專(zhuān)利名稱(chēng)：：苯衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥品，特別是作為活化凝血因子X(jué)抑制劑有用的新型苯衍生物或其鹽及其藥品。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，隨著生活習(xí)慣的歐美化、人口的高齡化等，以心肌梗塞、腦血栓癥、外周動(dòng)脈血栓性疾病為代表的血栓栓塞性疾病逐年增加，其治療的社會(huì)重要性日益提高?？鼓煼ㄅc纖維蛋白溶解療法及抗血小板療法共同承擔(dān)著血栓癥的治療及預(yù)防中一部分的內(nèi)科療法(綜合臨床41:2141-2145，1989)。特別是在血栓癥的預(yù)防中，必須顯現(xiàn)可以耐受長(zhǎng)期給藥的安全性和可靠且適當(dāng)?shù)目鼓钚?。丙酮芐羥香豆素鉀作為唯一的口服抗凝劑在世界中被頻繁使用，但從基于其作用機(jī)制的特性來(lái)看，難以控制其抗凝固能力(J.ClinicalPharmacology32,196-209，1992及N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875，1991)，是臨床上非常難以使用的藥劑，期望出現(xiàn)更有用且易于使用的抗凝劑。凝血酶不僅掌管凝固的最終階段纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化，而且深入?yún)⑴c血小板的活化及凝集(松尾理編，T-PA和Pro-UK，學(xué)際企畫(huà)，pp5-40血液凝固，1986)，其抑制劑作為藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)，長(zhǎng)期以來(lái)處于抗凝劑研究的中心。另一方面，活化凝血因子X(jué)是生成對(duì)血液凝固起核心作用的凝血酶的酶，并且位于凝固級(jí)聯(lián)反應(yīng)內(nèi)源性及外源性的匯合點(diǎn)，因此，其抑制劑可能有效地阻礙血液凝固系統(tǒng)(THROMBOSISRESEARCH(19)，339-349,1980)。而且，引人注目的是，與凝血酶抑制劑不同，活化凝血因子X(jué)抑制劑不具有阻礙血小板凝集的作用而可以特異地阻礙血液凝固，并且在動(dòng)物的血栓模型實(shí)驗(yàn)中顯示了抗血栓作用但未發(fā)現(xiàn)出血的副作用等已被證實(shí)(Circulation.1991，84,1741)。作為顯示活化凝血因子X(jué)抑制作用的化合物，已知有脒基萘基烷基苯衍生物或其鹽(特開(kāi)平5-208946號(hào)、ThrombosisHaemostasis71(3),314-319，1994及ThrombosisHaemostasis72(3)，393-396，1994)。而且，在專(zhuān)利文獻(xiàn)l(WO01/74791號(hào))中，下述通式表示的二氮雜環(huán)庚烷衍生物或其鹽作為顯示活化凝血因子X(jué)抑制作用的化合物而被記載。但是，其與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)因二氮雜環(huán)庚垸的有無(wú)等而不同。(A環(huán)及B環(huán)相同或不同，是各自可以具有13個(gè)取代基的芳基或雜芳基。式中的其他符號(hào)參照公報(bào)。)另外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)2(WO02/42270號(hào))中，下述通式表示的取代苯衍生物或其鹽作為顯示活化凝血因子X(jué)抑制作用的化合物而被記載。但是，其與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)因B環(huán)的差異等而不同。(A環(huán)苯環(huán)或含有1~4個(gè)選自由N、S及O組成的組中的l種或2種以上的雜原子的五元或六元雜環(huán)。B環(huán)當(dāng)W為氫原子或-S03H時(shí)，以R取代氮原子的哌啶環(huán)等。式中的其他符號(hào)參照公報(bào)。)而且，在專(zhuān)利文獻(xiàn)3(WO03/26652號(hào))中，通式P4-P-M-M4(M:三至十元碳環(huán)或四至十元雜環(huán)。P:縮合在M環(huán)上的五至七元碳環(huán)或五至七元雜環(huán)，或者不存在。P4及M4的其中一個(gè)表示-Z-A-B，另一個(gè)表示-GrG。式中的其他符號(hào)參照公報(bào)。)表示的化合物作為顯示活化凝血因子X(jué)抑制作用的化合物而被記載。但是，其與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)在-Z-A-B等中不同。專(zhuān)利文獻(xiàn)l:國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子WO01/74791號(hào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子WO02/42270號(hào)專(zhuān)利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開(kāi)小冊(cè)子WO03/26652號(hào)
發(fā)明內(nèi)容如上所述，活化凝血因子X(jué)抑制劑，在抗凝療法中可以期待有效且特異地阻礙凝固系統(tǒng)。因此，迫切期望創(chuàng)制與上述公知化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同、可以口服給藥、而且具有優(yōu)良的效果的選擇性活化凝血因子X(jué)抑制劑。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，下述通式(I)表示的苯衍生物或其鹽具有優(yōu)良的活化凝血因子X(jué)阻礙作用，特別是具有優(yōu)良的口服活性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征在于，苯酚環(huán)和苯環(huán)通過(guò)酰胺鍵結(jié)合，該苯酚環(huán)進(jìn)一步通過(guò)酰胺鍵與苯環(huán)或雜芳環(huán)結(jié)合，由此完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及[1]~[18]，即下述通式(I)或(II)表示的苯衍生物或其鹽以及以它們?yōu)橛行С煞值乃幬锝M合物、特別是活化凝血因子X(jué)抑制劑。一種苯衍生物或其鹽，其由下述通式(I)表示。(上述式中的符號(hào)分別具有以下含義X1:-NR12-C(=0)4C(=0)-NR12-，x2:^1113畫(huà)(:(=0)-或-<:(=0)^1113-，A環(huán)可以具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子，且可以具有l(wèi)個(gè)或2個(gè)雙鍵的五元環(huán)或六元環(huán)，B環(huán)苯環(huán)或具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，R:氫原子或糖殘基，RLrS:相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有-o-取代基的低級(jí)烷基、可以具有-o-取代基的具有l(wèi)-3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、-CN、-NH2、-N(可以具有取代基的低級(jí)垸基)2、-NH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-NH(可以具有取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、0中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-]^^02(可以具有取代基的低級(jí)垸基)、-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)S02(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-N02、-COOH、—C02(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-CONH2、-CONH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-(30風(fēng)可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-OH、-(CH2)n-NH2、-(ch2)n-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、或-(ch2)n-NH(可以具有取代基的低級(jí)垸基)，RlR11:相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有-O-取代基的低級(jí)烷基、-CN、-NH2、-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-NH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-nhs02(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-:^(可以具有取代基的低級(jí)垸基)302(可以具有取代基的低級(jí)垸基)、-N02、-COOH、-(:02(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-CONH2、-CONH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-CON(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-OH、-(012)11^(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-(012)11^11(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-(CH2)n-NH2、-(012)11-:^(可以具有取代基的具有13個(gè)選自N、S、0中的雜原子的四至八元雜環(huán))2、-((^2)11^11(可以具有取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(CH丄-N(可以具有取代基的低級(jí)垸基)(可以具有取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(CH2V(C二0)-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-(CH2)n-(C=0)-NH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-(CH2)n-(C=0)-NH2、-(CH2)n-(C=0)-N(W以具有取代基的具有13個(gè)選自N、S、0中的雜原子的四至八元雜環(huán))2、-(CH丄-(C-O)-NH(可以具有取代基的具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(CH2)n-(C=0)-N(W以具有取代基的低級(jí)烷基)(可以具有取代基的具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、可以具有-(CH2VO-取代基的低級(jí)烷基、可以具有-(CH2V取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、可以具有-(CH2VO-取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、或可以具有-(CH2)n-(C-0)-取代基的具有l(wèi)-3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)，n:0~6的整數(shù)，1112及1113:相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，其中，在R^RH中，在氮原子上結(jié)合2個(gè)低級(jí)烷基時(shí)，它們有時(shí)成為一體而形成三至八元含氮雜環(huán)。)如[1]所述的化合物或其鹽，其中，在[1]所述的通式(I)中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>所表示的基團(tuán)是下面所示的基團(tuán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>如[1]所述的化合物或其鹽，其中，在[1]所述的通式(I)中，所表示的基團(tuán)是下面所示的基團(tuán):如[1]所述的化合物或其鹽，其中，在[1]所述的通式(I)中，[5]如[1][4]所述的化合物或其鹽，其中，在[1]所述的通式(I)中，B環(huán)為苯環(huán)或吡啶環(huán)。如[1][5]所述的化合物或其鹽，其中，在[1]所述的通式(I)中，R為氫原子或葡糖醛酸的糖殘基。