專利名稱：：苯并-稠合雜環(huán)磺酰胺衍生物治療物質濫用和成癮的用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及苯并-稠合雜環(huán)磺酰胺衍生物治療物質濫用和成癮的用途。
背景技術：
：酒精濫用，其一般特征是酒精使用的非適應性的(maladaptive)形式，導致臨床明顯的損傷和痛苦，是嚴重的醫(yī)學和社會問題。已經(jīng)認為，在動物中產(chǎn)生選擇性降低酒精IO飲用，而不產(chǎn)生平行的降低水和食物攝取的那些物質，在治療人類酒精中毒中可能是臨床有效的(Myers1994)。大豆黃戒，在中國用作"酒精成癮"傳統(tǒng)治療的一種中藥Radixpureariea(RP)的有效成分，符合以下情況它降低了金倉鼠飲用酒精，而不產(chǎn)生水和食物攝取15(KeungandVallee31993)。相反，許多藥物，包括特定的5-羥色胺能激動劑(例如舍曲林)和阿片制劑拮抗劑(例如納洛酮和納曲酮)，它們已顯示在動物中抑制酒精消耗，它們同時也損害了水或食物的消沖毛(Myers1994)。然而，雖然非典型的抗精神病藥已提出作為可能的物質濫用的治療方法，在物質濫用患者中藥物可能經(jīng)歷大量的肝代謝。肝損傷患者人數(shù)是非常高的。所以，用非典型的抗精神病藥治療物質濫用患者是有益的，該非典型的抗精神病藥在肝中代謝不明顯。仍然需要提供物質濫用和/或成癮的有效治療方法，尤其是對特別是酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃石咸、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奧施康定/羥考酮、可待因、嗎啡等的濫用和/或成癮。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療物質濫用和/或成癮的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中R1和112各自獨立地選自氫和4氏級烷基；W選自氳和低級烷基；a是l-2的整數(shù)；和其中b是0-4的整數(shù)；并且其中c是0-2的整數(shù);每個115獨立地選自卣素、低級烷基和硝基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>時，則a是1;或其可藥用鹽。本發(fā)明進一步涉及治療物質濫用和/或成癮的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)或其可藥用鹽。舉例說明本發(fā)明是治療酒精濫用和/或成癮的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的本文所述任意化合物或藥物組合物。進一步舉例說明本發(fā)明是治療物質濫用和/或對濫用物質成癮的方法，所述物質選自酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃堿、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奧施康定/羥考酮、可待因、嗎啡，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的本文所述4壬意化合物或藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及治療物質濫用和/或成癮的方法，該方法包括用治療有效量的至少一種抗成癮劑和如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治療。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及治療物質濫用和/或成癮的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>、iFMJ或其可藥用鹽，其中^^乂、a、R〈U》、R《2》和R《4》如本文定義。本發(fā)明進一步涉及治療物質濫用和/或成癮的方法，該方法包括用治療有效量的至少一種抗成癮劑和如本文所述的式(I)或式(II)化合物共同治療。如本文使用的，除非另有說明，術語"物質"當指濫用和/或成癮的物質時將包括任何合法或非法的物質，受試者或患者對其會發(fā)展為成癮性?？赡墚a(chǎn)生濫用的藥物類別包括但不限于興奮劑、致幻劑、巴比妥類、天然和合成的阿片類以及苯并二氮雜革類。適宜的實例包括但不限于酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃堿、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奧施康定/羥考酮、可待因、嗎啡等。如本文使用的，除非另有說明，術語"抗成癮劑"將表示可用于治療物質濫用和/或成癮的任何藥物。更特別的，"抗成癮劑"包括取代的藥物、置換的藥物(例如，針對海洛英的美沙酮)、阻斷成癮的藥物、阻斷或纟爰和脫癮癥狀(withdrawalsymptoms)的藥物、阻斷愉悅感覺和物質濫用獎勵的藥物等。適宜的實例包括但不限于納曲酮(包括vivtrex)、納美芬、雙硫侖、阿坎酸、帕潘立酮等。優(yōu)選的，其中添加的所述物質是酒精，用于本發(fā)明共同治療方法的抗成癮劑是納曲酮。如本文使用的，術語"受試者"是指動物，優(yōu)選是哺乳動物，最優(yōu)選是人類，其已是治療、觀察或實驗的客體。如本文使用的，術語"治療有效量"是指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生尋找的在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物學或醫(yī)學反應的活性化合物或藥物的量，其包括緩解所治療的疾病或病癥的癥狀。其中本發(fā)明涉及共同治療或聯(lián)合治療，包括給予一種或多種式(I)或式(II)化合物和一種或多種抗成癮劑，"治療有效量"應表示一起服用的藥物聯(lián)合的量，以便聯(lián)合效應引起希望的生物學及醫(yī)藥反應。例如，包括給予式(I)或式(II)化合物和至少一種抗成癮劑的共同治療的治療有效量將是式(I)或式(II)化合物的量和抗成癮劑的量，后者同時或順序服用時具有治療有效的聯(lián)合效應。此外，本領域的技術人員應認識到在用如上文實例中的用治療有效量的共同治療的情況下，式(I)或式(II)化合物的量和/或抗成癮劑的量單獨可以是或可以不是治療上有效的。如本文使用的，術語"共同治療"和"聯(lián)合治療"表示通過給予一種或多種式(I)或式(II)化合物聯(lián)合一種或多種抗成癮劑治療有需要的受試者，其中式(I)或式(II)化合物以及抗成癮劑通過任何合適的方法同時、順序、單獨或在單一藥物制劑中給予。當式(I)或式(II)化合物和抗成癮劑以單獨劑量形式給予時，每種化合物每天給予的劑量數(shù)可以相同也可以不同。式(I)或式(II)化合物和抗成癮劑可通過相同或不同的給藥途徑給予。適宜的給藥方法的實例包括，但不局限于，口月良、靜脈(iv)、肌內(im)、皮下(sc)、經(jīng)皮和直腸。化合物也可直接給予神經(jīng)系統(tǒng)，其包括但不局限于，大腦內、心室內、腦室內、鞘內、池內、推管內和/或髓周給藥途徑，通過有或沒有泵裝置的顱內或脊髓內針和/或導管遞送。式(I)或式(II)化合物和抗成癮劑可依據(jù)同時或交替給藥方案，治療過程中以相同或不同的次數(shù)，以分次或單一形式給予。在本發(fā)明的一個實施方案中，Ri選自氫和甲基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R選自氫和甲基。在本發(fā)明的再另一個實施方案中，R1和W各自是氫或者Ri和I^各自是甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，-(CH2)a-選自-CH2-和-CH2-CH2-。在本發(fā)明的另一個實施方案中，-(CH2)a-是-CH2-。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"選自氫和甲基，優(yōu)選地，W是氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，a是l。在本發(fā)明的一個實施方案中，b是0-2的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，c是0-2的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，b是O-l的整數(shù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，c是O-l的整數(shù)。在本發(fā)明的再另一個實施方案中，b和c的和是0-2的整數(shù)，優(yōu)選是O-l的整數(shù)。在本發(fā)明的再另一個實施方案中，b是0-2的整數(shù)，并且c是O。