專利名稱：作為crth2受體的配體的中氮茚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為CRTH2受體(在2型T輔助細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘 劑受體同源分子)的配體的一類中氮茚化合物，以及其在治療對CRTH2 受體活性的調(diào)節(jié)有響應(yīng)的疾病中的用途，主要是在治療具有嚴(yán)重的炎癥 要素的疾病中的用途。本發(fā)明還涉及該類配體中的新成員以及含有其的 藥物組合物。
背景技術(shù)：
已知肥大細(xì)胞通過釋放多種介質(zhì)而在過敏反應(yīng)和免疫反應(yīng)中起重 要作用，所述介質(zhì)例如組胺、白細(xì)胞三烯、細(xì)胞因子、前列腺素02等 (Boyce; Allergy Asthma Proc. ， 2004, 25， 27—30 )。前歹寸腺素D2 (PGD2)是在肥大細(xì)胞對過敏激發(fā)的響應(yīng)中由環(huán)氧化酶對花生四烯酸的 作用而生成的主要代謝產(chǎn)物(Lewis et al; J. Immunol., 1982， 129， 1627-1631)。已表明，患有系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生病(Roberts; N. Engl. J. Med. ， 1980， 303, 1400-1404)、過敏性鼻炎(Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis.， 1983， 128， 597-602; Brown et alj Arch. Otolarynol. Head Neck Surg. , 1987, 113, 179-183; Lebel et alj J. Allergy Clin. Immunol., 1988， 82, 869-877)、支氣管哮喘(Murray et al; N. Engl. J. Med. ， 1986， 315， 800-804; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis" 1990， 142， 126-132; Wenzel Et alj J. Allergy Clin. Immunol., 1991， 87， 540-548)和蕁麻療(Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol. ， 1986， 78， 458-461)的患者體內(nèi)產(chǎn)生的PGD2增加。 PGD2通過兩種受體介導(dǎo)其作用，即PGD2 (或DP)受體(Boie et al; J. Biol. Chem. ， 1995， 270， 18910-18916)和在Th2 (或CRTH2 )上表達(dá) 的化學(xué)引誘劑受體同源分子(Nagataetal; J. Immunol., 1999， 162， 1278-1289; Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids， 2003， 69， 179-185 )。因此，已假定對抗PGD2在其受體上的作用的藥 劑可能對多種疾病狀況具有有益效果。已表明CRTH2受體在與過敏性炎癥相關(guān)的細(xì)胞類型例如嗜堿粒細(xì) 胞、嗜曙紅細(xì)胞和Th2型免疫輔助細(xì)胞上表達(dá)(Hirai et al; J. Exp. Med. ， 2001， 193， 255-261)。已表明CRTH2受體在這些類型的細(xì)胞中 介導(dǎo)PGD2介導(dǎo)的細(xì)胞遷移(Hirai et al; J. Exp. Med. ， 2001， 193， 255-261),還在接觸性皮炎模型中對嗜中性白細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞的復(fù)原 起主要作用(Takeshita et al; Int. Immunol., 2004， 16， 974-959)。 雷馬曲班{(3R) -3- [ (4-氟苯基)磺酰基氨基]-1， 2， 3， 4-四氫-9H-呼唑 -9-丙酸}是一種對CRTH2受體和血栓烷A2受體的雙重拮抗劑，已顯示 出可減弱這些響應(yīng)(Sugimoto etal; J. Pharmacol. Exp. Ther. ， 2003， 305， 347—352; Takeshita et al; op. "7.)。 已在小鼠和大鼠體內(nèi) 證明了 PGD2在增強(qiáng)過敏性炎癥和誘發(fā)炎癥反應(yīng)方面的可能。過表達(dá)PGD2 合酶的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出因過敏激發(fā)引起的肺嗜曙紅細(xì)胞增多的增強(qiáng) 和Th2細(xì)胞因子水平的提高(Fujitani et al, J. Immunol., 2002， 168， 443-449)。此外，外源給予的CRTH2激動(dòng)劑可增強(qiáng)敏化小鼠的過敏反應(yīng) (Spiketal; J. Immunol., 2005， 174， 3703-3708)。在外源施用CRTH2 激動(dòng)劑的大鼠體內(nèi)，引起了肺嗜曙紅細(xì)胞增多，但DP激動(dòng)劑(BW 245C) 或TP激動(dòng)劑(I-BOP)表現(xiàn)為無作用(SHirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther.， 2005， 312， 954-960)。這些觀察結(jié)果說明CRTH2拮抗劑可在治 療由PGD2介導(dǎo)的疾病中具有有用的性能。
除雷馬曲班之外，還記載了一些其他的CRTH2拮抗劑。實(shí)例包括 吲咮基乙酸類(WO2003/022813; W02003/066046; W02003/066047; W02003/097042; W02003/097598; WO2003/101961; W02003/101981; W02004/007451; W02004/078719; W02004/106302; W02005/019171; GB2407318; WO2005/040112; W02005/040114; W02005/044260);四氫 會啉類(EP1413306; EP1435356; WO2004/032848; WO2004/035543; WO2005/007094)以及苯基乙酸類(WO2004/058164; WO2004/089884; WO2004/089885; WO2005/018529)。
