專利名稱：用于治療/預(yù)防感染的包含寡糖的組合物的制作方法
用于治療/預(yù)防感染的包含寡糖的組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及寡糖混合物用于治療和/或預(yù)防感染的用途。 發(fā)明背景寡糖，特別是低聚半乳糖和果多糖(fructopolysaccharide)由于其益菌保 護效應(yīng)(bifidogenic effects)通常被包含在營養(yǎng)組合物中。近來，已描述了一 些特殊寡糖的新活性。WO 2005039597涉及在哺乳動物，特別是新生兒中增強免疫系統(tǒng)和治 療和/或預(yù)防免疫系統(tǒng)相關(guān)病癥的方法。所述方法包括給藥糖醛酸寡糖和中 性寡糖。還提出適于在上述方法中使用的食品組合物。Boehm G等人(Prebiotics in infant formulas: immune modulators during infancy) Nutrafoods 2005; 4:51-57描述了GOS/FOS的口服給藥顯著刺激細胞 的(即Thl/Th2)免疫平衡(balace)。EP 1267891提供了藥物產(chǎn)品或飲食產(chǎn)品，其用于減少和/或阻斷致病物 質(zhì)和有機體對真核細胞尤其是哺乳動物細胞的粘附。描述的產(chǎn)品包含至少 一種在其末端之一具有糖醛酸單元的碳水化合物。在屬于已有的碳水化合 物的末端糖醛酸單元中，10-100%具有雙鍵，其尤其位于C4和Cs原子之間。發(fā)明概述目前已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，除了寡糖的己知作用外，糖醛酸寡糖，優(yōu)選 糖醛酸和中性寡糖的混合物能夠減少器官中的系統(tǒng)性病毒基因組拷貝數(shù)， 特別是在感染后的早期。而且，在給藥本發(fā)明的寡糖后，天然殺傷細胞的 活性也增強。這強烈提示所述寡糖刺激了先天免疫。迄今，僅已描述了用 寡糖刺激獲得性免疫。這些發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是本發(fā)明的寡糖能方便地用于降低嚴重性、預(yù)防或治 療選擇的兒童感染。而且，該認識使得本發(fā)明的寡糖能用于降低病毒感染癥狀(例如發(fā)熱性事件和發(fā)燒)的嚴重性。因此，本發(fā)明涉及優(yōu)選與中性寡糖組合的糖醛酸糖在制備用于降低兒 童感染嚴重性或治療和/或預(yù)防兒童感染的藥物組合物或營養(yǎng)組合物中的用 途。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及優(yōu)選與中性寡糖組合的糖醛酸糖在制備用于治療和/或預(yù)防選自發(fā)熱性疾病(febrile sickness)、發(fā)熱性事件、發(fā)燒 和發(fā)熱性驚厥的癥狀的藥物組合物或營養(yǎng)組合物中的用途。優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防兒童感染的方法，所述方法包括給藥包 含糖醛酸寡糖的組合物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及降低兒童感染 嚴重性的方法。本發(fā)明對于預(yù)防系統(tǒng)性兒童感染尤其有用。兒童感染一般是發(fā)生在生命的最初時期，特別是在生命的最初5年中 的感染。嬰兒的免疫系統(tǒng)通常還沒有發(fā)育完全，這使得嬰兒或兒童易受(系 統(tǒng)性)病毒感染。優(yōu)選地，所述系統(tǒng)性兒童感染是有病原體的疾病和/或細 菌或病毒感染，所述病原體選自水痘、柯薩奇病毒、哮吼、巨細胞病毒、 腦炎、傳染性紅斑、腦膜炎、腮腺炎、風(fēng)疹、麻疹、猩紅熱、志賀菌屬、 破傷風(fēng)、呼吸道病毒、腺病毒和結(jié)核病。