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在本發(fā)明的一個實施方案中，^^選自2-(2,3-二氬-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、3-(3,4-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)庚烯基)、2-(6-氯-2,3-二氬-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并二氪吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2_(7-硝基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2畫(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(8-氯-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(4-曱基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)。在本發(fā)明的一個實施方案中，^^選自2-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2國(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，^^乂選自2-(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)。在本發(fā)明的一個實施方案中，RS選自卣素和低級烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，RS選自氯、氟、溴和曱基。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物的立體中心是S-構型。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(I)化合物的立體中心是R-構型。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物以對映體富集的混合物存在，其中對映體富集的％(%ee)大于約75%,優(yōu)選大于約90%,更優(yōu)選大于約95%,最優(yōu)選大于約98%。本發(fā)明另外的實施方案，包括選自一個或多個本文確定的變量的那些取代基(即R1、R2、R3、R4、X-Y和A)獨立地選自任何單獨的取代基或選自本文定義的完全列表的取代基的任何亞組。治療酒精濫用和成癮有用的本發(fā)明代表性化合物列于下表1中。治療酒精濫用和成癮有用的本發(fā)明其他化合物列于表3中。在下表1和2中，標題"立體"的列定義為連結在標出星號鍵的雜環(huán)碳原子的立體構型。如未指明，則化合物以立體構型的混合物制備。如果已指明"R"或"S"構型，則立體構型基于對映體富集的起始原料。表1:代表性的式(I)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表2:本發(fā)明的其他化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>除非另有說明，如本文使用的，"鹵素"將表示氯、溴、氟和碘。除非另有說明，如本文使用的，術語"烷基"無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，都包括直鏈和支鏈。例如烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等等。除非另有說明，當與烷基使用時，"低級"表示l-4個碳原子組成的碳鏈。除非另有說明，如本文使用的，"烷氧基"將表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等等。如本文使用的，標記"*"表示立體中心的存在。當一個特定的基團是"被取代的"(如烷基、芳基等等)時，這個基團可具有一個或多個取代基，優(yōu)選1-5個取代基，更優(yōu)選1-3個取代基，最優(yōu)選l-2個取代基，所述取代基獨立地選自取代基的列表。就取代基而言，術語"獨立地"表示當超過一個這類取代基是可能的時，這類取代基可以彼此相同或不同。對于整篇說明書中使用的標準術語，首先指定側鏈的末端部分，隨后是功能上毗鄰的連接點。因此，例如"苯基-烷基-胺基-羰基-烷基"取代基是指下式基團本說明書中，尤其是方案和實施例中所用的縮寫如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>二環(huán)己基碳二亞胺二氯乙烷二氯甲烷二異丙基乙胺N,N-二曱基曱酰胺二曱亞砜乙基碳二亞胺三乙胺乙醚乙酸乙酯乙醇2-丙醇庚烷l-羥基苯并三唑高效液相色"i普氬化4里鋁曱醇核磁共振鈀碳催化劑反相高效液相色譜室溫三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氬p夫喃TLC=薄層色鐠當根據(jù)本發(fā)明化合物有至少一個手性中心時，它們可相應地存在對映體。當所述化合物有兩個或多個手性中心，它們可另外存在非對映體。此外，:些化合物的一些結晶形i^存在多晶型，并且這些也意欲包括在本發(fā)明中。另外，一些化合物可與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，并且這類溶劑化物也意欲包括在本發(fā)明的范圍之內。對于在藥物中的使用，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒性的"可藥用鹽"。然而，其他的鹽可用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽?；衔锏倪m宜的可藥用鹽包括可通過例如混合化合物的溶液和可藥用酸的溶液形成的酸加成鹽，所述的酸如鹽酸、石危酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時，其適宜的可藥用鹽可包括石咸金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及和合適的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括以下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氳鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦石黃酸鹽、^灰酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸酯、乙石黃酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸對氨基苯胂酸鹽、己基間二苯酚鹽、哈胺鹽(hydrabamme)、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲葡糖胺、銨鹽、油酸鹽、樸酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽，聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬酯酸鹽、硫酸鹽、^成式醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽?？捎糜谥苽淇伤幱名}的代表性酸和堿包括以下在形成可藥用鹽的所用到的代表性的酸和-喊如下酸類包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯磺酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-lO-石黃酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己氨^黃酸、十二烷基石危酸、乙烷-l，2-二石黃酸、乙磺-酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、ot-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(土)-DL-扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二磺酸、l-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及堿包括氨水、L-精氨酸、苯乙千胺、千星青霉素、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌漆、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。式(I)化合物可根據(jù)方案1中所示的過程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>方衆(zhòng)1相應的，將適當取代的式(X)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)和磺酰胺(已知的化合物)反應，優(yōu)選地，其中磺酰胺以約2-約5當量的量存在于有機溶劑如THF、二哺烷等中，優(yōu)選地，在約50。C-約100。C的高溫下，更優(yōu)選地，在約回流的溫度下反應，以產(chǎn)生相應的式(Ia)〗t合物。或者，適當取代的式(X)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)和適當取代的式(XI)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物)在堿如TEA、DIPEA、吡咬等存在下，有機溶劑如DMF、DMSO等中反應，以產(chǎn)生相應的式(I)化合物。