專利名稱：用于治療糖尿病性神經(jīng)病的二芳基脲的制作方法
用于治療糖尿病性神經(jīng)病的二芳基脲
本發(fā)明涉及用于治療糖尿病性神經(jīng)病的藥學(xué)組合物，包含至少 一種 二芳基脲化合物，任選組合至少一種額外的治療劑。有用的組合包括例
如BAY43-9006作為二芳基脲化合物。
BAY 43-9006是指4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基卜吡 啶-2-羧酸曱基酰胺，它是一種二芳基脲化合物，為有效的抗癌和抗血管 生成的藥物，具有多種活性，包括抑制VEGFR、 PDGFR、 mf、 p38、和 /或flt-3激酶信號(hào)分子的活性。例如參見WO2004/113274和 WO2005/000284。
糖尿病性神經(jīng)病，也稱疼痛性糖尿病神經(jīng)病，是一種常見的糖尿病 相關(guān)現(xiàn)象。作為神經(jīng)病綜合征的疼痛可在多達(dá)全部糖尿病患者的三分之 一中見到。神經(jīng)性疼痛難以控制并且現(xiàn)有的治療選擇很少能提供總體緩 解(C.F. Corbett, The Diabetes Educator, Vol. 31, 2005, 4, 523-540)。其起因 未明，并且其對(duì)傳統(tǒng)的疼痛治療反應(yīng)并不良好(R.A. Malik (2003) Treat Endocrinol. 2(6), 339-400)。
近來在神經(jīng)性疼痛的診斷方面的進(jìn)展包括能夠區(qū)分神經(jīng)性和非神 經(jīng)性疼痛的方法。在缺乏治療的時(shí)候，盡管疼痛消減，但神經(jīng)損傷仍可 以進(jìn)行。癥狀控制治療是可獲得的且包括采用止痛劑(NSAID)、抗抑郁 劑(例如選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑，三環(huán)抗抑郁劑)、抗驚厥劑、辣 椒石咸(capsicain)局部用膏霜、nexiletine、以及物理或機(jī)械治療例如電刺 激、針刺、磁療或表面使用(topical use)聚氨酯膜。
如最近所論證的(S.A Price等人，(2004) Diabetes, 53, 1851-1856), 用SB239063,非達(dá)司他或胰島素治療糖尿病動(dòng)物，防止了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和 感官神經(jīng)傳導(dǎo)速率。減少的神經(jīng)傳導(dǎo)速率(NCV)是糖尿病性神經(jīng)病的公 殺口才示"i己。
本發(fā)明提供用于治療糖尿病性神經(jīng)病的藥學(xué)組合物，包含至少 一種 式I的化合物，和任選地至少一種進(jìn)一步的治療劑。
本發(fā)明提供了 一種治療方法，其不僅相對(duì)于現(xiàn)有治療確實(shí)更有效地 減少了患者的神經(jīng)性疼痛，還提供了重建神經(jīng)功能的治療方法。根據(jù)本 發(fā)明的治療方法優(yōu)于現(xiàn)有治療。因此本發(fā)明可如此使用例如通過施用式I的二芳基脲化合物并任選地施用進(jìn)一步的治療劑、其藥學(xué)上可接受 的鹽、和其衍生物等等。
具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物
(polymorphs),溶劑化物、水合物、代謝物和前體藥物，包括非對(duì)映異 構(gòu)體形式(分離出的立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物)在本文中統(tǒng)稱為 "式I化合物"。 式(I)如下
Q為-C(O)Rx
Rx為羥基、Cm坑基、CL4烷氧基或NRaRb,
Ra和Rb獨(dú)立地為
a) 氫；b) C"4烷基，任選地被下列取代基取代 -羥基，
-雜芳基基團(tuán)，其選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、喝唑、 異哺唑、異參唑、三唑、四唑、p塞二唑、喝二唑、吡!定、嘧咬、p達(dá)，秦、
吡，秦、三。秦、苯并哺哇、異會(huì)啉(isoquioline)、喚啉和n米唑并嗜口定，
-雜環(huán)基團(tuán)，其選自四氫吡喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環(huán)、1,4-二氧
雜環(huán)己烷、嗎啉、硫代嗎啉(thiomorpholine)、哌漆、哌啶、哌啶酮
(piperidinone)、四氪嘧，定酮、五曱撐碌"四氫謹(jǐn):吩、二氫p比喃、二氬呋
喃、和二氫p塞吩，
-氨基，-NH2,任選地被一個(gè)或兩個(gè)C4烷基取代，或 -苯基，
c) 苯基，任選地用下列取代基取代 -卣素，或
A——N H
其中-氨基，-NH2，任選地;故一個(gè)或兩個(gè)d—4烷基取代，或
d)-雜芳基基團(tuán)，其選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、-惡 嗤、異喝p坐、異p塞p坐、三p坐、四哇、p塞二哇、嗜二哇、p比p定、口密p定、p達(dá) ，秦、吡漆、三漆、苯并喵哇、異會(huì)啉、唾啉和咪唑并嘧咬；
A為任選取代的苯基、吡啶基、萘基、苯并哺唑、異喹啉、喹啉和 咪哇并嘧咬；
B 為任選取代的苯基或萘基
L 為橋連基團(tuán)-S-或-O-;
M 為0、 1、 2或3,和
各個(gè)W獨(dú)立為d.5烷基、d-5卣代烷基、d.3烷氧基、N-氧代或N-羥基。
特別感興趣的式(I)中A的任選取代的苯基部分的結(jié)構(gòu)包括式lxx的
特別感興趣的式(I)中A的任選取代的吡啶基部分的結(jié)構(gòu)包括式lx 的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 13</formula>
特別感興趣的式(I)中A的任選取代的萘基部分的結(jié)構(gòu)包括式ly的 結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 13</formula>
結(jié)構(gòu)ly表示取代基RS可出現(xiàn)在任一環(huán)的任何碳原子上，該碳原子具有在其它方面以氬原子為取代基配齊的化合價(jià)。也可通過在任一環(huán)的 任何碳原子上與脲基形成鍵，該碳原子具有在其它方面以氫原子為取代 基配齊的化合價(jià)。
B為任選取代的苯基或萘基。特別感興趣的式(I)中B的任選取代的 苯基或萘基部分的結(jié)構(gòu)包括結(jié)構(gòu)2a和2b:
結(jié)構(gòu)2a和2b表示取代基R1可出現(xiàn)在該結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，該碳 原子具有在其它方面以氫原子為取代基配齊的化合價(jià)，和可通過在該結(jié) 構(gòu)的任何碳原子上與脲基形成鍵，該碳原子具有在其它方面以氫原子為 取代基配齊的化合價(jià)。
在本發(fā)明的一類實(shí)施方案中，B被至少一個(gè)鹵素取代基取代。在另
一類實(shí)施方案中，Rx為NRaRb并且Ra和Rb獨(dú)立地為氳或任選地被羥基
取代的CM烷基，以及L為橋連基團(tuán)-S-或-O-。
變量p為0、 1、 2、 3、或4,通常為0或1。變量n為0、 1、 2、 3、 4、 5或6，通常為0、 1、 2、 3或4。變量m為0、 1、 2或3,通常為0。
各個(gè)W獨(dú)立地為卣素、d-5鹵代烷基、N02、 C(0)NR4R5、 d-6 烷基、d,6二烷基胺、Cw烷基胺、CN、氨基、羥基或Cw烷氧基。當(dāng) 存在時(shí)，W更通常為卣素和卣素類， 一般為氯或氟，和更通常為氟。
各個(gè)RS獨(dú)立地為d.5烷基、d.5卣代烷基、Cw烷氧基、N-氧代或 N-羥基。當(dāng)存在時(shí)，W—般為曱基或三氟曱基。
