或各自為未稠合的或各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；D，'為N、CH或C(D2);D2為R36、R"或R，R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；其中前述各個(gè)環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或取代的，或者進(jìn)一步是未取代的或進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R44、OR44、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R"為R45、R46、1147或尺48;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R48為被OP(0)(OH)2取代的烷基；其中由R45、R"和R"表示的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自的烷基取代。又一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物及其治療上可接受的鹽、藥物前體和其藥物前體鹽，其中A工為C(0)NHRi或R^W為R2、113或尺4;R2為苯基；W為雜芳基；R4為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自被R6、NHC(0)NHR6取代；R6為R7、RSIR9;W為苯基；W為雜芳基；W為雜環(huán)烷基；其中由R1、R2、R3、R4、115和116表示的部分獨(dú)立地浮皮一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R10、OR10、SR10、S〇2R1Q、NH2、NHC(O)R10、NHC(0)NHR10;R^為R11、R12、尺13或1114;R"為笨基；R"為雜芳基；R"為環(huán)烷基；R14為未取代的或被R16或NHC(O)NHR16取代的烷基；R"為苯基；B1為H或R19;R"為R21、1122或1123;R"為雜芳基；R"為雜環(huán)烷基；R23為未取代的或被R24、01124或N(R,2取代的炔基；1124為烷基；C1為S或N(C2);C2為R30;RM為環(huán)烷基；D1為N、CH或C(D2);D2為R37;R"為雜芳基；未取代的或進(jìn)一步一皮一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取4戈基取代R44、OR44、CN、CF3、F、Cl、Br或I;R44為R47或R48;R"為雜環(huán)烷基；R48為被OP(0)(OH)2取代的烷基；其中R"為未取代的或被烷基取代。又一個(gè)實(shí)施方案涉及組合物，其包括賦形劑和治療有效量的式(I)化合物。又一個(gè)實(shí)施方案涉及在哺乳動物中治療蛋白激酶過表達(dá)或缺乏調(diào)整(unregulation)所累及的疾病方法，該方法包括給其施用治療有效量的式(I)化合物。又一個(gè)實(shí)施方案涉及在哺乳動物中治療癌癥的方法，包括給其施用治療有效量的式(I)化合物。又一個(gè)實(shí)施方案涉及在哺乳動物中治療膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮月夫癌、胃癌和甲狀腺癌的方法，該方法包括給其施用治療有效量的式(I)化合物。又一個(gè)實(shí)施方案涉及組合物，其包括賦形劑和治療有效量的式(I)化合物以及治療有歲爻量的一種其它治療藥或多種其它治療藥。又一個(gè)實(shí)施方案涉及在哺乳動物中治療蛋白激酶過表達(dá)或缺乏調(diào)整所累及的疾病方法，該方法包括給其施用治療有效量的式(I)化合物以及治療有效量的一種其它治療藥或多種其它治療藥，且有或沒有放射治療(radiation)。又一個(gè)實(shí)施方案涉及在哺乳動物中治療膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌或曱狀腺癌的方法，該方法包括給其施用治療有效量的式(I)化合物以及治療有效量的一種其它治療藥或多種其它治療藥。又一個(gè)實(shí)施方案涉及4-氨基-^(4-((3-曱苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-(1]嘧啶-5-曱酰胺(carboxamide),4-氨基-N-(4-(((3-氟苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((3-氟-4-甲基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基->^-(4-((4-曱苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-(1]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((3-氯-4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-^(4-(((3-乙基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-(1]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((3-氯苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-^(4-(((3-氰基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-(1]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((2-氟苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((3-(三氟曱基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-^(4-(((4-氟_3-(三氟曱基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧吱-5-曱酰胺，4-氨基-^(4-(((3-甲氧基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((5-氟-2-甲基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((4-(三氟曱基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧t定-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((2-氟-5-甲基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((2-曱苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((4-曱氧基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((3,5-二曱基苯胺基)羰基氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基"^-(4-(((2-氟-5-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-"嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((3-氯苯胺基)羰基)氨基)苯基)-6-(l-曱基-lH-他唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-6-(l-甲基-lH-p比唑-4-基)-N-(4-((3-曱苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((2-氟-5-曱基苯胺基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-lH-口比唑-4-基)p塞吩并[2j-d]嘧啶-S-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((4-氟-3-(三氟曱基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基^-(4-(((2-氟-5-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-識-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-^嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-N-(4-(((4-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶一5-甲酰胺,4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(3-甲基苯氧基)苯基)-6-(l-曱基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(4-曱基苯氧基)苯基)-6-(l-曱基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧咬-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-6-(l-曱基-lH-他唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-N-(4-(苯基硫烷基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧。定-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(4-曱基苯氧基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)-6-(lH-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)-6-(3-噻吩基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4畫氨基-6-(4-曱基-l-哌嗪基)-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基^-甲基-^(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-(3-苯氧基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-(4-千基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，4-氨基-^(4-((3-曱苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[3，2-0|他啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-7-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[3,2-c]口比啶-3-甲酰胺，4-氨基-^[-(4-(苯曱酰氨基)苯基)-7-(1-曱基-111-外匕唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡咬-3-曱酰胺，4-氨基-7-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，4-氨基-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-N-(3-苯氧基苯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-N-(4-千基苯基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-7-(4-(4-曱基-l-哌嗪基)環(huán)己基)-N-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-7-(4-(4-曱基-l-哌溱基)環(huán)己基)-N-(3-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-7-(4-(4-曱基-l-哌嗪基)環(huán)己基)-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((4-氨基苯基)硫烷基)苯基)-7-(4-(4-曱基-1-哌嗪基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-節(jié)基苯基)-7-(4-(4-甲基-l-哌嗪基)環(huán)己基)-7H-p比咯并[2,3-(1]嘧。定-5-曱酰胺，4-氨基-7-(4-(4-甲基-l-哌口秦基)環(huán)己基)-N-(4-(苯磺酰基)苯基)-7H-口比咯并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-l-(4-(4-嗎啉基)環(huán)己基)-lH-吡唑并(3，4-d)嘧啶-3-羧酸，4-氨基-l-(4-(4-嗎啉基)環(huán)己基)-N-(4-苯氧苯基)-lH-p比唑并(3,4-d)嘧咬-3-曱酰胺，N-(4-((E)-2-(4-氨基-7-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)乙烯基)苯基)-N'-(3-曱基苯基)脲，7_(1_甲基_111-。比唑-4-基)-3-((￡)-2-(4-苯氧基苯基)乙烯基)噻吩并[3,2-c]吡咬-4-胺，3畫((E)-2-(1,l'陽聯(lián)苯)-4-基乙烯基)-7-(1-曱基誦IH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]口比咬-4畫胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(l-曱基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[3,2-C]吡啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((環(huán)己基氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(l-曱基-lH-口比唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(l-甲基-lH-口比唑—4-基)p塞吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基^-(4-((((2-曱基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-lH-外匕唑_4-基)噻吩并(3,2-(:]他啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(l-甲基-lH-他唑-4-基)噻吩并(3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-N-(3-((((2-曱基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(l-曱基-lH畫p比唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-N-(3-((((4-曱基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(l-曱基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，4畫氨基-N-(3-((((3-曱基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(l-曱基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-N-(3-(苯曱酰氨基)苯基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡咬-3-曱酰胺，4-氨基-N-(l-(苯胺基羰基)哌啶-4-基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-(l-苯甲?；哙?4-基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡。定-3-曱酰胺，反式4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)環(huán)己基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，反式4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)環(huán)己基)-7-(l-甲基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-曱酰胺，反式4-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)環(huán)己基)-7-(l-曱基-lH-p比唑-4-基)p塞吩并[3,2-c]p比咬-3-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)芐基)-7-(l-甲基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[3,2-c]口比啶-3-甲酰胺，4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)芐基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-C]口比啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-((l-(苯胺基羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(l-甲基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((苯胺基羰基)氨基)曱基)苯基)-7-(l-曱基-lH-p比唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)曱基)苯基)-7-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，順式-4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)環(huán)己基)-7-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-曱酰胺，順式-4-氨基-N-((lS,3R)-3-((苯胺基羰基)氨基)環(huán)己基)-7-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)p塞吩并[3,2-c]吡咬-3-甲酰胺，順式-4-氨基^-((13,311)-3-(苯胺基羰基)環(huán)己基)-7-(1-甲基-111-吡唑-4-基)噻吩并卩,2-c]吡啶-3-曱酰胺，4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)曱基)苯基)-7-(l-(2-羥乙基)-lH-口比唑-4-基)p塞吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酰胺，2-(4-(4-氨基-3-(((3-(((苯胺基羰基)氨基)曱基)苯基)氨基)羰基)噻吩并[3,2-c]吡啶-7-基)-lH-吡唑-l-基)磷酸單乙酯，4國氨基-^(4-((((2-氟-3-(三氟曱基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-噻吩-3-基噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-嗎啉-4-基噻吩并p,:3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-^(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-(1]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(((環(huán)戊基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-^(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-"嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((((5-曱基異哺唑-3-基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((環(huán)丙基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((2,4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((((3,4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((3-(嗎啉-4-基曱基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)環(huán)己基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((3,5-二甲基異嗜唑-4-基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((l,3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧吱-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-(((異嗜、唑-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(l-(苯胺基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-(3-曱氧基丙-l-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-乙炔基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5畫曱酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-(噻吩-3-基乙炔基)噻吩并[2,3-d]嘧p定-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-(3-(二曱基氨基)丙-l-炔基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((2-氟苯甲?；?氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(P-氟苯曱?；?氨基)苯基)噻吩并卩，:3-d]嘧啶巧-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((4-氟苯甲酰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-^(4-((2-曱基苯曱?；?氨基)苯基)噻吩并[2,3-(1]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-^(4-((3-曱基苯甲?；?氨基)苯基)噻吩并[2,3^]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(4-((((3-(羥基曱基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(3-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-N-(3-(((((3-曱基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧。定-5-曱酰胺，4-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-N-(3-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-曱酰胺，4-氨基-N-(3-((((4-曱基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-甲酰胺，4-氨基-N-(3-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(3-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-P-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2,S-d]嘧啶-5-曱酰胺，4-氨基-N-(3-(((((3-(三氟曱基)苯基)氨基)羰基)氨基)曱基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(S-P-((3-氟苯基)氨基)-2-氧乙基)-l,3-噻唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺，N-(4-(2-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯基)-N'-苯脲，4-氨基-N-(4-((((3-(3-羥基丙氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]。密。定-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)芐基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((3-曱基苯基)氨基)羰基)氨基)芐基)噻吩并[2,3-d]嘧咬-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)芐基)噻吩并[2,3-d]嗜啶-5-甲酰胺及其治療上可接受的鹽、其藥物前體、其藥物前體鹽和其代謝產(chǎn)物。發(fā)明詳述本文化合物的變量部分由標(biāo)識符(帶數(shù)字和/或字母上標(biāo)的大寫字母)表示，且可有特定的具體表述。應(yīng)當(dāng)了解所有部分及其組合應(yīng)維持合適的化合價(jià)；具有一個(gè)原子以上的單價(jià)部分是通過其左側(cè)末端相連接。也應(yīng)當(dāng)了解變量部分的特定實(shí)施方案與另一個(gè)具有相同標(biāo)識符變量的特定實(shí)施方案可以是相同或不同的。