其中的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>的式(X)化合物可根據(jù)方案2中所示的過程制備:方案2相應的，將適當取代的式(XII)化合物(已知化合物或者由已知方法制備的化合物，例如在上文方案3中所述)和NH4OH(已知化合物)，任選在有才幾溶劑如乙腈等中反應，以產(chǎn)生相應的式(XIII)化合物。將式(XIII)化合物和適當選擇的還原劑如LAh等在有機溶劑入THF、乙醚等中反應，以產(chǎn)生相應的式(Xa)化合物。其中的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>是選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>的式(X)化合物可以按照方案3中所示的過程制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案3相應的，適當取代的式(XIV)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物)和NH4OH在偶合劑如DCC等存在下，優(yōu)選在有機溶劑如乙腈等中反應，以產(chǎn)生相應的式(XV)化合物。式(XV)化合物和適當選擇的還原劑如LAH等，在有機溶劑如THF、乙醚等中反應，以產(chǎn)生相應的式(Xb)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中的^y是選自、0且a是2的式(X)化合物可以通過方案4中所示的過程制備:相應的，其中"是適當?shù)碾x去基團如Br、Cl、I、曱苯磺?；⒓谆酋；腿谆酋；?triflyl)等的適當取代的式(XVI)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物，例如通過活化其中"是OH的相應化合物)和氰化物如氰化鉀、氰化鈉等在有機溶劑如DMSO、DMF、THF等中反應，以產(chǎn)生相應的式(XVII)化合物。式(XVII)化合物根據(jù)已知的方法還原，例如通過與合適的還原試劑如LAH、硼烷等反應，以產(chǎn)生相應的式(Xc)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>且a是1的式(X)化合其中的選自物可以根據(jù)方案5中所示的過程制備:相應的，根據(jù)已知的方法活化適當取代的式(xvm)化合物(已知化合物或者用已知方法制備的化合物)，以產(chǎn)生相應的式(XIX)化合物，其中f是適當?shù)碾x去基團如曱苯磺酰基、Cl、Br、I、曱磺酰基和三氟甲磺?；?triflyl)等。式(XIX)化合物和苯鄰二曱酰亞胺鹽如苯鄰二曱酰亞胺鉀、苯鄰二曱酰亞胺鈉等，在有才凡溶劑如DMF、DMSO、乙腈等中，優(yōu)選在約50。C-約200。C的高溫下，更優(yōu)選在約回流的溫度下反應，以產(chǎn)生相應的式(XX)化合物。將式(XX)化合物和N2H4(已知化合物)在有機溶劑如乙醇、曱醇等中，優(yōu)選在約50。C-約100。C的高溫下，更優(yōu)選在約回流的溫度下反應，以產(chǎn)生相應的式(Xd)化合物。化合物可根據(jù)已知的方法制備，或者例如根據(jù)上文方案2-5所示的過程,通過選擇并用相應的萘基稠合化合物代替苯并稠合起始原料來制備。本領域技術人員應意識到其中式(X)化合物的單個對映體(或對映體混合物，其中一個對映體是富集的)是需要的，可應用如方案1-5中描述的以上過程，通過用相應的單一對映體(或對映體混合物，其中一個對映體是富集的)代替適當?shù)钠鹗荚?。本領域技術人員應意識到，其中本發(fā)明的反應步驟可以在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進行，所述反應步驟也可以在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)的混合物中進行。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備過程產(chǎn)生立體異構體的混合物，則這些異構體可以通過常規(guī)技術如制備色鐠分離。這些化合物可以外消旋形式制備，或者單個對映體可通過對映專一性合成或拆分制備。例如，這些化合物可通過標準技術被拆分其組分對映體，如通過和具有光學活性的酸如(-)-二對曱苯?；?0-酒石酸和/或(+)-二對曱苯?；?L-酒石酸形成鹽，隨后游離堿的分步結晶和再生形成非對映體對。化合物也可通過形成非對映體的酯或酰胺，隨后色譜分離并除去手性助劑而,皮拆分?；蛘?，這些化合物可使用手性HPLC柱拆分。在本發(fā)明化合物的任意制備過程中，需要和/或希望保護任何相關分子上的敏感或活性基團。這可通過常規(guī)保護基團的方法達到，如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,J.F.W.McOmie編輯,PlenumPress,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所述的方法。保護基團可使用本領域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去。本發(fā)明進一步包含含有一種或多種式(I)化合物和可藥用載體的藥物組合物。含有一種或多種本文所述化合物作為活性成分的藥物組合物可通過將該化合物或化合物群與可藥用載體根據(jù)常規(guī)的藥物調劑技術充分混合來制備。載體可根據(jù)希望的給藥途徑(例如，口服、胃腸外)采用多種形式。因此對于液體口服制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑如粉末劑、膠嚢劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。固體口服制劑還可用如糖的物質包衣或者包腸溶衣，以便調節(jié)吸收的主要部位。對于胃腸外給藥，載體通常包括無菌水，并且可以添加其他組分，以增加溶解度或防腐作用?？勺⑸涞幕鞈乙夯蛉芤阂部?吏用含水載體和合適的添加劑制備。為制備本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)傳統(tǒng)的藥物組合技術，一種或多種作為活性成分的本發(fā)明化合物與藥用載體根據(jù)常規(guī)藥物調配技術充分混合，其中載體可根據(jù)希望給藥的制劑形式，例如口服或胃腸外如肌內采用多種形式。在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常見的藥物J某介。因此，對于液體口^制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、乙二醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑等等；對于固體口服制劑如粉末劑、膠嚢劑、小膠嚢劑(caplets)、軟膠嚢劑(gelcaps)和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因為它們易于給藥，片劑和膠嚢劑代表了最方便的口服劑量單元形式，在此情況下明顯使用固體藥物載體。如果需要，片劑可通過標準技術包糖衣或腸溶衣。對于胃腸外給藥，載體通常包括無菌水，例如，為了如助溶或防腐的目的可包括其它的成分。也可制備可注射的混懸液，在此情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。每個劑量單元，例如片劑、膠嚢劑、粉末劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等，本文的藥物組合物將包含一定量的需要的活性成分，以遞送入上文所述的有效劑量。每個劑量單元，例如片劑、膠嚢劑、粉末劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等，本文的藥物組合物將包含約0.1-1000mg,并可以約0.01-150.0mg/kg/天的劑量給予，優(yōu)選約O.l-lOOmg/kg/天，更優(yōu)選約0.5-50mg/kg/天，更優(yōu)選約1.0-25.0mg/kg/天，或者其中的任何范圍。然而，劑量可隨病人的需要、治療病癥的嚴重程度和使用的化合物而變化?？梢圆捎妹刻旖o藥和周期后給藥。優(yōu)選地，這些藥物組合物是在單位劑量形式中，如片劑、丸劑、膠嚢劑、粉末劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射器裝置或栓劑；用于經(jīng)口、胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥，或用于通過吸入或吹入給藥?；蛘撸M合物可以適于每周一次或每月一次給藥的形式存在；例如活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可適于提供用于肌內注射的貯庫型制劑。對于制備固體組合物如片劑，主要的活性成分和藥物載體例如常規(guī)的片劑組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、碌脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，以及其他藥物稀釋劑水混合，以形成包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當提及這些預制劑組合物是均勻的時，這表示活性成分均勻地分散于整個組合物中，以便組合物容易被細分為相等的有效劑量形式，如片劑、丸劑和膠嚢。