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉 及用于降低兒童感染嚴重性的方法。因為降低了感染的嚴重性，本發(fā)明還提供了用于治療和/或預(yù)防選自發(fā) 熱性疾病、發(fā)熱性事件、發(fā)燒和發(fā)熱性驚厥的癥狀的方法，所述方法包括 給藥包含糖醛酸寡糖的組合物。術(shù)語發(fā)熱性疾病還包括例如疾病發(fā)病率下 降、較少不適、發(fā)燒發(fā)病率下降等術(shù)語。 糖醛酸寡糖如本發(fā)明中所使用，術(shù)語糖醛酸糖指寡糖，其中至少50%的殘基選自 古洛糖醛酸、甘露糖醛酸、半乳糖醛酸和葡糖醛酸。優(yōu)選地，所述糖醛酸 糖為聚合度(DP)為2-100的糖醛酸寡糖。在優(yōu)選的實施方案中，所述糖醛酸 糖包含占所述糖醛酸寡糖中總的糖醛酸殘基的至少50%的半乳糖醛酸，這 樣的糖醛酸寡糖在下文中稱作"半乳糖醛酸寡糖"。更優(yōu)選地，本發(fā)明的糖 醛酸寡糖為水解的果膠，優(yōu)選為聚半乳糖醛酸，甚至更優(yōu)選地，通過蘋果果膠、柑桔果膠和/或甜菜果膠的水解制備。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的糖醛酸寡糖包含占半乳糖醛酸總重量的25-100 wt^的DP為2-100的半乳糖醛酸寡糖，更優(yōu)選地為50-100 wt. %，進一步優(yōu)選地為75-100 wt.%。優(yōu)選的組合物包含占半乳糖醛酸總重量 的25-100 wt.X的DP為2-50的半乳糖醛酸寡糖，更優(yōu)選地為50-100 wt.%， 甚至更優(yōu)選地為75-100 wt.%。所述半乳糖醛酸寡糖優(yōu)選地通過用果膠裂解酶、果膠分解酶、多聚半 乳糖酸酸內(nèi)切酶和/或果膠酶來酶消化果膠進行制備。本發(fā)明的糖醛酸寡糖 優(yōu)選可通過用果膠裂解酶、果膠分解酶、多聚半乳糖醛酸內(nèi)切酶和/或果膠 酶來酶消化果膠進行制備。所述糖醛酸寡糖可以甲氧基化和/或酰胺化。所述糖醛酸寡糖優(yōu)選地在 人類腸道上部不消化，以及為水溶性的。在優(yōu)選的實施方案中，所述糖醛酸寡糖的至少一個末端己糖單元具有雙鍵，其優(yōu)選地位于末端己糖單元的C4和C5位置之間，即在R4和Rs所連接的環(huán)中的碳原子之間。該雙鍵有效防止了病原菌對上皮的粘附。優(yōu)選地， 末端己糖單元中的一個包含雙鍵。末端己糖單元上的雙鍵優(yōu)選地通過分解酶酶法水解果膠獲得。優(yōu)選地，所述糖醛酸寡糖具有以下的結(jié)構(gòu)I，其中所述末端己糖(左側(cè)) 優(yōu)選地包含雙鍵。除末端己糖單元以外的己糖單元優(yōu)選地為糖醛酸單元， 優(yōu)選半乳糖醛酸單元。這些單元上的羧基可以是游離或(部分)酯化的， 且優(yōu)選地，至少10%為甲基化的(見下文)。結(jié)構(gòu)I: 聚合酸寡糖(Polymeric acid oligosaccharide)<formula>formula see original document page 6</formula>其中R優(yōu)選地選自氫、羥基或酸基團，優(yōu)選羥基；且選自R2、 R3、 R4和Rs中的至少一個代表N-乙酰神經(jīng)氨酸、N-乙醇酰神經(jīng) 氨酸(N-glycoloylneuraminic acid)、游離或酯化的羧酸、硫酸基團或磷酸基 團，且112、 R3、 R4和Rs中其余的代表羥基和域氫。優(yōu)選地，選自R2、 R3、 R4和Rs的基團中的一個代表N-乙酰神經(jīng)氨酸、N-乙醇酰神經(jīng)氨酸、游離 或酯化的羧酸、硫酸基團或磷酸基團，優(yōu)選游離或酯化的羧酸基團，且其 余的R基團代表羥基和/或氫。