本文所用的術(shù)語"環(huán)狀部分"是指苯、環(huán)烷、環(huán)烷基、環(huán)烯、環(huán)烯基、雜芳烴、雜芳基、雜環(huán)烷、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯、雜環(huán)烯基、苯基、螺烷基、螺鏈烯基、螺雜烷基和螺雜鏈烯基。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷"是指C3-環(huán)烷、Cr環(huán)烷、。5-環(huán)烷和C6-環(huán)烷。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指C3-環(huán)烷基、Cr環(huán)烷基、CV環(huán)烷基和(V環(huán)烷基。本文所用的術(shù)語"環(huán)烯，，是指CV環(huán)烯、CV環(huán)烯和C6-環(huán)烯。本文所用的術(shù)語"環(huán)烯基"是指Cr環(huán)烯基、CV環(huán)烯基和CV環(huán)烯基。本文所用的術(shù)語"雜芳烴"是指吹喃、咪唑、異噻唑、異喁唑、1,2,3^惡二唑、1,2,5畫夢惡二哇、噶峻、吡口秦、口比哇、口達(dá)秦、吡p定、嘧口定、吡咯、p塞唑、謹(jǐn)>分、三漆和1,2,3-三唑。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是指呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異嗜唑基、1,2,3-嗜二唑基、1,2,5,惡二唑基、喁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、口比口定基、嘧口定基、口比咯基、四唑基、p塞唑基、p塞吩基(thiophenyl)、三嗪基和1,2,3-三唑基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)烷"是指具有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)CH2部分被獨(dú)立選自、S、S(O)、S〇2或NH替代且一個(gè)或兩個(gè)CH部分未一皮^奪^R或被N替代的環(huán)烷；和也是指具有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)CH2部分未被替代或被獨(dú)立選自、S、S(O)、S02或NH替代且一個(gè)或兩個(gè)CH部分,皮N替代的環(huán)烷。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指具有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)CH2部分^^獨(dú)立選自O(shè)、S、S(O)、S02或NH替代且一個(gè)或兩個(gè)CH部分未^^齊代或被N替代的環(huán)烷基；和也是指具有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)CH2部分未一皮替代或被獨(dú)立選自O(shè)、S、S(O)、S02或NH替代且一個(gè)或兩個(gè)CH部分被N替代的環(huán)烷基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)烯，，是指具有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)CH2部分被獨(dú)立選自O(shè)、S、S(O)、S〇2或NH替代且一個(gè)或兩個(gè)CH部分未^皮替代或被N替代的環(huán)烯；和也是指具有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)CH2部分未被替代或被獨(dú)立選自O(shè)、S、S(O)、S02或NH替代且一個(gè)或兩個(gè)CH部分一皮N替代的環(huán)烯。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)烯基，，是指具有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)CH2部分一皮獨(dú)立選自O(shè)、S、S(O)、S02或NH替代且一個(gè)或兩個(gè)CH部分未^L替代或被N替代的環(huán)烯基；和也是指具有一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)CH2部分未#皮替代或被獨(dú)立選自O(shè)、S、S(O)、S02或NH替代且一個(gè)或兩個(gè)CH部分被N替代的環(huán)烯基。本文所用的術(shù)語"鏈烯基"是指CV鏈烯基、CV鏈烯基、Cr鏈烯基、cv鏈烯基和cv鏈烯基。本文所用的術(shù)語"烷基，，是指CV烷基、CV烷基、C3-烷基、Cr烷基、Cs-烷基和CV烷基。本文所用的術(shù)語"炔基"是指Cr炔基、C3-炔基、Or炔基、CV炔基和cv炔基。本文所用的術(shù)語"C2-鏈烯基，，是指乙烯基(乙烯基)(乙烯基(vmyl))本文所用的術(shù)語"CV鏈烯基"是指l-丙烯-l-基、l-丙烯-2-基(異丙烯基)和l-丙烯-3-基(烯丙基)。本文所用的術(shù)語"C4-鏈烯基，，是指l-丁烯-l-基、l-丁烯-2-基、1,3-丁二烯畫l隱基、1,3-丁二烯-2-基、2-丁烯-l-基、2-丁烯-2-基、3-丁烯-l-基、3-丁烯-2-基、2-曱基-l-丙烯-l-基和2-甲基-2-丙烯-l-基。本文所用的術(shù)語"C5-鏈烯基"是指2-亞曱基-3-丁烯-l-基、2-甲烯基丁-l-基、2-曱基-l-丁烯-l-基、2畫曱基-1,3-丁二烯隱1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、2-曱基-3-丁烯-l-基、2-曱基-3-丁烯-2-基、3-曱基-l-丁烯-l-基、3-甲基_1_丁烯_2_基、3-曱基-l,3-丁二烯-l-基、3-甲基-l,3-丁二烯-2-基、3-曱基-2-丁烯-1-基、3-曱基-2-丁烯-2-基、3-甲基-3-丁烯-l-基、3-甲基-3-丁烯-2-基、l-戊烯-l-基、l-戊烯-2-基、l-戊烯-3-基、1,3-戊二烯-1-基、1,3-戊-二烯-2-基、1,3-戊二烯-3-基、1,4-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-2-基、1,4-戊二烯-3-基、2-戊烯-l-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、2,4-戊二烯-1-基、2,4-戊二烯-2-基、3-戊烯-l-基、3-戊烯-2-基、4-戊烯-l-基和4-戊烯-2-基。本文所用的術(shù)語"C6-鏈烯基"是指2,2-二甲基-3-丁烯-1-基、2,3-二甲基_1_丁烯_1_基、2,3-二曱基-1,3-丁二烯-1-基、2,3-二甲基-2-丁烯-1-基、2,3-二甲基-3-丁烯-l-基、2,3-二曱基-3-丁烯-2-基、3，3-二甲基-l-丁烯-l-基、3,3-二曱基-1-丁烯-2-基、2-乙烯基-l,3-丁二烯-l-基、2-乙烯基-2-丁烯-l-基、2-乙基-l-丁烯-l-基、2-乙基-1,3-丁二烯-1-基、2隱乙基-2-丁烯-l-基、2-乙基-3畫丁烯-l-基、l-己烯-l-基、l-己烯-2-基、1-己烯-3-基、1,3-己二烯-l-基、1,3-己二烯-2-基、1,3-己二烯-3-基、1,3,5-己三烯-1-基、1,3,5-己三烯-2-基、1,3,5-己三烯-3-基、1,4-己二烯-1-基、1，4-己二烯-2-基、1,4-己二烯-3-基、1,5-己二烯-1-基、1,5-己二烯-2-基、1,5-己二烯-3-基、2-己烯-1-基、2-己烯陽2-基、2-己烯-3-基、2，4-己二烯-1-基、2,4-己二烯-2-基、2，4-己二烯畫3陽基、2,5-己二烯-l畫基、2,5畫己二烯畫2-基、2,5-己二烯畫3隱基、3-己烯-l-基、3-己烯-2-基、3-己烯-3-基、3,5-己二烯-1-基、3,5-己二烯誦2-基、3,5-己二烯-3-基、4-己烯-l-基、4畫己烯-2漏基、4-己烯-3-基、5陽己烯-l-基、5-己烯-2-基、5-己烯-3-基、2-亞曱基-3-曱基-3-丁烯-l-基、2-亞甲基-3-曱基丁-1-基、2-亞曱基-3-戊烯-l-基、2-亞甲基-4-戊烯-l-基、2-亞曱基戊小基、2-亞甲基戊-3-基、3-亞曱基-l-戊烯-l-基、3-亞甲基-l-戊烯-2-基、3-亞曱基戊-l-基、3-亞曱基-l,4-戊二烯-l-基、3-亞曱基-1,4-戊二烯-2-基、3-亞甲基-戊-2-基、2-甲基-l-戊烯-l-基、2-甲基-l-戊烯-3-基、2-曱基-1,3-戊二烯-1-基、2-甲基-l，3-戊二烯-3-基、2-甲基-l,4-戊二烯-l-基、2-甲基-l,4-戊二烯-3-基、2-曱基-2-戊烯-l-基、2-曱基-2-戊烯-3-基、2-曱基-2,4陽戊二烯-l-基、2-甲基-2,4-戊二烯-3-基、2-曱基-3-戊烯-l-基、2-曱基-3隱戊烯畫2-基、2-曱基-3-戊烯-3-基、2-甲基-4-戊烯-l-基、2-曱基-4-戊烯-2-基、2-曱基-4-戊烯-3-基、3-甲基-l-戊烯-l-基、3-曱基-l-戊烯-2-基、3-曱基-1,3-戊二烯-l-基、3-曱基-l,3-戊二烯-2-基、3-甲基-l,4-戊二烯-l-基、3-曱基-1，4-戊二烯-2-基、3-曱基-2-戊烯-l-基、3-甲基-2-戊烯-2-基、3-曱基-2,4-戊二烯陽1隱基、3-曱基-3-戊烯-l-基、3-甲基-3-戊烯-2-基、3-曱基-4-戊烯-l-基、3-甲基-4-戊烯-2-基、3-曱基-4-戊烯-3-基、4-曱基國l-戊烯-l-基、4-甲基-1-戊烯-2-基、4-曱基-l-戊烯-3-基、4-甲基-1,3-戊二烯-l-基、4-甲基-l,3-戊二烯_2_基、4-曱基-l,3-戊二烯-3-基、4-曱基-1,4-戊二烯-l-基、4-曱基-1,4-戊二烯-2-基、4-曱基-l,4-戊二烯-3-基、4-亞曱基-2-戊烯-3-基、4-曱基-2-戊烯_1_基、4-甲基-2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-3-基、4-曱基-2,4-戊二烯_1_基、4-曱基-2,4-戊二烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-l-基、4-曱基-3-戊烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-3-基、4-甲基-4-戊烯-l-基和4-曱基-4-戊烯-2-基。本文所用的術(shù)語"Q-烷基"是指甲基。本文所用的術(shù)語"C2-烷基"是指乙基。本文所用的術(shù)語"C3-烷基"是指丙-l-基和丙-2-基(異丙基)。本文所用的術(shù)語"Cr烷基"是指丁-l-基、丁-2-基、2-甲基丙-l-基和2-曱基丙-2-基(叔丁基)。本文所用的術(shù)語"CV烷基"是指2,2-二曱基丙-1-基(新-戊基)、2-曱基丁-l-基、2-曱基丁-2-基、3-甲基丁-l-基、3-甲基丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基和戊-3-基。本文所用的術(shù)語"(V烷基"是指2,2-二曱基丁-1-基、2,3-二甲基丁畫1畫基、2,3-二甲基丁-2-基、3,3-二甲基丁-1-基、3,3-二甲基丁-2-基、2-乙基丁-l-基、己-l-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基戊-l-基、2-曱基戊-2-基、2-甲基戊-3-基、3-甲基戊-l-基、3-甲基戊-2-基、3-甲基戊-3-基、4-曱基戊_1_基和4-曱基戊-2-基。本文所用的術(shù)語"C2-炔基"是指乙炔基(ethynyl)(乙炔基(acetylenyl》。本文所用的術(shù)語"C3-炔基"是指l-丙炔-l-基和2-丙炔-l-基(炔丙基)。本文所用的術(shù)語"Cr炔基"是指l-丁炔-l-基、1,3-丁二炔-1-基、2-丁炔-l-基、3-丁炔-l-基和3-丁炔-2-基。本文所用的術(shù)語"Cs-炔基"是指2-曱基-3-丁炔-l-基、2-曱基-3-丁炔-2-基、3-曱基-l-丁炔-l-基、1,3-戊二炔-1-基、1,4-戊二炔-l-基、1,4-戊二炔-3-基、2,4-戊二炔-1-基、l-戊炔-l-基、l-戊炔-3-基、2-戊炔-l-基、3-戊炔-l-基、3-戊炔-2-基、4-戊炔-l-基和4-戊炔-2-基。本文所用的術(shù)語"C6-炔基"是指2,2-二甲基-3-丁炔-l-基、3,3-二甲基_1_丁炔_1_基、2-乙基-3-丁炔-l-基、2-乙炔基-3-丁炔-l-基、l-己炔-l-基、l-己炔-3-基、1,3-己二炔-1-基、1,3,5-己三炔-l-基、1,4-己二炔-1-基、1,4-己二炔-3-基、1,5-己二炔-1-基、1,5-己二炔-3-基、2-己炔-l-基、2,5-己二炔-l-基、3-己炔-l-基、3-己炔-2-基、3,5-己二炔-2-基4-己炔-l-基、4-己炔-2-基、4-己炔-3-基、5-己炔-l-基、5-己炔-2-基、5-己炔-3-基、2-甲基-3-戊炔-1-基、2-曱基-3-戊炔-2-基、2-曱基-4-戊炔-l-基、2-曱基-4-戊炔-2-基、2-曱基-4-戊炔-3-基、3-甲基-l-戊炔-l-基、3-甲基-4-戊炔-l-基、3-曱基-4-戊炔-2-基、3-甲基-1,4-戊二炔-1-基、3-甲基-l,4-戊二炔-3-基、3-曱基_4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-3-基、4-曱基-戊炔-1-基和4-甲基-2-戊炔-1-基。本文所用的術(shù)語"Cr環(huán)烷"是指環(huán)丁烷。本文所用的術(shù)語"C5-環(huán)烷"是指環(huán)戊烷。本文所用的術(shù)語"CV環(huán)烷"是指環(huán)己烷。本文所用的術(shù)語"C4-環(huán)烯，，是指環(huán)丁烯和1,3-環(huán)丁二烯。本文所用的術(shù)語"CV環(huán)烯"是指環(huán)戊烯和1,3-環(huán)戊二烯。本文所用的術(shù)語"C6-環(huán)烯"是指環(huán)己烯、1,3-環(huán)己二烯和1,4-環(huán)己二烯。本文所用的術(shù)語"C3-環(huán)烯基，，是指環(huán)丙-l-烯-l-基和環(huán)丙-2-烯-l-基。本文所用的術(shù)語"Cr環(huán)烯基"是指環(huán)丁-l-烯-l-基和環(huán)丁-2-烯-l-基。本文所用的術(shù)語"C5-環(huán)烯基"是指環(huán)戊-l-烯-l-基、環(huán)戊-2-烯-l-基、環(huán)戊-3-烯-l-基和環(huán)戊-l,3-二烯-l-基。本文所用的術(shù)語"C6-環(huán)烯基，，是指環(huán)己-l-烯-l-基、環(huán)己-2-烯-l-基、環(huán)己-3-烯-l-基、環(huán)己-l,3-二烯-l-基、環(huán)己-l,4-二烯-l-基、環(huán)己-l,5-二烯-l-基、環(huán)己-2,4-二烯-l-基和環(huán)己-2,5-二烯-l-基。本文所用的術(shù)語"。3-環(huán)烷基"是指環(huán)丙-l-基。本文所用的術(shù)語"Cr環(huán)烷基"是指環(huán)丁-l-基。本文所用的術(shù)語"C5-環(huán)烷基"是指環(huán)戊-l-基。本文所用的術(shù)語"(V環(huán)烷基"是指環(huán)己-l-基。語"R"和"S，，如PureAppl.Chem.(1976)45,13陽10中定義。含有等量R種構(gòu)型超過另一種構(gòu)型的原子被指定為構(gòu)型過量(configurationinexcess),優(yōu)選為大約85%-卯％的過量，更優(yōu)選為大約95%-99%的過量，更加優(yōu)選為大于大約99%的過量。因此，本發(fā)明意在包含化合物的消旋混合物以及其相對和絕對非對映異構(gòu)體。本發(fā)明化合物也可含有Z或E構(gòu)型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術(shù)語"Z"表示較大(larger)的兩個(gè)取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的同側(cè)，和術(shù)語"E"表示較大的兩個(gè)取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的對側(cè)。本發(fā)明化合物也可存在"Z，，和"E"的異構(gòu)體混合物。個(gè)原子的互變異構(gòu)體或其平衡態(tài)混合物。互變異構(gòu)體的實(shí)例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肝-亞硝基、硝基-酸(aci)、亞胺-烯胺等?？梢詫⒑蠳H、C(O)OH、OH或SH部分的本發(fā)明化合物連接到前體藥物形成部分。通過代i射過程在體內(nèi)除去前體藥物形成部分，/人而釋放出具有游離NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前體藥物有用于調(diào)節(jié)化合物的藥動學(xué)性質(zhì)如溶解度和/或疏水性、胃腸道吸收、生物利用度、組織穿透力、和清除率速率。療與i白激酶過表達(dá)或:夾乏調(diào)整相關(guān)疾病:實(shí)用性。一。一些前體化合物可在體外或體內(nèi)代謝形成式(I)化合物，它們也可用于治療與蛋白激酶過表達(dá)或缺乏調(diào)整相關(guān)的疾病。式(I)化合物可以有酸加成鹽、堿加成鹽或兩性離子的形式。在經(jīng)歷其分離或隨后純化后制得式(I)化合物的鹽。酸加成鹽為式(I)化合物與酸反應(yīng)得到的那些鹽，因此，這些鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate(苯磺酸鹽(besylate))、硫酸氳鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、曱酸鹽、延胡索酸鹽、甘油磷酸鹽、谷氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氪碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三曱基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(naphthylenesulfonate)、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對-曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。本發(fā)明有意包含式(I)化合物的鹽?；衔锏膲A加成鹽為式(I)化合物與陽離子如鋰、鈉、鉀、鉤和鎂的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氬氧化物或磷酸鹽起反應(yīng)得到的那些鹽。例如經(jīng)頰(bucally)、目艮睛、口、滲透(osmotically)、腸胃夕卜(肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、l爭脈內(nèi)、皮下)、直腸、局部、透皮、陰道和動i永內(nèi)以及通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、輸注、和置入體內(nèi)例如脈管系統(tǒng)，可以施用式(I)化合物。式(I)化合物的治療有效量取決于治療接受者、治療的疾病及其嚴(yán)重性、包含它的組合物、施用時(shí)間、施用途徑、治療持續(xù)時(shí)間、歲支能、清除率速率以及是否共同施用另外的藥物。用于制備給患者每日單次劑量或分份劑量施用的組合物的式(I)化合物量，為大約0.03~大約200mg/kg體重。單次劑量的組合物含有這些量或其約數(shù)的組合。施用式(I)化合物可以用或不用賦形劑。賦形劑包括但不限于l交嚢劑(enc叩sulator)和添加劑，例如吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、膨脹劑、填充劑、矯味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、拋射劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑、及其混合物等。制備口服施用的包含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、氬氧化鋁、苯曱醇、苯曱酸芐酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聯(lián)-聚維酮、甘油二酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚油、葡萄糖、甘油、花生油(groundnutoil)、羥丙曱基纖維素、異丙醇、等滲鹽、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、甘油單酯、橄欖油、花生油(peanutOil)、磷酸鉀鹽、馬鈴薯淀粉、聚維酮、丙二醇、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、羧曱基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、十二烷基硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸酯、蔗糖、表面活性劑、滑石、黃蓍膠、四氪糠醇、甘油三酯、水、及其混合物等。制備經(jīng)眼或口服施用的包含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、胚油、花生油(groundnutoil)、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、及其混合物等。制備經(jīng)滲透施用的包含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括但不限于氯氟碳?xì)杌衔?、乙醇、水、及其混合物等。制備?jīng)腸胃外施用的包含式(I)化合物的組合物的賦形劑包括但不限于1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚油、花生油(groundnutoil)、脂質(zhì)體、油酸、橄欖油、花生油(peanutOil)、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水、形;j包括但;限于可可脂、5聚乙二醇、蠟、及^混合物等。、、"當(dāng)與烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、aurora激酶抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、周期素依賴性激酶(cyclm-dependentkmase)抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、環(huán)氧化酶-2抑制劑、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白質(zhì)(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑抑制劑、激素療法、免疫劑(immunologicals)、嵌入抗生素(intercalatingantibiotics)、激酶抑制劑、哺乳動物的雷帕霉素革巴蛋白(mammaliantargetofrapomycin)抑制劑、絲裂原活化的細(xì)月包外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑、非甾體抗炎藥(NSAID's)、鉑化學(xué)治療劑、polo樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、。票呤類似物，嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、類維生素A/deltoids(凱林甙)、植物生物堿、拓樸異構(gòu)酶抑制劑等一起應(yīng)用時(shí)，式(I)化合物預(yù)期也是適用的。烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯達(dá)莫司汀、brostalhcin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazmeTM(VNP40101M)、環(huán)磷酰胺、氮烯咪胺(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、馬磷酰胺、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奧舒凡等。血管生成抑制劑包括內(nèi)皮特異的受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源性生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血栓粘合素(thrombospondin)類似物血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等。Aurora激酶抑制劑包括AZD-1152、MLN畫8054、VX-680等。Bcr陽Abl激酶抑制劑包括DASATINIB(BMS-354825)、GLEEVEC⑧(伊馬替尼)等。CDK抑制劑包才舌AZD畫5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT陽2584、flavopyndol、GPC隱286199、MCS-5A、PD0332991、PHA隱690509、seliciclib(CYC-202,R-羅可。票呤(roscovitme))、ZK-304709等。COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA⑧(艾托考昔)、BEXTRA⑧(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREXTM(塞來考昔)、COX-189(魯米考昔)、CT-3、DERAMAXX⑧(地拉考昔)、JTE-522、4-曱基-2-(3,4-二甲基苯基)-l-(4-氨磺?；交?lH-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX⑧(羅非考昔)等。EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂質(zhì)體、EGF-疫苗、EMD-7200、ERB1TUX⑧(西妥昔單抗)、HR3、IgA抗體、IRESSA⑧(吉非替尼)、TARCEVA⑧(厄洛替尼和OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、丁￥〖￡118@(拉帕替尼)等。ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼(canertmib))、Herceptin(曲妥單抗)、TYKERB(拉帕替尼)、OMNITARG⑧(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarmb)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、anti-HER/2neu雙特異性抗體、B7her2IgG3、ASHER2三功能性雙特異性抗體、mABAR畫209、mAB2B-l等。