各個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、 氧代、氰基或硝基(N02)。
R"和RS獨(dú)立地選自氳、Cw烷基、和至多至全鹵代的Cw烷基。
A的其它實(shí)例包括:3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-曱氧基苯基、5-(三氟 甲基)-2苯基、3-(三氟曱基)-4氯苯基、3-(三氟甲基)-4-溴苯基和5-(三 氟甲基)-4氯-2甲氧基苯基。
B的其它實(shí)例包括優(yōu)選地，脲基-NH-C(O)-NH-和橋連基團(tuán)L不接在B的相鄰環(huán)碳上， 而是具有1或2個(gè)環(huán)碳將它們分開。
R^基團(tuán)的實(shí)例包括氟、氯(chorine)、溴、曱基、N02、 C(0)NH2、 甲氧基、SCH3、三氟甲基、和甲磺?；?。
R"基團(tuán)的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、氧、和氰基。
R"基團(tuán)的實(shí)例包括三氟甲基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丙基、 叔丁基、氯、氟、溴、氰基、曱氧基、乙?；?、三氟曱磺?；?、三氟甲 氧基、和三氟甲硫基。
<formula>formula see original document page 15</formula> (II)
其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫和CM烷基，
式II的B為<formula>formula see original document page 16</formula>
其中脲基-NH-C(O)-NH-和氧橋連基團(tuán)不接在B的相鄰環(huán)碳上，而是具有 1或2個(gè)環(huán)碳將它們分開， 和式CII)的A為
<formula>formula see original document page 16</formula>
其中變量n為0、 1、 2、 3或4。
W為三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、曱氧基、乙?；?、三氟曱石黃酰基、三氟曱氧基、或三氟 曱硫基。
在這些化合物的亞類中，式II中A的各個(gè)I^取代基選自氯、三氟 曱基、叔丁基或曱氧基。
在這些化合物的另一亞類中，式II的A為
<formula>formula see original document page 16</formula>
和式n的B為亞苯基、氟取代的亞苯基或二氟取代的亞苯基。
另一類感興趣的化合物包括具有下面式x結(jié)構(gòu)的化合物，其中苯基環(huán)"B"任選地具有一個(gè)卣素取代基'
<formula>formula see original document page 17</formula>對(duì)于式X的化合物，X、 R2、 m和A的定義是如同上述式I中的定 義。變量"m"優(yōu)選為零，留下C(0)NHCH3作為吡啶基部分上的唯一取代 基。至于A優(yōu)選的值為具有至少一個(gè)取代基RS取代的苯基。113優(yōu)選為 面素(優(yōu)選C1或F)、三氟甲基和/或曱氧基。
感興趣的化合物亞類包括具有下面式Zl和Z2結(jié)構(gòu)的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>優(yōu)選的用作根據(jù)本發(fā)明式I化合物為4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基)-吡啶-2-羧酸曱基酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三 氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱基酰胺的對(duì)曱苯磺酸鹽(化合 物(I)的曱苯磺酸鹽)。更優(yōu)選地，4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯 氧基卜吡啶-2-羧酸甲基酰胺的對(duì)曱苯磺酸鹽存在至少80%的穩(wěn)定多晶 型物I。最優(yōu)選地，4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱基酰胺的對(duì)曱苯磺酸鹽存在至少80%的穩(wěn)定多晶型物I并且是 微粉化的形式。
通過技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)碾磨方法(優(yōu)選通過空氣碎石磨(air chat milling》可以實(shí)現(xiàn)微粉化。微粉化的形式可具有平均粒度0.5至10 )li m, 優(yōu)選1至6 ja m,更優(yōu)選1至3 m m。指定的粒度是指通過技術(shù)人員已知 的激光衍射測(cè)量的粒度分布的平均值(測(cè)量裝置HELOS, Sympatec)。4(4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基)-p比啶-2-羧酸甲基酰胺 的對(duì)曱苯磺酸鹽及其穩(wěn)定的多晶型物I的制備方法描述于專利申請(qǐng)EP 04023131.8和EP 04023130.0中。
當(dāng)任何部分是"取代的"時(shí)，它可具有至多指定的最高數(shù)目的取代 基，以及各個(gè)取代基可位于該部分的任何可用位置，并可通過該取代基 的任何可用原子相連接。"任何可用位置"是指該部分的任何位置，其 可通過本領(lǐng)域已知的或本文所教導(dǎo)的方法化學(xué)地得到并且不產(chǎn)生不穩(wěn) 定的分子(例如不能給人施用)。當(dāng)在任何部分上有兩個(gè)或更多個(gè)取代基 時(shí)，各個(gè)取代基獨(dú)立地于任何另一個(gè)取代基定義，因此各個(gè)取代基可以 相同或不同。
術(shù)語"任選取代"是指如此修飾的部分可以是未被取代的，或被指
定取代基(一個(gè)或多個(gè))所取代的。
應(yīng)當(dāng)理解作為吡啶取代基的術(shù)語"羥基"包括2-、 3-、和4-羥基吡 啶，并且也包括本領(lǐng)域所稱的l-氧-吡啶、1-羥基吡啶或吡啶N-氧化物 的那些結(jié)構(gòu)。
在本文應(yīng)用化合物、和鹽等詞的復(fù)數(shù)形式時(shí)，這也可是指單數(shù)的化 合物、和鹽等。
除非另外指明，術(shù)語d—6烷基是指具有一至六個(gè)碳原子的直鏈、支 鏈或環(huán)狀的烷基，其可以是環(huán)狀的、直鏈或具有單個(gè)或多個(gè)分枝的支鏈。 這樣的基團(tuán)包括例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、和環(huán)丁基等。
除非另外指明，術(shù)語Cw卣代烷基是指具有至多達(dá)六個(gè)碳原子的飽 和烴基，具有至少一個(gè)卣原子至多至全鹵取代。該基可以是環(huán)狀的、直 鏈或具有單個(gè)或多個(gè)分枝的支鏈。卣素取代包括氟代、氯代、溴代、或 碘代。優(yōu)選氟代、氯代和溴代，更優(yōu)選氟代和氯代。卣素取代基(一個(gè)或 多個(gè))可位于任何可用的碳上。當(dāng)此部分存在多于一個(gè)卣素取代基時(shí)，卣 素可以相同或不同。卣代烷基取代基的實(shí)例包括但不限于氯甲基、二氯 曱基、三氯曱基、氟代甲基、二氟曱基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、和 U，2,2-四氟乙基等。
除非另外指明，術(shù)語d_6烷氧基是指具有一至六個(gè)飽和碳原子的環(huán) 狀的、直鏈或支鏈的烷氧基，其可以是環(huán)狀的、直鏈或具有單個(gè)或多個(gè) 分枝的支鏈，包括諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和戊氧基等這樣的基團(tuán)。它也包括鹵代的基團(tuán)，諸如2,2-二氯乙氧基、 和三氟甲氧基等。