然后，將該固體預制劑組合物細分為上述類型的單位劑量形式，其包含0.1-約1000mg本發(fā)明的活性成分。新型組合物的片劑或丸劑可被包衣，或者另外復合，以提供給予延長作用的優(yōu)點的劑量形式。例如，片劑或丸劑可以包括內層劑量和外層劑量組分，后者以包封前者的形式。兩種組分可被腸溶層分開，腸溶層用于抵抗在胃內的崩解，并且允許內層組分完整到達十二指腸或延遲釋放。許多材料可用于這類腸溶層或包衣，這類材料包括許多聚合的酸類和如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料。其中本發(fā)明的新型組合物可祐J參入用于經(jīng)口或注射給藥的液態(tài)形式包括水溶液，適當調味的糖漿，水或油混懸液，和用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味的乳劑，以及酏劑和相似的藥物賦形劑。含水混懸液的合適分散劑或懸浮劑包括合成或天然的樹膠如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻鹽酸、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。本發(fā)明描述的治療酒精濫用和/或成癮的方法也可使用包含本文所述的任何組合物和可藥用載體的藥物組合物進4亍。該藥物組合物可包含約0.1-1000mg,優(yōu)選約50-500mg的化合物，并且可^皮組成為"f壬^T適于所選擇的給藥模式的形式。載體包括必要的以及惰性的藥物輔料，包括但不局限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。適于口服給藥的組合物包括固體形式，如丸劑、片劑、小膠嚢劑、膠嚢劑(各自均包括即時釋放、定時釋放和持續(xù)釋放劑型)、顆粒劑和粉末劑，以及液體形式如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸液劑。用于胃腸外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸液劑。方便地，本發(fā)明的化合物可以每日單劑量給藥，或者每日總劑量分為兩次、三次或四次給藥。此外，本發(fā)明的化合物可以局部4吏用合適的鼻內賦形劑以鼻內方式給藥，或者通過本領域技術人員眾所周知的經(jīng)皮皮膚貼劑。當然，為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式給藥，劑量給藥在整個給藥方案中將是持續(xù)的，而不是間歇的。例如，對于以片劑或膠嚢劑形式口服給藥，活性藥物組分可以和經(jīng)口的、無毒的可藥用惰性載體如乙醇、乙二醇、水等組合。此外，如果希望或需要，合適的粘結劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可并入混合物中。合適的粘結劑包括，不局限于，淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖和卩-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯樹膠、西黃蓍力交或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，不局限于，淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃胞膠等。適宜味道的懸浮劑或分散劑如合成和天然的橡膠，例如，西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、曱基纖維素等中的液體形式。對于胃腸外給藥，希望是無菌混懸液劑和溶液劑。當希望靜脈內給藥時，使用通常包含適宜防腐劑的等滲制劑。當需要治療酒精濫用和/或成癮時，本發(fā)明的化合物可以以任何前述組合物形式和根據(jù)本領域已確定的給藥方案給藥。產(chǎn)品的每日劑量可在0.01-150mg/kg/成人/天的寬范圍變化。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，該片劑包含O.Ol、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分，根據(jù)治療的病人的癥狀調整劑量。藥物的有效量通常以約0.01-約1500mg/kg體重/天的劑量水平供給。優(yōu)選地，該范圍是約0.1-約10.0mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0.5-約50mg/kg體重，更優(yōu)選約1.0-25.0mg/kg體重/天?；衔锟梢悦刻?-4次的方案給予。給藥的理想劑量可由本領域的技術人員很容易地確定，并將隨使用的特定化合物、給藥模式、制劑的濃度、給藥模式和疾病狀態(tài)的進展而變化。另外，與所治療的特定患者相關的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間都將導致需要調整劑量。本領域技術人員將理解，4吏用適當?shù)摹⒁阎暮屯ǔ？山邮艿募毎?或動物才莫型的體內和體外試驗都預測實驗化合物治療或預防給出疾病的能力。本領域技術人員將進一步理解，在健康患者和/或患有給出的疾病的患者中的人類臨床試驗，包括首次在人類中的試驗、劑量范圍和有效性試驗，可以根據(jù)臨床和醫(yī)學領域眾所周知的方法完成。以下實施例4皮闡述以幫助理解本發(fā)明，并且不打算也不應解釋為以任何途徑限制在下文權利要求中闡述的本發(fā)明。((3,4-二氫-2H-苯并fbl『l,41二氧雜環(huán)庚烯-3-基)曱基)磺酰胺將兒茶酚(5.09g,46.2mmo1)和碳酸鉀在乙腈中合并，加熱回流1小時。加入2-氯曱基-3-氯-l-丙烯(5.78g,46.2mmo1),并在回流下將反應繼續(xù)24小時。將溶液冷卻至室溫，過濾。將濾液蒸發(fā)，殘余物用水稀釋，并用乙醚萃取(3x)。將合并的有機溶液經(jīng)MgS04干燥，濃實施例1(化合物#3)縮。層析(2%乙醚/己烷)得到3-亞甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯，為無色油狀物。MS(ESI):163.2(M+H+)iHNMR(300固z,CDC13),5:6.94(m,4H),5.07(s，2H),4.76(s，4H)。將3-亞甲基-3,4-二氬-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯(5.00g，30.8mmoI)溶解于干燥THF(100mL)中。在(TC下加入硼烷-THF(l.OM，在THF中，10.3mL)。將此反應在室溫下攪拌5小時。加入氨基磺酸(6.97g,61.6mmo1)。此反應加熱回流過夜。將反應冷卻至室溫，并加入氳氧化鈉水溶液(3.0M,100mL)。溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有機溶液經(jīng)MgS04干燥。將溶液在真空下濃縮，通過層析(2%-8%甲醇/二氯曱烷)純化，得到((3,4-二氳-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基)胺，為無色油狀物。MS(ESI):180.1(M+H+)JH麗R(300MHz,DMSO),5:6.92(m，4H),4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(寬峰，2H),3.16(d,J=4Hz,1H),2.72(d,J=4Hz,1H),2.30(m,1H)。將((3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基)胺(2.90g，16.2mmol)和磺酰胺(3.11g，32.4mmol)在干燥的二噹烷(60mL)中合并，加熱回流過4復。加入氯仿，并將沉淀物經(jīng)過濾除去。將濾液在真空下濃縮，并通過層析(2%-8%丙酮/二氯曱烷)純化，得到標題化合物為灰白色固體。258.8(M+H+)iHNMR(300MHz,DMSO),S:6.92(m,4H),6.71(寬峰，1H)，6.59(寬峰，2H),4.19(m,2H),4.04(m，2H),3.00(m,2H)，2.39(m,1H)。實施例2N-(2,3-二氬-苯并『1,41二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺(化合物#1)將外消旋2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基胺(4.4g,26mmo1)和磺酰胺(5.1g,53mmo1)在1,4-二噌烷(100mL)中合并，回流2小時。將此反應冷卻至室溫，濾出少量固體并丟棄。濾液在真空中蒸發(fā)，經(jīng)快速柱層析(DCM:曱醇-10:1)純化得到白色固體。該固體從DCM中重結晶，得到標題化合物為白色固體。mp:97.5陽98.5。C元素分析分析計算值C，44.25;H,4.95;N，11.47;S,13.13分4斤實測值C,44.28;H，4.66;N,11.21;S,13.15W麗R(DMSOd6)S6.85(m,4H),6.68(bds,3H,麗)，4.28(m,2H),3.97(dd,J=6.9，11.4Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m，1H)。