更優(yōu)選地，選自R" R3、 R4和Rs的基團中 的一個代表游離或酯化的羧酸，且R2、 R3、 R4和Rs中其余的代表羥基和/ 或氫；且n為整數(shù)，表示己糖單元的數(shù)目(參見聚合度(DP))，其可為任何己糖單元。 合適的n為1-249之間的整數(shù)，優(yōu)選為l-99之間，更優(yōu)選為1-49之間。優(yōu) 選地所述己糖單元為糖醛酸單元。最優(yōu)選地，R、 R2和R3代表羥基，R4代表氫，Rs代表羧酸，n為1-99 之間的任意數(shù)字，優(yōu)選1-50，最優(yōu)選1-10，且所述己糖單元優(yōu)選為半乳糖 醛酸。在又一實施方案中，使用糖醛酸寡糖的混合物，其具有不同的DP禾口/ 或既包含不飽和的又包含飽和的末端己糖單元。所述糖醛酸寡糖的末端己 糖醛酸單元(hexuronicunit)優(yōu)選至少5X，更優(yōu)選至少10%,甚至更優(yōu)選至 少25%為不飽和己糖醛酸單元，例如上述的具有優(yōu)選處于C4和Q之間位 置的雙鍵的糖醛酸寡糖的末端己糖單元。因為每個獨立的糖醛酸寡糖優(yōu)選 地僅包含一個不飽和的末端己糖醛酸單元，優(yōu)選低于50%的末端己糖醛酸 單元為不飽和的己糖醛酸單元(即包括雙鍵)。糖醛酸寡糖的混合物優(yōu)選地包含占末端己糖醛酸單元總量的2-50%的 不飽和的末端己糖醛酸單元，優(yōu)選10-40。％。所述糖醛酸寡糖可被衍生化。在一個實施方案中，所述糖醛酸寡糖的 特征在于甲基化程度高于20%，優(yōu)選高于50。X，甚至更優(yōu)選高于70%。如 本文所使用，"甲基化程度"(也稱為DE或"酯化度")意在表示包含在多 聚半乳糖醛酸鏈中的游離羧酸基團已被酯化(例如通過甲基酯化)的程度。在 另一實施方案中，所述糖醛酸寡糖的甲基化程度高于20%，優(yōu)選高于50%， 甚至更優(yōu)選高于70%。游微織濃度本發(fā)明的組合物優(yōu)選地為營養(yǎng)組合物，其包含脂肪、可消化的碳水化合物和蛋白質(zhì)。本發(fā)明的營養(yǎng)組合物優(yōu)選每100 g干重的營養(yǎng)組合物包含 0.01-5 g DP為2-250的糖醛酸寡糖，更優(yōu)選每100 g干重包含0.05-2 g。本 發(fā)明的營養(yǎng)組合物優(yōu)選每100 g干重的營養(yǎng)組合物包含0.01-5 g DP為2-250 (優(yōu)選地，DP為2-100)的半乳糖醛酸寡糖，更優(yōu)選每100 g干重包含0.05-2g°本發(fā)明的方法優(yōu)選地包括每天給藥0.05-10 g DP為2-100的糖醛酸寡 糖，甚至更優(yōu)選每天給藥0.1-5 g糖醛酸寡糖。中性寡糖在本發(fā)明的一個實施方案中，除糖醛酸糖外，還使用中性寡糖?；蛘?換句話說，用于降低兒童感染嚴重性或治療和/或預(yù)防兒童感染或治療和/ 或預(yù)防選自發(fā)熱性疾病、發(fā)熱性事件、發(fā)燒和發(fā)熱性驚厥的病癥的組合物 包含中性寡糖。如本發(fā)明中所使用，術(shù)語中性寡糖指糖單元聚合度(DP)超 過2，更優(yōu)選超過3，甚至更優(yōu)選超過4的糖，其在腸中不被或僅部分地被 人類上部消化道(小腸和胃)中存在的酸或消化酶的作用所消化，但其被 人類腸內(nèi)菌叢發(fā)酵，且優(yōu)選無酸性基團。所述中性寡糖在結(jié)構(gòu)上(化學(xué)上) 與糖醛酸寡糖不同。如本發(fā)明中所使用，術(shù)語中性寡糖指聚合度優(yōu)選低于60個糖單元的糖， 更優(yōu)選低于40，甚至更優(yōu)選低于20，最優(yōu)選低于IO。