鹵或卣素是指氟、氯、溴、或碘。優(yōu)選氟、氯和溴，和更優(yōu)選氟和氯。
除非另外指明，Cw烷基胺是指甲氨基、乙氨基、丙氨基或異丙氨基。
C,-6二烷基胺的實(shí)例包括但不限于二乙氨基、乙基異丙氨基、甲基 異丁基氨基和二己基氨基。
術(shù)語雜芳基是指單環(huán)和雙環(huán)的雜芳基環(huán)。單環(huán)雜芳基表示具有5至 6個(gè)環(huán)原子的芳香單環(huán)，具有1-4個(gè)選自N、 O和S的雜原子，其余為 碳原子。當(dāng)該部分中存在多于一個(gè)雜原子時(shí)，雜原子獨(dú)立地選自另一(多) 個(gè)，以致于雜原子可以相同或不同。單環(huán)的雜芳基環(huán)包括但不限于吡咯、 p夫喃、p塞口分、口末p坐、p比p坐、p塞"坐、-惡哇、異p惡嗤、異p塞p坐、三p坐、四p坐、
p塞二唑、嗜二唑、吡，定、嘧。定、-達(dá)。秦、吡。秦和三。秦。
雙環(huán)雜芳基表示稠合的雙環(huán)部分，其中一個(gè)環(huán)選自上述的單環(huán)雜芳 基環(huán)并且第二個(gè)為苯或?yàn)榱硪粋€(gè)上述的單環(huán)雜芳基環(huán)。當(dāng)雙環(huán)部分的兩 個(gè)環(huán)均為雜芳基環(huán)時(shí)，它們可以相同或不同，只要它們可通過本領(lǐng)域已
知的方法化學(xué)地得到。雙環(huán)雜芳基環(huán)包括可合成得到的5-5、 5-6、或6-6 稠合的雙環(huán)芳香族結(jié)構(gòu)，例如包括但不限于笨并喁唑(稠合的苯基和喵 唑)、喹淋(稠合的苯基和吡啶)、和咪哇并嘧咬(稠合的咪哇和嘧吱)等。
在標(biāo)明的地方，雙環(huán)雜芳基部分可以是部分飽和的。當(dāng)部分飽和時(shí)， 或者如上所述的單環(huán)雜芳基環(huán)是完全或部分飽和的，或者如上所述的第 二個(gè)環(huán)是完全或部分飽和的，或者兩個(gè)環(huán)均是部分飽和的。
術(shù)語"飽和的、部分飽和的、或芳香的含有選自氧、氮和硫中至少 一個(gè)原子的5或6元雜環(huán)，，不限于地包括四氬吡喃、四氫呋喃、1,3-二 氧戊環(huán)、1,4-二氧雜環(huán)己烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、旅，定酮、 四氫嘧咬酮、五甲撐石危、四氫蓬吩、二氫吡喃、二氫吹喃、二氫謹(jǐn):p分、 吡咯、p夫喃、謹(jǐn):吩、咪；坐、吡唑、漆唑、哺喳、異嗝哇、異p塞唑、三哇、 吡"定、嘧p定、p達(dá)。秦、吡"秦、和三。秦等。
術(shù)語"d.3烷基苯基"包括例如2-曱基苯基、異丙基苯基、3-苯基 丙基、或2-苯基-l-曱基乙基。取代的實(shí)例包括2-[2-氯苯基]乙基、和3,4-二甲基苯基曱基等。除非另外說明或指明，術(shù)語"芳基"包括6-12元的單或雙環(huán)芳烴基 團(tuán)(例如苯基、萘、甘菊環(huán)、茚基)，具有0、 1、 2、 3、 4、 5或6個(gè)取代基。
式(I)的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，這取決于預(yù)期的各種 取代基的位置和特性。不對(duì)稱碳原子可為(R)或(S)構(gòu)型或(R,S)構(gòu)型。在 一些情況中，不對(duì)稱也可以由于在指定鍵(例如連接特定化合物的兩個(gè)取 代的芳環(huán)的中心鍵)周圍的受限旋轉(zhuǎn)而存在。環(huán)上的取代基也可以為順式 或反式。旨在將所有這些構(gòu)型(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)包括在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物為式(I)化合物中產(chǎn)生更理想生物活性的 絕對(duì)構(gòu)型的那些化合物。本發(fā)明化合物的異構(gòu)體或外消旋混合物的分 離、純化或部分純化也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的標(biāo) 準(zhǔn)技術(shù)實(shí)現(xiàn)所述異構(gòu)體的純化和所述異構(gòu)體混合物的分離。
根據(jù)常規(guī)方法，例如應(yīng)用具旋光性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽 或形成共價(jià)的非對(duì)映異構(gòu)體，通過拆分外消旋混合物可獲得光學(xué)異構(gòu) 體。適用酸的實(shí)例為酒石酸、二乙?；剖?、二曱苯酰基酒石酸和樟 腦磺酸?；谒鼈兊奈锢砗?或化學(xué)差別，通過本領(lǐng)域已知的方法，例如 通過色譜法或分步結(jié)晶法，可將非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離成它們的個(gè) 體非對(duì)映異構(gòu)體。然后將具旋光性的堿或酸從分離的立體異構(gòu)體的鹽上 釋出。不同的分離光學(xué)異構(gòu)體的方法涉及應(yīng)用手性色譜法(例如，手性 HPLC柱)，用或不用常規(guī)的衍生，以及優(yōu)化選擇以最大化分離對(duì)映異構(gòu) 體。適用的手性HPLC柱是由Diacel制造的，例如在許多之中的Chimcel OD和Chiracel OJ，所有的均是常規(guī)可選擇的。用或不用衍生的酶分離 法也是有用的。應(yīng)用旋光活性的起始材料，通過手性合成同樣可以獲得 式I的旋光活性化合物。
本發(fā)明也涉及如本文所述的化合物的有用形式，諸如藥學(xué)上可接受 的鹽、代謝物、前體藥物。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指相對(duì)無毒的 本發(fā)明化合物的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。例如，參見S. M. Berge,等 "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。藥學(xué)上可接受的鹽 包括通過將充當(dāng)堿的主要化合物與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成鹽而獲得的 那些鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸 鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和檸檬酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括其中充當(dāng) 酸的主要化合物與適當(dāng)?shù)氖谭磻?yīng)形成的那些鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂(mangnesium)鹽、銨、和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到經(jīng) 由任何大量的已知方法，通過將化合物與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)酸起反應(yīng)， 可制得所要求保護(hù)的化合物的酸加成鹽。替代地，經(jīng)由多種已知的方法， 通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)膲A起反應(yīng)，可制得堿金屬和堿土金屬鹽。