組蛋白脫乙?；敢种苿┌s酚酸肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17隱DMAG、才各爾德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB、NCS畫683664、PU24FC1、PU-3、根赤殼菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。MEK抑制劑包4舌ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司、RAD隱001、雷帕霉素、西羅莫司酯化物(temsirolimus)等。非甾體抗炎藥包括AMIGESIC⑧(雙水楊酯)、DOLOBID⑧(二氟尼柳)、MOTRIN⑧(布洛芬)、ORUDIS⑧(酮洛芬)、RELAFEN(萘丁美酮)、FELDENE⑧(吡羅昔康)布洛芬乳膏、ALEVE⑧和NAPROSYN⑧(萘普生)、VOLTAREN⑧(雙氯芬酸)、INDOCIN⑧(吲哚美辛)、CLINORIL⑧(舒林酸)、TOLECTIN⑧(托美丁)、LODINE⑧(依托度酸)、TORADOL⑧(酮咯酸)、DAYPRO⑧(奧沙普秦)等。PDGFR抑制劑包括C陽451、CP-673、CP-868596等。柏化學(xué)治療劑包括順鉑、￡1^0乂八丁^@(奧沙利鉑)、洛鉑、奈達(dá)鉑、PARAPLATIN⑧(卡鉑)、沙鉑等。Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等。血栓粘合素類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。VEGFR抑制劑包括AVASTIN⑧(貝伐單抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(口底力口他尼)、NEXAVAR(索拉非尼，BAY43-9006)、pazopanib(GW-786034)、(PTK-787,ZK-222584)、SUTENT(舒尼替尼,SU-11248)、VEGFtrap、瓦他拉尼、ZACTIMA頂(凡德他尼，ZD-6474)等?？勾鷌射物包括ALlMTA⑧(premetrexeddisodium,LY231514,MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA⑧(卡培他濱)、卡莫氟、LEUSTAT(克拉屈濱)、氯法拉濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabineocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他濱、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥氨酸、EICAR、依諾他濱、乙炔基胞苷(ethnylcytidme)、氟達(dá)拉濱、羥基脲、單獨(dú)或與甲酰四氫葉酸組合的5-氟尿嘧咬OFU)、GEMZAI^(吉西他濱)、羥基脲、LKERAN(美法侖)、巰嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麥考酚酸、奈拉濱、諾拉曲塞、ocfosfate、pelitrexol、噴司他丁、雷替曲塞、利巴韋林、3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲(tnapme)、三甲曲沙、S-l、p塞唑羧胺核苷、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等?？股匕ㄇ度肟股匕⑷岜刃?、放線菌素D、氨柔比星、蒽那霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE⑧(博來霉素)、柔紅霉素、CAELYX或MYOCET⑧(多柔比星)、依沙蘆星、epirbucin、glarbmcin、ZAVEDOS⑧(伊達(dá)比星)、絲裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、瑞必克霉素、凈司他丁斯酯(stimalamer)、鏈佐星、VALSTAP^(戊柔比星)、凈司他丁等。拓樸異構(gòu)酶抑制劑包括阿柔比星、9-阿柔比星、氨萘非特、安吖啶、becatecarm、貝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR⑧(鹽酸依立替康)、喜樹堿、CARDIOXANE(右旋丙亞胺)、二氟替康(diflomotecan)、edotecarin、ELLENCE⑧或PHARMORUBICIN⑧(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羥基喜樹堿、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、pimrbucin、pixantrone、盧比替康、索布佐生、SN畫38、tafluposide、托泊替康等?？贵w包括八￥八8丁^@(貝伐單抗)、CD40-特異性抗體、chTNT-l/B、狄諾塞單抗(denosumab)、ERBITUX⑧(西妥昔單抗)、HUMAX-CD4⑧(扎木單抗)、IGFlR-特異性抗體、林妥珠單抗、PANOREX(依決洛單抗)、RENCAREX(WXG250)、RITUXAN(利妥昔單抗)、ticilimumab、trastuzimab等。激素療法包括ARIMIDEX⑧(阿那曲唑)、AROMASE^(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX⑧(比卡魯胺)、CETROTIDE⑧(西曲瑞克)、地加瑞克(degardix)、地洛瑞林、DESOPAN(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL⑧、(氟他胺)、EVISTA(雷洛昔芬)、法倔唑、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟維司群)、FEMARA、(來曲唑)、福美坦、糖皮質(zhì)激素、HECTOROI^或RENAGEI^(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE(曱地孕酮)、MIFEPREX⑧(米非司酮)、NILANDRON(尼魯米特)、NOLVADEX(枸櫞酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、強(qiáng)的松、PROPECIAP^Ml^fe)、曲洛司坦(rilostane)、SUPREFACT⑧(布舍瑞林)、TRELSTAR(促黃體激素釋放激素(LHRH))、組氨瑞林(vantas)、VETORYL⑧、(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX(fosrelm,戈舍瑞片木)等。deltoids和類維生素A包括西奧骨化醇(EB1089,CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬維A胺、PANRETIN(aliretinom)、ATRAGEN⑧(脂質(zhì)體維甲酸)、TARGRETIN⑧(貝沙羅汀)、LGD-1550等。植物生物堿包括但不限于長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱等。蛋白酶體抑制劑包括VELCADE⑧(bortezomib),mgl32,NPI-0052,PR-171等。免疫劑的實(shí)例包括干擾素和其它免疫增強(qiáng)劑。干擾素包括干擾素oc、干護(hù)L素oc-2a、干擾素oc-2b、干擾素P、干護(hù)u素Y-la、ACT-MMUNE⑧(干擾素y-lb)、或干擾素y-nl、及它們的組合等。其它劑包括ALFAFERONE、BAM-002、BEROMUN(他索那每l)、BEXXAI^(托西莫單抗)、CamPatl^(阿侖珠單抗)、CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠單抗、GRANOCYTE@(來格司亭)、香菇多糖、白細(xì)胞a干擾素、咪喹莫特、MDX-OIO、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉姆單抗奧佐米星)、NEUPOGEN(非格司亭)、OncoVAC-CL、OvaRex(奧戈伏單抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFGl)、PROVENGE⑧、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、TheraCys、烏苯美司、VIRULIZIN、Z-100、WF-10、PROLEUKJN⑧(阿地白介素)、ZADAXIN⑧(胸腺法新)、ZENAPAX⑧(達(dá)珠單抗)、ZEVALIN⑧(90Y-替伊莫單抗)等。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑為調(diào)節(jié)活有機(jī)體或生物反應(yīng)如組織細(xì)力包生存、生長、或分化的防御機(jī)制使之具有抗胂瘤活性的藥物，包括云芝多糖、西佐喃、溶血性鏈球菌制劑PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司等。嘧啶類似物包括阿糖胞苷(araC)、胞嘧啶阿4立伯糖苷、去氧氟尿苷、1^0八11八@(氟達(dá)拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAI^(吉西他濱)、TOMUDEX⑧(ratitrexed),TROXATYl7M(三乙酰尿苷曲沙他濱)等。噪呤類似物包括LANVIS⑧(硫?yàn)踉脒?和PURI-NETHOI^(巰。票呤)?？褂薪z分裂藥包括batabulin、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)氨基戶比啶-3-基)-4-曱氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、TAXOTERE⑧(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、埃坡霉素B(patupilone)、XRP-9881、長春氟寧、ZK-EPO等。本發(fā)明化合物也旨在用作增強(qiáng)放射治療效能的放射增敏劑。放射治療的實(shí)例包括但不限于外線束放射治療、遠(yuǎn)距放射療法、近距放射療法(brachtherapy)和去:f閉與非佳'于閉源》文射治療。此外，式(I)化合物可以與其它化學(xué)治療藥物組合，所述藥物例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、ADVEXIN、ALTOCOR或MEVACOI^(洛伐他汀)、AMPLIGEN(polyI:polyC12U,合成的RNA)、APT0SYNTM(依昔舒林)、AREDIA(帕米磷酸)、阿格拉賓(arglabm)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(l-曱基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE⑧(他扎羅汀(tazarotne))、AVE-8062、BEC2(米妥莫單抗)、惡液質(zhì)素或cachexin(肺瘤壞死因子)、canvaxm(疫苗)，CeaVacTM(癌癥疫苗)、CELEUK(西莫白介素)、CEPLENE⑧(二鹽酸組胺)、CERVARIXTM(人乳頭瘤病毒疫苗)、CHOP⑧(C:CYTOXAN⑧(環(huán)磷酰胺)；H:ADRIAMYCIN(羥基多柔比星)；0:長春新堿(ONCOVIN⑧)；P:強(qiáng)的+〉)、CyPatTM、combrestatmA4P、DAB(389)EGF或TransMID匿107RTM(白喉毒素)、達(dá)卡巴。秦、更生霉素、s,6-二甲基阽噸酮-4-乙酸(dmxaa)、恩尿嘧咬、EVIZONTM(乳酸角鯊胺)、DIMERICESTE⑧(T4N5脂質(zhì)體洗劑)、迪莫利德(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康曱磺酸鹽)、enzastaurin、EPO906、GARDASII^(四價(jià)體人乳頭瘤病毒(類型6，11,16，18)重組疫苗)、胃和結(jié)腸直腸癌疫苗(gastrimmune)、反義核酸藥物(genasense)、GMK(神經(jīng)節(jié)并唐苦聯(lián)合疫苗)、0丫八乂@(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮、組氨瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL畫13漏PE38、IL-13誦PE38QQR(cintredekinbesudotox)、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素-oc、干擾素-y、JUNOVANTM或MEPACT(米法莫肽(mifamurtide))、羅納法尼(lonafarmb)、5,10-亞曱基四氫葉酸、米替福新(十六烷基膽磁J岸酸)、NEOVASTAT(AE-941)、NEUTREXIN(三曱曲沙葡糖醛酸鹽)、NEPENT⑧(噴司他丁)、ONCONASE(—種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE⑧(黑素瘤疫苗療法)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECTNTM(^比替康)、OSIDEM⑧(基于抗體的細(xì)胞藥物)、OvaRex⑧MAb(鼠單克隆抗體)、紫杉酚(paditaxel)、PANDIMEXTM(包含20(S)原人參萜二醇(aPPD)和20(S)原人參萜三醇(aPPT)的人參皂苷苷元)、帕尼單抗(panitumumab)、PANVAC-VF(^l3t期癌癥疫苗)、培門冬酶、PEG干擾素A、苯氧二醇、丙卡巴肼、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB⑧(catumaxomab)、REVLIMID⑧(來那度胺)、RSR13(乙法昔羅)、SOMATULENELA(蘭瑞肽)、SORIATANE⑧(阿維a)、星狀孑包子素(《連霉菌屬星狀孑包子(Streptomycesstaurospores))、talabostat(PTIOO)、TARGRETIN(貝沙羅汀)、Taxoprexin(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM(TLK286)、temilifene、TEMODAR⑧(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、THERATOPE(STn-KLH)、thymitaq(2隱氨基畫3,4-二氫-6國曱基一4-氧-5-(4-吡啶基硫)會唑啉二鹽酸鹽)、TNFeradeTM(腺病毒載體:含有肺瘤壞死因子-a基因的DNA載體)、TRACLEER或ZAVESCA(波生坦)、維甲酸(Retin-A)、4分防己堿、TRISENOX(三氧化二砷)、VIRULIZIN、ukram(源自白屈菜植物的生物石咸)、vitaxin(抗av(33抗體)、XCYTRIN⑧(莫特沙芬釓)、XINLAyTM(阿曲生坦)、XYOTAX(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELISTM(曲貝替定)、ZD-6126,ZINECARD⑧(右雷佐生)、zometa(唑來膦酸)、佐柔比星等。為了測定式(I)代表化合物對蛋白激酶的抑制活性，應(yīng)用以下測定在384-孔v-底聚丙烯板(Axygen#P-384-120SQC)中，將10juL重組Aurora激酶-A(AurA,Upstate#14-511,1nM終濃度)與10juL生物素化的肽底物(Genemed,2pM終濃度)和多種濃度的4<表化合物(2%DMSO最終)在反應(yīng)緩沖液(25mMHEPES,pH7.5,0.5mMDTT,lOmMmgCl2100Na3V04,0.075mg/mLTritOnX-100)中混合。通過加入[33P]-ATP(PerkinElmer,5juM終濃度，2mCi/umol,)開始反應(yīng)。在1小時(shí)后通過加入50|u1終止液(50mMEDTA,2MNaCl終濃度)淬滅反應(yīng)。將80ml停止反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至抗生蛋白鏈菌素涂過的384-孔FlashPlates(PerkinElmer,#SMP41OAOOOIPK),在環(huán)境溫度孵育10分鐘，應(yīng)用ELX-405自動化板洗滌才幾(BiOTek)用0.05。/。吐溫-20/PBS洗滌表、;中給出了ic5o值。'表1<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>這些數(shù)據(jù)證明式(I)化合物作為Aurora-激酶A抑制劑的實(shí)用性。為了本發(fā)明其它代表化合物對蛋白激酶的抑制活性，在384孔板的孔中，將活性AuroraA酶與生物素化的STK底物-2Upstate、1mMATP、和多種濃度的抑制劑一起在含有MgCl2、原釩酸鈉(sodiumothrovanadate)、和TritOnX-100的pH7.4的Hepes緩沖液中孵育。在1小時(shí)后，用EDTA停止反應(yīng)，加入抗-磷酸-STK抗體銪穴狀化合物(EuropiumCryptate)(Upstate)和SA-XL665(Upstate)以檢測磷酸肽。通過在665nm和615nm的時(shí)間分辨熒光信號比率，測定磷酰化數(shù)量。應(yīng)用AssayExplorer軟件通過抑制值對抑制濃度的指數(shù)擬合,計(jì)算ICs。值。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>可以預(yù)期，因?yàn)槭?I)化合物抑制Aurora-激酶A的活性，它們也可有用地作為與Aurora-激酶A4妻近結(jié)構(gòu)同源性的蛋白激酶(例如Aurom-激酶B和Aurora-激酶C)的抑制劑。在NatureReviews/Cancer，Vo1.4,2004年12月中，報(bào)道了蛋白激酶A、B和C之間的結(jié)構(gòu)同源性。因此，式(I)化合物在治療其中表達(dá)蛋白激酶例如任何或所有Aurora激酶家族成員的疾病中預(yù)期具有實(shí)用性。Aurora激酶家族成員過表達(dá)或缺乏調(diào)整(unregulation)所累及的疾病包括但不限于聽神經(jīng)瘤、急性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病(單核細(xì)胞、成髓細(xì)胞、腺癌、血管肉瘤、星細(xì)胞瘤、骨髓單核細(xì)胞性和早幼粒細(xì)胞)、急性T細(xì)胞性白血病、基底細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳腺癌、支氣管原癌、宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、盧貞咽管瘤、嚢腺癌、彌散巨B細(xì)胞淋巴瘤、增生失調(diào)性變化(發(fā)育異常和化生)、胚胎性癌、子宮內(nèi)膜癌癥、內(nèi)皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳腺癌、原發(fā)性血小板增多癥、Ewmg瘤、纖維肉瘤、濾泡淋巴瘤、生殖細(xì)胞睪丸癌癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、重鏈病、血管母細(xì)胞瘤、血液癌(白血病諸如急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病和慢性髓樣白血病)和淋巴瘤)、肝瘤、肝細(xì)胞癌、非敏感性激素前列腺癌、平滑肌肉瘤、月旨肪肉瘤、肺癌、淋巴血管內(nèi)皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、、淋巴母細(xì)月包寸生白血病、淋巴瘤(何杰金氏和非-何杰金氏淋巴瘤)、"膀胱、乳腺、結(jié)腸、肺、卵巢、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和過度增生性疾病"、T-細(xì)胞或B-細(xì)胞起源的淋巴樣惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、非小細(xì)月包肺癌、少突神經(jīng)月交質(zhì)瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、前列腺癌、直腸癌、腎細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細(xì)胞瘤、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤(癌和肉瘤)、小細(xì)胞肺癌癥、胃癌、鱗狀細(xì)胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌癥、沃爾登斯特倫巨球蛋白血癥、睪丸瘤、子宮癌和腎母細(xì)胞瘤。式(I)化合物也預(yù)期會抑制源自癌癥或贅生物的細(xì)胞生長，所述癌癥或贅生物諸如乳腺癌(包括雌激素受體陽性乳腺癌)、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌癥、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)、淋巴瘤(包括濾泡或彌散巨B細(xì)胞淋巴瘤)、淋巴瘤(包括非何杰金氏淋巴瘤)、神經(jīng)細(xì)胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括非敏感性激素前列腺癌)和睪丸癌癥(包括生殖細(xì)胞睪丸癌癥)。式(I)化合物也預(yù)期會抑制源自小兒癌癥或贅生物的細(xì)胞生長，所述小兒癌癥或贅生物諸如胚胎型橫紋肌肉瘤、小兒急性淋巴母細(xì)胞性白血病、小兒急性髓性白血病、小兒小泡型橫紋肌肉瘤、小兒間變性室管膜瘤、小兒間變性大細(xì)胞淋巴瘤、小兒間變性髓母細(xì)胞瘤、小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非典型性畸胎樣/桿狀腫瘤、小兒雙表型急性白血病、小兒伯基特淋巴瘤、小兒尤因Ewmg's家族腫瘤的癌癥如原始神經(jīng)外胚瘤、小兒彌散間變性腎母細(xì)胞瘤、小兒預(yù)后良好組織型腎母細(xì)胞瘤、小兒膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、小兒髓母細(xì)胞瘤、小兒神經(jīng)細(xì)胞瘤、小兒神經(jīng)細(xì)胞瘤衍生的髓細(xì)胞瘤病、小兒前B細(xì)月包癌(例如白血病)、小兒骨肉瘤(psteosarcoma)、小兒桿狀腎肺瘤、小兒橫紋肌肉瘤、和小兒T-細(xì)胞癌癥如淋巴瘤和皮膚癌。例如，在NatureReviews/Cancer,Vol.4，2004年12月中，寺艮道了Aurora激酶累及膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌和曱狀腺癌。式(I)化合物可以通過化學(xué)合成方法制得，其實(shí)施例在下文給出。應(yīng)當(dāng)理解這些方法中的步驟次序式是可以變化的；試劑、溶劑和反應(yīng)條件可以被那些具體提及的試劑、溶劑和反應(yīng)條件所替代；易變部分如果需要可以受保護(hù)和脫保護(hù)。C(O)OH部分的保護(hù)基團(tuán)包括但不限于乙酰氧曱基、烯丙基、苯曱酰基甲基、節(jié)基、千氧基曱基、叔-丁基、叔-丁基二苯基曱硅烷基、二苯基甲基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、二苯基甲基曱硅烷基、乙基、對-曱氧千基、甲氧基甲基、曱氧基乙氧基甲基、曱基、曱硫基甲基、萘基、對-硝基爺基、苯基、正丙基、2,2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基曱硅烷基)乙基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基曱基、三苯基甲基等。C(O)和C(O)H部分的保護(hù)基團(tuán)包括但不限于1,3-二氧縮酮(Dioxylketal)、二乙基縮酮、二曱基縮酮、1,3-二瘞烷基縮酮(dithianylketal)、O-曱基肟、O-苯基肟等。NH部分的保護(hù)基團(tuán)包括但不限于乙酰基、丙氨?；?、苯曱?；?、千基(苯甲基)、苯亞曱基、千氧羰基(Cbz)、叔-丁氧基羰基(Boc)、3，4-二甲氧基千氧羰基、二苯基甲基、二苯基磷?；?、甲?；?、曱基磺?；?甲氧基芐氧羰基、苯基乙酰基、鄰苯二曱?；㈢牾；?、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基曱硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、對-甲苯磺?；?。OH和SH部分的保護(hù)基團(tuán)包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙基氧基羰基、芐氧羰基(Cbz)、苯甲酰基、芐基、叔-丁基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、3,4-二甲氧基千基、3,4-二甲氧基千氧羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、曱酰基、甲基磺酰基、曱氧基乙酰基、4-甲氧基千氧羰基、對-曱氧基千基、甲氧基羰基、曱基、對-甲苯磺?；?、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三曱基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基等。下列縮寫具有指定的意義。ADDP表示l，r-偶氮二曱酰二哌啶；AD-mix-P表示(DHQD》PHAL、K3Fe(CN)6、K2C03和&804)的混合物；AIBN表示2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)；9-BBN表示9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷；Cp表示環(huán)戊二烯；(DHQD)2PHAL表示氫化奎尼定1,4-酞漆二基(phthalazmediyl)二乙醚；DBU表示1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL表示二異丁基氫化鋁；D正A表示二異丙基乙胺；DMAP表示N,N-二甲基氨基吡啶；DME表示1,2-二曱氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基曱酰胺；dmpe表示1,2-雙(二曱基膦基)乙烷；DMSO表示二甲基亞砜；dppa表示疊氮化磷酸二苯酯;dppb表示1,4-雙(二苯基膦基)丁烷；dppe表示1,2-雙(二苯基膦)乙烷;dppf表示U，-雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppm表示l,l-雙(二苯基膦基)曱烷；EDAC表示l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；Fmoc表示芴曱氧羰基；HATU表示0-(7-氮雜苯并三氮唑-l-基)-N,N'N'N'-四甲基脲錄六氟磷酸鹽；HMPA表示六曱基磷酸酰胺；IPA表示異丙醇；LDA表示二異丙基氨基鋰；LHMDS表示雙(六曱基二曱硅烷基氨基)鋰；MP-BHg表示大孔三乙基銨甲基聚苯乙烯氰硼氳化物；LAH表示氫化鋁鋰；NCS表示N-氯琥珀酰亞胺；PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷基磷;TDA-1表示三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA表示三乙胺；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氫吹喃；NCS表示N-氯琥珀酰亞胺；NMM表示N-甲基嗎啉；NMP表示N-甲基吡咯烷;和PPh3表示三苯基膦。