如[1卜[6]所述的化合物或其鹽，其中，可以具有取代基的具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)為選自氮雜環(huán)丁垸、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、氮雜環(huán)辛烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1.4-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷、1,4-硫氮雜環(huán)庚垸(thiazepane)、1.5-二氮雜環(huán)辛烷、1，5-氧氮雜環(huán)辛垸、1,5-硫氮雜環(huán)辛烷(thiazocane)、噻唑、咪唑、三唑、噻唑、嗯唑、異嚼唑、妣唑、吡啶、吡嗪或嘧啶中的雜環(huán)。如[7]所述的化合物或其鹽，其中，可以具有取代基的低級(jí)烷基的取代基是選自-OH、CF3、-CN、=0、-NH2、-COOH、-COO-低級(jí)烷基、-CONH2、-CONH(低級(jí)烷基)、-CON(低級(jí)烷基:b、-O-低級(jí)烷基、^11(低級(jí)烷基)、->1(低級(jí)垸基)2、^11(:0(低級(jí)垸基)、^(低級(jí)烷基)(:0(低級(jí)垸基)、-NHCONH2、-NHCONH(低級(jí)垸基)、-NHCON(低級(jí)烷基)2、-N(低級(jí)垸基)CONH(低級(jí)垸基)、-^[(低級(jí)烷基)<:0^低級(jí)烷基)2、鹵素原子、^1^02-(低級(jí)垸基)、-^低級(jí)烷基)302-(低級(jí)烷基)、或-S02(低級(jí)烷基)中的1~3個(gè)取代基，可以具有取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)的取代基為選自低級(jí)垸基、-OH、CF3、-CN、=0、-NH2、-COOH、-COO-低級(jí)烷基、-CONH2、-CONH(低級(jí)烷基)、-(30^低級(jí)垸基)2、-O-低級(jí)烷基、-NH(低級(jí)垸基)、-1^(低級(jí)烷基)2、-NHCO(低級(jí)垸基)、-N(低級(jí)烷基)CO(低級(jí)烷基)、-NHCONH2、-NHCONH(低級(jí)垸基)、->^(:(^(低級(jí)烷基)2、-N(低級(jí)烷基)CONH(低級(jí)垸基)、->1(低級(jí)垸基)0)>1(低級(jí)烷基)2、鹵素原子、^^02-(低級(jí)垸基)、->1(低級(jí)烷基)302-(低級(jí)垸基)、或-S02(低級(jí)烷基)中的1~3個(gè)取代基。一種苯衍生物或其鹽，其用下述通式(II)表示。(上述式中的符號(hào)分別具有以下含義X1:-NH-C(-O)-或-C(-O)-NH-，Y:N或CH，Z:N、NH、CH或CH2，R:氫原子或糖殘基，R^R8:相同或不同，為氫原子、鹵素原子、低級(jí)垸基、-O-低級(jí)烷基、可以具有-O-取代基的具有l(wèi)-3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、-CN、-NH2、->^(低級(jí)烷基)2、-NH(低級(jí)垸基)、-NHS02(低級(jí)垸基)或-N02，RlR11:相同或不同，為氫原子、鹵素原子、低級(jí)垸基、-(CH2)n-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-(012)11^11(低級(jí)烷基)、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-N(具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))2、-((:112)[1-1^1(具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-((:112)11-^低級(jí)垸基)(可以具有取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(CH2)n-(C=0)-N(低級(jí)烷基)2、-(CH2)n-(C-0)-NH(低級(jí)烷基)、-(CH2)n-(C=0)-NH2、-(CH2)n-(C=0)-N(具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))2、-(<^12)11-(^=0)^11(具有l(wèi)-3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-((3112)11-(€=0)-:^(低級(jí)烷基)(具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(<:112)11-0-低級(jí)烷基、可以具有-(CH2V取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、0中的雜原子的四至八元雜環(huán)、可以具有-(0^2)11-0-取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、或可以具有-(CH2)n-(O0)-取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)，n:0~6的整數(shù)，其中，圖中的虛線部分相同或不同，是指單鍵或雙鍵。另外，在R11111中，在氮原子上結(jié)合2個(gè)低級(jí)烷基時(shí)，它們有時(shí)成為一體而形成三至八元含氮雜環(huán)。)如[9]所述的化合物或其鹽，其中，在[9]所述的通式(II)中，R為氫原子或葡糖醛酸的糖殘基。如[l]所述的化合物或其鹽，其選自N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-{[4-(1-甲基-4-氧代-1,4-二氫吡啶-3-基)苯?；鵠氨基}苯甲酰胺、^(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]-3-羥基苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-[(4-{1-[2-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]苯甲酰胺、5-氯-^(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-{[4-(1-{2-[(1-甲基吡啶-4-基)氧]乙基}-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)苯?；鵠氨基}苯甲酰胺、^(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-{[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)苯?；鵠氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-U-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羥基苯甲酰胺、3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)苯?；?氨基]苯基黃苳式(/3-D-Glucopyranosiduronicacid)、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-[(4-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]苯甲酰胺、4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氧吡啶-3-基卜N-(2-羥基-6-[(4-甲氧基苯酰基)氨基]苯基)苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-[(4-U-[2-(4-羥基哌啶-l-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]苯甲酰胺、5-氯-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]-3-羥基苯甲酰胺、3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲?；鵠-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]苯基黃芩甙?！N藥物組合物，其以[l]所述的化合物或其鹽為有效成分。如[12]所述的藥物組合物，其是活化凝血因子X(jué)抑制劑。如[12]所述的藥物組合物，其是抗凝劑。上述[1]或[9]所述的化合物或其鹽的用于制造活化凝血因子X(jué)抑制劑的應(yīng)用。上述[1]或[9]所述的化合物或其鹽的用于制造抗凝劑的應(yīng)用?！N治療活化凝血因子X(jué)相關(guān)疾病患者的方法，其包括將[l]或[9]所述的化合物或其鹽的有效量給用于患者?！N治療由血栓或栓塞引起的疾病患者的方法，其包括將[l]或[9]所述的化合物或其鹽的有效量給用于患者。下面，對(duì)本發(fā)明化合物(I)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。在本說(shuō)明書(shū)中通式的定義中的用語(yǔ)"低級(jí)"，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，是指碳原子數(shù)為1~6的直鏈或支鏈狀的碳鏈。因此，"低級(jí)垸基"可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、l，l-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、l-乙基-2-甲基丙基等。其中，優(yōu)選碳原子數(shù)1~3的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基。"卣素原子"可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。特別優(yōu)選氯原子、溴原子。作為A環(huán)的"可以具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子，且可以具有1個(gè)或2個(gè)雙鍵的五元環(huán)或六元環(huán)"，可列舉例如環(huán)己烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、四氫-2H-吡喃、四氫-2H-硫代吡喃、1,4-氧硫雜環(huán)己烷等飽和六元環(huán)；環(huán)己烯、1,2,3,6-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶、1,4-二氫嘧啶、1，2-二氫吡嗪、1,2，3,6-四氫吡嗪、3，6-二氫-2H-吡喃、2H-吡喃、3，6-二氫-2H-硫代吡喃、2H-硫代吡喃等具有雙鍵的六元環(huán)；環(huán)戊烷、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩等飽和五元環(huán)；環(huán)戊二烯、2，5-二氫-lH-批咯、2H-卩比咯、2，5-二氫呋喃、2,5-二氫噻吩等具有雙鍵的五元環(huán)。需要說(shuō)明的是，A環(huán)具有酮，當(dāng)然也包含由酮-烯醇互變異構(gòu)產(chǎn)生的烯醇結(jié)構(gòu)的環(huán)。另外，A環(huán)可以具有雙鍵，但有時(shí)A環(huán)內(nèi)具有1個(gè)或2個(gè)雙鍵。而且，在A環(huán)為五元環(huán)時(shí)，有時(shí)R"及R"各自不存在。作為B環(huán)的"可以具有l(wèi)-3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)"，可列舉例如呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、P惡唑、異嗯唑、噻唑、異噻唑、呋咱、咪唑、吡唾、妣嗪、嘧啶、卩達(dá)嗪、三嗪、三唑、四唑等，但并不限定于這些。"可以具有取代基的低級(jí)烷基"的取代基可列舉-OH、-CF3、-CN、=0、-NH2、-COOH、-COO-低級(jí)烷基、-CONH2、-CONH(低級(jí)烷基)、-CON(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)垸基、-NH(低級(jí)烷基)、-1<(低級(jí)垸基)2、-NHCO(低級(jí)烷基)、-N(低級(jí)烷基)CO(低級(jí)垸基)、-NHCONH2、-NHCONH(低級(jí)垸基)、-NHCON(低級(jí)烷基)2、-N(低級(jí)垸基)CONH(低級(jí)烷基)、-^低級(jí)垸基)<:01^低級(jí)烷基)2、鹵素原子、-NHSOH低級(jí)烷基)、^(低級(jí)烷基)302-(低級(jí)垸基)或-502(低級(jí)垸基)。"