實施例3(苯并n,31間二氧雜環(huán)戊烯-2-基甲基)磺酰胺(化合物弁2)將兒茶酚(10.26g,93.2mmo1)、曱醇鈉(25。/。wt,在曱醇中，40.3g,186mmo1)和二氯乙酸曱酯(13.3g，93.2mmo1)在干燥曱醇(100mL)中合并。將該溶液加熱回流過夜。將反應冷卻至室溫，通過加入濃鹽酸酸化，然后真空下減少體積至約50mL。加入水，并將混合物用乙醚萃取(3xl00mL)。合并的有才幾溶液經(jīng)MgS04干燥，濃縮至棕色固體，并層析(2%乙酸乙酉旨/己烷)，得到苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸曱酯為無色油狀物。MS(ESI):195.10(M+H+)。1HNMR(300MHz,CDC13)，5:6.89(寬峰，4H),6.29(s,1H),4.34(q,J=7Hz，2H),1.33(t,J=7Hz,3H)。向苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸曱酯(7.21g，40.0mmol)中加入氫氧化銨(29%,在水中，lOmL)和足量的乙腈，以使該混合物均勻(~5mL)。此溶液在室溫下攪拌2小時，然后加入蒸餾水。苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸酰胺以白色固體沉淀，經(jīng)過濾收集，無需進一步純化即使用。MS(ESI):160.00(M+H+)!HNMR(300MHz,DMSO)，5:7.99(s,寬峰，1H),7.72(s,寬峰，1H),6.94(m,2H)6.86(m，2H),6.30(s,1H)。將苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-羧酸酰胺(5.44g,32.9mmol)溶解于四氫吹喃(THF,lOOmL)中，在室溫下向該溶液中緩慢加入氬化鋰鋁(LAH,1M,在THF中，39.5mL,39.5mmol)。此反應在室溫下攪拌24小時。加入蒸餾水以破壞過量的LAH。加入氫氧化鈉水溶液(3.0M,lOOmL),此溶液用乙酸乙酯萃取(3xl00mL)。將合并的有才幾溶液用水洗滌并經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到C-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯_2_基-曱基胺為無色油狀物。MS(ESI):152.1(M+H+)^NMR(300MHz，CDC13),5:6.87(m,4H),6.09(t,J=4Hz,1H)，3.13(d,J=4Hz,2H)。將C-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基-曱基胺(2.94g,19.4mmo1)和磺酰胺(3.74g，38.9mmo1)在干燥二噹烷(50mL)中合并，并將該溶液加熱回流過夜。濃縮反應，層析(2%-10%丙酮/二氯曱烷)殘余物，得到標題化合物為白色固體。MS(ESI):230.0(M+H+)^NMR(300MHz,CDC13),5:6.87(m,4H),6.25(t,J=4Hz,1H),4.79(寬峰，1H),4.62(寬峰，1H),3.64(d，J=4Hz,2H)。實施例4(2S)-(-)-N-(2,3-二氬-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#4)將兒茶酚(13.2g，0.12mol)和碳酸鉀U6.6g,0.12mol)在DMF(250mL)中攪拌,并加入(2R)-曱苯磺酸縮水甘油酯(22.8g,O.lOmol),此反應在60。C攪拌24小時。將反應冷卻至室溫，用冰水(1L)稀釋，并用乙醚萃取(4次)。將合并的有^幾溶液用10。/J友酸4f洗滌3次，用水洗滌l次，用鹽水洗滌l次，真空中蒸發(fā)得到白色固體，其經(jīng)快速柱層析(DCM:曱醇-50:1)純化，得到固體((2S)-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)曱醇。將該固體(13.3g,68mmo1)溶解在冷卻至0。C的吡啶(85mL)中，加入對曱苯石黃酰氯(13.0g,68mmo1)，反應混合物在室溫下攪拌20小時。用乙醚(1L)和INHCI(1.2L)稀釋。分離有機層，用INHCI(500mL)洗滌2次，用水(150mL)洗滌4次，用鹽水洗滌1次，干燥(MgS〇4),在真空中蒸發(fā)，得到白色固體，其經(jīng)快速柱層析(Hept:EA-2:1)純化，得到曱苯-4-磺酸(2S)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基酯為白色固體。將此白色固體和在DMF(250mL)中的苯鄰二曱酰亞胺4甲(14.4g,78mmol)合并，并加熱回流l小時，冷卻至室溫，將其倒入劇烈攪拌的水(1.5L)中，攪拌30分鐘。濾出白色固體，并將該固體用水、2%Na〇H和再次用水洗滌數(shù)次，風干，得到(2S)-2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-異吲咮-1,3-二酮為白色粉末狀固體。將此白色粉末固體和在EtOH(225mL)中的肼(2.75g,86mmo1)合并，加熱回流2小時，冷卻至室溫，加入lNHCl至pH1.0,攪拌15分鐘。濾出白色固體，用新鮮EtOH洗滌(丟棄固體)，濾液在真空中蒸發(fā)至固體，此固體在乙醚和稀氫氧化鈉水溶液之間分配。將乙醚溶液干燥(Na2S04),并在真空中蒸發(fā)得到淡黃色油狀物。此油經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH-10:l)純化，得到油狀物。在2-丙醇(250mL)中的一部分油(4.82g,29mmo1)用INHC1(30mL)處理，并在蒸汽浴中加熱直至均勻，然后讓其冷卻至室溫。3小時后，混合物用冰冷卻2小時。濾出白色片狀固體((2S)-C-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺的對應的HC1鹽)，然后從2-丙醇中再次重結晶，得到白色固體。D=-69.6(c=1.06,EtOH)將白色固體在DCM和稀NaOH之間分配，并將DCM干燥(NaS04),在真空中蒸發(fā)，得到(2S)畫C-(2,3-二氬-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺為油狀物。D=-57.8(c=1.40，CHC13)將該油(2.1g,12.7mmol)和磺酰胺(2.44g，25.4mmol)在二^惡烷(75mL)中回流2小時，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH10:1)純化，得到白色固體，將其從DCM中重結晶，得到標題化合物為白色晶狀固體。mp102-103°CD=_45.1。(c=1.05,M);iHNMR(DMSOd6)56.86(m，4H)，6.81(bds,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd，J=6.9,11.4Hz，1H),3.20(dd,J=5.5,13.7Hz,1H)，3.10(dd，J=6.9,13.7Hz,1H)元素分析分析計算值C，44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13分才斤實測值C,44.20;H,4.69;N,11.40;S,13.22.實施例5N-(2,3-二氬-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-N，,N，二甲基磺酰胺(化合物#6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將外消旋2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基胺(8.25g,5.0mmol)和三乙胺(1.52g,15mmol)在DMF(10mL)中合并，并在冰浴中冷卻，同時加入二甲基磺酰氯(1.44g,lOmmol)。然后，持續(xù)冷卻下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，真空蒸發(fā)，得到油狀物。該油狀物經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯:庚烷-l:l)純化，得到白色固體，將其重結晶(乙酸乙酯/庚烷)，得到標題化合物為白色絮狀固。mp76-78°CMS273(MH+)元素分析分析計算值C,48.52;H,5.92;N,10.29;S,11.78分沖斤實測值C,48.63;H,5.62;N，10.20;S,11.90工HNMR(CDC13)56.87(m,4H),4.59(bdm,1H,NH),4.35(m，1H),4.27(dd,J=2.3,11.4Hz，1H),4.04(dd，J=7.0,11.4,1H),3.36(m,2H),2.82(s,6H)。實施例6N-(2，3-二氫-苯并「l,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-N-曱基磺酰胺(化合物#7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將外消旋2,3-二氬-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基胺(825mg,5mmo1)溶解在曱酸乙酯(15mL)中，回流30分鐘，真空蒸發(fā)，得到N-(2,3-二氬-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-甲酰胺為油狀物。