在此描述了式(l)化合物可經(jīng)由它與DPPA反應(yīng)隨后用水將產(chǎn)物水解而轉(zhuǎn)換為式(2)化合物。這些反應(yīng)通常在溫度50。C~ll(TC的溶劑諸如苯、曱苯、THF、它們的混合物等中進(jìn)行。引入A表示的部分可通過式(l)化合物與式H2NR^或HN(R"2化合物，偶聯(lián)劑和堿，在有或沒有DMAP下起反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。偶聯(lián)劑的實(shí)例包括DCC、EDCI等。石咸的實(shí)例包括TEA、DIEA、吡"定等。這些反應(yīng)通常在溫度0。C25。C的溶劑諸如THF、二氯甲烷、DMF、DMSO、氯仿、方案1它們的混合物等中進(jìn)行。引入Ai表示的部分也可通過式(2)化合物與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?，碳?氯，磺酰氯，氨曱酰氯起反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。這些反應(yīng)通常根據(jù)原料的反應(yīng)性，在溫度0。C~110。C的溶劑諸如THF、乙酸乙酉旨、二氯曱烷、DMF、DMSO、氯仿、它們的混合物等中進(jìn)行。提出以下實(shí)施例以對本發(fā)明操作和概念方面提供據(jù)認(rèn)為是最有用和容易理解的說明。實(shí)施例1A將5-氨基-4-氰基-噻吩-3-羧酸乙酯(2.4g,按Annali.diChimica,64,833,1974中所述制備)在曱酰胺(45mL)中的混合物在170。C攪拌8小時(shí)，然后濃縮。將濃縮物在硅膠上用10-50%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜。實(shí)施例1B將實(shí)施例1A(0.62g)和LiOH-H20(0.54g)于THF(54mL)、水(13mL)和曱醇(13mL)中的混合物在8CTC攪拌16小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，然后濃縮。將濃縮物溶于水中，在水浴器中冷卻，攪拌30分鐘，并用1NHC1處理直至酸化，攪拌30分鐘，然后過濾。實(shí)施例1C在0。C,向(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1g)于二氯甲烷(48mL)中的混合物中加入1-異氰酸基(isocyanato)-3-曱基苯(l-isocyanato-3-methylbenzene,異氰酸間甲苯酯)的混合物(0.6mL)。將混合物攪拌30分鐘，暖和至環(huán)境溫度，攪拌24小時(shí)，然后過濾。將過濾物(filtrant)混懸于氯曱烷(80mL)中，在水浴器中冷卻，用TFA(5mL)處理，攪拌15分鐘，暖和至環(huán)境溫度，攪拌18小時(shí)，然后濃縮。濃縮物用曱醇和曱苯濃縮兩次。實(shí)施例1D在0。C,向?qū)嵤├?B(0.2g)、實(shí)施例1C(0.336g)和HATU(0.452g)于DMF(5.7mL)中的混合物中，加入二異丙基乙基胺(0.3mL)。將混合物攪拌0.5小時(shí)，暖和至環(huán)境溫度，攪拌20小時(shí)，冷卻至0。C,用水(80mL)稀釋，攪拌1小時(shí)，然后過濾。將過濾物用水洗滌，干燥并用2:1二氯曱烷/曱醇研磨。力NMR(400MHz,DMSO-d6)510.63(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,IH),8.37(s,IH),8.32(s,IH)，7.98(brs,2H),7.63(d,2H),7.46(d,2H),7.30(s,IH),7.18(m，2H),6.79(d,IH),2.28(s,3H)。實(shí)施例2通過用l-氟-3-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。!HNMR(500MHz,DMSO-d6)510.67(s,IH),8.89(s,IH),8.76(s,IH),8.37(s,IH),8.32(s,IH),8.02(brs,2H),7.64(d,2H)，7.51(s,lH),7.47(d,2H),7.30(m,IH),7.12(d,IH),6.78(m,IH)。實(shí)施例3通過用l-氟-3-異氰酸基-4-甲基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。iHNMR(500MHz,DMSO-d6)510.67(s,lH),8.76(s,IH)，8.72(s,IH),8.39(s,IH),8.34(s,IH),7.93(s,2H),7.64(d,2H),7.45(m,3H),7.16(m,IH),7.03(d,IH),2.17(s,3H)。實(shí)施例4通過用l-異氰酸基-4-甲基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(400MHz,DMSO-d6)510.63(d,IH),8.62(dIH),8.51(d,IH),8.37(d,IH)8.32(d,IH),8.00(brs,2H),7.62(d,2H),7.46(d,2H),7.33(d,2H),7.08(d,2H),2.24(m,3H)。實(shí)施例5通過用l-氟-4-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。丄H畫R(500MHz,DMSO-d6)510.66(s,IH),8.68(s,2H),8.37(s,IH),8.32(s,IH),7.92(brs,2H),7.63(d,2H),7.47(d,4H),7.12(t，2H)。實(shí)施例6通過用l-氯-2-氟-4-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(500MHz,DMSO-d6)510.67(s,IH),8.86(s,IH),8.79(s,IH),8.38(s,1H),8,33(s,IH),8.07(brs,2H),7.81(d,1H),7.64(d,2H),7.47(d,2H),7.32(m,2H)。實(shí)施例7通過用l-乙基-3-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。!HNMR(300MHz,DMSO-d6)510.64(s,IH)，8.65(s,IH),8.570,IH),8.38(s,IH),8.33(s，IH)，7.63(d,2H),7.46(d,2H),7.24(m,5H),6.82(d,IH),2.58(m,2H),1.18(t,3H)。實(shí)施例8通過用l-氯-3-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。^NMR(500MHz,DMS〇-d6)510.67(s,IH),8.87(s,IH),8.78(s,IH),8.38(s,IH),8.32(s,IH),7.72(s,IH),7.64(d,2H),7.68(brs,2H),7.47(d,2H),7.28(m,2H),7.02(d,IH)。實(shí)施例9通過用l-氰基-3-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(300MHz,DMSO-d6)510.67(s,IH),9.00(s,IH),8.86(s,IH),8.37(s,IH),8.32(s,IH),7.98(m,IH),7.99(brs,2H),7.66(m,3H),7.46(m,4H)。實(shí)施例10通過用l-氟-2-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。丄HNMR(500MHz,DMS0-d6)510.68(s,IH),9.11(s,IH),8.54(s,IH),8.38(s，IH)，8.32(s,IH),8.16(t,IH),7.83(brs,2H),7.66(d，2H),7.48(d,2H),7.24(m,IH),7.14(t，IH),7.01(m,IH)。實(shí)施例11通過用l-異氰酸基-3-三氟曱基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(300MHz,DMS0-d6)510.67(s,IH),9.02(s,IH),8.81(s,IH),8.38(s,IH),8.32(s,IH),8.03(s,IH),8.00(brs,2H),7.65(d,2H),7.56(m，2H),7.48(d,2H),7.31(d,IH)。實(shí)施例12通過用l-氟-4-異氰酸基-2-三氟甲基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)510.67(s,1H),9.01(s,1H),8.83(s,1H),8.38(s,IH),8.32(s,1H),8.02(dd,2H),7.98(brs,2H),7.65(d,2H),7.46(m,3H)。實(shí)施例13通過用l-異氰酸基-3-曱氧基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例…HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.64(s,1H),8.66(s,1H),8.64(s,1H)，8.38(s,1H)，8.32(s,1H),8.02(brs,2H),7.63(d,2H),7.47(d,2H),7.19(s,1H),7.16(d，1H),6.93(d,1H),6.55(d,1H),3.74(s,3H)。實(shí)施例14通過用l-氟-3-異氰酸基-4-曱基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.66(s,1H),9.19(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),8.02(s,3H),7.86(dd,1H),7.66(d,2H)，7.49(d,2H),7.19(t,1H),6.74(m,1H),2.23(s,3H)。實(shí)施例15通過用l-異氰酸基-4-三氟曱基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。NMR(500MHz,DMSO-d6)510.69(s,1H),9.09(s，1H),8.83(s,1H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),7.88(brs,2H),7.65(m,6H),7.49(d,2H)。實(shí)施例16通過用l-氟-2-異氰酸基-4-甲基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。^NMR(500MHz,DMSO-d6)510.67(s,1H),9.09(s,1H),8.47(s,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H)，8.00(d,1H),7.81(brs,2H),7.65(d,2H),7.47(d,2H),7.10(m,1H),6.80(s，1H),2.28(s,3H)。實(shí)施例17通過用l-異氰酸基-2-甲基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例？HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.65(s,1H),9.03(s1H),8.390,1H),8.34(s,1H),8.11(brs,2H),7.89(s,1H)，7.84(d,1H)，7.64(d,2H)，7.48(d,2H),7.15(m,2H),6.94(t,1H),2.25(s,3H)。實(shí)施例18通過用l-異氰酸基-4-甲基氧苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.65(s,1H),8.59(s,1H),8.43(s,IH),8.41(s,IH)，8.35(s,IH),8.08(brs,2H),7.62(d,2H),7.46(d,2H),7.35(d,2H)，6.87(d,2H),3.72(s,3H)。實(shí)施例19通過用1-異氰酸基-3,5-二曱基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(300MHz,DMSO-d6)510.64(s,1H),8.64(s,1H),8.47(s,IH),8.37(s,IH),8.32(s,IH),8.02(brs,2H),7.63(d,2H),7,46(d,2H)，7.07(s,2H),6.61(m,IH),2.23(s,6H)。實(shí)施例20通過用1-氟-2-異氰酸基-4-三氟甲基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。^NMR(500MHz,DMSO-d6)510.69(s,IH),9.21(s,IH),8.88(d,IH),8.64(dd,IH),8.38(s,IH),8.32(s,IH),8.04(brs,2H),7.68(d，2H),7.50(m,3H),7.39(m,IH)。實(shí)施例21通過用異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(400MHz,DMSO-d6)510.64(s,IH),8.67(s,IH),8.63(s,IH),8.38(s,IH)，8.33(s,IH),8.01(brs,2H),7.63(d,2H),7.46(m,4H),7.28(m,2H),6.97(m,IH)。實(shí)施例22A在(TC,向5-氨基-4-氰基噻吩-3-羧酸乙酯(2.9g)于二氯甲烷(150mL)中的混合物中，滴加溴(0.75mL)。將混合物攪拌1.5小時(shí)，用二氯甲娛>稀釋，用10。/。NaHSC03和鹽水洗滌，干燥(MgS〇4),過濾，濃縮。實(shí)施例22B在120。C,將在密封瓶中的實(shí)施例22A(0.2g)、l隱曱基-4隱(4,4,5,5-四曱基[l,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(0.368g)、Na2C03(0.211g)、Pd(PPh3)4(0.05g)于DME(4mL)和水(2mL)中的混合物在SmithSynthesizer微波爐(300W)內(nèi)攪拌30分鐘，冷卻至環(huán)境溫度，并在水和乙酸乙酯之間分配。萃取物用鹽水洗涂，干燥(MgS04)，過濾，濃縮。將濃縮物在硅膠上用1%曱醇/二氯曱烷進(jìn)行快速色譜。實(shí)施例22C通過用實(shí)施例22B代替實(shí)施例1A和實(shí)施例1B中的5-氨基-4-氰基』塞吩_3-象酸乙酯，制得本實(shí)施例。實(shí)施例22D通過用實(shí)施例22C和l-氯-3-異氰酸基苯分別代替實(shí)施例1B與實(shí)施例1C和1D中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.63(s,1H),8.85(s，1H),8.76(s,1H),8.32(s，1H),8.09(s,1H),7.71(m,1H),7.61(s,1H),7.55(d,2H),7.45(d,2H),7.28(m,2H),7.01(m,3H),3.85(s,3H)。實(shí)施例23通過用實(shí)施例22C代替實(shí)施例1B與1D中的實(shí)施例1B,制得本實(shí)施例。H麗R(400MHz,DMSO-d6)510.61(s,1H),8.66(s,lH),8.54(s,1H)，8.32(s,1H),8.08(s，1H),7.60(s,1H),7.53(d,2H),7.44(d,2H),7.29(s,1H),7.22(d,1H)，7.15(t,1H),7.00(brs,2H),6.78(d,1H),3.84(s,3H),2.27(s,3H)。實(shí)施例24通過用實(shí)施例22C和l-氟-2-異氰酸基-4-甲基苯分別代替實(shí)施例1B與實(shí)施例1C和1D中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例？HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.63(s,1H),9.08(s,1H),8.44(d,1H),8.33(s,丄H),8.08(s,IH)，7.99(dd,1H),7.60(m,IH)，7.55(m,2H),7.45(m,2H)，7.09(dd,1H),7.00(brs,2H),6.80(m,1H),3.85(s,3H),2.27(s,3H)。實(shí)施例25通過用實(shí)施例22C和l-氟-4-異氰酸基-2-三氟曱基苯分別代替實(shí)施例1B與實(shí)施例IC和ID中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(400MHz,DMSO-d6)510.64(s,1H),9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),8.00(dd，1H),7.64(m,1H),7.60(s,1H),7.55(d,2H),7.44(m,3H),7.00(brs,2H),3.85(s,3H)。實(shí)施例26通過用實(shí)施例22C和l-氟-2-異氰酸基-4-三氟甲基苯分別代替實(shí)施例1B與實(shí)施例IC和ID中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(500MHz,DMSO-d6)510.67(s,1H),9.21(s,1H),8.87(d,1H),8.63(dd,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.59(m,3H),7.48(m,3H),7.39(m,1H),7.02(brs,2H),3.85(s,3H)。實(shí)施例27通過用實(shí)施例22C和l-異氰酸基-4-三氟曱基苯分別代替實(shí)施例1B與實(shí)施例IC和ID中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例？HNMR(500MHz,DMSO-d6)510.67(s,IH)，9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,IH),7.65(m,4H)，7.60(s,1H),7.56(d,2H)，7.47(d,2H),7.02(brs,2H),3.85(s,3H)。實(shí)施例28通過用實(shí)施例22C和4-苯氧基苯胺分別代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1B與lC,制得本實(shí)施例？HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.73(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,IH)，7.63(t,4H),7.39(t,2H),7.13(t,1H),7.01(m,5H),3.850,3H)。實(shí)施例29通過用4-苯氧基苯胺代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。&NMR(300MHz,DMSO-d6)510.76(s,1H),8.39(s,1H),8.32(s,1H)，7.74(m,2H),7.39(m，2H),7.13(m,1H),7.07(m,2H),7.01(m,2H)。實(shí)施例30A將1-氟-4-硝基苯(0.5g)、3-曱基苯酚(0.383g)、37%w/wKF-Al2O3(0.4g)和18-冠醚-6(0.093g)于乙腈(6mL)中的混合物回流攪拌24小時(shí)，冷卻，并在水和乙酸乙酯之間分配。萃取物用水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮。將濃縮物在硅膠上用0-10%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜。實(shí)施例30B在85。C將實(shí)施例30A(0.36g)、鐵粉(0.45g)和NH4C1(0.086mg)于乙醇(46mL)、THF(17mL)和水(6mL)中的混合物攪拌7小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，攪拌18小時(shí)，加熱并趁熱通過石圭藻土(06^6@)過濾。濃縮濾液并將其在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮。將濃縮物在硅膠上用10%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜。實(shí)施例30C通過用實(shí)施例22C和30B分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B與1C,制得本實(shí)施例。&NMR(400MHz,DMSO-d6)510.73(s,1H)，8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.63(m,3H),7.26(t,1H),7.03(m,2H),6.99(brs,2H):6.95(d,m),6.84(m,1H),6.80(dd,1H),3.85(s,3H),2.29(s,3H)。實(shí)施例31通過用實(shí)施例22C和4-(4-氯苯氧基)-苯胺(通過用4-氯苯酚代替實(shí)施例30B中的3-曱基苯酚制得)分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B與1C,制得本實(shí)施例。丄HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.76(s,1H),8.33(s,m),8.10(s,1H),7.66(d，2H)，7.61(s，1H),7,42(d,2H),7.08(d,2H),7.03(d,2H),6.98(brs,2H),3.85(s,3H)。實(shí)施例32通過用實(shí)施例22C和4-(4-甲基-苯氧基)-苯胺(通過用4-甲基苯酚代替實(shí)施例30B中的3-甲基苯酚制得)分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B與1C,制得本實(shí)施例。HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.71(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.63(s,1H),7.60(brs,2H),7.19(d,2H),6.96(m,6H),3.85(s,3H),2.29(s,3H)。實(shí)施例33通過用實(shí)施例22C和4-(3-氯苯氧基)-苯胺(通過用3-氯苯酚代替實(shí)施例30B中的3-甲基苯酚制得)分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B與1C，制得本實(shí)施例。iHNMR(400MHz,DMSO-d6)510.78(s,1H),8.33(s,1H),8.10(s,1H),7.68(d,2H),7.62(s,1H),7.40(t,1H),7.19(m,1H),7.11(d,2H),7.06(t,1H),6.97(m,3H),3.85(s,3H)。實(shí)施例34通過用實(shí)施例22C和4-苯基硫烷基(sulfanyl)苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B與1C,制得本實(shí)施例。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.84(s,1H)，8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.67(m,2H),7.59(d,1H),7.38(m,4H),7.28(m,3H),6.96(brs,2H),3.84(s,3H)。實(shí)施例35通過用實(shí)施例22C和4-(4-曱基苯氧基)苯胺(通過用4-曱基苯酚代替實(shí)施例30B中的3-曱基苯酚制得)代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。!HNMR(300MHz,DMSO-d6)510.73(s,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),7.96(m，2H),7.71(d,2H),7.19(d,2H),7.01(d,2H),6.91(d,2H),2.29(s,3H)。實(shí)施例36按照實(shí)施例22B和22C所述，通過用4-(4,4,5,5-四甲基[1，3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑代替實(shí)施例22B中的l-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基[1,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑，且按照實(shí)施例1D所述，通過用4-苯氧基苯胺代替實(shí)施例1C,將所得產(chǎn)物偶聯(lián)，制得本實(shí)施例。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.74(s,IH),8.33(s,IH),8.09(s，1H),7.70(s,IH),7.65(m,2H),7.38(m,2H),7.13(t,IH),7.03(m,7H)。實(shí)施例37按照實(shí)施例22B和22C所述，通過用4,4,5,5-四曱基-2-噻吩-3-基[1,3,2]二雜氧戊硼烷(dioxaborolane)代替實(shí)施例22B中的1-甲基_4_(4,4,5,5_四甲基[1,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑，且按照實(shí)施例ID所述，通過用4-苯氧基苯胺代替實(shí)施例1C,將所得產(chǎn)物偶聯(lián)，制得本實(shí)施例。!H麗R(500MHz,DMSO-d6)510.71(s,IH),8.37(s,IH),7.85(m,IH),7.68(m,IH),7.58(d,2H),7.39(t,2H),7.28(d，IH),7.13(t,2H),7.01(t,5H)。實(shí)施例38A在130。C將實(shí)施例22A(0.1g)和l-甲基艱。秦(1mL)的混合物攪拌8小時(shí)，冷卻，并在水和乙酸乙酯之間分配。萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾并濃縮。實(shí)施例38B通過實(shí)施例38A代替實(shí)施例1A-D中的5-氨基-4-氰基-噻吩-3-羧酸乙酯，制得本實(shí)施例。&NMR(400MHz,DMS〇-d6)510.60(s,1H),8.65(s,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),7.64(d,2H),7.50(s,2H),7.46(d,2H),7.30(S,1H),7.23(m,1H),7.15(t,1H),6.79(d,1H),3.12(m,4H),2.43(m,4H),2.28(s,3H),2.18(s,3H)。實(shí)施例39A在0°C,向THF(2mL)中的N-(4-(曱酰氨基)苯基)-N'-(3-甲基苯基)脲(0.05g,通過甲酸代替實(shí)施例1D中實(shí)施例1B制得)混合物中，加入于THF中的1M硼烷.THF溶液(0.28mL)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1.5小時(shí)，冷卻至0。C,用甲醇HC1(2mL)處理，回流攪拌l小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。將濃縮物^v甲醇中再濃縮兩次，然后在石圭月交上用5%曱醇/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜。實(shí)施例39B通過用實(shí)施例39A代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。力NMR(500MHz,DMSO-d6)58.70(s，1H),8.57(s,1H),8.31(s,1H)7.37(d,4H),7.35(brs,2H),7.26(s,2H),7.20(d,1H),7.14(m,1H),7.09(d3H)，6.78(d,1H),3.42(s,3H)。實(shí)施例40A將3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺(2g,如WO05/010009所述制備)和PdCl2(dppf).二氯曱烷(0.715g)于曱醇(60mL)中的混合物和三乙胺(3.7mL)在密閉管中CO(60psi)下，在IO(TC攪拌16小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，過濾并濃縮。將濃縮物用水研磨，過濾。實(shí)施例40B將于9MHC1(50mL)中的實(shí)施例40A(0.87g)的混懸液回流加熱18小時(shí)，趁熱濾過并濃縮。實(shí)施例40C通過用實(shí)施例40B和4-苯氧基苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例lB和lC,制得本實(shí)施例？HNMR(DMSO-d6,300MHz)510.79(s,1H),8.28(s，1H),7.87(d,1H),7.77(d,2H),7.39(m,2H),7.25(d,1H),7.13(t,1H),7.07(d,2H),7.01(d，2H)，6.80(brs,2H)。實(shí)施例41通過用實(shí)施例40B和3-苯氧基苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例lB和lC,制得本實(shí)施例^HNMR(DMSO-d6,300MHz)510.82(s,1H),8.28(s,1H),7.86(d,1H)，7.56(d,1H)，7.40(m,4H),7.24(d,1H),7.17(t,1H),7.07(d,2H),6.81(d,1H),6.73(brs,2H)。實(shí)施例42通過用實(shí)施例40B和4-節(jié)基苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和1C,制得本實(shí)施例。&麗R(DMSO-d6,300MHz)510.69(s,1H),8.25(s,1H),7.86(d,1H),7.66(d,2H),7.24(m,8H),6.78(brs，2H),3.932H)。實(shí)施例43通過用實(shí)施例40B代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B,制得本實(shí)施例。&NMR(DMSO-d6,300MHz)510.67(s,1H),8.67(s,1H),8.57(s,1H)8.26(s,1H),7.87(d,1H),7.67(d,2H),7.47(d,2H),7.30(s,1H),7,23(m,2H),7.15(t,1H),6.83(s,2H),6.80(d，1H),2.28(s,3H)。實(shí)施例44通過用實(shí)施例40B和N-(4-氨基苯基)苯曱酰胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和1C,制得本實(shí)施例。&NMR(DMSO-d6,300MHz)510.76(s,1H),10.28(s,1H),8.29(s,1H),7.98(d,2H)，7.88(d,1H),7.81(d,2H),7.74(d,2H),7.56(m,3H),7.26(d,1H),6.83(brs,2H)。實(shí)施例45A將實(shí)施例40B(0.73g)于DMF(30mL)中的混合物在環(huán)境溫度用NIS(1.42g)處理，攪拌18小時(shí)，用水稀釋，用10%Na2S203水溶液處理并過濾。實(shí)施例45B通過用實(shí)施例45A和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和1C,制得本實(shí)施例。如實(shí)施例1C所述用TFA處理所得生成物除去Boc保護(hù)基團(tuán)。實(shí)施例45C在80。C將實(shí)施例45B(1.93g)、l-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基[1,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(1.08g)、P線(dppf)(0.19g)和Na2C〇3(1.3g)于DME(30mL)和水(lOmL)中的混合物攪拌18小時(shí)，冷卻，用水和乙酸乙酯處理，過濾。實(shí)施例45D在-20。C將實(shí)施例45C(0.03g)于DMF(0.5mL)中的混合物用1-異氰酸基-3-甲基苯(0.1mL)處理，暖和至環(huán)境溫度，攪拌18小時(shí)，濃縮。將過濾物在硅膠上用0-8%甲醇/二氯甲烷進(jìn)行快速色譜。"'HNMR(300MHz,DMSO-d6)。510.70(s,1H),8.67(s,1H),8.57(s,1H),8.33(s,1H)8.14(d,1H),8.06(s,1H),7.86(d,1H),7.67(d,2H),7.47(d,2H),7.30(s,1H),7.23(d,1H),7.15(t,1H),6.82(s,2H),6.79(d,1H),3.93(s,3H),2.28(s,3H)。實(shí)施例46通過用實(shí)施例45B和N-(4-氨基苯基)苯曱酰胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和1C,然后用所得生成物代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B,制得本實(shí)施例。^NMR(DMSO-d6，300MHz)510.80(s,1H),10.29(s,1H)，8.36(s，1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.97(d,2H),7.87(s,1H),7.77(m,4H)，7.56(m,3H),6.83(brs,2H),3.93(s,3H)。實(shí)施例47通過用實(shí)施例45B和4-苯氧基苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和1C,然后用所得生成物代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B,制得本實(shí)施例。NMR(DMSO-d6,300MHz)510.84(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.80(d,2H),7.39(m,2H),7.13(t,1H),7.09(d,2H),7.03(d,2H),6.81(brs,2H),3.93(s,3H)。實(shí)施例48通過用實(shí)施例45B和3-苯氧基苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和1C,然后用所得生成物代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B,制得本實(shí)施例。！HNMR(DMSO-d6,300MHz)510.85(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.85(s,IH)，7.58(d,1H),7.46(m,2H),7.42(d,2H),7.17(t,1H),7.08(d,2H),6.81(m,1H),6.73(brs,2H),3.92(s,3H)。實(shí)施例49通過用實(shí)施例45B和4-節(jié)基苯胺分別代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例IB和1C,然后用所得生成物代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B，制得本實(shí)施例。^NMR(DMSO-d6,300MHz)510.75(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.67(d，2H),7.32-7.18(m,7H),6.79(brs,2H),3.94(s,2H)，3.93(s,3H)。實(shí)施例50A除了用5-碘-7-(4-(4-曱基-哌。秦-l-基)環(huán)己基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶漏4畫基胺(WO2005〃4603)代替實(shí)施例40A中的3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶國4-基胺，如實(shí)施例40A和實(shí)施例40B所述制得本實(shí)施例。實(shí)施例50B通過用實(shí)施例50A和4-苯氧基苯胺分別代^齊實(shí)施例1D中的實(shí)施例lB和lC,制得本實(shí)施例^HNMR(DMS0-d6,300MHz)510.13(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.93(brs,2H),7.70-7.74(m,1H),7.66-7.70(m,1H)，7.36-7.44(m,2H),7.08-7.17(m,1H)，6.98-7.07(m,4H)，4.60-4.72(m,1H),3.32(隱藏型(hidden),1H),2.48-2.59(m,4H),2.33-2.48(m,4H),2.15畫2.23(m,4H),1.96-2.15(m,3H),1.74-1.85(m,2H)，1.53-1.68(m,2H)。實(shí)施例51通過用實(shí)施例50A和3-苯氧基苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和lC,制得本實(shí)施例？HNMR(DMSO-d6,300MHz)510.12(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.87(bs,2H),7.49-7.56(m,1H),7.33-7.46(m,4H),7.13-7.21(m,1H),7.06-7.10(m,1H),7.03-7.06(m,1H),6.74-6.81(m,1H),4.58-4.71(m,1H),2.32-2.60(m,8H),2.25-2.30(m，1H),1.93-2.24(m,7H),1.73-1.85(m,2H),1.52-1.68(m,2H)。實(shí)施例52通過用實(shí)施例50A代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B,制得本實(shí)施例。丄HNMR(DMSO-d6,300MHz)510.03(s,1H)，8.64(s，49H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.99(bs,2H),7.59-7.63(m,1H),7.56-7.59(m,1H)，7.45-7.48(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.31(s，1H),7.20-7.26(m,1H),7.15(t,1H),6.79(d,1H),4.59-4.72(m，1H),2.37-2.51(m,9H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),1.96-2.16(m,4H),1.74-1.86(m,2H),1.53-1.68(m,2H)。實(shí)施例53通過用實(shí)施例50A和4-(4-氨基苯基碌ii克基)苯胺分別代4替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1B和1C,制得本實(shí)施例。力NMR(DMSO-d6,300MHz)510.09(s,1H),8.29(s,1H),8.11(s,1H),7.88(bs,2H),7.59-7.63(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.17-7.21(m，1H),7.14-7.17(m,1H),7.08-7.11(m,1H),7.05-7.08(m,1H),6.81-6.83(m,1H),6.79-6.81(m,1H),5.47(s,2H),4.58-4.71O,1H),2.56-2.70(m,9H)，2.20(s,3H),1.94-2.16(m,4H),1.73-1.85(m,2H),1.52-1.67(m,2H)。實(shí)施例54通過用實(shí)施例50A和4-千基苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和1C,制得本實(shí)施例。&NMR(DMSO-d6,300MHz)510.04(s,1H),8.29(s,1H),8.11(s,1H),7.92(bs,2H)，7.60-7.63(m,1H),7.57-7.60(m,1H),7.15-7.34(m,7H),4.59-4.72(m,1H),3.93(s,2H),2.37-2.59(m，8H),2.25-2.29(m,1H),2.22(s,3H)，1.94-2.15(m,4H),1.74-1.85(m,2H),1.53-1.68(m,2H)。實(shí)施例55通過用實(shí)施例50A和4-苯磺?；桨贩謩e代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1B和1C，制得本實(shí)施例。&NMR(DMSO-d6,300MHz)510.41(s,1H)，8.340,1H),8.13(s,1H),7.96(s，5H),7.92-7.94(m,1H),7.87(bs,2H),7.59-7.73(m,3H),4，59-4.72(m,1H),2.36-2.48(m,8H)，2.16-2.22(m,4H),1.94-2.16(m,4H),1.75-1.85(m,2H),1.53—1.69(m,2H)。實(shí)施例56A通過用3-碘-l-(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO05/74603中所述制備)代替實(shí)施例40A中的3-溴噻吩并[3,2-c]吡啶一4-基胺，如實(shí)施例40A和實(shí)施例40所述制得本實(shí)施例。實(shí)施例56B通過用實(shí)施例56A和4-苯氧基苯胺分別代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例lB和lC,制得本實(shí)施例？HNMR(DMS0-d6,300MHz)510.41(s,1H),8.53(s,1H),8.25(s,1H)，8.06(bs,1H),7.83-7.87(m,IH),7.79-7.83(m,IH),7.36-7.45(m,2H),7.10-7.17(m,IH),6.99-7.09(m,4H)，4.83-4.96(m,IH),3.55-3.63(m,4H),2.47-2.57(m,4H),2.29-2.42(m,IH),2.09-2.29(m,2H),1.96-2.09(m,4H),1.40-1.57(m,2H)。實(shí)施例57A通過用3-溴-7-碘-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺(如WO05/10009中所述制備)代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B,制得本實(shí)施例。實(shí)施例57B在5(TC將4-乙炔基苯胺(0.3g)、4,4,5,5-四曱基[1,3,2]二雜氧戊硼烷(0.56mL)和ZrCp2ClH(0.083g)在THF(6mL)中的混合物攪拌1.5小時(shí)，濃縮。將濃縮物在硅膠上用30%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜。實(shí)施例57C通過用實(shí)施例57A和57B分別代4替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B和1-甲基_4-(4,4,5,5-四甲基[l,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑，制得本實(shí)施例。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)53.92(s,3H)5.32(s,2H)6.01(s,2H)6.57(d,2H)6.86(d，1H)7.27-7.42(m,3H)7.60(s,1H)7.85(s,1H)7.99(s，1H)8.11(s,1H)。實(shí)施例58A通過用實(shí)施例57B代盧奪實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C,制得本實(shí)施例。實(shí)施例58B通過用實(shí)施例57A和58A分別代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B和1_甲基_4-(4,4,5,5-四曱基[l,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑，制得本實(shí)施例。丄HNMR(300MHz,DMSO-d6)52.28(s,3H)3.93(s,3H)6.08(s,2H)6.80(d,1H)7.00(d,1H)7.16(t,1H)7.20-7.27(m,1H)7.31(s,1H)7.44-7.54(m，2H)7.54-7.68(m,3H)7.73(s,1H)7.86(s,1H)8.01(s,1H)8.120,1H)8.62(s,1H)8.79(s,1H)。實(shí)施例59通過用l-乙炔基-4-苯氧基苯代替實(shí)施例57B中的4-乙炔基苯胺，然后用所得生成物和實(shí)施例57A分別代替實(shí)施例45C中的1-甲基_4-(4,4,5,5-四曱基[l,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑和實(shí)施例45B,制得本實(shí)施例。!HNMR(300MHz,DMSO-d6)53.93(s,3H)6.10(s,2H)6.99-7.11(m,5H)7.16(t,1H)7.36-7.47(m,2H)7.61-7.78(m,4H)7.86(s,1H)8.02(s，1H)8.12(s,1H)。實(shí)施例60通過實(shí)施例57A和2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-4，4,5,5-四甲基[l,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑分別代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B和l-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基[l,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑，制得本實(shí)施例。!HNMR(300MHz,DMSO-d6)53.93(s,3H)6.11(s,2H)7.13(d,1H)7.33-7.42(m,1H)7.48(t,2H)7.68-7.85(m，8H)7.87(s,1H)8.03(s,1H)8.13(s,1H)。按照實(shí)施例45D的操作并用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?X)代替1-異氰酸基-3-曱基苯，制得實(shí)施例61-65。實(shí)施例61乂=1-異氰酸基苯。&NMR(300MHz,DMSO-d6)510.72(s,1H),8.70(s,1H),8.66(S,1H),8.33(s,1H),8.14(s,IH),8.06(s,1H),7.87(s,IH),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.43-7.50(m,4H),7.25-7.31(m,2H),6.97(t,J=7.3Hz,IH)，6.83(s,2H),3.93(s,3H)。實(shí)施例62X二l-氟-3-異氰酸基苯。&NMR(300MHz,DMSO-d6)510.73(s,IH),8.88(s,IH),8.75(s,IH),8.34(s,IH),8.14(s,IH),8.06(s,IH),7.87(s,IH)，7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.44-7.53(m,3H),7.31(td,J=8.1,6.8Hz,IH),7.12(ddd,J=8.1,2.0,0.7Hz,IH),6.83(s,2H),6.74-6.82(m,IH),3.93(s,3H)。實(shí)施例63X二異氰酸基環(huán)己烷。&NMR(300MHz,DMSO-d6)51U.65(s,IH),8.35(s,IH),8.31(s,IH),8.13(s,IH),8.05(s,IH),7.86(s,IH),7.59(d,J=9.2Hz，2H),7.38(d,J=9.2Hz,2H),6.82(s,2H)，6.08(d,JN8.1Hz,IH)3.93(s，3H),1.75-1.85(m,2H),1.60-1.72(m，2H),1.47-1.59(m,IH),1.08-1.40(m,5H)。實(shí)施例64X=l-異氰酸基漏4-甲苯。}HNMR(300MHz,DMSO-d6)510.71(s,IH),8.67(s,IH)，8.57(s,IH),8.33(s,IH)，8.14(d,J=0.7Hz,IH),8.06(s,IH),7,87(d,J=1.0Hz,IH),7.66(d,J=9.2Hz,2H),7.46(d，J=9.2Hz，2H)，7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),6.83(s,2H),3.93(s,3H),2.240,3H)。實(shí)施例65X=l-異氰酸基-2-甲苯。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)510.72(s,1H),9.05(s,IH),8.33(s,IH),8.14(s,IH),8.06(s,IH),7.91(s,IH),7.83-7.87(m,2H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H)，7.11-7.20(m，2H),6.94(td,J=7.4,1.2Hz,IH),6.83(s,2H),3.93(s,3H),2.25(s,3H)。實(shí)施例66A通過用(3-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯代替實(shí)施例45B中的(4-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯，制得本實(shí)施例。實(shí)施例66B通過用實(shí)施例66A和異氰酸基苯分別4義替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和1-異氰酸基_3-曱基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(300MHz,DMSO-d6)510.79(s,1H),8.77(s,1H),8.60(s,1H),8.36(s，1H),8.14(s:1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.43-7.49(m,2H),7.24-7.38(m,5H)，6.97(t,J=7.3Hz,1H),6.80(s,2H),3.93(s,3H)。實(shí)施例67通過用實(shí)施例66A和l-異氰酸基-2-曱基苯分別代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(300MHz,DMSO-d6)510.81(s,1H),9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),8.00-8.03(m，1H),7.86-7.卯(m,3H),7.31-7.38(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.11-7.20(m,2H),6.94(td,J=7.4,1.2Hz,IH),6.80(s,2H),3.93(s,3H),2.26(s,3H)。實(shí)施例68通過用實(shí)施例66A和l-異氰酸基-4-甲基苯分別代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。^NMR(300MHz,DMSO-d6)510.78(s,1H)，8.73,(s,1H),8.49(s,1H),8.36(s,1H):8.14(s,1H),8.06(s,IH)，7.96-7.98(m,IH),7.87(d,J=0.7Hz,IH),7.26-7.37(m，5H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),6.80(s,2H),3.93(s,3H),2.24(s,3H)。實(shí)施例69通過用實(shí)施例66A4戈替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C,制得本實(shí)施例。^NMR(300MHz,DMSO-d6)510.79(s,IH),8.80(s,IH),8.55(s,IH)，8.36(s,IH),8.14(s,IH),8.06(s,lH)，7.99(s,IH),7.87(s,IH),7.26-7.38(m,4H),7.20-7.26(m,IH),7.15(t,J=7.6Hz,IH),6.76-6.82(m,3H),3.93(s,3H),2.28(s,3H)。