術(shù)語糖單元指具有閉合環(huán)結(jié)構(gòu)的單元，優(yōu)選己糖，例如吡喃糖或呋喃 糖形式。所述中性寡糖優(yōu)選包含占此處包含的糖單元總數(shù)的至少90%，更優(yōu)選 至少95%的選自甘露糖、阿拉伯糖、果糖、巖藻糖、鼠李糖、半乳糖、卩-D-吡喃半乳糖、核糖、葡萄糖、木糖及其衍生物的糖單元。在一個實施方案中，本發(fā)明包括給藥包含選自低聚半乳糖、果多糖和 低聚果糖的中性寡糖和選自短鏈果膠和短鏈藻酸鹽的糖醛酸寡糖的組合 物。短鏈果膠和短鏈藻酸鹽中的短指由具有DP在2-10之間的果膠或藻酸 鹽得到的寡糖。合適的中性寡糖優(yōu)選地被腸菌群發(fā)酵。優(yōu)選地，所述中性寡糖選自纖維二糖(4-0-卩-D-吡喃葡萄糖基-D-葡萄糖)、纖維糊精((4-0-p-D-吡喃葡萄 糖基)n-D-葡萄糖)、B-環(huán)糊精(a-l-4-連接的D-葡萄糖的環(huán)狀分子；a-環(huán)糊精 -六聚物，P-環(huán)糊精-七聚物和Y-環(huán)糊精-八聚物)、不消化的糊精、龍膽寡糖 (P-1-6連接，某些為1-4連接的葡萄糖殘基混合物)、葡萄糖寡糖 (glucooigosaccharide) (a-D-葡萄糖的混合物)、異麥芽寡糖(具有一些1-4連 接的直鏈a-l-6連接的葡萄糖殘基)、異麥芽糖(6-0-oc-D-吡喃葡萄糖基-D-葡 萄糖)、異麥芽三糖(isomaltriose) (6-0-a-D-吡喃葡萄糖基-(l-6)-a-D-吡喃葡 萄糖基-D-葡萄糖)、潘糖(6-0-a-D-吡喃葡萄糖基-(l-6)-a-D-吡喃葡萄糖基 -(l-4)-D-葡萄糖)、明串珠菌二糖(5-0-a-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖吡喃糖苷)、 帕拉金糖或異麥芽酮糖(6-O-a-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖)、theanderose (0-a-D-卩比喃葡萄糖基-(l-6)-0-a-D-吡喃葡萄糖基-(l-2)-B-D-呋喃果糖苷)、 D-瓊脂糖、D-束i-己酮糖、低聚乳果糖(0-(3-0-吡喃半乳糖基-(1-4)-0-00-0-吡喃葡萄糖基-(l-2)-p-D-呋喃果糖苷)、a-低聚半乳糖包括棉子糖、木蘇糖 和其他大豆寡糖類(0-a-D-吡喃半乳糖基-(l-6)-a-D-吡喃葡萄糖基-P-D-呋喃 果糖苷)、(3-低聚半乳糖或反式低聚半乳糖((3-D-吡喃半乳糖基-(l-6)-[p-D-吡 喃葡萄糖基] -(1-4) a-D葡萄糖)、乳果糖(4-0-(3-D-吡喃半乳糖基-D-果糖)、 4'-半乳糖基乳糖(0-D-吡喃半乳糖基-(l-4)-0-P-D-吡喃葡萄糖基-(l-4)-D-吡喃葡萄糖)、合成的低聚半乳糖(新半乳二糖、異半乳二糖、半乳蔗糖 (galsucrose)、異乳糖I、 II和III)、果聚糖型果聚糖(!3-D-(2》6)-呋喃果糖基)n a-D-吡喃葡萄糖苷)、果聚糖類-菊粉型(p-D-((2今l)-呋喃果糖基)n cx-D-吡喃 葡萄糖苷)、1 f-P-呋喃果糖基真菌四糖(p-D-((2+l)-呋喃果糖基)nB-D-呋喃 果糖苷)、木寡糖(B-D-((l—4)-木糖)n、 lafmose、乳蔗糖和阿拉伯寡糖。根據(jù)另一優(yōu)選的實施方案，所述中性寡糖選自果多糖、低聚果糖、不 消化的糊精類、低聚半乳糖(包括反式低聚半乳糖)、木寡糖、阿拉伯寡糖、 葡萄糖寡糖、甘露寡糖、巖藻寡糖及它們的混合物。最優(yōu)選的中性寡糖選 自低聚果糖、反式低聚半乳糖。在優(yōu)選的實施方案中，使用反式低聚半乳合適的寡糖及其制備方法還描述于Laere K丄M. (Laere, K.J.M.