將在乙醚(25mL)中的該油狀物用1MLAH/THF(9.0mL,9.0mmo1)在0。C下處理，并在室溫下攪拌5小時。該反應在水浴上冷卻，并用水(0.50mL)猝滅，隨后用3NNaOH(0.50mL)和水(0.50mL)摔滅。然后將該混合物在室溫下攪拌1小時。過濾固體，并將濾液真空蒸發(fā)，得到殘余物，其在1NHC1和乙醚之間進行分配。水相用lNNaOH^/fc,并用乙醚萃取。將有機相干燥(MgSOj,真空蒸發(fā)，得到(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-曱基-胺為油狀物。MS180(MH+)^N織(CDC13)S6.85(m，4H)，4.30(m,2H),4.02(dd,J=7.9,11.6Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s，3H)將該油狀物(380mg，2.1mmo1)和磺酰胺(820mg，8.5mmo1)在二哺烷(15mL)中合并，回流1.5小時，真空蒸發(fā)，得到粗制殘余物。該殘余物經(jīng)柱層析(乙酸乙S旨/庚烷1:1)純化，再將所得固體從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到標題化合物為白色固體。mp97-98。CMS257(M-1)元素分析分析計算值C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41分沖斤實測值C,46.48;H,5.65;N,10.90;S,12.07工HNMR(CDC13)56.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,m),4.29(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz，1H),3.51(dd，J=6.7,14.9Hz，1H),3.40(dd,J=5.9,14.9Hz,1H)，2.99(s,3H)。實施例7(2S)-(-)-N-(6-氯-2、3-二氫-苯并「L41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>按照上文實施例4中所述方法，將4-氯兒茶酚反應得到(2S)-C-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺和(2S)-C陽(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-曱基胺的混合物(經(jīng)RPHPLC測得6-氯7-氯異構體比例為約3:1)。將該混合物溶解在2-丙醇(100mL)中，加入1NHCl/乙醚直至達到pH=1.0。過濾沉淀的鹽酸鹽(2.65g),從甲醇/IPA中重結晶，得到白色晶體。將此白色晶體在DCM和稀NaOH之間分配。將DCM干燥并真空蒸發(fā)，得到純化的(2S)-C-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己彿_2_基)-甲基胺為油狀物。D=-67.8(c=1.51,CHC13)將該油狀物(7.75mmol)和磺酰胺(1.50g，15.5mmol)在二夢惡烷(50mL)中合并，并回流2.0小時，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)得到固體。該產(chǎn)物使用DCM/曱烷20:1經(jīng)快速柱純化，得到標題化合物為白色固體。MS277(M-1)[a]D=-59.9°(c=l.ll，M)iH麗R(CDCl3)56.90(d,J=2.2Hz,1H),6.81(m,2H),4.76(m,1H),4.55(s,2H)，4.40(m,1H),4.29(dd,J=2.4,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=7.1，11.5Hz,1H),3.45(m,2H)元素分析分析計算值C,38.78;H，3.98;N,10.05分析實測值C,38.80;H,3.67;N,9.99。將上述制備的(2S)-C-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺的結晶鹽酸鹽的濾液回收(6-氯7-氯異構體為約1:1),真空蒸發(fā)得到固體，將其在DCM(200mL)和稀NaOH(0.5M,50mL)之間分配。將該DCM溶液用鹽水洗滌1次，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)反相HPLC(10-50。/。ACN(有0.16%TFA)在水(有0.20%TFA)中)純化，得到殘余物(2S)-C-(7-氯-2,3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲基胺。將該殘余物與在二噹烷(25mL)中的磺酰胺(0.90g,9.4mmol)合并，并回流2.5小時，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)得到油狀物。將此油狀物使用DCM/甲醇-10:l經(jīng)快速柱層析純化，得到(2S)-(-)畫N-(7-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺為白色固體。MS277(NT1)1HNMR(CDC13/CD3〇D)56.88(d，J=0.7Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.6Hz,1H),3.38(m,2H)。實施例8苯并二氫吡喃-2-基甲基磧酰胺(化合物#10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將苯并二氬吡響-2-羧酸(4.5g,25mmo1)和HOBT(3.86g,25mmo1)在DCMU0mL)和DMF(10mL)中合并。在室溫下加入二甲氨基丙基乙基碳二亞胺(EDC，4.84g,25mmo1),將反應混合物攪拌30分鐘。加入氬氧化銨(2.26mL，33.4mmo1),將反應混合物攪拌16小時。反應混合物用DCM(50mL)和水(50mL)稀釋，用1NHC1調節(jié)混合物的pH至約pH=3.0。分離DCM，水相用DCM萃取2次。將合并的DCM相干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)快速柱層析(乙酸乙酯)純化得到油狀物。將在THF(90mL)中的該油狀物(5.35g,30mmol)攪拌，同時加入1MLAH/THF(36mL,36mmo1),然后將反應混合物在室溫下攪;才半20小時。反應用水猝滅，攪拌2小時，倒出溶液，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)，得到C-苯并二氫吡喃基-2-基-曱基胺為油狀胺。將此油狀胺(1.63g,lOmmol)和磺酰胺(1.92g,20mmo1)在二哺烷(50mL)中合并，回流2小時。將溶液冷卻，真空蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)柱層析(DCM:曱醇10:1)純化，得到白色固體。此固體從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到苯并二氫吡喃-2-基曱基磺酰胺為白色固體。mp:100畫10rCMS241(M勺元素分析分析計算值C,49.57;H,5.82;N，11.56;S，13.23分沖斤實測值C,49.57;H，5.80;N,11.75;S,13.33。實施例92-(2,3-二氫-苯并n，41二氧雜環(huán)己烯-2-基)-乙基^#酰胺(化合物#16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將氰化鉀(2.05g，31.5mmol)加至在DMSO(90mL)中的2-溴甲基國(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯)(6.87g,30mmo1)中，室溫下攪拌20小時。然后用水(250mL)稀釋反應混合物，用乙醚萃取2次。用水洗滌此乙醚，然后用鹽水洗滌2次，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)，得到2-氰基曱基-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯)為白色固體。H麗R(CDC13)S6.89(m，4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J=2.3,11.5Hz，1H),4.08(dd,J=6.2,11.6Hz，1H),2.78(d,J=6.1,Hz,2H)將此2-氰基甲基-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯)溶解在THF(50mL)中，加入在THF中的1MBH3(80mL，8Ommo1),反應混合物回流5小時，然后在室溫下攪拌16小時。用水浴冷卻，加入2NHC1直至達到pH=1.0。然后將反應混合物在室溫下攪拌1小時，真空蒸發(fā)得到油狀物。