可以具有取代基的具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)"的"四至八元雜環(huán)"可列舉氮雜環(huán)丁垸、吡咯垸、哌啶、氮雜環(huán)庚垸、氮雜環(huán)辛烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1，4-二氮雜環(huán)庚垸、1，4-氧氮雜環(huán)庚垸、1，4-硫氮雜環(huán)庚垸、1,5-二氮雜環(huán)辛垸、1,5-氧氮雜環(huán)辛烷、1，5-硫氮雜環(huán)辛烷等飽和環(huán)；噻唑、咪唑、三唑、噻唑、螺唑、異嗯唑、吡唑、吡啶、吡嗪或嘧啶等不飽和環(huán)。"可以具有取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、0中的雜原子的四至八元雜環(huán)"的取代基可列舉低級(jí)烷基、-OH、CF3、-CN、=0、-NH2、-COOH、-COO-低級(jí)烷基、-CONH2、-CONH(低級(jí)垸基)、-CON(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)垸基、-NH(低級(jí)垸基)、-N(低級(jí)烷基)2、-NHCO(低級(jí)烷基)、-N(低級(jí)垸基)CO(低級(jí)垸基)、-NHCONH2、-NHCONH(低級(jí)烷基)、-^^€^(低級(jí)垸基)2、-N(低級(jí)烷基)CONH(低級(jí)垸基)、-N(低級(jí)烷基)CON(低級(jí)烷基)2、鹵素原子、-NHSO;r(低級(jí)烷基)、-N(低級(jí)垸基)S(V(低級(jí)烷基)或-S02(低級(jí)烷基)。需要說(shuō)明的是，^(可以具有取代基的低級(jí)垸基)2、-^(低級(jí)垸基)2等分別在同一氮原子上取代的2個(gè)取代基可以不同。另外，-^[(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-N(低級(jí)烷基)2等有時(shí)分別與氮原子成為一體而形成環(huán)結(jié)構(gòu)。具體來(lái)講，有時(shí)形成三至八元含氮雜環(huán)。另外，該含氮雜環(huán)可以進(jìn)一步具有13個(gè)雜原子。而且，A環(huán)和苯環(huán)一定是通過(guò)A環(huán)上的碳原子結(jié)合，而不是A環(huán)通過(guò)A環(huán)上的雜原子與苯環(huán)結(jié)合的情況。"糖殘基"是指單糖的糖殘基?？闪信e在從葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、N-乙酰葡糖胺、葡糖醛酸、甘露糖醛酸等糖中除去1個(gè)、特別是1位的羥基后殘留的糖殘基，但并不限定于這些，還包含用低級(jí)烷氧基等取代該羥基的糖殘基。優(yōu)選列舉葡糖醛酸的糖殘基。另外，在本發(fā)明的化合物中，包含幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等各種立體異構(gòu)體的混合物或分離成的物質(zhì)。本發(fā)明化合物有時(shí)形成酸加成鹽。另外，有時(shí)還根據(jù)取代基的種類(lèi)形成與堿的鹽。所述的鹽，具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無(wú)機(jī)堿，甲胺、乙胺、乙醇胺等有機(jī)堿，賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等堿性氨基酸的鹽及銨鹽等。而且，在本發(fā)明中，還包含本發(fā)明化合物的水合物、制藥學(xué)上可以允許的各種溶劑化物及多晶型等。需要說(shuō)明的是，當(dāng)然，本發(fā)明并不限定于后述的實(shí)施例中所記載的化合物，其包含通式(i)或(n)表示的全部苯衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。另外，在本發(fā)明化合物中，還包含所有在生物體內(nèi)進(jìn)行代謝而可變換為具有上述通式(I)的化合物或其鹽的化合物，即所謂的前藥。形成本發(fā)明化合物的前藥的基團(tuán)可列舉Prog.Med.5:2157-2161(1985)中記載的基團(tuán)、廣川書(shū)店19卯年刊"醫(yī)藥品的開(kāi)發(fā)"第7巻分子設(shè)計(jì)163-198頁(yè)中所記載的基團(tuán)。(制造方法)下面，對(duì)本發(fā)明化合物的代表性的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。(lla)(川)工序A(式中，A環(huán)、B環(huán)、X1、X2、R^R"具有上述的含義，對(duì)Q及W而言，在Q為-NH2或-NH-低級(jí)烷基時(shí)，W為-COOH，在Q為-COOH時(shí)，W為-NH2或-NH-低級(jí)烷基。)工序A工序A是使包含化合物(IIa)和化合物(III)的組合的羧酸和胺縮合來(lái)合成化合物(Ia)的反應(yīng)。本反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑的存在下按照常規(guī)方法的?；磻?yīng)形成酰胺鍵即可。縮合劑可以優(yōu)選使用例如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、l-乙基-3-[3-(N,N-二甲氨基)丙基]碳化二亞胺、羰基二咪唑、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰代磷酸二乙酯等。另外，也可以將羧酸導(dǎo)入對(duì)應(yīng)的羧酸的活性衍生物中后與胺進(jìn)行縮合。使用的羧酸的活性衍生物可列舉與對(duì)硝基苯酚等酚類(lèi)、1-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等N-羥基胺類(lèi)的化合物反應(yīng)而得到的活性酯、碳酸一烷基酯或與有機(jī)酸反應(yīng)而得到的混合酸酐、與氯磷酸二苯酯、N-甲基嗎啉反應(yīng)而得到的磷酸類(lèi)混合酸酐；使酯與肼、亞硝酸烷基酯反應(yīng)而得到的酰基疊氮；酰氯、酰溴等酰鹵；對(duì)稱(chēng)型酸酐等。通常情況下，上述反應(yīng)在溶劑中并在冷卻室溫下進(jìn)行，但根據(jù)?；磻?yīng)的種類(lèi)，有時(shí)也必須在無(wú)水條件下實(shí)施。溶劑可以使用與反應(yīng)無(wú)關(guān)的溶劑，例如二甲基甲酰胺、二嗯垸、四氫呋喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙垸、乙酸乙酯、苯、乙腈、二甲亞砜、乙醇、甲醇、水等或它們的混合溶劑等，但優(yōu)選根據(jù)應(yīng)用的方法適當(dāng)選擇。另外，根據(jù)應(yīng)用的方法，通過(guò)在N-甲基嗎啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氫化鈉、叔丁醇鉀、丁基鋰、氨基鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫等堿的存在下或?qū)⑦@些堿作為溶劑使反應(yīng)進(jìn)行，有時(shí)反應(yīng)順利地進(jìn)行。另外，除在此所述的反應(yīng)之外，只要是形成酰胺鍵的反應(yīng)，任何反應(yīng)都可以使用。另外，對(duì)通式(Ia)表示的化合物而言，也可以在形成上述X"的酰胺鍵后，改變形成Xt的酰胺鍵等的合成路線。而且可以通過(guò)任意地組合其他公知的烷基化、?；?、氧化、還原、水解等本領(lǐng)域技術(shù)人員通常可以采用的工序來(lái)制造。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(式中，A環(huán)、B環(huán)、X1、X2、R^RU具有上述的含義，Z是指離去基團(tuán)，R。是指可以具有保護(hù)基的糖殘基。)工序B工序B是優(yōu)選在活化劑的存在下使包含化合物(Ia)和化合物(IV)的組合的苯酚和糖供體反應(yīng)來(lái)合成具有可以具有保護(hù)基的糖殘基的化合物(Ib)的反應(yīng)。本反應(yīng)只要是按照常規(guī)方法的糖苷化反應(yīng)即可。代表的方法可列舉有機(jī)合成化學(xué)協(xié)會(huì)志第50巻第5號(hào)(1992年)378~390頁(yè)或丸善1992年刊"實(shí)驗(yàn)科學(xué)講座"第26巻有機(jī)合成Vffl267354項(xiàng)中所記載的方法。糖供體可列舉例如在糖的1位上具有離去基團(tuán)的糖衍生物。該離去基團(tuán)可列舉鹵素原子、硫代垸基、硫代雜芳基、酰氧基、三氯乙酰亞胺酯、二芳基磷酸酯、二芳基膦亞胺酯(-7u—A'于、》7<>4s夂一卜)、四甲基磷酰胺酯(f卜，^f"少'于、7水口7sy—卜)、亞磷酸二垸基酯等。縮合劑可以使用碳酸銀、三氟甲烷磺酸銀、高氯酸銀、氧化銀、氫氧化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、氫化鈉、二氮雜二環(huán)十一碳烯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼、三氟甲基磺酸甲酯、四氟化硅、氯化錫、對(duì)甲苯磺酸及其鹽、三氟甲磺酸酐、溴化銅、溴化汞、N-溴丁二酰亞胺(ya乇^今〉<S卜')等。另外，也可以以三苯基膦、偶氮二羧酸乙酯等為活化劑，使用例如l位上具有羥基的糖供體。通常情況下，上述反應(yīng)在溶劑中在冷卻下加熱下進(jìn)行。而且，根據(jù)糖苷化反應(yīng)的種類(lèi)，有時(shí)也必須在無(wú)水條件下實(shí)施。溶劑可以使用與反應(yīng)無(wú)關(guān)的非活性溶劑，例如二甲基甲酰胺、二嗯烷、四氫呋喃、乙醚、二氯乙垸、二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲垸、二甲氧基乙垸、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙腈、二甲亞砜、甲醇、乙醇等或它們的混合溶劑等，但優(yōu)選根據(jù)應(yīng)用的方法適當(dāng)選擇。另外，除在此所述的反應(yīng)之外，只要是形成糖苷鍵的反應(yīng)，任何反應(yīng)都可以使用。本發(fā)明化合物(Ib)中，R^是指具有保護(hù)基的糖殘基的情況，在工序B中沒(méi)有切斷其保護(hù)基時(shí)，通過(guò)使用例如由利用碳酸鈉等堿的水解引起的切斷、由接觸氫化等還原引起的切斷等適于切斷其保護(hù)基的方法進(jìn)行切斷，也可以得到1112為不具有保護(hù)基的糖殘基的本發(fā)明化合物。這里，保護(hù)基只要是通常用于保護(hù)羥基或羧基等的基團(tuán)，就沒(méi)有特別限制，可列舉例如可以具有取代基的低級(jí)垸基、芳烷基、三低級(jí)烷基甲硅烷基、?；取?芳垸基"是指上述低級(jí)烷基的氫原子被芳基取代而成的基團(tuán)，具體地可列舉芐基等。"?；?具體地可列舉乙?；⒈；?、異丙?；?、苯酰基等。(原料化合物的制造方法)下面，對(duì)本發(fā)明化合物(I)的原料化合物，將代表性的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。(式中，A環(huán)、R6R"具有上述的含義，U是指-COOH、-COOP1、-NH2、-NH-低級(jí)烷基、-NH-P2、->^2)-低級(jí)烷基、N02。P1、p2分別為羧基的保護(hù)基、胺的保護(hù)基。V為-B(OH)2、-8(01^)0乙2時(shí)，Y為離去基團(tuán)，V為離去基團(tuán)時(shí)，Y為-B(OH)2、或-B(OL"OL2。這里，L1及L2相同或相互不同，表示低級(jí)垸基，或I^及I^成為一體地表示可以具有取代基的低級(jí)亞垸基。制造方法1制造方法1是使化合物(IVa)和化合物(V)縮合而得到化合物(nia)的反應(yīng)。本反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)非活性的溶劑中、在堿及鈀催化劑的存在下、在冷卻下加熱下進(jìn)行。Y或V表示的離去基團(tuán)可列舉鹵素原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。鈀催化劑可以優(yōu)選使用四(三苯基膦)鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、二苯基二茂鐵基二氯化鈀等。堿可以優(yōu)選使用碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氟化鉀、氟化銫等。溶劑沒(méi)有特別限定，可列舉例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類(lèi)；乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁垸、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯垸酮(NMP)、二甲亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等?；衔?IIIa)中，U為N02時(shí)通過(guò)進(jìn)行還原反應(yīng)，可以得到U為-NH2的化合物，U為-COOP1、-NH-P2、-N(p2)-低級(jí)垸基時(shí)，通過(guò)用以下各種適于切斷保護(hù)基的方法進(jìn)行切斷，可以得到U為-COOH、-NH2、-NH-低級(jí)烷基的化合物，所述切斷方法例如有由使用氫氧化鈉等堿或鹽酸等酸的水解引起的切斷、由接觸氫化等還原引起的切斷、由利用三氟乙酸等酸引起的切斷等。