， Degradation of structurally different non-digestible oligosaccharides byintestinal bacteria: glycosylhydrolases .of Bi. adolescentis. PhD-thesis (2000), Wageningen Agricultural University, Wageningen，荷蘭)中，其全部內(nèi)容在此 引入作為參考。在本發(fā)明的低聚半乳糖中，優(yōu)選地至少50%的糖單元為半乳糖。反式 低聚半乳糖(TOS)尤其合適，例如以商標Vivinal (Borculo Domo Ingredients, 荷蘭)出售。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法包括兩種化學(xué)上不同的中性 寡糖的給藥。糖醛酸寡糖與兩種化學(xué)上不同的中性寡糖的聯(lián)合給藥提供了 最佳效果。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法包括給藥-糖醛酸寡糖(見上文)；-半乳糖系的中性寡糖(>50%的糖單元為半乳糖)，優(yōu)選地選自低聚半 乳糖和反式低聚半乳糖；以及-果糖系和/或葡萄糖系的中性寡糖(>50%的糖單元為果糖和/或葡萄 糖，優(yōu)選果糖)，優(yōu)選菊粉、果聚糖和/或低聚果糖。 該組合物尤其適用于向0-1歲的嬰兒給藥。優(yōu)選地，所述方法包括給藥兩種化學(xué)上不同的中性寡糖，所述化學(xué)上 不同的寡糖具有不同的DP和/或不同的平均DP，優(yōu)選不同的平均DP。在 另一實施方案中，給藥具有不同的平均DP的化學(xué)上不同的中性寡糖提供了 甚至更優(yōu)化的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。優(yōu)選的半乳糖系的中性寡糖具有2-10之間的 平均DP，果糖系和/或葡萄糖系的中性寡糖具有10-60之間的平均DP。所述中性寡糖優(yōu)選地每天給藥10mg-100g的量，優(yōu)選每天100mg-50 g，更優(yōu)選每天0.5-20 g。酸性和中性寡糖協(xié)同地作用。優(yōu)選的酸性和中性寡糖以0.01:1-1:0.01 的重量比給藥，優(yōu)選地以0.1:1-1: 0.1的重量比給藥。食品發(fā)現(xiàn)糖醛酸寡糖尤其是酸性和中性寡糖的混合物可方便地用于食品， 例如嬰兒食品、嬰兒配制食品以及臨床營養(yǎng)物中。這樣的食品優(yōu)選地包括 脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和碳水化合物，優(yōu)選地以液體形式給藥。如本發(fā)明中所使用， 術(shù)語"液體食品"包括干燥食品(例如粉末)，其帶有說明書以將這樣的干燥食品與合適的液體(例如水)混合。因此，本發(fā)明還涉及營養(yǎng)組合物，其優(yōu)選地包含5-60enM脂質(zhì)、5-40eny。 蛋白質(zhì)、15-90 en。/。碳水化合物以及本發(fā)明的糖醛酸寡糖，優(yōu)選地與中性寡 糖組合。優(yōu)選地，本發(fā)明的營養(yǎng)組合物優(yōu)選地包含10-60en。/。脂質(zhì)、5-40 en% 蛋白質(zhì)和25-75 en。/。碳水化合物(en。/。是能量百分比的縮寫，代表每種營養(yǎng)成 分對制品的總卡價的貢獻的相對量)。這樣的食品優(yōu)選為液體形式，且具有有限的粘度。發(fā)現(xiàn)包含任選地與 中性寡糖組合的糖醛酸寡糖的食品提供粘度很低的液體營養(yǎng)物，因此其可 應(yīng)用于例如液體嬰兒食品和液體臨床食品中，其在保持低粘度的同時可通 過乳頭、導(dǎo)管或吸管進食。