本發(fā)明化合物的代表性鹽包括常規(guī)無毒的鹽和季銨鹽，這可例如通 過本領(lǐng)域眾所周知的方法由無機(jī)或有機(jī)酸或堿形成。例如，這樣的酸加 成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯 曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺 酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸 鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、 草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、 特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺 酸鹽、三氟甲磺酸鹽、和十一酸鹽。
堿鹽包括堿金屬鹽諸如鉀和鈉鹽，堿土金屬鹽諸如鉀和鎂鹽，以及 與有機(jī)堿如二環(huán)己基胺和N-曱基-D-葡萄糖胺形成的銨鹽。此外，含堿 性氮的基團(tuán)可以被試劑季銨化，這樣的試劑例如低級(jí)烷基鹵化物(如曱 基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(如 二甲基、二乙基、和二丁基硫酸酯)；和硫酸二戊基酯，長鏈卣化物(如 癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；?strearyl)的氯化物、溴化物和碘化 物)，芳基或芳烷基卣化物(如千基和苯乙基溴化物和其它單取代的芳烷 基面化物或多取代的芳烷基囟化物)。
用于本發(fā)明目的的溶劑化物是本化合物的那些形式，其中溶劑分子 形成固態(tài)的復(fù)合物，并且溶劑分子包括但不限于例如乙醇和甲醇。水合 物為溶劑化物的具體形式，其中溶劑分子為水。
一些藥理學(xué)活性劑可以用在體內(nèi)施用后裂解的不穩(wěn)定的官能團(tuán)來 進(jìn)一步修飾，以供給母體活性劑和藥理學(xué)無活性的衍生基團(tuán)。這些衍生 物通常稱為前體藥物，可用于例如改變活性劑的理化性質(zhì)、使活性劑耙 向于特定的組織、改變活性劑的藥動(dòng)學(xué)和藥效性質(zhì)、和減少不希望的副 作用。本發(fā)明的前體藥物包括例如耐受性好的本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)孽ィ?藥學(xué)上可接受的酯諸如烷基酯包括曱酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯或戊酯。盡管優(yōu)選曱酯，也可以應(yīng)用其它的酯諸如苯基-C廣C5烷基酯。
可用于合成其它前體藥物的方法描述于下述主題綜述中，在此將它
們引入作為這些合成方法描述的參考
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本發(fā)明化合物的代謝物包括式I、 II、 X、 Z1和Z2化合物的氧化衍 生物，其中 一個(gè)或多個(gè)氮被羥基取代;其包括其中吡啶基的氮原子為氧化 物形式(本領(lǐng)域是指l-氧代-吡啶)或具有羥基取代基(本領(lǐng)域是指l-羥基-吡啶)的衍生物。
一般制備方法
用于本發(fā)明實(shí)施方案中化合物制備所應(yīng)用的具體方法取決于預(yù)期 的具體化合物。象選擇具體取代基這樣的因素在制備本發(fā)明具體化合物 所遵照的途徑中會(huì)起作用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到這些因素。
通過應(yīng)用如下述出版的國際申請(qǐng)WO 00/42012、 WO03/047579、 WO2005/009961、 WO 2004/078747和WO05/000284和歐洲專利申請(qǐng)EP 04023131.8和EP 04023130.0中所述的已知的化學(xué)反應(yīng)和方法，可制備 本發(fā)明化合物。
可根據(jù)常規(guī)的化學(xué)法和/或按照下面公開的從商業(yè)上可得的或根據(jù) 慣例的常規(guī)的化學(xué)法生產(chǎn)的原料開始可制得本發(fā)明化合物。以下給出制 備本化合物的一^:方法。
式(I)脲類的制備可在光氣、雙光氣、三光氣、羰二咪唑或等同物存 在下，在不與任何原料起反應(yīng)的溶劑中，將兩種芳香胺片段的縮合制得，
這如同一個(gè)或多個(gè)這些出版物中所述。替代選擇地，可通過氨基化合物 與異氰酸酯化合物起反應(yīng)合成式(I)化合物，這如同 一個(gè)或多個(gè)上述出版 的國際申請(qǐng)中所述。
異氰酸酯類是商業(yè)上可得的或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的方 法從雜環(huán)胺合成[例如用光氣或光氣等同物諸如氯曱酸三氯甲酯(雙光 氣)、雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)或N，N'-羰二咪唑(CDI)處理胺；或者替 代選擇地進(jìn)行酰胺或羧酸衍生物如酯、酰基卣或酸酐的Curtius型重排]。
式中芳基胺是商業(yè)上可得的或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的方 法合成。芳基胺通常應(yīng)用金屬催化劑如Ni、 Pd、或Pt,和H2或氫化物 轉(zhuǎn)移試劑如曱酸鹽、環(huán)己二烯或硼氫化物將硝基芳基類化合物(nitroaryls) 還原來合成(Rylander.她f/20(is; Academic Press: London, UK (1985))。硝基芳基類化合物也可以應(yīng)用強(qiáng)氫化物源如 LiAlH4(Seyden畫Penne. AedwWora f/ze j/wwz'wo- cmd 6ora/^n'tfes z力 Ogam'c 5y"f/zw^; VCH Publishers: New York (1991)),或應(yīng)用零價(jià)金屬 如Fe、 Sn或Ca通常在酸性介質(zhì)中直接還原。存在許多方法可用于合成 硝基芳基類化合物(March. Jt/vtwced Ogam.c C7ze/m'W^y,第三版；John Wiley: New York (1985). Larock. Com/ re/ze腦Ve (9rgam'c T)Ym^rm加.o似； VCH Publishers: New York (1989))。硝基芳基類化合物通常應(yīng)用HN03， 或替代物N02+源通過親電子的芳香硝化來形成。
式(I)吡啶-l-氧化物(其中在吡啶環(huán)的氮原子上攜帶羥基取代基和A、 B、 L如上寬泛定義)可應(yīng)用本領(lǐng)域已知的氧化條件由相應(yīng)的吡咬來制 備。 一些實(shí)例如下
過酸諸如間氯過苯曱酸，于氯化溶劑如二氯曱烷、二氯乙烷、或 氯仿中(Markgraf等，7^ra/^t/raw 1991,42, 183); 在催化劑量的高錸酸存在下，于氯化溶劑如二氯甲烷中的
(Me3SiO)2(Coperet等，rera/ze^ow1998,1￡, 761);
在幾種聯(lián)合的卣代溶劑中的全氟-順式-2-丁基-3-丙基啞溱 (propyloxaziridine )(Amone等，7>fra/ze<in w 1998, 7831);
氯仿中的次氟酸-乙腈復(fù)合物(Dayan等，S，Am^ 1999, 1427);
*在堿如KOH存在下，臭氧水溶液(Robker等，J. C&附.W仏，S_y"o; . 1993,J^,412);
在水醋酸存在下，單過氧鄰苯二曱酸鎂(Klemm等，//Wwoqy//c C/z綴1990, 6, 1537);
'在水和乙酸存在下，過氧化氬(Lin A丄，Org. Prep. Proced. Int. 1991, 21(1), 1 14);
丙酮中的二甲基二環(huán)氧乙烷(Boyd等，J. C/zem. Soc,TWrns. 1991,2,2189)。