另外，在合成了U可以容易地轉(zhuǎn)換為相當(dāng)于-CN的化合物(IIIa)等其他化合物(nia)的前驅(qū)體后，可以通過(guò)任意地組合利用適于該前驅(qū)體的方法轉(zhuǎn)換為化合物(IIIa)等本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？梢圆捎玫墓ば騺?lái)制造。(式中，A環(huán)、R4R11、U、Q、W具有上述的含義。)制造方法2制作方法2是使化合物(vi)和化合物(in)縮合而得到化合物(vn)的反應(yīng)。本反應(yīng)可以使用與工序A同樣的反應(yīng)合成。如此制成的本發(fā)明化合物可以利用公知的方法、例如萃取、沉淀、分餾色譜法(分畫(huà)夕口^卜夕'，7<—)、分步結(jié)晶法、重結(jié)晶等進(jìn)行分離、提純。另外，本發(fā)明化合物的游離化合物可以通過(guò)通常的制鹽反應(yīng)而導(dǎo)入到所希望的鹽中。另外，在本發(fā)明化合物具有不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，存在光學(xué)異構(gòu)體。這些光學(xué)異構(gòu)體可以利用與適當(dāng)?shù)柠}進(jìn)行重結(jié)晶的分步結(jié)晶法或柱色譜法等常規(guī)方法進(jìn)行拆分。發(fā)明效果本發(fā)明的化合物特異地阻礙活化凝血因子x，具有強(qiáng)力的抗凝作用。因此，作為血液凝固抑制劑或者由血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療劑有用。作為適應(yīng)的上述疾病可列舉腦梗塞、腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、蛛網(wǎng)膜下腔出血(血管痙攣)等腦血管障礙的疾病，急性及慢性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈血栓溶解等缺血性心血管疾病中的疾病，肺梗塞、肺栓塞等肺血管障礙的疾病，以及外周動(dòng)脈閉塞癥、深部靜脈血栓癥、彌散性血管內(nèi)凝血綜合癥、人工血管置換術(shù)后及人工瓣膜置換術(shù)后的血栓形成癥、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的再閉塞及再狹窄、PTCA(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)，Percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty)或PTCR(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)溶栓術(shù)，Percutaneoustransluminalcoronaryrecanalization)術(shù)后的再閉塞及再狹窄、體外循環(huán)時(shí)的血栓形成癥等各種血管障礙的疾病。并且暗示，通過(guò)本發(fā)明化合物的活化凝血因子X(jué)抑制作用，有可能作為基于流感病毒的增殖抑制活性的流感病毒感染的預(yù)防或治療劑(日本特開(kāi)平6-227971號(hào))。本發(fā)明化合物的優(yōu)良的活化凝血因子X(jué)抑制活性可以通過(guò)下面所示的試驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)。1)人活化凝血因子X(jué)(humanfactorXa)凝固時(shí)間測(cè)定試驗(yàn)在人血槳90/xl中加入用DMSO溶解的藥劑或加入DMSO10/xl及人活化凝血因子X(jué)(EnzymeResearchLabs)50/xl,在37'C下孵化3分鐘后，添加預(yù)先加溫至37。C的20mM的CaCl2100/il,用凝固計(jì)(Amelung公司KC10)測(cè)定到血漿凝固為止的時(shí)間。人血漿使用如下操作得到的血漿以檸檬酸鈉為抗凝劑對(duì)健康人進(jìn)行采血，將通過(guò)在4'C下、3000rpm、15分鐘離心而分離得到的血漿匯集，并進(jìn)行冷凍保存。至于人活化凝血因子X(jué)的濃度，人活化凝血因子X(jué)a的濃度選擇添加DMSO(對(duì)照)時(shí)的凝固時(shí)間達(dá)到30秒左右的濃度。CT2值(將DMSO的凝固時(shí)間延長(zhǎng)至2倍的濃度)通過(guò)標(biāo)繪凝固時(shí)間相對(duì)于對(duì)照的相對(duì)值(fold)和藥劑濃度并進(jìn)行線性回歸而求出。2)利用合成基質(zhì)法的酶阻礙測(cè)定試驗(yàn)在96孔微孔板中添加反應(yīng)緩沖液(pH8.4)25/xl、用DMSO溶解的藥劑或5pcl的DMSO、2mM的合成基質(zhì)S-2222(Chromogenix)10/U，再加入0.025U/ml的人活化凝血因子X(jué)a10^1，在37。C下使其反應(yīng)10分鐘后，用MolecularDevices公司制的spectramax340(3384(連續(xù)波長(zhǎng)酶標(biāo)儀)測(cè)定405nm的吸光度變化，算出1(35()值。本試驗(yàn)的結(jié)果為，實(shí)施例1的化合物顯示6.7nM的ICso值、實(shí)施例30的化合物顯示8.3nM的1<:5()值。3)外源性凝固時(shí)間(PT)添加人血漿50/il及用DMSO溶解稀釋的藥劑或DMSO2/zl、生理鹽水50/xl，在37。C下加溫1分鐘，添加匕一乇義7<工》，U->匕'7'，》千<>7yA乂>f<)s>.，^，卜u—公司)i00]ul，測(cè)定凝固時(shí)間。在凝固時(shí)間的測(cè)定中使用Amelung公司制的KC10A。CT2值(將DMSO的凝固時(shí)間延長(zhǎng)至2倍的濃度)通過(guò)標(biāo)繪凝固時(shí)間相對(duì)于對(duì)照的相對(duì)值(foId)和藥劑濃度并進(jìn)行線性回歸而求出。本試驗(yàn)的結(jié)果為，實(shí)施例1的化合物顯示0.34/xM的CT2值、實(shí)施例42的化合物顯示0.65]uM的CT2值。以上1)、2)及3)的測(cè)定結(jié)果可確認(rèn)，本發(fā)明化合物阻礙人活化凝血因子X(jué)，顯示出強(qiáng)的抗血液凝固作用。4)使用小鼠的離體的凝固時(shí)間測(cè)定試驗(yàn)(口服給藥)對(duì)絕食了12小時(shí)以上的雄性ICR小鼠(體重40g左右，日本SLC公司)，將在0.5%甲基纖維素中溶解或懸浮的藥劑使用口腔探棒強(qiáng)制口服給藥(100mg/kg)，在30分鐘后及2小時(shí)后，在乙醚麻醉下從下肢大靜脈以3.8%檸檬酸鈉處理的1/10容器采血lml，通過(guò)12000rpm、3分鐘的離心處理分離血漿。使用該血漿按照以下a)及b)的方法測(cè)定外源性凝固時(shí)間(PT)及內(nèi)源性凝固時(shí)間(APTT)。a)外源性凝固時(shí)間(PT)將小鼠血漿50/xl在37。C下加溫1分鐘，添加匕一乇》7<工A.,J->ey，》*>100/xl，測(cè)定凝固時(shí)間。在凝固時(shí)間的測(cè)定中使用Amelung公司制的KC10A。以沒(méi)有給用藥劑的小鼠血漿的凝固時(shí)間為對(duì)照，用將該對(duì)照設(shè)定為1時(shí)的相對(duì)值表示藥劑的凝固時(shí)間延長(zhǎng)活性。其結(jié)果，實(shí)施例IO及實(shí)施例78的化合物，在給用藥劑后30分鐘時(shí)的凝固時(shí)間延長(zhǎng)活性分別顯示為3.3倍及3.9倍這樣的非常強(qiáng)的凝固時(shí)間延長(zhǎng)活性。b)內(nèi)源性凝固時(shí)間(APTT)在上述血漿50/^1中加入、乇，47>》〉>卄〉；lAPTT(<>7'乂A乂>f4〉s>.，水，卜，j一公司)50/d，在37。C下加溫3分鐘，添加預(yù)先在37'C下預(yù)加溫過(guò)的20mM的CaCl2溶液50/xl，測(cè)定凝固時(shí)間。在凝固時(shí)間的測(cè)定中使用Amehmg公司制的KC10A。以沒(méi)有給用藥劑的小鼠血漿的凝固時(shí)間為對(duì)照，用將該對(duì)照設(shè)定為1時(shí)的相對(duì)值表示藥劑的活性。需要說(shuō)明的是，關(guān)于抗凝作用的用量依賴(lài)性及時(shí)效變化，改變給藥用量或采血時(shí)間并用同樣的方法進(jìn)行了研究。5)使用食蟹猴的離體的凝固時(shí)間測(cè)定法(口服給藥)對(duì)絕食了12小時(shí)以上的雄性食蟹猴(體重4kg左右)，將在0.5%甲基纖維素中溶解(懸浮)的藥劑使用口腔探棒強(qiáng)制口服給藥。在藥劑給藥前及給藥后1、2、4、8、24小時(shí)從大腿靜脈以3.8%檸檬酸鈉處理的1/10容器采血lml，通過(guò)12000rpm、3分鐘的離心處理分離血漿。使用該血槳按照上述a)及b)的方法測(cè)定外源性凝固時(shí)間(PT)及內(nèi)源性凝固時(shí)間(APTT)。試驗(yàn)在不進(jìn)行麻醉的條件下進(jìn)行。以上4)及5)的測(cè)定結(jié)果認(rèn)為，本發(fā)明化合物在口服給藥時(shí)也有凝固時(shí)間的延長(zhǎng)作用。含有1種或2種以上通式(I)表示的本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上允許的鹽為有效成分的藥物組合物，使用通常采用的制劑用載體及賦形劑、其他添加劑，制成片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、液體制劑、注射液、栓劑、軟膏、貼劑等，可口服或非口服給藥。本發(fā)明化合物對(duì)人的臨床給藥量要考慮被應(yīng)用的患者的癥狀、體重、年齡及性別等而適當(dāng)?shù)卮_定，通常成人每天口服0.1500mg、非口服0.01~100mg，將其一次或分成數(shù)次給藥。由于給藥量因各種條件而改變，因此，有時(shí)以少于上述給藥量范圍的量給藥也能收到令人滿意的效果。作為本發(fā)明的用于口服給藥的固體組合物，可使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這種固體組合物中，一種或其以上的活性物質(zhì)與至少一種非活性的稀釋劑、例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基硅酸鋁酸鎂混合。組合物按照常規(guī)方法可以含有非活性的稀釋劑以外的添加劑，例如硬脂酸鎂那樣的潤(rùn)滑劑及纖維素乙醇酸鈣那樣的崩解劑、乳糖那樣的穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸那樣的增溶劑或助溶劑。片劑或丸劑根據(jù)需要可以用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜進(jìn)行包覆。用于口服給藥的液體組合物含有藥劑上允許的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿、酏劑等，含有通常使用的非活性的稀釋劑、例如蒸餾水、乙醇。該組合物除非活性的稀釋劑之外，也可以含有增溶劑、助溶劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑那樣的輔助劑、甜味劑、調(diào)味劑(風(fēng)味剤)、芳香劑、防腐劑。用于非口服給藥的注射液包含無(wú)菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳劑。水性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑含有例如注射液用蒸餾水及生理鹽水。非水溶性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑有例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油那樣的植物油、乙醇那樣的醇類(lèi)、聚山梨酯80(商品名)等。這種組合物還可以含有等張劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如乳糖)、增溶劑或助溶劑那樣的添加劑。這些通過(guò)例如透過(guò)細(xì)菌保留過(guò)濾器的過(guò)濾、殺菌劑的混合或照射進(jìn)行滅菌?；蛘?，也可以制造無(wú)菌的固體組合物，在使用前溶解于無(wú)菌水或無(wú)菌的注射用溶劑中而使用。在本發(fā)明化合物的溶解性低時(shí)，可以施行增溶處理。增溶處理可列舉可以應(yīng)用于藥品制劑的公知的方法，例如添加表面活性劑(聚環(huán)氧乙垸固化蓖麻油類(lèi)、聚環(huán)氧乙垸山梨糖醇酐高級(jí)脂肪酸酯類(lèi)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇類(lèi)、蔗糖脂肪酸酯類(lèi)等)的方法、形成藥物與增溶劑例如高分子(羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(才<卜'，年7卜L，s、商品名；口一厶.