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物向嬰兒 口服給藥，在一個實施方案中，在20'C ， 100 s'1剪切率下，具有低于600 mPas 的粘度，優(yōu)選低于250mPas，更優(yōu)選低于50mPas,最優(yōu)選低于25mPas。每當(dāng)術(shù)語粘度用于本文時，指的是根據(jù)以下方法測定的物理參數(shù) 可以采用Carri-Med CSL流變儀測定粘度。采用的幾何形狀為圓錐形(6 cm 2 deg丙烯酸錐體)，板和幾何形狀的間隙設(shè)定為55)Lim。使用在20秒內(nèi)從0 變化到150 s"的線性連續(xù)斜面切變速率。糞便不規(guī)律(例如硬糞、糞便體積不足、腹瀉)是許多患有兒童感染和 接受液體食品的嬰兒的主要問題。通過給藥在液體中的本發(fā)明的寡糖(具有 50-500 mOsm/kg的重量克分子滲透濃度，更優(yōu)選100-400 mOsm/kg)可以減 少該糞便問題。由上文看來，液體食品不具有過度的熱量密度但仍提供足 夠熱量以喂養(yǎng)個體也是重要的。因此，所述液體食品優(yōu)選地具有0.1-2.5 kcal/ml的熱量密度，甚至更優(yōu)選0.5-1.5 kcal/ml的熱量密度。在本文及其權(quán)利要求中，動詞"包含"及其動詞變化使用其非限制性 的含義以表示接著該詞的項目被包括在內(nèi)，但并不排除沒有特別提到的項 目。此外，通過不定冠詞"a"或"an"提到的要素不排除存在超過一個所 述要素的可能性，除非文中明確要求有一個或僅有一個所述要素。因此， 不定冠詞"a"或"an"通常表示"至少一個"。實施例實施例l:糖醛酸寡糖和中性寡糖對于巨細胞病毒感染的效應(yīng)為評價可能由營養(yǎng)介入誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)的系統(tǒng)性保護效應(yīng)，采用鼠巨細胞病毒(MCMV)感染的模型。在該模型中，研究益生(prebiotic)寡糖混 合物的效應(yīng)。C57BL/6J小鼠在被MCMV系統(tǒng)性感染前2周和感染時口服補充給藥 包含低聚半乳糖、低聚果糖和糖醛酸寡糖的混合物(GOS/FOS/AOS)。通過 a.o.遲發(fā)性超敏反應(yīng)(DTH)分析免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，其測定值作為T輔助細胞 1型免疫的體內(nèi)參數(shù)。此外，在一些器官中使用定量聚合酶鏈反應(yīng)(Q-PCR) 測量病毒載量。在接受所述益生混合物的小鼠中，多個器官內(nèi)的MCMV DNA拷貝數(shù) 顯著降低，特別是在感染后的早期。而且，兩組中均可檢測MCMV特異性 DTH響應(yīng)。然而，組間形成MCMV特異性DTH響應(yīng)所需的時間顯著不同。 在接受安慰劑飲食的小鼠中，DTH在感染后6天達到顯著性，而在接受 GOS/FOS/AOS的小鼠中，DTH響應(yīng)的發(fā)作被延遲，在第14天到達顯著性。 這表明DTH免疫發(fā)作中的延遲是由于補充給藥的小鼠中較低的病原/抗原 載量?？傊?，該研究暗示補充給藥益生寡糖混合物影響了早期的先天免疫， 且因此影響C57BL/6J小鼠中的系統(tǒng)性MCMV感染。該研究結(jié)果指示優(yōu)選與中性寡糖組合的糖醛酸寡糖在用于治療和/或預(yù) 防兒童感染和/或預(yù)防選自發(fā)熱性疾病、發(fā)熱性事件、發(fā)燒和發(fā)熱性驚厥的 癥狀中的有益用途。