此外，用于制備二芳基脲和中間化合物的具體方法已在別處的專利 文獻(xiàn)中有描述，并且可適合于本發(fā)明的化合物。例如，Miller S.等， "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas"尸C7VW. ^ / /. WO 99 32463, Miller, S等"Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas"尸CT1 /"f.卻; /., WO 99 32436, Dumas, J.等，"Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas"尸CT /抓J/ / /., WO 99 32111, Dumas, J.等,"Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl國N'國(hetero)arylureas"尸CT1 /wf. jp/ /, WO 99 32106, Dumas, J.等，"Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas"尸Cr/w. jpp/, WO 99 32110, Dumas, J., 等，"Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas"尸C7V"亡J; / /, WO 99 32455, Riedl, B.,等, "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors"尸C71 /饑jpp/, WO 00 42012, Riedl, B.,等，"O畫Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors"尸CT1/"t J/ ; /., WO 00 41698, Dumas, J.等"Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero國atoms as p38 kinase inhibitors"美國專利申請(qǐng)z^開，US 20020065296, Dumas, J.等 "Preparation of N畫aryl-N'國[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinaseinhibitors"尸C71 /脫柳/, WO 02 62763, Dumas, J.等"Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas"尸C71 /"AWO 02 85857, Dumas,丄等"Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth"美國專利申請(qǐng)公開，US 20020165394。在此將所有上述專利申請(qǐng) 引入作為參考。
用的合成轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可獲得的。合成轉(zhuǎn)化的收集可 見于如下匯編中
J. March. yUv朋ced Ogam'c C7ze脂'W^y,第四版；John Wiley: New York( 1992);
R.C. Larock. C麵/ re/ze肌Ve (9rgam'c 7Vara/omz加.o朋,第二版； Wiley畫VCH: New York (1999);
F.A. Carey; R.J. Sundberg.」<iv6mce<i C7z，&",第二版； Plenum Press: New York (1984);
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此夕卜，合成方法和相關(guān)主題的反復(fù)綜述包括(>gam'c John Wiley: New York; O"gam.c 5y"f/^es; John Wiley: New York; i^age"fs /or Ogam'c iSy"f/ze^: John Wiley: New York; 7bto/ 5y滋ew、 o/iV"齒ra/ 尸/Wwc^; John Wiley:New York; TTze Ogtm/c C7 e脂'W^y o/Z>wg Syw^ze*; John Wiley: New York; J朋w"/ Ae/ o他z'w 6Vgam'c iSj^/z^s; Academic Press: San Diego CA; 和 A/"/zo<iew Ogam.se/zew CTze/m'e
(Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany。另外，合成轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)庫包 括可以用CAS Online或SdFinder檢索的C/ze脂'ca/爿6Wrac&,可以用 SpotFire檢索的 //(377必wc/z t/er Ogam.se/zew C7zem/e (Beilstein), 和 REACCS。
進(jìn)一步的治療劑
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以結(jié)合進(jìn)一步的治療劑，例如止痛劑、 抗抑郁劑、抗糖尿病劑、葡萄糖控制劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗驚厥劑、麻醉 劑、消炎劑或辣j杈石咸(capsaicin)。
止痛劑的實(shí)例包括但不限于NSAID(非甾體抗炎藥)、COX-1或 C0X-2抑制劑等等。
NSAID的實(shí)例包括但不限于例如醋氯芬酸，樸熱息痛，鄰乙?；?楊酸，阿氯芬酸，almi叩rofen,氨芬酸，安吡昔康，呱氨托美丁，阿尼羅 酸，安曲非寧，炎爽痛，貝諾酯，柏莫洛芬，賓達(dá)利，溴芬酸，bucloxsaure, 丁環(huán)己巴比妥，丁苯羥酸，丁丙二苯肼，布替布芬，雙苯乙酸苯環(huán)己胺， carbasalat鈣，卡布洛芬，吲哚拉新，cinnoxicam,環(huán)氯茚酸，氯丁扎利， 地波沙美，右布洛芬，右酮洛芬，雙氯芬酸，雙氟尼酸，依爾替酸， enfenamsaure,依特柳酯，依托度酸，依托芬那酯，氯苯泰松，聯(lián)苯乙酸， 雙苯噻酸，非普地醇，flobufen,夫洛非寧，flufenam acid,氟諾洛芬，氟 吡洛芬，醋氧乙基氟吡洛芬，furpfenac, furprofen，葡卡美新，異丁芬酸， 布洛芬，吲哚布芬，吲哚美辛，茚甲新franesil,吲哚布洛芬，酮洛芬，痛 力克，羅扎利特，氯那唑酸，氯諾昔康，氯索洛芬，曱滅酸，美洛昔康， 美沙拉秦，莫苯唑酸，萘丁美酮，甲氧萘丙酸，niflumic，偶氮水楊酸，哺 丙漆，培比洛芬，保泰松，pimeprofen,吡拉哇酸，吡羅昔康，吡咯洛，他喃洛芬，普立非酮，普林米特，丙谷美辛，普羅會(huì)宗，protizin acid，氯馬 扎利，水楊酰胺，水楊酸，沙米司坦，沙那西定，雙水楊酯，舒林酸，舒 洛芬，氟煙酞酯，替尼達(dá)普，替諾柳，替諾昔康，替泊沙林， tiaprofensaure,羥艱苯酮，替洛芬阿酯，替美加定，氨千噻吡酯，tolfenam acid,曱苯酰吡啶乙酸，烏芬那酯，肟環(huán)苯丙酸，扎托洛芬和唑利洛芬。
優(yōu)選的NSAID選自樸熱息痛，鄰乙酰基水楊酸，環(huán)氯茚酸，雙氯芬 酸，氟吡洛芬，布洛芬，酮洛芬和舒林酸。更優(yōu)選將鄰乙?；畻钏嵊?作NSAID。
麻醉劑的實(shí)例包括但不限于melixetine,利多卡因，和苯佐卡因。 優(yōu)選melixetine。
抗抑郁劑的實(shí)例包括但不限于選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑或三 環(huán)抗抑郁劑，例如度洛西汀，曲唑酮和文拉法辛。
抗驚厥劑的實(shí)例包括但不限于加巴噴丁，拉莫三。秦，阿米替林和普 力口巴林。