實(shí)施例70通過用實(shí)施例45A和N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺分別代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例IB和1C,然后用所得生成物代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B,制得本實(shí)施例。&NMR(300MHz,DMSO-d6)510.86(s,IH),10.35(s，IH),8.36-8.39(m,2H),8.14(s,IH),8.07(s,IH),7.98(dd，J=8.3,1.5Hz,2H)，7.87(d,M.OHz,IH),7.50-7.63(m,4H),7.44-7.48(m,IH),7.35(t,J=8.0Hz,IH),6.82(s,2H),3.93(s,3H)。實(shí)施例71A本實(shí)施例的制備方法為如實(shí)施例ID所述，用實(shí)施例45A和4-氨基哌啶-l-羧酸叔丁基酯分別代替實(shí)施例IB和實(shí)施例1C,然后用所得生成物代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B。如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc基團(tuán)。實(shí)施例71B通過用實(shí)施例71A和異氰酸基苯分別代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(300MHz,DMSO-d6)58.84(d,J=7.5Hz，IH),8.54(s,1H),8.12(s,IH),8.11(s,1H),8.02(s,IH)，7.84(d，J=1.0Hz，IH),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.23(t,J=8.0Hz,2H),6.97(s,2H),6.93(t,J=7.3Hz,IH),3.98-4.17(m,3H),3.92(s:3H),2.97(t,J=11.5Hz,2H)，1.89(dd,JN12.7,3.2Hz,2H),1.44-1.59(m,2H)。實(shí)施例72在(TC將實(shí)施例71A(75mg)、苯曱酸(26mg)、HoBT(57mg)和NMM(0.23mL)于DMF(2mL)中的混合物用EDCI(80mg)處理，暖和至室溫，攪拌5小時(shí)，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(Na2S00,過濾并濃縮。將濃縮物用二氯甲烷研磨，過濾并風(fēng)干。&NMR(300MHz,DMSO-d6)58.86(d,J=7.5Hz,IH),8.12(s,IH),8.11(d,J=0.7Hz,IH),8.02(s,IH),7.84(d,H.OHz,IH),7.44-7.49(m,3H),7.36-7.41(m,2H),6.95(s,2H)，4.33-4.52(brm,IH),4.04-4.17(brm,IH),3.92(s,3H),3.52-3.71(brm,IH),2.94-3.27(brm，2H),1.77-2.03(brm,2H),1.39-1.64(brm,2H)。實(shí)施例73A用反-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯代替實(shí)施例72中的實(shí)施例71A,并如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc基團(tuán)，制得本實(shí)施例。實(shí)施例73B如實(shí)施例72所述，通過將實(shí)施例45A和73A偶聯(lián)，然后將所得生成物代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B,制得本實(shí)施例。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)58.80(d,J=7.8Hz,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),8.11(s,IH),8.09(s,IH),8.02(s,IH),7.82-7.88(m,3H),7.42-7.55(m，3H),6.97(s,2H),3.92(s,3H),3.73-3.85(brm,2H),1.89-2.01(>rm,4H),1.39-1.57(m,4H)。實(shí)施例74A將反_4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯(250mg)和異氰酸基苯(0.11mL)于DMF(5mL)中的水冷溶液用NMM(0.22mL)處理，在環(huán)境溫度4覺拌5小時(shí)，用水稀釋并過濾。將濾液溶液溶于二氯曱烷(10mL)中，并用TFA(lmL)處理。將混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)并濃縮。實(shí)施例74B如實(shí)施例72所述，通過將實(shí)施例45A和74A偶耳關(guān)，然后將所得生成物代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B,制得本實(shí)施例。^NMR(300MHz,DMSO-d6)58.77(d,J=7.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.110,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.83(m,3H),7.37(d,J=7.5Hz,2H)，7.17-7.25(m,2H):6.96(s,2H),6.88(t,J=7.3Hz,IH),6.10(d,J=7.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.74-3.87(brm,1H),3.38-3.49(brm,1H),1.89-1.99(brm，4H),1.21-1.54(m,4H)。實(shí)施例75通過用l-氟-2-異氰酸基苯代替實(shí)施例74A中的異氰酸基苯，然后才安照實(shí)施例74B,制得本實(shí)施例。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)58.77(d,J=7.8Hz,1H),8.09-8.17(m,3H),8.08(s,1H)，8.02(s,IH)，7.83(s,IH),7.16(ddd,J=11.8,8.1,1.5Hz,IH),7.07(t，J=7.1Hz,IH),6.96(s,2H),6.87-6.95(m,IH),6.62(d,J=7.5Hz，IH),3.92(s,3H)，3.75-3.88(m,IH),3.39-3.51(m,IH),1.88-2.02(m,4H),1.37-1.56(m,2H),1.20-1.36(m，2H)。實(shí)施例76通過用4-氨基千基氨基曱酸叔丁基酯代替實(shí)施例74A和74B中的反_4-氨基環(huán)己基氨基曱酸叔丁基酯，制得本實(shí)施例。}HNMR(300MHz,DMSO-d6)59.42(t,J=5.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.70(s,1H),8.16(s,1H)8.11(d,J=0.7Hz,IH),8.02(s,1H),7.84(d,J=0.7Hz，1H),7.41-7.47(m,4H),7.24-7.31(m，4H),7.02(s,2H),6.92-6.99(m,1H),4.45(d,J=5.8Hz,2H),3.92(s,3H)。實(shí)施例77通過用3-氨基芐基氨基曱酸叔丁基酯代替實(shí)施例74A和74B中的反_4-氨基環(huán)己基氨基曱酸叔丁基酯，制得本實(shí)施例。^NMR(300MHz,DMSO-d6)59.48(t,J=5.9Hz,1H),8.68(s,1H),8.62(s,1H),8.19(s,1H):8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.36-7.47(m,4H),7.23-7.30(m,3H),7.03(s,2H),6.93-7.01(m,2H),4.49(d,J=5.8Hz,2H),3.92(s,3H)。實(shí)施例78A通過用3-溴-7-碘噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B,然后用所得生成物代替實(shí)施例40A和40B中的3-溴-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基胺，制得本實(shí)施例。實(shí)施例78B如實(shí)施例72所述，通過將實(shí)施例78A和4-(氨基曱基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺(經(jīng)用哌啶-4-基曱基氨基甲酸叔丁基酯代替實(shí)施例74A中的反_4-氨基環(huán)己基氨基曱酸叔丁基酯)偶聯(lián)，制得本實(shí)施例。^NMR(300MHz,DMSO-d6)58.97(t,J=5.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.12(s,1H),8.11(s,1H)，8.02(s，1H),7.84(s,1H),7.45(d,J=7.8Hz,2H)，7.18-7.25(m,2H),6.99(s,2H),6.91(t,J=7.3Hz,1H),4.14(d,J=12.9Hz,2H),3.92(s,3H),3.23(t,J=5.9Hz,2H),2.79(t,J=11.9Hz,2H),1.72-1.86(m,3H),1.08-1.24(m,2H)。實(shí)施例79通過用78A和4-氨基千基氨基曱酸叔丁基酯分別代替實(shí)施例72中的苯甲酸和71A,如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc基團(tuán)，然后用所得生成物代替實(shí)施例74A中的反-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯，制得本實(shí)施例。HNMR(300MHz,DMSO-d6)510.78(s,1H),8.53(s,IH),8.35(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s，IH),7.86(s,1H),7.71(d,J=7.8Hz，2H),7.39-7.43(m,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.19-7.25(m,2H),6.87-6.93(m,IH),6.80(s,2H),6.59(t,J=6.4Hz,IH)，4.29(d,J=5.8Hz,2H),3.93(s,3H)。實(shí)施例80通過用實(shí)施例78A和3-氨基千基氨基曱酸叔丁基酯分別代替實(shí)施例72中的苯曱酸和實(shí)施例71A,如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc基團(tuán)，然后用所得生成物代替實(shí)施例74A中的反-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯，制得本實(shí)施例。^NMR(300MHz,DMSO-d6)510.81(s,IH),8.56(s,IH),8.34(s，IH)，8.13(d,J=0.7Hz,0IH),8.06(s，IH),7.86(dJ=0.7Hz,IH),7.72-7.74(m,IH),7.62-7.66(m,IH),7.39-7.43(m,2H),7.35(t,J=8.0Hz,IH),7.18-7.25(m,2H)，7.10(d，J=7.8Hz,IH),6.89(t,J=7.3Hz,IH),6.78(s,2H),6.64(t,J=5.9Hz,IH),4.32(d,J=6.4Hz,2H),3.930,3H)。實(shí)施例81A將(lS,4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷羧酸(245mg)于甲苯(10mL)中的混合物用三乙胺(0.14mL)和DPPA(0.22mL)處理,在70。C加熱45分鐘，冷卻至環(huán)境溫度，用苯胺(0.18mL)處理。將混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜，用乙醚稀釋，用0.5NHC1、飽和的NaHC03、水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾和濃縮。將濃縮物經(jīng)硅膠色譜法純化，得到(1S,4S)-4-(3-苯基脲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁基酯，將其溶于二氯甲烷(2mL)和TFA(2mL)中，在環(huán)境溫度攪拌12小時(shí)，濃縮。實(shí)施例81B通過用實(shí)施例78A和實(shí)施例81A分別代替實(shí)施例72中的苯曱酸和實(shí)施例71A,制得本實(shí)施例？HNMR(300MHz,DMSO-d6)58.78(dJ=6.8Hz,1H),8.41(s,IH),8.11(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s，IH),7.37(d,J=7.5Hz，2H),7.21(t，J=7.8Hz,2H),6.85-6.93(m,3H),6.17(d,J=6.8Hz,1H),3.92(s,3H)，3.83-3.90(m,1H),3.66-3.73(m,1H),1.62-1.79(m,8H)。實(shí)施例82通過用消旋體順式-3-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷羧酸代替實(shí)施例81A和81B中的順式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷羧酸，制得本實(shí)施例。^雇R(300MHz,DMSO-d6)58.81(d,J=7.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),8.02(s,1H),7.83(s,1H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),7.21(t,J=7.8Hz,2H),6.93(s,2H),6.88(t,J=7.1Hz,1H),6.16(d，片7.8Hz，1H),3.91(s,3H),3.78-3.94(m，1H),3.47-3.62(m,1H)，2.11-2.20(m,1H),1.73-1.92(m,3H)，1.00-1.48(m,4H)。實(shí)施例83A(±)(1R,3S)-3-氨基-N-苯基環(huán)己烷甲酰胺通過用(±)(1R,3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷羧酸和苯胺分別代替實(shí)施例72中的苯曱酸和實(shí)施例71A，如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc基團(tuán)，制得本實(shí)施例。實(shí)施例83B通過用實(shí)施例78A和實(shí)施例83A分別代替實(shí)施例72中的苯曱酸和實(shí)施例71A,制得本實(shí)施例？HNMR(300MHz，DMSO-d6)59.91(s,1H),8.85(d,J=7.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.09(s,1H),8.01(s,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,2H),7.28(t,J=8.0Hz,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),6.95(s,2H),3.91(s,3H),3.83-3.97(m,1H),2.00-2.09(m,1H),1.77-1.96(m，3H),1.13-1.61(m,4H)。實(shí)施例84A向水冷的于DMF(25mL)中的NaH(280mg)混懸液中，分份地加入4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(2g)。將混合物在0。C攪拌30分鐘，用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二苯基曱硅烷(4.16g)處理，加熱至5(TC保持2小時(shí)，用水淬火，用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(Na2S04),過濾并濃縮，將濃縮物經(jīng)硅膠色譜法純化。實(shí)施例84B通過用實(shí)施例78A和3-氨基千基氨基甲酸叔丁基酯分別代替實(shí)施例72中的苯曱酸和實(shí)施例71A,制得本實(shí)施例。實(shí)施例84C通過用實(shí)施例84B和實(shí)施例84A代替實(shí)施例45C中的實(shí)施例45B和l-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-[l,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑，如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc基團(tuán)，然后用所得生成物代替實(shí)施例74A中的(lR,4R)-4-氨基環(huán)己基氨基曱酸叔丁基酯，制得本實(shí)施例。實(shí)施例84D在環(huán)境溫度，將實(shí)施例84C(0.71g)和lMTBAF的THF溶液(1.8mL)在THF(10mL)中攪拌4小時(shí)，用水稀釋，用二氯曱烷和甲醇萃取。將萃取物，含層分界面固體，合并，濃縮并在硅膠上進(jìn)行色譜。將產(chǎn)物進(jìn)一步用DMF/水/曱醇研磨純化。&NMR(300MHz,DMSO-d6)510.85(s,1H),8.57(s,1H),8.39(s,1H)，8.16(d,J=0.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J=0.7Hz,1H)，7.71-7.74(m,1H),7.64(d,J=7.5Hz,1H),7.41(dd,J=8.6,1.2Hz,2H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.94(s,2H),6.89(t,J=7.3Hz,1H),6.64(t,J=6.1Hz,1H),4.95(t,J=5.3Hz,1H),4.32(d,J=6.1Hz,2H),4.23(t,J=5.6Hz,2H),3.80(q,J=5.1Hz，2H)。實(shí)施例85A將實(shí)施例84D(164mg)于二曱基乙酰胺(2.5mL)中的混合物用(tBuO)2PNEt2(0.31mL)和四唑(132mg)處理，在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，冷卻至-l(TC,用30%H202(0.1mL)處理。在環(huán)境溫度將混合物攪拌2.5小時(shí)，用30%H2O2(0.3mL)處理，攪拌3小時(shí)，在10%Na2S203和乙酸乙酯進(jìn)行分配。將萃取物干燥(Na2S04),過濾和濃縮，將濃縮物經(jīng)硅膠色譜法純化。實(shí)施例85B將實(shí)施例85A(90mg)于曱醇(5mL)中的混合物用4MHC1的二喁烷溶液(0.2mL)處理，攪拌1小時(shí)，用二乙醚稀釋，過濾。^NMR(300MHz,DMSO-d6)511.09(s,1H),8.90(s,1H),8.90(s,2H),8.76(s,1H),8.33(d,J=0.7Hz,1H),8.07(s,1H)，8.01(d,J=1.0Hz,1H)，7.63-7.68(m,2H),7.35-7.47(m,3H),7.13-7.28(m,3H),6.89(t,J=7.3Hz,IH),6.74-6.81(m,IH)，4.46(t,J=5.1Hz,2H),4.33(d,J=4.1Hz,2H),4.20-4.27(m,2H)。實(shí)施例86通過用實(shí)施例22C和2-氟-l-異氰酸基-3-(三氟曱基)苯分別代替分別在實(shí)施例IC和ID中的實(shí)施例1B和l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(400MHz,DMSO-d6)510.65(s,IH)9.18(s,IH),8.82(d,J=2.46Hz,IH),8.45(m,IH),8.33(s,IH),8.09(s,IH),7.60(m,IH),7.57(d,J=8.90Hz,2H),7.47(d,J=9.21Hz,2H),7.35(m,2H),7.00(brs,2H)3.85(s,3H)。實(shí)施例87通過用實(shí)施例22C和異氰酸基苯分別代替分別在實(shí)施例1C和ID中的實(shí)施例IB和l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(500MHz,DMSO-d6)510.64(s,IH),8.69(s,IH),8.64(s,IH),8.33(s,IH),8.09(s,IH)，7.60(s,IH),7.54(d,J=9.15Hz,2H),7.45(m,4H),7.28(m,2H),7.02(brs,2H),6.96(t,J=7.32Hz,IH),3.85(s,3H)。實(shí)施例88如實(shí)施例22B-C中所述，用4,4,5,5-四甲基-2-噻吩-3-基-[1,3,2]二雜氧戊硼烷代替實(shí)施例22B中的l-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基[l,3,2]二雜氧戊硼烷-2-基)-lH-吡唑，并如實(shí)施例1D所述用l-(4-氨基苯基)-3-苯脲代替實(shí)施例1C進(jìn)4亍偶耳關(guān)，制得本實(shí)施例。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.58(s,1H),8.66(s,IH),8.61(s,IH),8.36(s,IH),7.83(m,IH),7.67(m,2H),7.45(m,5H),7.27(m,3H),7.07(brs,2H),6.96(t,J=7.36Hz,IH)。實(shí)施例89通過用嗎啉代替實(shí)施例38A中的l-曱基哌嗪，并按照實(shí)施例l的操作，用所得生成物代替實(shí)施例1A中的5-氨基-4-氰基-噻吩-3-羧酸乙酯以及用異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基笨，制得本實(shí)施例。力NMR(500MHz,DMSO-d6)510.64(s,1H),8.68(s,1H)，8.64(s,1H),8.22(s,IH),7.67(d,J=8.85Hz,2H),7.50(brs，2H),7.46(t,J=9.15Hz，4H),7.28(m,2H),6.97(t,J=7.32Hz,IH),3.70(m,4H),3.10(m,4H)。實(shí)施例90如實(shí)施例1所述，用3-異氰酸基噻吩代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基_3-曱基苯，制得本實(shí)施例。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.63(s,1H),8.89(s,IH),8.63(s,IH),8.37(s,IH),8,32(s,IH),7.98(brs,2H),7.63(d,J=8.90Hz,2H),7.47(d,J=8.90Hz,2H),7.43(m,IH),7.28(dd,J=3.07,1.23Hz,IH),7.05(dd,J=4.91,1.23Hz,IH)。實(shí)施例91如實(shí)施例1所述，用異氰酸基環(huán)戊烷代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.57(s,IH),8.35(s,IH),8.31(s,IH),8.25.(s,IH),7.92(brs,2H),7.56(d,J=8.90Hz,2H),7.38(d,J=9.21Hz,2H),6.11(d,J=7.06Hz,IH),3.94(m,IH),1.84(m,2H),1.63(m,2H),1.53(m,2H),1.36(m,2H)。實(shí)施例92如實(shí)施例1所述，用3-異氰酸基吡啶代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.65(s,IH),8.83(s,2H),8.62(s，IH),8.37(s,IH),8.32(s，IH),8.19(d,J=3.38Hz，IH),7.95(m,IH),7.96(brs,2H),7.65(d，J=8.90Hz,2H),7.48(d,J=8.90Hz,2H),7.32(m,IH)。實(shí)施例93A如實(shí)施例1C所述，用l-異氰酸基-4-硝基苯和5-曱基異嚅唑-3-胺分別代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯和(4-氨基苯基)氨基曱酸叔丁酯，制得本實(shí)施例。實(shí)施例93B在85。C將實(shí)施例93A(700mg)、鐵粉(830mg)、和NH4C1(155mg)于乙醇(25mL)、THF(28mL)和水(11mL)中的混合物攪拌9小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，攪拌18小時(shí)，與乙醇一起通過硅藻土0^1^@)過濾。將濾液濃縮，將濃縮物通過硅膠色譜法純化。實(shí)施例93C通過用實(shí)施例93B代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。丄H麗R(400MHz,DMSO-d6)510.71(s,1H),9.44(s,1H),8.87(s,1H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.28(brs,2H),7.65(d,J=8.90Hz,2H),7.47(d,J=9.21Hz，2H),6.53(s,1H),2.37(s,3H)。實(shí)施例94如實(shí)施例l所述，用異氰酸基環(huán)丙烷代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。iHNMR(300MHz,DMSO-d6)510.62(s,1H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),8.31(s,1H),7.92(brs,2H),7.56(d,J=9.16Hz,2H),7.41(d,J=9.16Hz,2H),6.37(s,1H),2.54(m，1H),0.63(m,2H),0.40(m,2H)。實(shí)施例95如實(shí)施例1所述，用2,4-二氟-1-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(500MHz,DMS〇-d6)510.67(s,1H),9.05(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),8.10(m,1H),7.65(d,J=8.54Hz,4H),7.47(d,J=8.54Hz，2H),7.31(t,J=8.85Hz,1H):7.05(t,J=7.93Hz,IH)。