了>卜'.八一^公司制造)等腸溶性高分子)的固體分散體的方法。而且，也可以根據(jù)需要采用制成可溶性的鹽的方法、使用環(huán)糊精等形成包合物的方法等。增溶的方法可以根據(jù)目標(biāo)藥物而適當(dāng)?shù)馗淖?"最近的制劑技術(shù)和其應(yīng)用"、內(nèi)海勇等、醫(yī)藥雜志157-159(1983)及"藥學(xué)專(zhuān)題論文No.1，生物學(xué)的利用能"、永井恒司等、乂7卜寸<二>》公司、78-82(1988))。其中，優(yōu)選采用使藥物和增溶劑形成固體分散體而改善溶解性的方法(日本特開(kāi)昭56-49314號(hào)、FR2460667號(hào))。具體實(shí)施方式[實(shí)施例]下面，列舉本發(fā)明化合物的制造例，具體地說(shuō)明本發(fā)明化合物的制造方法。需要說(shuō)明的是，在本發(fā)明化合物的原料化合物中還包含新型的化合物，以這些化合物的制造方法為參考例進(jìn)行說(shuō)明。參考例1將3-溴-l-甲基吡啶-4(lH)-酮?dú)滗逅猁}(640mg)懸浮于甲苯(10ml)和水(5ml)中，添加[4-(甲氧羰基)苯基]硼酸(642mg)、碳酸鈉(757mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(138mg)，在100。C的油浴中加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相減壓濃縮后，將殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(FUJISILYSIACHEMICALLtd.以下同樣)(氯仿:甲醇=90:10)進(jìn)行提純，得到4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(118mg)。與參考例1同樣地操作，得到參考例4、7、10、12、14、16、18、119、132的化合物。參考例2在4-(l-甲基-4-氧代-l,4-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(115mg)的EtOH懸浮液(3ml)中添加1M的NaOH(1.42ml)，在室溫下攪拌8小時(shí)。在反應(yīng)溶液中添加1M的HCl(1.42ml)后，進(jìn)行減壓濃縮。在殘?jiān)屑尤胨?10ml)并攪拌20分鐘后，濾取產(chǎn)生的沉淀，在60'C下進(jìn)行減壓干燥，得到4-(l-甲基-4-氧代-l，4-二氫吡啶-3-基)苯甲酸(92mg)。與參考例2同樣地操作，得到參考例5、9、17、22、24、31、33、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、85、87、89、91、93、95、97、99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、120、123、125、127、129、133的化合物。參考例3將5-溴嘧啶-4(3H)-酮(578mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸鉀(685mg)、甲基碘(247;uL)，在室溫下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水并用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷乙酸乙酯=1:1)進(jìn)行提純，得到白色固體5-溴-3-甲基嘧啶-4(3H)，(337mg)。參考例6將5-溴嘧啶-4(3H)-酮(459mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中，在冰水浴下加入氫化鈉(55%，137mg)，在同溫度下攪拌30分鐘。然后，加入l-(氯甲基)-4-甲氧基苯(392/iL)，在室溫下攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水并用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷:乙酸乙酯=4:1~2:1)進(jìn)行提純，得到白色固體5-溴-3-(4-甲氧基芐基)嘧啶-4(3H)-酮(382mg)。參考例8將4-[l-(4-甲氧基芐基)-6-氧代-l，6-二氫嘧啶-5-基]苯甲酸甲酯(205mg)]溶解于三氟乙酸(5mL)中，在70'C下攪拌15小時(shí)。減壓下蒸餾除去反應(yīng)液后，用甲苯共沸2次。在得到的殘?jiān)屑尤胨⒂寐确螺腿?次。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇/氯仿=2%~5%)進(jìn)行提純，得到白色固體4-(6-氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(86mg)。參考例11在4-(2-氧代-2H-吡喃-3-基)苯甲酸甲酯(72mg)中加入6N鹽酸水溶液(5mL)，在90'C下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入水并濾取固體。用水洗滌后，減壓下進(jìn)行干燥，得到淡褐色固體4-(2-氧代-211-吡喃-3-基)苯甲酸(651^)。與參考例11同樣地操作，得到參考例13、15的化合物。參考例19在4-吡啶-3-基苯甲酸甲酯(708mg)中加入乙酸(10mL)、30°/。雙氧水(452jLtL)，在70'C下攪拌18小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉千燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇/氯仿=0%~10%)進(jìn)行提純，得到白色固體4-(l-氧化吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(720mg)。參考例20在4-(l-氧化吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(704mg)中加入乙酸酐(20mL)，在130'C下攪拌24小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸2次。將得到的殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿-0。/。10。/cO進(jìn)行提純，得到淡褐色固體4-(2-氧代-l,2-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(651mg)。與參考例20同樣地操作，得到參考例25的化合物。參考例21將4-(2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.04g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸鈉(1.88g)、(2-氯乙基)二甲胺鹽酸鹽(981mg)，在8(TC下攪拌7小時(shí)，進(jìn)一步加入碳酸鉀(628mg),攪拌2小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤胨⒂寐确螺腿?。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯-9:ll:l)進(jìn)行提純，得到黃色油狀物質(zhì)4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基〉苯甲酸甲酯(954mg)。與參考例21同樣地操作，得到參考例23、26、28、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、118、121、122、131的化合物。參考例27在1-{2-[3-{4-[(芐氧基)羰基]苯基}-2-氧代吡啶-1(211)-基]乙基}哌啶-4-甲酸乙酯(1.647g)的乙醇(30ml)溶液中加入10%的Pd-C(360mg)，在常壓氫氣氣氛下、室溫下攪拌27小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，用THF、乙醇洗滌后，減壓下濃縮濾液。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿:甲醇=100:0~80:20)進(jìn)行提純，由此得到淡黃色無(wú)定形固體4-(1-{2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)苯甲酸(671mg)。參考例29在4-[l-(2-羥乙基)-2-氧代-l,2-二氫吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(841mg)的二氯甲垸(15ml)溶液中，在冰水浴下加入三乙胺(0.66ml)和甲磺酰氯(0.29ml)，并在冰水浴下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水(20ml)，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到黃色油狀物質(zhì)(1.34g)。將得到的黃色油狀物質(zhì)(1.34g)溶解于乙腈(10ml)中，加入2-哌嗪酮(1.55g)、N，N-二異丙基乙胺(2.68ml)，在80°C下將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)后，自然冷卻至室溫。在反應(yīng)混合物中加入水(50ml)，并用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿:甲醇=100:0~95:5)進(jìn)行提純，由此得到無(wú)色無(wú)定形固體4-{2-氧代-1-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]-l,2-二氫吡啶-3-基〉苯甲酸甲酯(1020mg)。與參考例29同樣地操作，得到參考例86的化合物。參考例30在4-{2-氧代-1-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]-1,2-二氫吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(380mg)的N，N-二甲酰胺(10ml)溶液中，在冰水浴下加入氫化鈉(60%油狀懸浮液，50mg)，攪拌5分鐘后，加入甲基碘(70Ml)。在冰水浴下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入冰水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，并用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿:甲醇=100:0~95:5)進(jìn)行提純，由此得到淡黃色油狀物質(zhì)4-{1-[2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(350mg)。參考例32將4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2_二氫吡啶-3-基}苯甲酸甲酯(490mg)溶解于乙酸(20ml)中，加入氧化鉑(74mg)，在氫氣氣氛下(latm.)、室溫下攪拌15小時(shí)。用氬氣置換反應(yīng)器內(nèi)的氣體后，將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過(guò)濾，用甲醇洗滌。將濾液在減壓下進(jìn)行濃縮，用甲苯共沸2次。在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿萃取2次。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(己烷:乙酸乙酯-2:ll:2)進(jìn)行提純，得到無(wú)色油狀物質(zhì)4-0-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基〉苯甲酸甲酯(439mg)。與參考例32同樣地操作，合成參考例88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、126、128的化合物。參考例124使4-(2-氧代-l,2-二氫吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(316mg)懸浮于甲苯(7mL)中，加入l-甲基-4-哌啶醇(318mg)、氰基亞甲基三甲基膦(317mg)，在IOO'C下攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇/氯仿=0%-10%)進(jìn)行提純，得到無(wú)色油狀物質(zhì)4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(85mg)。參考例130將4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯甲酸(1.46g)懸浮于二氯乙烷(15ml)中，加入二甲基甲酰胺(125/xL)，在室溫下滴加草酰氯(367pL)。在室溫下攪拌30分鐘后，減壓下進(jìn)行蒸餾除去。在得到的殘?jiān)屑尤?