抗糖尿病劑的實(shí)例包括但不限于例如胰島素，CB-1拮抗劑，例如 利莫那班或SLV-319, 5HT吸收抑制劑例如西布曲明，遷移脂酶(lipase) 抑制劑例如奧利斯特或ALT-962, CNTF激動(dòng)劑例如阿索開(axokine), DGAT抑制劑例如BAY 74-4113, DPP IV抑制劑例如維4各列汀 (vildagliptin),西它列汀(sitagliptin), saxagliptin, LAF-237, MK國0431或 BMS-477118， GLP-1類似物例如醋酸艾塞那肽(exenatide), betatropin, BIM畫51077， CJC國1131或liraglutide, PPAR ay激動(dòng)劑例如BAY 62-9069, BAY 68-2959,替格列扎(tesaglitazar),莫格他唑(muraglitazar ), ONO-5129, LY國510929， LY國519818, GW墜677954， TAK畫559, naveglitazar 或AVE-0847, PPAR y激動(dòng)劑例如匹4各列酮，羅西格列酮，R-483, balaglitazone,利才各列酮(rivoglitazone )或TAK畫654。優(yōu)選BAY 74-4113, BAY 62-9069, BAY 68-2959,利莫那班，SLV-319,匹格列酮,羅西格列 酮，奧利斯特，替格列扎，莫格他唑和醋酸艾塞那肽。
適應(yīng)癥
本發(fā)明的化合物和組合可用于制備用于治療糖尿病性神經(jīng)病的藥 物。本發(fā)明也提供了治療糖尿病性神經(jīng)病的方法，包括施用有效量的至 少一種式I化合物和任選地至少一種根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的治療劑。
2"有效量"是化合物用于達(dá)到預(yù)期效果(例如治療病或病狀)的量。糖尿 病性神經(jīng)病也已知為疼痛性糖尿病神經(jīng)病。
施用
本發(fā)明的化合物或藥物組合可以以任何形式任何有效途徑施用，包括例如口腔、腸胃外、腸內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、表面(topical)、經(jīng)皮(例 如應(yīng)用任何標(biāo)準(zhǔn)的貼劑)、目艮、鼻、局部、非口腔諸如氣霧(aerosal)、吸 入、皮下、肌內(nèi)、頰、舌下、直腸、陰道(vaginal)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)等途 徑。它們可單獨(dú)或與活性或非活性的任何成分聯(lián)合施用。 優(yōu)選經(jīng)口腔施用。
本發(fā)明的化合物或藥物組合可以已知方式轉(zhuǎn)換為有用的制劑，其可 以是液體或固體制劑，例如不限于常規(guī)和腸包衣片劑、膠嚢、丸劑、粉 劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿、固體和液體氣霧劑 和乳劑。
本發(fā)明的組合可以在任何時(shí)間和以任何有效形式施用。例如，這些 化合物可以同時(shí)地施用，例如以單個(gè)組合物或劑量單位(例如包含兩者組 合物的丸劑或液體)；或它們可以在同時(shí)^f旦以分開的組合物施用(例如其 中一種藥物靜脈內(nèi)施用，另一種口服或肌內(nèi)施用)。也可在不同的時(shí)間相 繼施用這些藥物。藥劑可以常規(guī)地按配方制造，以在延長的時(shí)間段(例如 12小時(shí)、24小時(shí))內(nèi)實(shí)現(xiàn)預(yù)期的釋放速率。這可通過應(yīng)用具有適當(dāng)代謝 半衰期的藥物和/或其衍生物，和/或通過應(yīng)用控釋制劑來實(shí)現(xiàn)。
藥物組合可以是協(xié)同作用的，例如其中藥物的協(xié)同作用是聯(lián)用效果 大于它們個(gè)體效果的代數(shù)和。因此，可以施用減少量的藥物，例如可減 少毒性或其它有害或不利作用，和/或應(yīng)用與藥物單獨(dú)施用時(shí)所用的相同 量，但可達(dá)到更大的效力。
本發(fā)明的化合物或藥物組合可進(jìn)一步與任何其它適用的添加劑或 藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。這樣的添加劑包括已提及的任何物質(zhì)，以及 任何常規(guī)應(yīng)用的那些添加劑，諸如被描述于Hemington: The Science and Pmctice of Pharnmcv fGemwo and Gennaro編，笫 20版，Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman等編，第三版，Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick和Boylan編,第二版，Marcel Dekker, 2002)的那些添加劑。本文所稱"藥學(xué)上可接受的 載體，，是指它們與活性藥物結(jié)合，并且可用于治療目的給受試者安全地 施用。
此外，本發(fā)明的化合物或藥物組合可與用于治療任何前述疾病和/ 或病狀的其它活性劑或其它治療一起施用。
根據(jù)本發(fā)明的其它治療包括但不限于物理或機(jī)械治療，例如電刺 激、針刺、磁療或表面使用聚氨酯膜。
本發(fā)明還提供至少一種式I化合物和至少一種上述可用于治療疾病 或病癥的其它治療劑的組合。用于本發(fā)明目的的"組合"包括
-單個(gè)組合物或劑型，其含有至少一種式I化合物和至少一種上述的 其它治療劑；
-組合包裝，其含有至少 一種式I化合物和至少 一種上述其它治療劑 以同時(shí)地或相繼地施用；
-藥盒，其包含至少一種式I化合物和至少一種上述其它治療劑，彼 此分開包裝為單位劑量或獨(dú)立單位劑量，可有或沒有指示它們同時(shí)或相 繼施用的i兌明書；和
-至少一種式I化合物和至少一種上述其它治療劑的分開獨(dú)立劑型， 它們合力達(dá)到治療效果，例如在同時(shí)地或相繼地施用時(shí)治療同 一疾病。
對(duì)于疾病和/或疾病狀態(tài)的不同和/或種類，可選擇組合的各種藥物 劑量，以提供預(yù)期的治療活性。例如，可以以固定的組合存在并施用組 合中的活性劑。"固定的組合，，在本文旨在表示其中組分以固定比率存 在的藥物形式，以提供預(yù)期的效力。對(duì)于具體患者，可常規(guī)地確定這些 劑量，其中可利用各種參數(shù)(例如疾病的類型、患者的年齡、疾病狀態(tài)、 患者健康狀態(tài)、體重等)選擇適當(dāng)?shù)膭┝?，或這些劑量可為相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的 劑量。
所施用的活性成分量可以根據(jù)如下考慮而廣泛地變化例如所用的 特定化合物和劑量單位、施用的模式和時(shí)間、治療周期、年齡、性別、 和被治療患者的一般條件、被治療病況的性質(zhì)和程度、藥物代謝和分泌 速率、潛在的藥物組合和藥物-藥物相互作用等等。
優(yōu)選的是式I化合物的量為20-2000mg,優(yōu)選40-800mg,更優(yōu)選 50國600mg。
尤其優(yōu)選的是4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的對(duì)甲苯磺酸鹽在該藥學(xué)組合物中的量是27-2740mg，優(yōu) 選54-1096mg，更優(yōu)選68-822mg。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I化合物組合至少一種進(jìn)一步的治 療劑施用，該治療劑的量可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)判斷所決 定。
根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組合物每天被施用一次或多次，優(yōu)選至多3次， 更優(yōu)選至多2次。優(yōu)選經(jīng)口腔途徑施用。至于每次施用，在同一時(shí)間所 吸收的片劑或膠嚢的數(shù)量不應(yīng)超過2。