實(shí)施例96如實(shí)施例1所述，用1,2-二氟-4-異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的1-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。NMR(500MHz,DMSO-d6)510.67(s,IH),8.87(s,IH),8'77(s,IH),8.37(s,IH),8.32(s,IH),7.95(bra,2H),7.68(m,IH),7.64(d，J=8.85Hz,2H),7.47(d,J=8.85Hz,2H),7.34(m,IH),7.12(d,J=9.15Hz,IH)。實(shí)施例97A將3-(嗎啉代曱基)苯胺(0.46g)、三乙胺(0J7mL)和氯甲酸對；肖基苯基酯(4-nitr叩henylcarbonochloridate)(0.53g)的混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，用三乙胺(0.37mL)和4-氨基苯基氨基甲酸叔丁基酯(0.5g)處理，攪拌18小時(shí)，然后讓其在水和乙酸乙酯之間分配。將萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，濃縮。將濃縮物通過硅膠色譜法純化，得到4-(3-(3-(嗎啉代曱基)苯基)脲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯，將其溶于二氯甲烷(30mL)中，水浴冷卻，用TFA(1.8mL)處理，攪拌30分鐘，加溫至環(huán)境溫度，攪拌18小時(shí)，與甲苯/甲醇共沸混合物一起濃縮。實(shí)施例97B通過用實(shí)施例97A代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.63(s,1H),8.65(s，1H),8.63(s,1H):8.37(s,1H),8.32(s,1H)，7.96(brs,2H),7.63(d,J=8.90Hz,2H),7.47(d,J=8.90Hz,3H),7.34(d,J=8.90Hz,1H),7.23(t,J=7.67Hz,1H),6.92(d,J=7.36Hz,1H),3.59(m,4H),3.47(s,2H),2.40(s,4H)。實(shí)施例98通過用實(shí)施例74A4戈替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C，制得本實(shí)施例。JHNMR(400MHz,DMSO-d6)59.34(brs,IH),8.83(d,J=7.67Hz,IH),8.37(s,IH),8.30(s,IH),8.28(s,IH),8.04(brs,2H),7.37(m,2H),7.21(m,2H),6.88(m，IH),6.08(d,J=6.44Hz,IH),3.44(brs,IH),1.94(m,4H),1.47Om,2H),1.28(m，2H)。實(shí)施例99如實(shí)施例93所述，用3,5-二甲基異喁唑-4-胺代替5-甲基異嗜唑-3-胺，制得本實(shí)施例。！HNMR(300MHz,DMSO-d6)510.66(s,IH),8.84(s,IH)，8.40(s,IH),8.34(s,IH)，8.01(brs,2H),7.70(s,IH),7.61(d,J=9.16Hz,2H),7.46(d,J=8.82Hz,2H),2.29(s,3H),2.13(s,3H)。實(shí)施例100如實(shí)施例93所述，用噻唑-2-胺代替5-曱基異嗜唑-3-胺，制得本實(shí)施例。NMR(400MHz,DMSO-d6)510.67(s，1H)10.46(s,1H),8.98(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.98(brs,2H),7.67(d,J=8.90Hz,2H)，7.50(d,J=8.90Hz,2H),7.37(d,J=3.68Hz,1H),7.11(d,J=3.07Hz,1H)。實(shí)施例101如實(shí)施例93所述，用異嚅唑-3-胺代替5-甲基異-惡唑-3-胺，制得本實(shí)施例。丄HNMR(500MHz,DMSO-d6)510.69(s,IH),9.58(s,1H),8.86(s,IH),8.74(s,IH),8.38(s,IH),8.32(s,IH),7.83(brs,2H),7.67(d,J=8.24Hz,2H),7.48(d,J=8.54Hz,2H),6.85(s,IH)。實(shí)施例102如實(shí)施例1所述，用哌啶-4-基氨基曱酸叔丁酯和異氰酸基苯分別代替實(shí)施例1C中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)59.10(brs,1H),8.85(d,J=7.67Hz,IH)，8.53(s,IH),8.34(s,IH),8.26(s,IH),7.94(brs,IH),7.46(d,J=7.67Hz,2H),7.22(m,2H),6.93(t,J=7.36Hz,IH),4.14(d,J=13.50Hz:2H)，4.06(m,IH),2.95(t,J=11.66Hz,2H),1.88(d，J=12.27Hz,2H),1.53(m,2H)。實(shí)施例103如實(shí)施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯和異氰酸基苯分別代替實(shí)施例IB中的(4-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯和l-異氰酸基-3陽曱基苯，制得本實(shí)施例。！HNMR(500MHz,DMSO-d6)510.74(s,IH)，8.78(s,IH),8.61(s,IH),8.41(s,IH),8.32(s,IH),8.12(brs,IH),7.97(m，IH),7.46(d,J=7.63Hz,2H),7.34(m,IH),7.29(t,J=8.24Hz,5H),6.98(t，J=7.32Hz,IH)。實(shí)施例104A在-78。C將實(shí)施例1A(750mg)于THF(34mL)中的溶液用2MLDA的THF溶液(5.1mL)處理，攪拌2小時(shí)，用于THF(6mL)中的碘(855mg)處理，攪拌1小時(shí)，升溫，在0。C攪拌2小時(shí)，用飽和的NH4C1淬火，用乙酸乙酯萃取。將萃取物用10。/。Na2S03和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮。將濃縮物通過硅膠色譜法純化。實(shí)施例104B將實(shí)施例104A(50mg)、3-甲氧基丙-1-炔(0.015ml)、Cl2Pd(PPh3)2(5mg)、Cul(0.8mg)、三乙胺(0.36mL)和DMF(0.18mL)用氮?dú)饷摎?，在SmithSynthesizer微波爐(200W)內(nèi)的密封管中，60拌中力。熱40分鐘。將混合物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配，萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮。將濃縮物通過硅膠色譜法純化。實(shí)施例104C如實(shí)施例1所述，用實(shí)施例104B代替實(shí)施例1B中的實(shí)施例1A，用異氰酸基苯代替實(shí)施例1C中的l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。!HNMR(500MHz,DMSO-d6)510.87(s,1H),8.70(s,1H),8.64(s,1H)8.39(s,1H),7.47(m,10H),6.97(s,IH),4.38(s,2H),3.22(s,3H)。實(shí)施例105如實(shí)施例104所述，用乙炔基三曱基曱硅烷代替3-甲氧基丙-l-炔，制得本實(shí)施例。&NMR(400MHz,DMSO-d6)510.84(s,IH)，8.71(s,IH),8.64(s,IH),8.40(s,IH),7.65(d,J=8.90Hz,2H),7.47(t,J=8.90Hz,6H),7.28(t,J=8.59,Hz,2H),6.97(t,J=7.36Hz,IH)，5.08(s,IH)。實(shí)施例106如實(shí)施例104所述，用3-乙炔基噻吩代替3-甲氧基丙-l-炔，制得本實(shí)施例。&NMR(500MHz,DMSO-d6)510.94(s,IH),8.71(s,IH),8.65(s,IH),8.40(s,IH),7.89(m,IH),7.70(d,J=8.85Hz,2H)，7.66(m，IH),7.47(m,6H),7.28(t,J=7.63Hz,2H),7.10(d,J=5.19Hz,IH),6.97(t,J=7.32Hz,IH)。實(shí)施例107如實(shí)施例104所述，用N,N-二甲基丙-2-炔-l-胺代替3-曱氧基丙-1-炔，制得本實(shí)施例。NMR(400MHz,DMSO-d6)510.84(s,IH),8.69(s,IH),8.64(s,IH),8.38(s,IH),7.65(d,J=9.21Hz,2H),7.46(m,6H),7.27(t,J=8.59Hz,2H),6.97(t,J=7.36Hz,1H),3.54(s,2H),2.12(s,6H)。實(shí)施例108如實(shí)施例ID所述，用N-(4-氨基苯基)-2-氟苯曱酰胺代替實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。HNMR(500MHz，DMSO-d6)510.74(s,1H),10.45(s,1H),8.40(s，1H),8.34(s,1H),8.02(brs,2H),7.71(m,5H),7.58(m,1H),7.35Cm,2H)。實(shí)施例109如實(shí)施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-3-氟苯甲酰胺代替實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。！HNMR(500MHz，DMSO-d6)510.75(s,1H),10.36(s,1H),8.40(s,1H),8.33(s,1H),7.78(m,8H),7.60(s,1H),7.46(s,1H)。實(shí)施例110如實(shí)施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺代替實(shí)施例1C，制得本實(shí)施例。丄HNMR(500MHz,DMSO-d6)510.74(s,IH),10.30(s,1H),8.41(s,1H),8.34(s,IH),8.05(m,2H),7.90(brs,2H),7.78(d,J=8.24Hz,2H),7.71(d,J=8.24Hz,2H),7.37(t,J=M8.85,8.24Hz,IH)。實(shí)施例111如實(shí)施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-2-曱基苯曱酰胺代替實(shí)施例1C，制得本實(shí)施例。工HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.70(s,IH),10.30(s,IH),8.40(s,IH),8.32(s,IH),8.01(brs,2H),7.76(d,J=8.90Hz,2H),7.68(d,J=8.90Hz,2H),7.46(d，J=7.67Hz,IH),7,39(m,IH),7.30(m,2H),2.40(s,3H)。實(shí)施例112如實(shí)施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-3-甲基苯甲酰胺代替實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.71(s,IH),10.22(s,IH),8.40(s,IH),8.33(s,IH),8.03(brs,2H),7.77(m,4H),7.70(d,J=9.21Hz,2H),7.40(m,2H),2.41(s,3H)。實(shí)施例113A將CaCl2(104mg)的乙醇(2.3mL)溶液用于THF(2.3mL)中的3-(3-(4畫氨基苯基)脲基)苯甲酸甲酯(150mg)和NaBH4(71mg)處理，將混合物回流攪拌18小時(shí)，8小時(shí)內(nèi)用NaBH4(280mg)分4次處理，冷卻至環(huán)境溫度，濃縮。將濃縮物用水處理，用二氯曱烷洗滌。將非均勻水層過濾，收集固體，用水洗滌，風(fēng)干。實(shí)施例113B如實(shí)施例1D所述，用實(shí)施例113A代替實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。工HNMR(500MHz,DMSO-d6)510,69(s,1H),8.69(s,1H),8.66(s,1H)8.43(s,1H)，8.36(s,1H),7.96(brs,2H)，7.63(d,J=8.85Hz,2H),7.48(d,J=8.85Hz,2H),7.43(s,IH),7.32(d,J=8.24Hz,1H),7.22(t，J=7.93Hz,IH),6.92(d，J=7.63Hz，IH),4.47(s,2H),3.70(brs,IH)。實(shí)施例114通過用3-氨基芐基氨基曱酸叔丁基酯代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C,如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc,然后用所得生成物和異氰酸基苯分別代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。!HNMR(500MHz,DMSO-d6)510.75(s,IH),8.57(s，IH),8.39(s,IH),8.32(s,IH),7.97(brs,2H),7.69(s，IH),7.62(d,J=7.32Hz,IH),7.41(d,J=7.63Hz，2H),7.35(t，J=7.63Hz,IH),7.22(t,J=7.32Hz,2H),7.11(d,J=7.32Hz,IH),6.89(t,J=6.71Hz,IH),6.64(s,IH),4.32(d,J=5.19Hz,2H)。實(shí)施例115如實(shí)施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-異氰酸基-2-甲基苯分別代替實(shí)施例IB中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和l-異氰酸基_3-甲基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(500MHz,DMSO-d6)510.74(s,IH),9.15(s,IH),8.41(s,IH),8.33(s,IH),8.00(s,IH),7.88(m,4H),7.30(m,3H),7.16(m,2H),6.95(t,J=7.32Hz,IH),2.26(s，3H)。實(shí)施例116通過用3-氨基千基氨基甲酸叔丁基酯代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C,如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc,然后用所得生成物4戈替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C,制得本實(shí)施例。^NMR(500MHz,DMSO-d6)510.75(s,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H)，7.90(brs,2H),7.68(s1H),7.62(d,J=7.93Hz,1H),7.35(t,J=7.93Hz,1H),7.25(s,1H),7.18(d,J=7.93Hz,1H),7.10(m,2H),6.71(d,J=7.32Hz,IH),6.62(t,J=5.80Hz,IH),4.32(d,J=5.80Hz,2H),2.24(s，3H)。實(shí)施例117通過用3-氨基千基氨基曱酸叔丁基酯代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C,如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc,然后用所得生成物和1-氟-3-異氰酸基苯分別代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例？HNMR(500MHz,DMSO-d6)。510.75(m,1H),8.84(m,1H),8.39(m,IH),8.32(m，1H),7.98(m,2H),7.68(m,1H),7.62(d,J=8.24Hz,1H)，7.47(d,J=12.21Hz,1H),7.35(t,J=7.93Hz,IH),7.24(m,IH),7.11(d,J=7.63Hz,IH),7.05(d,J=9.15Hz,IH),6.72(m,2H),4.32(d,J=6.10Hz，2H)。實(shí)施例118如實(shí)施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯代替實(shí)施例IB中的(4-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯，制得本實(shí)施例。^NMR(500MHz,DMSO-d6)510.74(m，IH),8.77(m,IH),8.55(m,IH),8.41(m，IH),8.33(m,IH),7.97(m,IH),7.75(m,2H),7.29(m,5H),7.16(t,J=7.63Hz,IH),6.80(d,JK7.32Hz,IH),2.28(s,3H)。實(shí)施例119如實(shí)施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯和1-異氰酸基-4-甲基苯分別代替實(shí)施例IB中的(4-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯和l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。HNMR(500MHz,DMSO-d6)510.73(s,IH)，8.740,IH),8.51(s,IH),8.41(s,IH),8.33(s,IH),7.96(s,IH),7.77(brs,2H),7.30(m,5H),7.09(m，2H),2.24(s,3H)。實(shí)施例120如實(shí)施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和l-氟-2-異氰酸基苯分別代替實(shí)施例1B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和l-異氰酸基_3-曱基苯，制得本實(shí)施例。NMR(500MHz,DMSO-d6)510.75(s,1H),9.21(s,1H),8.54(d,J=2.14Hz,1H)，8.41(s,1H)8.33(s,IH),8.17(t,J=8.24Hz,IH),7.98(s,IH),7.73(brs,2H),7.35(m,IH),7.30(m,2H)，7.24(m,IH),7.15(t，J=7.32Hz,IH),7.01(m,IH)。實(shí)施例121如實(shí)施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯和l-氟-3-異氰酸基苯分別代替實(shí)施例IB中的(4-氨基苯基)氨基曱酸叔丁基酯和l-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(500MHz,DMSO-d6)510.75(s,IH),8.85(s,2H),8.41(s,IH),8.32(s,IH),7.97(s,IH),7.96(brs,2H)，7.50(d,J=I1.90Hz,IH),7.36(m,IH),7.29(m,3H),7.12(d,J=7.93Hz,IH),6.79(t,J=6,10Hz,IH)。實(shí)施例122如實(shí)施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和l-氟-4-異氰酸基苯分別代替實(shí)施例IB中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-異氰酸基-3-甲基苯，制得本實(shí)施例。力NMR(500MHz,DMSO-d6)510.73(m,1H),8.78(m,1H),8.65(m,1H),8.40(m,1H),8.33(m,1H),7.97(m,1H),7.78(m,2H),7.47(m,2H),7.33(m,1H),7.28(m,2H),7.13(t，J=8.85Hz,2H)。實(shí)施例123通過用3-氨基千基氨基甲酸叔丁基酯代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1C，如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc,然后用所得生成物和1-異氰酸基-3-(三氟甲基)苯分別代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和l-異氰酸基一3畫曱基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(500MHz,DMSO-d6)510.75(s,1H),9.04(s,501H),8.39(s,1H),8.32(s,1H),7.97(brs,2H),7.63(m,6H乂7.35(s,1H),7.11(s,1H),6.82(s,TH),4.34(s,2H)。實(shí)施例124通過用2-0氨基p塞唑刁-基)-N-0氟苯基)乙酰胺代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。！HNMR(500MHz,DMSO-d6)512.95(brs,1H),10.47(s,1H),8.61(s,1H),8.32(s,1H),7.97(brs,2H),7.61(d，J=11.90Hz，1H),7.440,1H),7.34(m,2H),6"0(t,J=6.41Hz,1H),3.91(s,2H)。實(shí)施例125A在-78。C,向LAH(235mg)于THF(12mL)中的混懸液中，加入4-氨基-N-甲氧基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-曱酰胺(3mmOl)(通過用O-曱基羥基胺代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C制得)的THF(12mL)溶液。將混合物攪拌30分鐘，連續(xù)用水(0.24mL)、1MNaOH(0.24mL)和水(0.72mL)處理，通過硅藻土(CELH^^)過濾，濃縮。實(shí)施例125B在0°C將(4-硝基節(jié)基)三苯基溴化膦(triphenylphosphoniumbromide)(l.66g)于THF(20mL)中的溶液用1.6M正丁基鋰己烷溶液(2.2mL)處理，攪拌40分鐘，用于THF(20mL)中的實(shí)施例125A處理，在(TC攪拌3小時(shí)，在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)，用5%甲醇二氯甲烷溶液處理，用水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，濃縮。將濃縮物用曱醇研磨，風(fēng)干。實(shí)施例125C如實(shí)施例93B所述，用實(shí)施例125B代替實(shí)施例93A,制得本實(shí)施例。實(shí)施例125D在25°C,將實(shí)施例125C(110mg)和5%Pd-友(50mg)于曱醇(10mL)中的混合物在氫氣(60psi)下?lián)u動40小時(shí)，過濾，濃縮。實(shí)施例125E如實(shí)施例45D所述，用實(shí)施例125D和異氰酸基苯分別代替實(shí)施例45C和l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(400MHz,DMSO-d6)58.65(s,1H),8.61(s,1H),8.23(s,1H),7.44(d，J=7.98Hz,2H)，7.35(d,J=8.59Hz，2H),7.27(t,J=7.98Hz,2H)，7.15(d,J=8.29Hz,2H)7.10(s,1H),6.99(s,2H),6.95(m,1H),3.22(t,風(fēng)29Hz,2H),2.90(t,JN8.29Hz,2H)。實(shí)施例126通過用l-(4-氨基苯基)-3-(3-(3-羥基丙氧基)苯基)脲代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1C,制得本實(shí)施例。^NMR(500MHz,DMSO-d6)510.68(s:1H),8.70(s,1H),8.66(s,1H),8.48(brs,1H),8.41(s,1H),8.36(s,1H),7.95(brs,1H),7.63(d,J=8.85Hz,2H),7.47(d,J=8.85Hz，2H),7.22(m,1H),7.16(t,J=8.24Hz,1H),6.89(d,J=7.93Hz,1H),6.54(m,1H),4.00(t,J=6.41Hz,2H),3.56(t,J=6.41Hz,2H),1.86(m,2H)。實(shí)施例127通過用4-(氨基甲基)苯基氨基曱酸叔丁基酯代替實(shí)施例1D中的實(shí)施例1C,如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc,然后用所得生成物和異氰酸基苯分別代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和l-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。!H麗R(400MHz,DMSO-d6)59.50(t,J=6.14Hz，1H),9.06(s,1H),8.68(s,lH),8.66(s,IH),8.31(s,1H),8.27(s,1H),7.81(brs,1H),7.43(m,4H),7.27(m,4H),6.96(t,J=7.36Hz,IH),4.44(d,J=5.83Hz,2H)。實(shí)施例128通過用4-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C,如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc,然后用所得生成物代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C,制得本實(shí)施例。&NMR(400MHz,DMSO-d6)59.52(t,J=5.83Hz,IH),9.21(brs,IH),8.67(s,IH)8.59(s,IH),8.34(s,IH)，8.30(s,IH)，7.92(brs,IH),7.43(d,J=8.59Hz,2H),7.29(d,J=5.83Hz,2H),7.25(s,IH),7.21(d,J=8.59Hz,IH),7.14(m,IH)，6.78(d,J=7.98Hz，IH),4.44(d,J=5.83Hz,2H),2.27(s,3H)。