-氨基-3-硝基苯酚(499mg)的二氯乙烷(10mL)-吡啶(10ml)溶液，在室溫下攪拌一整夜。過(guò)濾反應(yīng)懸浮液，減壓下蒸餾除去濾液。使濾取物和濾液殘?jiān)芙庥谝掖?14.6mL)-水(14.6mL)的混合溶液中后，加入1M鹽酸水溶液(3.24mL)、鐵(904mg)，加熱回流3小時(shí)。在反應(yīng)懸浮液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿并進(jìn)行劇烈攪拌后，進(jìn)行硅藻土過(guò)濾。用氯仿萃取濾液后，減壓下蒸餾除去有機(jī)層，將殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇二100:0-95:5)進(jìn)行提純，得到褐色固體N-(2-氨基-6-羥苯基)-4-0-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基}苯甲酰胺(600mg)。與參考例130同樣地操作，合成參考例134。實(shí)施例1在4-(l-甲基-4-氧代-l，4-二氫吡啶-3-基)苯甲酸(88mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)中，添加l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(72mg)、l-羥基苯并三唑(62mg)、三乙胺(64/xl)、2-氨基->1-(5-氯-2-吡啶基)-3-羥基苯甲酰胺(121mg)，然后在室溫中攪拌14小時(shí)。結(jié)束后，在反應(yīng)溶液中加入水(30ml)，濾取析出的不溶物。將得到的固體在60°C中進(jìn)行減壓干燥后，添加四氫呋喃(5ml)、N，N-二甲基甲酰胺(lml)、乙酸(104]id)，在60'C下加熱攪拌2天。結(jié)束后，減壓濃縮反應(yīng)溶液，然后在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液(30ml)，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，并進(jìn)行減壓濃縮。將殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇==97:3)進(jìn)行提純。使提純物懸浮于乙醇中后，添加1M鹽酸(324pl)，進(jìn)行減壓濃縮。將殘?jiān)鼜囊掖贾兄亟Y(jié)晶，得到N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基_2_{[4_(1_甲基_4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-基)苯?；鵠氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(123mg)。與實(shí)施例1同樣地操作，得到實(shí)施例2~11、20、21、24~70、81~110、113~119的化合物。實(shí)施例12將4-(1-{2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)苯甲酸(73111^)溶解于^>^二甲基甲酰胺(1511110中，添加1-羥基苯并三唑(253mg)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(359mg)、三乙胺(261/^L)后，加入2-氨基-N-(5-氯-2-批啶基)-3-羥基苯甲酰胺(412mg)，在室溫下攪拌7小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，濾取產(chǎn)生的沉淀，并用水洗滌。將得到的固體減壓下干燥后，溶解于四氫呋喃(15mL)，加入乙酸(448/iL)，在60'C下攪拌5小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸2次。將殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿-OQ/。5。/cO進(jìn)行提純。將得到的化合物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯(3.88mL)，在室溫下攪拌20小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液并用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)肕H-硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿=0%~5%)進(jìn)行提純，得到黃白色固體N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-({4-[2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基]苯?；鶀氨基)苯甲酰胺(867mg)。與實(shí)施例12同樣地操作，得到實(shí)施例13、71~76、79、111、112的化合物。實(shí)施例14將N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-({4-[2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-l,2-二氫吡啶-3-基]苯酰基)氨基)苯甲酰胺(393mg)溶解于四氫呋喃(lOmL)中，加入37。/o福爾馬林水溶液(134ptL)、三乙酰氧基硼氫化鈉(436mg)，在室溫下攪拌9小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿-0。/。5。/。)進(jìn)行提純。將得到的化合物溶解于乙酸乙酯，加入4N鹽酸/乙酸乙酯，在室溫下攪拌30分鐘，濾取產(chǎn)生的沉淀，減壓下進(jìn)行干燥，得到黃白色固體N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-[(4-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)苯?；?氨基]苯甲酰胺二鹽酸鹽("6mg)。與實(shí)施例14同樣地操作，得到實(shí)施例15、77、78、80的化合物。實(shí)施例16將N-(5-氯吡啶-2-基)-3曙羥基-2-({4-[2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基H,2-二氫吡啶-3-基]苯酰基)氨基)苯甲酰胺(128mg)溶解于吡啶(5mL)中，加入乙酸酐(21/xL)，在室溫下攪拌l小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，用甲苯共沸2次。在殘?jiān)屑尤胨⒂寐确螺腿?，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)?^11-硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿=0%~5%)進(jìn)行提純后，將得到的化合物溶解于乙酸乙酯，加入4N鹽酸/乙酸乙酯，濾取產(chǎn)生的沉淀，減壓下進(jìn)行干燥，得到黃白色固體2-[(4-{1-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基苯甲酰胺鹽酸鹽(109mg)。與實(shí)施例16同樣地操作，得到實(shí)施例17的化合物。實(shí)施例18將N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-({4-[2-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-l，2-二氛吡啶-3-基]苯?；?氨基)苯甲酰胺(130mg)溶解于吡啶(5mL)中，在冰水浴下加入甲磺酰氯(51/xL)，在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液后，用甲苯共沸。在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液并用氯仿萃取，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(甲醇/氯仿二0。/。5Q/))提純，繼續(xù)利用(甲醇/氯仿=0%~5%)提純。將得到的化合物溶解于乙酸乙酯，加入4N鹽酸/乙酸乙酯，在室溫下攪拌30分鐘，濾取沉淀，減壓下進(jìn)行干燥，得到黃白色固體N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-U4-(l-(2-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基]乙基}-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)苯?；鵠氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(47mg)。與實(shí)施例18同樣地操作，得到實(shí)施例19的化合物。實(shí)施例22在1-{2-[3-(4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-6-羥苯基)氨基]羰基〉苯基)-2-氧代吡啶-ipH)-基]乙基〉哌啶4-甲酸乙酯P^mg)的乙醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(3.0ml)，在室溫下攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入1M鹽酸(3.0ml)、水(50ml)，用氯仿-異丙醇萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，由此得到淡黃色固體1-{2-[3-(4-{[(2-{[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基}-6-羥苯基)氨基]羰基}苯基)-2-氧代吡啶-1(211)-基]乙基}哌啶-4-甲酸332mg。與實(shí)施例22同樣地操作，得到實(shí)施例23的化合物。實(shí)施例120、121使用光學(xué)拆分柱CHIRALPAKAD-H，以正己烷:乙醇:2-丙醇:二乙胺=20:80:0.1:0.1為洗脫溶劑，將N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-(l-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯?；?氨基]-3-羥基苯甲酰胺72.2g進(jìn)行光學(xué)拆分提純，分別得到實(shí)施例120、121的化合物30.7g、29.8g。實(shí)施例122使N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-(l-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-l,2-二氫吡啶-3-基)苯?；?氨基]-3-羥基苯甲酰胺(7.0g)溶解于氯仿(70mL)中，在冰水浴下加入甲醇(70ml)、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-H"^—碳烯(4.90ml)及l(fā)-溴-l-脫氧-2，3，4-三-O-乙酰基-a-D-葡萄吡喃糖醛酸甲酯(10.45g)，在室溫下攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(4.90ml)和l-溴-l-脫氧-2,3，4-三-0-乙?；?a-D-葡萄吡喃糖醛酸甲酯(10.45g)，在室溫下攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(5.94ml)和甲基l-溴-l-脫氧-2,3，4-三-0-乙?；?a-D-葡萄吡喃糖醛酸甲酯(10.45g)，在室溫下攪拌2小時(shí)。結(jié)束后，在反應(yīng)溶液中加入水，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使得到的殘?jiān)芙庥诩状?100mL)和水(50mL)的混合溶劑中，在室溫中加入碳酸鈉(4.18g)，在室溫下攪拌l小時(shí)。濾取反應(yīng)液，減壓下蒸餾除去濾液。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ゲ⒂盟腿 Ｓ靡宜嵋阴ハ礈焖畬雍?，減壓下蒸餾除去水層。將殘?jiān)酶咚僖后w柱色譜法(DAISOPAK，SP-120-10-ODS-BP，乙腈:水=83:17-72:28)進(jìn)行提純。在得到的提純物(682mg)中添加乙醇(20ml)，在室溫中攪拌一整夜，濾取析出的固體，減壓下進(jìn)行干燥，得到白色固體3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基]-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]苯基黃芩甙(444mg)。與實(shí)施例122同樣地操作，以實(shí)施例120的化合物為原料得到實(shí)施例123的化合物，以實(shí)施例121的化合物為原料得到實(shí)施例124的化合物。