然而，在某些情況下，偏離所指定數(shù)量可能是有利的，這取決于體 重、針對(duì)活性成分的個(gè)體行為、制劑類型以及進(jìn)行施用的時(shí)間和間隔。 例如，在某些情況下低于上述最小量可能就足夠了，而在其它情況下不 得不超過指定的上限。在相對(duì)大量施用的情況下，值得建議的是在該曰 將它們劃分成若干單獨(dú)的劑量。
該組合可包含有效量的至少一種式I化合物和至少一種上述的其它 治療劑，其達(dá)到比任一化合物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)更大的治療效果。該組合可用 于治療糖尿病性神經(jīng)病，其中在這些藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)觀察不到療效或在 施用該組合時(shí)觀察到增強(qiáng)的效果。
基于它們各自的作用機(jī)制和疾病生物學(xué)可選擇組合中的每個(gè)化合 物的相對(duì)比值。每個(gè)化合物的相對(duì)比值可以很大程度地變化，并且本發(fā) 明包括用于治療糖尿病性神經(jīng)病的組合，其中可以常規(guī)地調(diào)整式I化合 物和其它治療劑的量，使得任一種藥物以更高的量存在。
當(dāng)在單個(gè)劑型、組合包裝、藥盒或當(dāng)在分開的獨(dú)立劑型中，如果適 當(dāng)，也可以控制組合中的一種或多種藥物的釋放，以提供預(yù)期的治療活 性。
優(yōu)選該組合包括至少一種式I化合物和至少一種NSAID。更優(yōu)選地， 釆用包括4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基卜吡啶-2-羧酸甲基 酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶 -2-羧酸曱基酰胺的對(duì)甲苯磺酸鹽與至少一種NSAID的組合。最優(yōu)選采 用包括4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰 胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶 -2-羧酸曱基酰胺的對(duì)曱苯磺酸鹽與鄰乙?；畻钏岬慕M合
權(quán)利要求
1. 式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、前體藥物或非對(duì)映異構(gòu)體形式在制備用于治療糖尿病性神經(jīng)病的藥物中的用途，其中所述的式I化合物為id="icf0001" file="S2006800415677C00011.gif" wi="78" he="27" top= "78" left = "70" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Q為-C(O)RxRx為羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NRaRb，Ra和Rb獨(dú)立地為a)氫；b)C1-4烷基，任選地被下列取代基取代-羥基，-C1-4烷氧基，-雜芳基基團(tuán)，其選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、異喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶-雜環(huán)基團(tuán)，其選自四氫吡喃、四氫呋喃、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二氧雜環(huán)己烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氫嘧啶酮、五甲撐硫、四氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、和二氫噻吩，-氨基，-NH2，任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基取代，或-苯基，c)苯基，任選地用下列取代基取代-鹵素，或-氨基，-NH2，任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基取代，或d)-雜芳基基團(tuán)，其選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、異喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶；A為式1xx的任選取代的苯基基團(tuán)id="icf0002" file="S2006800415677C00021.gif" wi="29" he="19" top= "52" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式1x的任選取代的吡啶基基團(tuán)id="icf0003" file="S2006800415677C00022.gif" wi="28" he="19" top= "95" left = "96" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或式1y的任選取代的萘基部分id="icf0004" file="S2006800415677C00023.gif" wi="32" he="26" top= "137" left = "91" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>B為式2a和2b的任選取代的苯基或萘基id="icf0005" file="S2006800415677C00024.gif" wi="66" he="26" top= "185" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>L為橋連基團(tuán)-S-或-O-，p為0、1、2、3、或4，n為0、1、2、3、4、5或6，m為0、1、2或3，各個(gè)R1獨(dú)立地為鹵素、C1-5鹵代烷基、NO2、C(O)NR4R5、C1-6烷基、C1-6二烷基胺、C1-3烷基胺、CN、氨基、羥基或C1-3烷氧基，各個(gè)R2獨(dú)立地為C1-5烷基、C1-5鹵代烷基、C1-3烷氧基、N-氧代或N-羥基，各個(gè)R3獨(dú)立地為鹵素、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、氧代、氰基或硝基(NO2)，和R4和R5獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、或至多至全鹵代的C1-6烷基。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中A為:3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-曱氧基苯基、5-(三氟曱基)-2苯基、 3-(三氟甲基)-4氯苯基、3-(三氟甲基)-4-溴苯基或5-(三氟甲基)-4-氯-2 甲氧基苯基；B為W為氟、氯、溴、甲基、N02、 C(0)NH2、曱氧基、SCH3、三氟曱 基、或曱磺酰基；R"為甲基、乙基、丙基、氧、或氰基，和W為三氟甲基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、甲氧基、乙?；⑷鷷趸酋；?、三氟曱氧基、或三氟 甲硫基。