實(shí)施例129通過用4-(氨基曱基)苯基氨基曱酸叔丁基酯代替實(shí)施例ID中的實(shí)施例1C,如實(shí)施例1C所述用TFA除去Boc，然后用所得生成物和l-氟-3-異氰酸基苯分別代替實(shí)施例45D中的實(shí)施例45C和1-異氰酸基-3-曱基苯，制得本實(shí)施例。&NMR(400MHz,DMSO-d6)59.52(t,J=5.83Hz，IH),9.18(brs,1H)，8.95(s,1H)，8.80(s,1H),8.34(s,IH),8.30(s,IH),7.91(brs，IH),7.49(m,IH),7.43(d,J=8.59Hz,2H),7.29(m,3H)7.11(m,IH),6.77(s,IH),4.45(d,J=5.83Hz,2H)。前述內(nèi)容意在舉例說明而不是限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的變量和變化旨在屬于如權(quán)利要求確定的本發(fā)明范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其治療上可接受的鹽，其中，A1為C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1或R5；R1為R2、R3、R4或R5；R2為未稠合的或與苯、雜芳烴或R2A稠合的苯基；R2A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R3為未稠合的或與苯、雜芳烴或R3A稠合的雜芳基；R3A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R4為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R4A稠合；R4A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R5為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6為R7、R8或R9；R7為未稠合的或與苯、雜芳烴或R7A稠合的苯基；R7A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R8為未稠合的或與苯、雜芳烴或R8A稠合的雜芳基；R8A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R9為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；其中由R1、R2、R3、R4、R5和R6表示的部分獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、NH2、NHR10、N(R10)2、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHSO2R10、NR1SO2R10、OC(O)OR10、NHC(O)OR10或NR1C(O)OR10；R10為R11、R12、R13或R14；R11為未稠合的或與苯、雜芳烴或R11A稠合的苯基；R11A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R12為未稠合的或與苯、雜芳烴或R12A稠合的雜芳基；R12A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R13為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R13A稠合；R13A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R14為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自R15或NHC(O)NHR15的取代基取代；R15為R16、R17、R18；R16為未稠合的或與苯、雜芳烴或R16A稠合的苯基；R16A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R17為未稠合的或與苯、雜芳烴或R12A稠合的雜芳基；R17A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R18為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R18A稠合；R18A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；B1為H、R19、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR1C(O)R19、NHC(O)NHR19、NHC(O)N(R19)2、NR19C(O)NHR19、NR1C(O)N(R19)2、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHSO2R19、NR19SO2R19、OC(O)OR19、NHC(O)OR19、或NR19C(O)OR19；R19為R20、R21、R22或R23；R20為未稠合的或與苯、雜芳烴或R20A稠合的苯基；R20A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R21為未稠合的或與苯、雜芳烴或R21A稠合的雜芳基；R21A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R22為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R22A稠合；R22A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R23為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R24、OR24、SR24、S(O)R24、SO2R24、NH2、NHR24、N(R24)2、C(O)R24、C(O)NH2、C(O)NHR24、C(O)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(O)R24、NHSO2R24、NR24SO2R24、NHC(O)OR24、NR24C(O)OR24、SO2NH2、SO2NHR24、SO2N(R24)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR24、NHC(O)N(R24)2、NR24C(O)N(R24)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R24為R25、R26、R27、烷基、鏈烯基或炔基；R25為未稠合的或與苯、雜芳烴或R25A稠合的苯基；R25A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R26為未稠合的或與苯、雜芳烴或R26A稠合的雜芳基；R26A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R27為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R27A稠合；R27A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；C1為O、S、S(O)、SO2、NH、或N(C2)；C2為R28、R29、R30或R31；R28為未稠合的或與苯、雜芳烴或R28A稠合的苯基；R28A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R29為未稠合的或與苯、雜芳烴或R29A稠合的雜芳基；R29A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R30為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R30A稠合；R30A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R31為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R32、OR32、SR32、S(O)R32、SO2R32、NH2、NHR32、N(R32)2、C(O)R32、C(O)NH2、C(O)NHR32、C(O)N(R32)2、NHC(O)R32、NR32C(O)R32、NHSO2R32、NR32SO2R32、NHC(O)OR32、NR32C(O)OR32、SO2NH2、SO2NHR32、SO2N(R32)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR32、NHC(O)N(R32)2、NR32C(O)N(R32)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R32為R33、R34或R35；R33為未稠合的或與苯、雜芳烴或R33A稠合的苯基；R33A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R34為未稠合的或與苯、雜芳烴或R34A稠合的雜芳基；R34A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R35為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R35A稠合；R35A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；D1為N、CH或C(D2)；D2為R36、R37、R38或R39；R36為未稠合的或與苯、雜芳烴或R36A稠合的苯基；R36A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R37為未稠合的或與苯、雜芳烴或R37A稠合的雜芳基；R37A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R38為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R38A稠合；R38A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R39為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R40、OR40、SR40、S(O)R40、SO2R40、NH2、NHR40、N(R40)2、C(O)R40、C(O)NH2、C(O)NHR40、C(O)N(R40)2、NHC(O)R40、NR40C(O)R40、NHSO2R40、NR40SO2R40、NHC(O)OR40、NR40C(O)OR40、SO2NH2、SO2NHR40、SO2N(R40)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR40、NHC(O)N(R40)2、NR40C(O)N(R40)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R40為R41、R42或R43；R41為未稠合的或與苯、雜芳烴或R41A稠合的苯基；R41A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R42為未稠合的或與苯、雜芳烴或R42A稠合的雜芳基；R42A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R43為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R43A稠合；R43A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；其中前述各個(gè)環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或取代的，或者進(jìn)一步是未取代的或進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R44、OR44、SR44、S(O)R44、SO2R44、NH2、NHR44、N(R44)2、C(O)R44、C(O)OR44、C(O)NH2、C(O)NHR44、C(O)N(R44)2、NHC(O)R44、NR44C(O)R44、NHSO2R44、NR44SO2R44、NHC(O)OR44、NR44C(O)OR44、SO2NH2、SO2NHR44、SO2N(R44)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR44、NHC(O)N(R44)2、NR44C(O)N(R44)2、C(N)NH2、C(N)NHR44、C(N)N(R44)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR44、NHC(N)N(R44)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R44為R45、R46、R47或R48；R45為未稠合的或與苯、雜芳烴或R45A稠合的苯基；R45A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R46為未稠合的或與苯、雜芳烴或R46A稠合的雜芳基；R46A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R47為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R47A稠合；R47A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R48為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R49、OR49、SR49、S(O)R49、SO2R49、NH2、NHR49、N(R49)2、C(O)R49、C(O)NH2、C(O)NHR49、C(O)N(R49)2、NHC(O)R49、NR49C(O)R49、NHSO2R49、NR49SO2R49、NHC(O)OR49、NR49C(O)OR49、SO2NH2、SO2NHR49、SO2N(R49)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR49、NHC(O)N(R49)2、NR49C(O)N(R49)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(OR44)、OP(O)(OR44)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R49為R50、R51、R52、烷基、鏈烯基或炔基；R50為未稠合的或與苯、雜芳烴或R50A稠合的苯基；R50A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；R51為未稠合的或與苯、雜芳烴或R51A稠合的雜芳基；R51A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；和R52為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯、雜芳烴或R52A稠合；R52A為環(huán)烷、環(huán)烯、雜環(huán)烷或雜環(huán)烯；其中由R45、R46、R47、和R49表示的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I。2.權(quán)利要求1的化合物或其治療上可接受的鹽，其中A1為C(O)NHR1、C(0)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)NHR1、NHC(0)N(R1)2、NR1C(0)NHR1、NR1C(0)N(R1)2、S02NHR1、S02N(R1)2、NHSO2R1、NR1S02R1、OC(O)OR1、NHC(O)OR1、NR^C(0)OR1或R5;W為R2、RlR4;R為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R3為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳烴；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴R仏稠合；W為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R6、OR6、SR6、S(O)R6、S02R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(0)NH2、C(O)NHR6、C(0)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(0)R6、NHC(O)NHR6、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R6為R7、R8或R9;R7為未稠合的或與苯或雜芳烴裯合的苯基；Rs為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；W為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；其中由R1、R2、R3、R4、115和116表示的部分獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R1Q、OR10、SR1Q、S(0)R1Q、S02R1C)、NH2、NHR10、N(R10)2、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、NHC(O)R10、NR1()C(0)R1C)或NHC(0)NHR10;Ro為R11、R12、R"或R4;RH為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；1112為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自R"或NHC(0)NHR"的取代基取代；R"為R16、R17、R18;R16為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R17為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；B'為H或R";R"為R20、R21、1122或1123;R2Q為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R24、OR24、N(R24)2、C(〇)N(R24)2、NHC(O)R24、NR24C(〇)R24;1124為烷基、鏈烯基或炔基；d為0、S、S(O)、S02、NH、或N(C2》(:2為R28、R2lR30;R28為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R^為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；D1為N、CH或C(D2);D2為R36、R3WR38;R36為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；其中前述各個(gè)環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或取代的，或者進(jìn)一步是未取代的或進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R44、OR44、SR44、S(O)R44、S〇2R44、NH2、NHR44、N(R44)2、C(O)R44、C(O)OR44、C(0)NH2、C(O)NHR44、C(0)N(R44)2、NHC(O)R44、OH、(0)、C(O)H、C(O)OH、N02、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R"為R45、R46、1147或1148;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R48為被OP(0)(OH)2取代的烷基；其中由R45、R"和R"表示的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、OH、(〇)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I。3.權(quán)利要求2的化合物或其治療上可接受的鹽，其中A1為C(O)NHR1或R5;W為R2、RlR4;W為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R3為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳烴；W為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴R仏稠合；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自R6、NHC(O)NHR6的取代基取代；R6為R7、RlR9;W為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；Rs為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；W為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；其中由R1、R2、R3、R4、尺5和116表示的部分獨(dú)立地;波一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R10、OR1C)、SR10、S(O)R10、S02R1Q、NH2、NHC(O)R10、NHC(0)NHR10;RW為R11、R12、R"或R";R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R12為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R"為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自R"或NHC(0)NHR"的取代基取代；R"為R16、R17、R18;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；B1為H或R19;1119為R20、R21、R"或R";R2Q為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R23為烷基、鏈烯基或炔基，各自為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R24、OR24或N(R24)2;R"為烷基、鏈烯基或炔基；d為0、S、S(O)、S〇2、NH、或N(C2》。2為R28、R2lR30;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R^為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；D1為N、CH或C(D2);D2為R36、1137或1138;1136為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；其中前述各個(gè)環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或取代的，或者進(jìn)一步是未取代的或進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R44、OR44、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I;R"為R45、R46、1147或1148;R"為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的苯基；R46為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合的雜芳基；R"為環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，各自為未稠合的或與苯或雜芳烴稠合；R48為被OP(0)(OH)2取代的烷基；其中由R45、R"和R"表示的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自的烷基取代。4.權(quán)利要求3的化合物或其治療上可接受的鹽，其中A1為C(O)NHR1或R5;W為R2、RUR4;W為苯基；W為雜芳基；R4為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；W為烷基、鏈烯基或炔基，各自被R6、NHC(0)NHR6取代；R6為R7、RlR9;R7為苯基；R8為雜芳基；W為雜環(huán)烷基；其中由R1、R2、R3、R4、115和116表示的部分獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代'.R1Q、OR1Q、SR1Q、S02R1G、NH2、NHC(〇)R1Q、NHC(0)NHR10;R川為R11、R12、R"或R";Ru為苯基；R"為雜芳基；R"為環(huán)烷基；R14為未取代的或被R16或NHC(O)NHR16取代的烷基；R"為苯基；B1為H或R19;R"為R21、1122或尺23;R"為雜芳基；R"為雜環(huán)烷基；R23為未取代的或被R24、OR24或N(R24)2取代的炔基；R"為烷基；C1為S或N(C2);C2為R30;R^為環(huán)烷基；D1為N、CH或C(D2);D2為R37;R"為雜芳基；其中前述各個(gè)環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或取代的，或者進(jìn)一步是未取代的或進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代R44、OR44、CN、CF3、F、Cl、Br或I;R44為R47或R48;R"為雜環(huán)烷基；R48為被OP(0)(OH)2取代的烷基；其中R"為未取代的或被烷基取代。5.組合物，其包括賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。6.在哺乳動物中治療癌癥的方法，包括給其施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。7.權(quán)利要求6的方法，其中癌癥為乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌或曱狀腺癌。8.在哺乳動物中治療癌癥的方法，包括給有或沒有放射治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及治療有效量的一種其它治療藥或多種其它治療藥。9.權(quán)利要求8的方法，其中癌癥為乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌或曱狀腺癌。全文摘要本發(fā)明公開了抑制蛋白激酶的化合物、包含這些化合物的組合物和應(yīng)用這些化合物治療癌癥的方法。文檔編號A61P35/00GK101336244SQ200680052187公開日2008年12月31日申請日期2006年12月8日優(yōu)先權(quán)日2005年12月8日發(fā)明者D·H·斯坦曼,J·H·霍爾姆斯,M·L·庫爾丁,M·R·麥克利德斯,R·R·弗里,W·J·麥可勒蘭,Y·戴申請人:艾博特公司