此油狀物在3NNaOH和乙醚之間分配，乙醚溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),真空蒸發(fā)，得到2-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙胺粗品。MS(M+H)+180。將在二嗜烷(100mL)中的2-(2,3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基)乙胺粗品和磺酰胺(3.0g,31mmol)合并，加熱回流2小時。將溶液冷卻，真空蒸發(fā)得到橙色固體，其經(jīng)柱層析(DCM:MeOH-10:l)純化，得到白色固體。該固體從DCM中重結晶，得標題化合物為固體。MS(M-l)257mpl01-103。C(經(jīng)校正)HNMR(CDC13):56.86(m,4H),4.70(m，1H),4.52(s,2H),4.30(m,2H),3.94(dd，J=7,4,11.3Hz，1H)，3.43(dd，J=6.4,12.9Hz,2H),1.94(dd,J=6.5,12.9,2H).元素分析測量值C,46.48;H,5.60;N,10.81;S,12.41計算值C,46.50;H，5.46;N,10.85;S,12.41實施例10(2S)-(-)-N-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并『1,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#29)CICI0N、將4,5-二氯兒茶酚(8.6g,48mmo1)和碳酸鐘(6.64g,48mmo1)在DMF(200mL)中攪拌。加入(2R)-甲苯石黃酸縮水甘油酯(9.12g,40mmo1),反應混合物在6(TC攪拌24小時。反應混合物冷卻至室溫，然后用冰水(600mL)稀釋，用乙醚萃取(4次)。將合并的有機溶液用10%碳酸鉀洗滌3次，用鹽水洗滌2次，干燥(MgSOj，真空蒸發(fā)，得到粘稠油狀物的(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯)甲醇。將(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氫-笨并[1,4]二氧雜環(huán)己烯)甲醇油狀物(6.4g,27mmo1)溶解在冷卻至0°C的吡。定(50mL)中。然后，加入對曱苯磺酰氯(5.2g，27mmo1),再將反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物用乙醚和INHC1(750mL)稀釋，分離有機層，并用INHC1(250mL)洗滌2次，用水(150mL)洗滌1次，用鹽水洗滌2次，干燥(MgS04)，真空蒸發(fā)，得到淡黃色固體的甲苯-4-磺酸(2S)-6,7-二氯-2,3-二氫-笨并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基酯。H麗R(CDC13):57.79(d,J=8.3Hz，2H),7.36(d，J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H)，6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd，J=6.3,11.7Hz，1H),2.47(s,3H)。將曱苯-4-磺酸(2S)-6,7-二氯-2,3-二氳-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基酯(8.0g,20.5mmo1)和在DMF(75mL)中的苯鄰二甲酰亞胺鉀(6.1g,33mmol)合并，并加熱回流1小時，冷卻至室溫，倒入劇烈攪拌的水(0.5L)中，然后攪拌30分鐘。濾出白色固體，再將該固體用水、2%NaOH和再次用水洗滌數(shù)次，然后風干，得到(2S)-2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-異吲哚-1,3-酮(6.0g，80%)為白色粉末狀固體。將此白色粉末狀固體和在EtOH(80mL)中的肼(1.06g，33mmo1)合并，并加熱回流2小時，然后冷卻至室溫。加入1NHC1調節(jié)反應混合物的pH至pHl.O，然后將反應混合物攪拌15分鐘。濾出白色固體，用新鮮EtOH洗滌(丟棄固體)，將濾液真空蒸發(fā)至固體，其在乙醚和NaOH稀水溶液之間分配。干燥(Na2S04)乙醚溶液，真空蒸發(fā)，得到粘稠油狀物的(2S)-2-氨甲基-(6,7-二氯-2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯)。&NMR(CDC13):S6.98(s,1H),6.96(s,1H),4.25(dd,J=2.0,11.2Hz,1H)，4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J=5.5Hz,2H)此油狀物的一部分(3.8g,16mmol)和磺酰胺(3.1g，32.4mmol)在二喝烷(lOOmL)中回流2小時，粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析(DCM:MeOH20:1)純化，得到標題化合物為白色固體，其從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到標題化合物為晶狀固體。MS[M-H]311.0mp119陽121。CD=-53.4°(c=1.17，M)&NMR(DMSOd6):57.22(s,1H),7.20",1H),6.91(bds,1H)，6.68(bds,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.15(m,2H)元素分析測量值C,34.52;H,3.22;N，8.95;CI,22.64;S,10.24計算值C,34.64;H，2.68;N,8.87;Cl，22.94;S,10.35。實施例11(2S)-(-)-N-(7-氨基-2,3-二氫-苯并n,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#36)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>根據(jù)實施例4中所述方法，從4-硝基兒茶酚制備(2S)-(-)-N-(2,3-二氫-7-硝基-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺(1.2g,4.15mmo1)。然后，將(2S)國(-)-N國(2,3-二氫-7-硝基-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-磺酰胺和在甲醇(120mL)中的10。/。Pd/C合并，再在室溫和氫氣氛(39psi)下振搖3小時。過濾固體，并用在DCM中的10。/。M洗滌，將濾液真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶解在0.2NHCl(25mL)中，冷凍并凍干，得到標題化合物為白色片狀固體，為對應的鹽酸鹽。MS(M+H)+260力NMR(DMSOd6):510.2(bds，3H),6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd，J=2.5，8.4Hz,1H),4.22(m,2H)，3.88(dd,J=6.7,11.4Hz,1H)，3.04(m,2H)實施例12(2S)_(_)_N_(7-曱基-2,3-二氬-苯并「1,41二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#19)00問o二v根據(jù)上文實施例4中所述的步驟，從4-甲基兒茶酚開始制備標題化合物，得到白色固體，其從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到標題化合物為白色固體。MS[M-H口57JHNMR(CDC13):56.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bds,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.03(dd，J=6.9，11.4Hz,1H),3.45(m，2H),2.25(s，3H)。元素分析計算值C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41實測值C，46.65;H,5.60;N,10,84;S,12.61。實施例13嗜酒精大鼠體內模型將選擇飼養(yǎng)的成年雄性嗜酒精大鼠(本領域已知它們可用于試^M-匕合物對vountary酒精攝取作用的研究)分成三組載體和化合物#8(50和100mg/kg,po)。在恒定室溫22士1。C和12:12的明-暗循環(huán)(8:00-20:00暗)下，大鼠單只地居于4失絲籠中。動物自由飼以AgwayProlabRat/Mouse/Hamster3000配方和水。酒精攝取是使用標準兩瓶選擇法測定的。首先將動物以帶刻度Richter管自由攝水達2天。然后使它們僅給予10%(v/v)乙醇溶液達3個連續(xù)日。在此期間，動物習慣飲用Richter管，并且習慣于酒精的味道和藥理作用。此后，它們自由給予水和10%乙醇溶液達至少4個連續(xù)周且為整個研究期間。大鼠自由取食。于治療后的4、6和24小時測定攝取的水和酒精，在24小時測定攝取的食物。每天測定動物體重。建立穩(wěn)定的酒精、食物、水攝取的基線之后，通過口腔強祠法使用隨機安排的交叉設計給予大鼠載體或化合物#8。