3.如權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)的用途，其中式I化合物也為下式II 的化合物或其鹽、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、前體藥物或 非對(duì)映異構(gòu)體形式C(O)NRaRb其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫和d-4烷基， 式II的B為其中脲基-NH-C(O)-NH-和氧橋連基團(tuán)不接在B的相鄰環(huán)碳上，而是具有 1或2個(gè)環(huán)碳將它們分開， 且式(II)的A為，或其中變量n為0、 1、 2、 3或4,和W為三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、曱氧基、乙?；?、三氟甲磺?；⑷鷷跹趸?、或三氟 甲硫基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其中各個(gè)R 取代基均為氯、三氟 曱基、叔丁基或甲氧基， 式II的A為和式n的B為亞苯基、氟取代的亞苯基或二氟取代的亞苯基。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的用途，其中式I化合物也為下式X的化合物或其鹽、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、前體藥物或非對(duì) 映異構(gòu)體形式其中苯基環(huán)"B"任選地具有 一個(gè)卣素取代基, A為式lxx的任選取代的苯基基團(tuán)式lx的任選取代的吡啶基基團(tuán):<formula>formula see original document page 7</formula>或式ly的任選取代的萘基部分:<formula>formula see original document page 7</formula>n為0、 1、 2、 3、 4、 5或6， m為0、 1、 2或3,各個(gè)W獨(dú)立地為d.5烷基、d.5卣代烷基、d.3烷氧基、N-氧代或 N-羥基，各個(gè)R3獨(dú)立地為卣素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、 氧代、氰基或硝基(N02),和114和115獨(dú)立地為氬、d-6烷基、或至多至全面代的Cw烷基。
6. 如權(quán)利要求5的用途，其中m為零和A為具有至少一個(gè)取代基 RS的取代的苯基。
7. 如權(quán)利要求6的用途，其中R3為卣素、三氟曱基和/或甲氧基。
8. 權(quán)利要求l的用途，其中式I化合物也具有下式Z1或Z2之一的結(jié)構(gòu)或其鹽、多晶型物、溶劑化物、水合物、代謝物、前體藥物或非對(duì) 映異構(gòu)體形式<formula>formula see original document page 7</formula>
9. 權(quán)利要求8的用途，其中式I化合物為式Zl化合物的甲苯磺酸鹽。
10. —種組合，包括至少一種如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中定義的式I 化合物和至少一種治療劑，該治療劑選自止痛劑、抗抑郁劑、抗糖尿病 劑、葡萄糖控制劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗驚厥劑、麻醉劑、消炎劑和辣椒堿。
11. 權(quán)利要求10的組合，其中該進(jìn)一步的治療劑是NSAID或抗糖尿病劑。
12. 權(quán)利要求10的組合，其中該進(jìn)一步的治療劑是鄰乙?；畻钏帷?br> 13. 權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)的組合在制備用于治療糖尿病性神經(jīng)病 的藥物方面的用途。
14. 藥學(xué)組合物，包括權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)所定義的組合。
15. 用于治療糖尿病性神經(jīng)病的權(quán)利要求14的藥學(xué)組合物。
16. —種治療有此需要的受試者的糖尿病性神經(jīng)病的方法，包括施 用有效量的至少一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、 溶劑化物、水合物、代謝物、前體藥物或非對(duì)映異構(gòu)體形式， 其中所述的式I化合物為(0其中Q為-C(O)RxRx為羥基、C"烷基、d—4烷氧基或NRaRb, Ra和Rb獨(dú)立地為a) 氫；b) d.4烷基，任選地被下列取代基取代 -羥基，-雜芳基基團(tuán)，其選自吡咯、吹喃、p塞吩、咪唑、吡唑、p塞唑、喁唑、 異哺p生、異p塞p坐、三p坐、四口坐、p塞二p坐、喝二p坐、p比口定、嘧p定、口達(dá)。秦、 吡漆、三漆、苯并喵哇、異會(huì)啉、全啉和咪唑并嘧咬-雜環(huán)基團(tuán)，其選自四氫吡喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環(huán)、1,4-二氧 雜環(huán)己烷、嗎啉、碌d戈嗎啉、哌。秦、哌啶、p底，定酮、四氳嘧咬酮、五甲 撐碌u、四氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、和二氫p塞吩，-氨基，-NH2,任選地:故一個(gè)或兩個(gè)CL4烷基取代，或-苯基，c) 苯基，任選地用下列取代基取代-卣素，或-氨基，-NH2，任選地被一個(gè)或兩個(gè)CM烷基取代，或d) -雜芳基基團(tuán)，其選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、喝 p坐、異-惡哇、異p塞哇、三峻、四哇、p塞二嗤、嚙二哇、p比p定、嘧。定、p達(dá) 。秦、吡"秦、三。秦、苯并喝峻、異*啉、會(huì)啉和。米唑并嘧，定；A為式lxx的任選取代的苯基基團(tuán)<formula>formula see original document page 9</formula>式lx的任選取代的吡啶基基團(tuán):<formula>formula see original document page 9</formula>或式ly的任選取代的萘基部分:<formula>formula see original document page 10</formula>B為式2a和2b的任選取代的苯基或萘基:L為橋連基團(tuán)-S-或-O-, p為0、 1、 2、 3、或4, n為0、 1、 2、 3、 4、 5或6, m為0、 1、 2或3,各個(gè)r/獨(dú)立地為卣素、d-5囟代烷基、N02、 C(0)NR4r5、 d-6烷基、Cw二烷基胺、d.3烷基胺、CN、氨基、羥基或d-3烷氧基，各個(gè)W獨(dú)立地為d-5烷基、d.5卣代烷基、Cw烷氧基、N-氧代或N-羥基，各個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、氧代、氰基或硝基(N02),和R"和RS獨(dú)立地是氫、Cw烷基、或至多至全卣代的d-6烷基。 17.權(quán)利要求的方法，其中式I化合物組合至少一種治療劑，該治療劑選自止痛劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、葡萄糖控制劑、神經(jīng)保護(hù)劑、抗驚厥劑、麻醉劑、消炎劑和辣椒石咸。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療糖尿病性神經(jīng)病的藥學(xué)組合物，包含至少一種二芳基脲化合物，任選組合至少一種額外的治療劑。有用的組合包括例如BAY43-9006作為二芳基脲化合物。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK101304745SQ200680041567
公開日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2006年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者B·里德爾, O·韋伯 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司