實(shí)施例125使1^-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基)苯?；?氨基]-3-羥基苯甲酰胺(300mg)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)中，在冰水浴下加入32%過(guò)乙酸水溶液(135^1),在冰水浴下攪拌30分鐘。在飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)中加入反應(yīng)溶液后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用硫酸鈉進(jìn)行干燥后，減壓下蒸餾除去，得到1^-(5-氯吡啶-2-基)_2_[(4-{1-[2-(二甲基氮氧)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯酰基)氨基]-3-羥基苯甲酰胺(210mg)。使得到的N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-(l-[2-(二甲基氮氧)乙基]-2-氧代哌啶-3-基)苯酰基)氨基]-3-羥基苯甲酰胺(209mg)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中，在室溫下加入水(3mL)、苯甲酸(46mg)、1M氯化鐵水溶液(38pL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用氯仿萃取。減壓下蒸餾除去有機(jī)層后，將殘?jiān)肗H-硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇-100:0-95:5)進(jìn)行提純。使提純物溶解于乙醇后，添加4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(lmL)，減壓下進(jìn)行蒸餾除去。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，并在室溫中攪拌l小時(shí)。濾取產(chǎn)生的沉淀后，在40'C、減壓下進(jìn)行干燥，得到白色固體N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-[(4-{1-[2-(甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯?；?氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽(108mg)。實(shí)施例126使N-(2-氨基-6-羥苯基)-4-0-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-l,2-二氫吡啶-3-基)苯甲酰胺(276mg)溶解于吡啶(6mL)中，在冰水浴下加入4-氯苯甲酰氯(99pl)，在室溫下攪拌一整夜。減壓下蒸餾除去反應(yīng)溶液后，將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿甲醇:氨水=100:0:0-95:5:0.5)進(jìn)行提純。使提純物(250mg)溶解于乙酸乙酯后，加入4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(129pL)，在室溫下攪拌l小時(shí)。濾取析出的沉淀，在40'C中進(jìn)行減壓干燥，得到白色固體4-氯-^{2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)苯?；?氨基]-3-羥苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽(157mg)。與實(shí)施例126同樣地操作，得到實(shí)施例127、128的化合物。將上述參考例化合物及實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)式和物理化學(xué)性質(zhì)分別示于表1~30。表中的符號(hào)具有以下的含義。另外，對(duì)表3142的化合物而言，通過(guò)與上述實(shí)施例及制造例中記載的方法幾乎同樣地操作，或通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員由這些方法悟出的一些變更，可以容易地制造。Rf:參考例編號(hào)、Ex:實(shí)施例編號(hào)、Structure:結(jié)構(gòu)式、DATA:物性數(shù)據(jù)、NMR:核磁共振波譜(TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))、FAB、ESI:質(zhì)量分析值、Structure的HC1有一鹽酸鹽的情況和二鹽酸鹽的情況。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>[表10]<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表11]<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>[表12〗<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>[表22]<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>[表23]<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>[表24]<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>[表25]<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>[表26]<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>[表27]<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>[表28]<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>[表29]<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表30]<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>[表32]<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>[表34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>[表36]<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>[表37]<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>[表38]<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>[表39]<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>[表40]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>[表41]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>工業(yè)上應(yīng)用的可能性本發(fā)明化合物基于阻礙活化凝血因子X(jué)而具有抗凝作用，可有效用作血液凝固抑制劑或者由血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療劑，因此，具有工業(yè)上應(yīng)用的可能性。權(quán)利要求1.一種苯衍生物或其鹽，其用下述通式(I)表示，id="icf0001"file="S2006800417441C00011.gif"wi="132"he="38"top="58"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>上述式中的符號(hào)分別具有以下含義X1-NR12-C(＝O)-或-C(＝O)-NR12-，X2-NR13-C(＝O)-或-C(＝O)-NR13-，A環(huán)可以具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子，且可以具有1個(gè)或2個(gè)雙鍵的五元環(huán)或六元環(huán)，B環(huán)苯環(huán)或具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，R氫原子或糖殘基，R1～R8相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有-O-取代基的低級(jí)烷基、可以具有-O-取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、-CN、-NH2、-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-NH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-NH(可以具有取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-NHSO2(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)SO2(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-NO2、-COOH、-CO2(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-CONH2、-CONH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-CON(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-OH、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、或-(CH2)n-NH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)，R9～R11相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可以具有取代基的低級(jí)烷基、可以具有-O-取代基的低級(jí)烷基、-CN、-NH2、-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-NH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-NHSO2(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)SO2(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-NO2、-COOH、-CO2(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-CONH2、-CONH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-CON(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-OH、-(CH2)n-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-(CH2)n-NH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-N(可以具有取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))2、-(CH2)n-NH(可以具有取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(CH2)n-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)(可以具有取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(CH2)n-(C＝O)-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-(CH2)n-(C＝O)-NH(可以具有取代基的低級(jí)烷基)、-(CH2)n-(C＝O)-NH2、-(CH2)n-(C＝O)-N(可以具有取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))2、-(CH2)n-(C＝O)-NH(可以具有取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(CH2)n-(C＝O)-N(可以具有取代基的低級(jí)烷基)(可以具有取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、可以具有-(CH2)n-O-取代基的低級(jí)烷基、可以具有-(CH2)n-取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、可以具有-(CH2)n-O-取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、或可以具有-(CH2)n-(C＝O)-取代基的具有1～3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)，n0～6的整數(shù)，R12及R13相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，其中，在R1～R11中，在氮原子上結(jié)合2個(gè)低級(jí)烷基時(shí)，它們有時(shí)成為一體而形成三至八元含氮雜環(huán)。