實施例2:嬰兒營養(yǎng)品液體嬰兒營養(yǎng)品，通過將13.9 g粉末與水混合得到100 ml最終產(chǎn)品來 制備，每100 ml所述液體產(chǎn)品包含 能量 66千卡蛋白質(zhì) 8en%1.3g(包含0.5g酪蛋白；0.7g孚L清；0.072 g L-精氨酸) 可消化的碳水化合物 44 en%7.4 g (包含7.3g乳糖)脂肪 48en%3.5 g (包含0.4 g亞油酸；0.08 g a-亞麻酸；0.012 g花生四烯酸；0.002 g二十碳五烯酸；0.006 g二十二碳六烯酸；1.4g油酸；) 纖維 0,8 g (包含0.05 g果多糖(Raftiline HPTM，Orafti, Tienen,比利時)；0.55 g反式低聚半 乳糖(Vivinal-GOSTMBorculo Domo Ingredients,荷蘭)；如EP 1373543，實施例 1中所述制備0.20 g果膠水解物。 重量克分子滲透濃度 300 mOsmol/1該組合物還包含膽堿(6 mg/100 ml)和?；撬?6.3 mg/100 ml);礦物質(zhì)和 痕量元素(包括2 mg鋅/100 ml)，以及符合嬰兒配方奶粉(infant milk formula)的國際指南的量的維生素。
權(quán)利要求
1.優(yōu)選與中性寡糖組合的糖醛酸糖在制備用于降低兒童感染嚴重性或治療和/或預(yù)防兒童感染的藥物組合物或營養(yǎng)組合物中的用途。
2. 優(yōu)選與中性寡糖組合的糖醛酸糖在制備用于治療和/或預(yù)防選自發(fā) 熱性疾病、發(fā)熱性事件、發(fā)燒和發(fā)熱性驚厥的癥狀的藥物組合物或營養(yǎng)組 合物中的用途。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中糖醛酸糖為聚合度為2-100的糖 醛酸寡糖。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述組合物還包含中性寡糖。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述組合物包含a. 選自低聚半乳糖、果多糖和低聚果糖的中性寡糖；禾口b. 選自短鏈果膠和短鏈藻酸鹽的糖醛酸寡糖。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述組合物包含a. 優(yōu)選地選自低聚半乳糖和反式低聚半乳糖的半乳糖系的中性寡糖；禾nb. 優(yōu)選地選自菊粉、果多糖和低聚果糖的果糖系和/或葡萄糖系的 中性寡糖。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述兒童感染是有病原體的疾病或細 菌或病毒感染，所述病原體選自水痘、柯薩奇病毒、哮吼、巨細胞病毒、 腦炎、傳染性紅斑、腦膜炎、腮腺炎、風(fēng)疹、麻疹、猩紅熱、志賀菌屬、 破傷風(fēng)和結(jié)核病。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述組合物為包含5-60 en。/。脂質(zhì)、5-40en。/。蛋白質(zhì)、15-90 en。/。碳水化合物的營養(yǎng)組合物。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述組合物向嬰兒口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及寡糖混合物用于治療和/或預(yù)防感染，特別是用于降低兒童感染嚴重性或治療和/或預(yù)防兒童感染的用途。
文檔編號A61K31/70GK101336108SQ200680052446
公開日2008年12月31日 申請日期2006年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日
發(fā)明者B·施塔爾, B·波特阿佩爾-范特蘭德, G·伯姆, J·加森 申請人:紐崔西亞公司