為了能夠比較這些化合物與已確立的FDA批準藥物對酒精攝取的效能，包括納曲酮作為陽性對照。同樣的大鼠給予口服劑量的納曲酮(20mg/kg)。治療間隔至少3天。在給藥后4、6和24小時記錄酒精和水的攝取，并在24小時記錄食物4聶取。每組總計〗吏用8-10只動物。以下結果是以均值士SEM表示的。酒精攝取(g/kg)是通過將酒精消耗體積(ml,10%)與0.7893(乙醇密度)/kg體重相乘計算的。以百分數(shù)表示的酒精偏好計算如下(酒精消耗體積(ml)/總流體攝取入量(ml))x100(RezvaniandGrady,1994;Rez窗ietal.,1997)。藥物治療組和對照組之間的統(tǒng)計學差異是通過4吏用ANOVA和TurkeyStudent'st檢驗經(jīng)多重比較測定的。如以下表4所示，在給藥后6小時(@50和100mg/kg劑量)，在嗜酒精大鼠中，化合物#8減少了酒精消耗量。表4:結果-嗜酒精大鼠分析<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例14作為口服組合物的一個特別的實施方案，將100mg的如實施例7中制備的化合物#8與充分細化的乳糖配制，得到580至590mg的總量填充到0號硬膠嚢中。雖然前述說明書教導了本發(fā)明的原理，使用為說明目的提供的實施例，應當理解，本發(fā)明的實施包括全部的一般變化、修改和/或修飾，其落入所附權利要求及其同等物的范圍內。權利要求1.治療物質濫用或成癮的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽其中R1和R2各自獨立地選自氫和低級烷基；R4選自氫和低級烷基；a是1-2的整數(shù)；選自和其中b是0-4的整數(shù)；并且其中c是0-2的整數(shù)；每個R5獨立地選自鹵素、低級烷基和硝基；條件是當是或時，則a是1。2.如權利要求l所述的方法，其中R1和112各自獨立地選自氬和〗氏級烷基；R"選自氫和低級烷基；a是1-2的整數(shù)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>和其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是O-l的整數(shù)；每個RS獨立地選自卣素、低級烷基和硝基；條件是當是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>時，則a是1;或其可藥用鹽。3.如4又利要求2所述的方法，其中R1和112各自獨立地選自氫和低級烷基；W選自氫和低級烷基；a是1-2的整數(shù)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中b是0-2的整數(shù)；并且其中c是O;每個115獨立地選自卣素、低級烷基和硝基；條件是當<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>」時，則a是1或其可藥用鹽。4.如權利要求3所述的方法，其中R1和112各自獨立地選自氳和低級烷基；R"選自氫和曱基；a是1-2的整數(shù)；^乂選自2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(3,4-二氫-2H-苯并[l,4]二氧雜環(huán)庚烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2國(6畫氯陽2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氟-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(苯并二氫吡喃基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2隱(7-氯-2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(7-硝基-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-甲基-2,3-二氳-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氬-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(8-氯-2，3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-萘并[2,3-b][l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2隱(4-甲基-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基);條件是當V^是2一(3,4一二氫一2H-苯并[i,4]二氧雜環(huán)庚烯基)時,或其可藥用鹽。5.如權利要求4所述的方法，其中R1和尺2各自獨立地選自氬和曱基；W選自氬和曱基；a是1-2的整數(shù)；、乂選自2-(苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基)和2-(6，7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基)；或其可藥用鹽。6.權利要求l所述的方法，其中所述式(I)化合物選自(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-磺酰胺；和其可藥用鹽。7.權利要求1所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質選自酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃堿、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奧施康定/羥考酮、可待因和嗎啡。8.權利要求1所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質選自酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃堿和尼古丁。9.權利要求1所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質是酒精或尼古丁。10.權利要求1所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質是酒精。11.治療物質濫用或成癮的方法，該方法包4舌給予有此需要的受試者治療有效量的選自(2S)畫(-)-N-(6-氯-2，3-二氬-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯_2-基甲基)-磺酰胺；和其可藥用鹽的化合物。12.權利要求11所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質選自酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃石咸、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奧施康定/輕考酮、可待因和嗎啡。13.權利要求11所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質選自酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃石咸和尼古丁。14.權利要求11所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質是酒精或尼古丁。15.權利要求11所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質是酒精。16.治療酒精濫用或成癮的方法，該方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的式(II)化合物或其可藥用鹽。17.權利要求16所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質選自酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃堿、氯胺酮、Ecstacy、尼古丁、奧施康定/羥考酮、可待因和嗎啡。18.權利要求16所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質選自酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黃堿和尼古丁。19.權利要求16所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質是酒精或尼古丁。20.權利要求16所述的方法，其中所述的濫用或成癮的物質是酒精。全文摘要本發(fā)明是治療酒精濫用和成癮的方法，其包括給予需要的受試者治療有效量的一種或多種如本文所定義的式(I)和/或式(II)的新型苯并-稠合雜環(huán)磺酰胺衍生物。文檔編號A61P25/34GK101370494SQ200680052415公開日2009年2月18日申請日期2006年12月19日優(yōu)先權日2005年12月19日發(fā)明者A·B·賴茨,V·L·史密斯-斯溫托斯基申請人:詹森藥業(yè)有限公司