2.如權(quán)利要求l所述的化合物或其鹽，其中，在權(quán)利要求l所述的通式(I)中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所表示的基團(tuán)是下面所示的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.如權(quán)利要求l所述的化合物或其鹽，其中，在權(quán)利要求l所述的通式(I)中，所表示的基團(tuán)是下面所示的基團(tuán):4.如權(quán)利要求l所述的化合物或其鹽，其中，在權(quán)利要求l所述的通式(I)中，所表示的基團(tuán)是下面所示的基團(tuán)-5.如權(quán)利要求14中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，在權(quán)利要求1所述的通式(I)中，B環(huán)為苯環(huán)或吡啶環(huán)。6.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，在權(quán)利要求1所述的通式(I)中，R為氫原子或葡糖醛酸的糖殘基。7.如權(quán)利要求16中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽，其中，可以具有取代基的具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)為選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯垸、哌啶、氮雜環(huán)庚垸、氮雜環(huán)辛垸、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，4-硫氮雜環(huán)庚烷、1,5-二氮雜環(huán)辛烷、1，5-氧氮雜環(huán)辛垸1，5-硫氮雜環(huán)辛烷、噻唑、咪唑、三唑、噻唑、隨唑、異嚼唑、吡唑、吡啶、吡嗪或嘧啶中的雜環(huán)。8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中，可以具有取代基的低級(jí)垸基的取代基是選自-OH、CF3、-CN、=0、-NH2、-COOH、-COO-低級(jí)烷基、-CONH2、-CONH(低級(jí)垸基)、-0^(低級(jí)烷基)2、-O-低級(jí)垸基、-NH(低級(jí)垸基)、-:^(低級(jí)烷基)2、-NHCO(低級(jí)烷基)、-N(低級(jí)烷基)CO(低級(jí)垸基)、-NHCONH2、-NHCONH(低級(jí)烷基)、-NHCON(低級(jí)烷基)2、-N(低級(jí)垸基)CONH(低級(jí)垸基)、-^[(低級(jí)垸基)<:0^(低級(jí)烷基)2、鹵素原子、-NHS02-(低級(jí)垸基)、-N(低級(jí)烷基)S(V(低級(jí)烷基)、或-SO"低級(jí)烷基)中的13個(gè)取代基，可以具有取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)的取代基為選自低級(jí)垸基、-OH、CF3、-CN、=0、-NH2、-COOH、-COO-低級(jí)烷基、-CONH2、-CONH(低級(jí)垸基)、《0>1(低級(jí)垸基)2、-O-低級(jí)烷基、-NH(低級(jí)垸基)、-N(低級(jí)垸基)2、-NHCO(低級(jí)垸基)、-N(低級(jí)烷基)CO(低級(jí)垸基)、-NHCONH2、-NHCONH(低級(jí)烷基)、^110^(低級(jí)烷基)2、-N(低級(jí)垸基)CONH(低級(jí)烷基)、-^低級(jí)烷基)(:0>1(低級(jí)烷基)2、鹵素原子、-NHSOH低級(jí)院基)、-N(低級(jí)烷基)SOH低級(jí)烷基)、或-S02(低級(jí)烷基)中的1~3個(gè)取代基。9.一種苯衍生物或其鹽，其用下述通式(n)表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>上述式中的符號(hào)分別具有以下含義-X1:-NH陽(yáng)C(-O)-或-C(K))-NH-，Y:N或CH，Z:N、NH、CH或CH2，R:氫原子或糖殘基，RLR8:相同或不同，為氫原子、鹵素原子、低級(jí)垸基、-O-低級(jí)垸基、可以具有-O-取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、-CN、-NH2、-^[(低級(jí)烷基)2、-NH(低級(jí)烷基)、-NHS02(低級(jí)垸基)或-N02，RlR11:相同或不同，為氫原子、鹵素原子、低級(jí)垸基、-((3!12)[1-風(fēng)可以具有取代基的低級(jí)烷基)2、-(CH2)n-NH(低級(jí)烷基)、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-N(具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))2、-(CH丄-NH(具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-((:112)11->^低級(jí)烷基)(可以具有取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(CH2)n-(C=0)-N(低級(jí)垸基)2、-((^2)11-(€=0)->^(低級(jí)烷基)、-(CH2)n-(c=o)-NH2、-(<:112)11-(€=0)-:^(具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))2、-((^2)11-(€=0)^11(具有l(wèi)-3個(gè)選自N、s、o中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-((^2)11-(00)^(低級(jí)垸基)(具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán))、-(0^2)11-0-低級(jí)垸基、可以具有-(CH2)。-取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、0中的雜原子的四至八元雜環(huán)、可以具有-((:112)11-0-取代基的具有13個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)、或可以具有-(CH2)n-(CO)-取代基的具有1~3個(gè)選自N、S、O中的雜原子的四至八元雜環(huán)，n:06的整數(shù)，其中，圖中的虛線部分相同或不同，是指單鍵或雙鍵，另外，在R乙R11中，在氮原子上結(jié)合2個(gè)低級(jí)烷基時(shí)，它們有時(shí)成為一體而形成三至八元含氮雜環(huán)。10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中，在權(quán)利要求9所述的通式(II)中，R為氫原子或葡糖醛酸的糖殘基。11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其選自N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-{[4-(1-甲基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-基)苯?；鵠氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-(l-[2-(二甲氨基)乙基〗-2-氧代-l，2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]-3-羥基苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-[(4-{1-[2-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯甲酰胺、5-氯-仏(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-{[4-(1-{2-[(1-甲基吡啶-4-基)氧]乙基}-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)苯?；鵠氨基}苯甲酰胺、^(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-{[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)苯酰基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-(l-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}苯?；?氨基]-3-羥基苯甲酰胺、3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲?；鵠-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯酰基)氨基]苯基黃芩甙/-D-吡喃葡糖苷酸、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基_2_[(4-{1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]苯甲酰胺、4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基}-1^-{2-羥基-6-[(4-甲氧基苯?；?氨基]苯基}苯甲酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-3-羥基-2-[(4-{1-[2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]苯甲酰胺、5-氯-仏(5-氯吡啶-2-基)-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}苯?；?氨基]-3-羥基苯甲酰胺、3-[(5-氯吡啶-2-基)氨基甲?；鵠-2-[(4-{1-[2-(二甲氨基)乙基]-2-氧代哌口定-3-基}苯酰基)氨基]苯基黃芩甙)3-D-吡喃葡糖苷酸。12.—種藥物組合物，其以權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽為有效成分。13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其是活化凝血因子X(jué)抑制劑。14.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其是抗凝劑。15.權(quán)利要求1或9所述的化合物或其鹽在制造活化凝血因子X(jué)抑制劑中的應(yīng)用。16.權(quán)利要求1或9所述的化合物或其鹽在制造抗凝劑中的應(yīng)用。17.—種治療活化凝血因子X(jué)相關(guān)疾病患者的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1或9所述的化合物或其鹽給用于患者。18.—種治療由血栓或栓塞引起的疾病患者的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1或9所述的化合物或其鹽給用于患者。全文摘要本發(fā)明提供一種化合物，其基于阻礙活化凝血因子X(jué)而具有抗凝作用，可有效用作血液凝固抑制劑或者由血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療劑。一種苯衍生物或其鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特征在于，苯酚環(huán)和苯環(huán)通過(guò)酰胺鍵結(jié)合，該苯酚環(huán)進(jìn)一步通過(guò)酰胺鍵與苯環(huán)或雜芳環(huán)結(jié)合。所述苯衍生物或其鹽具有優(yōu)良的阻礙活化凝血因子X(jué)的作用，特別是具有優(yōu)良的口服活性。文檔編號(hào)A61K31/435GK101304969SQ20068004174公開(kāi)日2008年11月12日申請(qǐng)日期2006年11月7日優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日發(fā)明者關(guān)規(guī)夫,加賀大輔,平山復(fù)志,根來(lái)賢二,流石大輔,藤安次郎,鈴木健一申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社