ES 421284涉及據(jù)稱是止痛劑和抗炎劑的中氮茚衍生物。US6645976 公開了作為sPLA2抑制劑的中氮茚。DE 2046904和GB 1174124也涉及 中氮茚衍生物。Malonne， H. et al. 戶力ar邁ac7 a/7d戶力ar鵬co/og7 Co邁邁M/c"/, 1998，《241—243、 Rosseels， G. et al. /.C力e瓜，1975， 7《579-584和Casagrande, C. et al. Far邁"o， 1971， 2《1059-1073提及了具有抗炎活性的中氮茚化合物。上述出版物中均 未暗示所公開的中氮茚化合物可能具有CRTH2活性或可用于治療由 PGD2介導(dǎo)的疾病或癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種式(I)的化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶 劑合物
(1)
其中
Ri、 R2、 l和IU各自獨(dú)立地為氳、C廣C6烷基、全部或部分氟化的C廣" 烷基、卣素、-S(0)nR10、 -S02N(R10)2、 -N(R10)2、 -C (0) N (R10) 2、 -NR10C(0)R9、 -C02R10、 -C(0)R9、 -N02、 -CN或-ORu;
其中每個(gè)Rs獨(dú)立地為d-C6烷基、芳基、雜芳基；
Ru)獨(dú)立地為氫、C廣Ce烷基、芳基或雜芳基；
Ru為氫、d-"烷基、全部或部分氟化的C廣"烷基或基團(tuán)-S02R10;
n為0、 1或2;
Rs為d-C6烷基、全部或部分氟化的C廣Cs烷基、C廣C6烯基、d-C6 炔基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
IU為氫、d-"烷基或者全部或部分氟化的d-。烷基；
117和Rs獨(dú)立地為氬或d-C6烷基，或者R7和Rs與它們所連接的原子 共同形成一個(gè)環(huán)烷基；并且
X為-CHR廣、-S(0)n-、 -C(O)-、-冊6302-或-302冊6-,其中n為O、 1或2。
為了避免不清楚，對中氮茚環(huán)體系使用的編號體系如下所示<formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明涉及的化合物(I)是CRTH2受體拮抗劑，但它們也可對其 他類前列腺素受體例如DP受體或血栓烷A2受體具有有益效果。前一段 落中提及的出版物涉及中氮茚類似物吲哚美辛，并記載了所公開的任一 化合物均具有本發(fā)明化合物的前述活性。
本發(fā)明的第二方面是一種包括與可藥用栽體或賦形劑混合的式(I ) 化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑合物的藥用組合物。
本發(fā)明的第三方面是一種式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合 物或溶劑合物在治療中的用途。
本發(fā)明的第四方面是一種式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合 物或溶劑合物在制造用于治療下述疾病的藥物中的用途，在所述疾病中 CRTH2拮抗劑可預(yù)防、抑制或改善所述疾病的病狀和/或癥狀。
本發(fā)明的第五方面是一種用于治療下述患者體內(nèi)的疾病的方法，在 所述患者體內(nèi)CRTH2拮抗劑可預(yù)防、抑制或改善所述疾病的病狀和/或 癥狀，所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、 水合物或溶劑合物給藥至該患者。
具體實(shí)施例方式
具體而言，本發(fā)明涉及的化合物可用于治療與前列腺素D2 (PGD2) 或其一種或多種活性代謝產(chǎn)物的水平升高相關(guān)的疾病。
這樣的疾病的實(shí)例包括哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、過敏性鼻 支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、肉樣瘤病、 農(nóng)民肺、纖維化肺、纖維嚢泡癥、慢性咳嗽、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、阿耳 茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化、AIDS癡呆復(fù)合征、亨廷頓舞蹈病、額顳 葉癡呆、路易體癡呆、血管性癡呆、格-巴二氏綜合征、慢性脫髓鞘性多 發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)病、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、叢病、多發(fā)性硬化癥、腦脊髓 炎、全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、CNS外傷、偏頭痛、中風(fēng)、類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、白塞病(Behcet's disease)、粘液嚢炎、腕管綜合征、炎癥性腸病、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、埃勒斯-當(dāng)洛綜合
征(EDS)、纖維肌痛、肌盤膜痛、骨關(guān)節(jié)炎(0A)、骨壞死、牛皮痺性關(guān)節(jié) 炎、賴特綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、肉樣瘤病、膠原沉著病、斯耶格倫(氏) 綜合征、軟組織病、斯提耳(氏)病、腱炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽 肺、肌炎(多發(fā)性肌炎皮肌炎)、痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡(SLE)、 I型糖尿病、腎炎綜合征、腎小球腎炎、急性和慢性腎 功能衰竭、嗜酸性粒細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、膿毒癥、敗血癥性 休克、心臟缺血-再灌注損傷、移植后的同種異體移植物排斥和移植物抗 宿主病。
但是，本發(fā)明涉及的化合物主要對哞喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、 過敏性氣道綜合征和過敏性鼻支氣管炎的治療很重要。
,語
本文中使用的a和b為整數(shù)的術(shù)語"(Ca-Cb)烷基"是指具有a至b 個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)。因此，例如當(dāng)a為l而b為6時(shí)，該 術(shù)語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基和正己基。
本文中使用的a和b為整數(shù)的術(shù)語"全部或部分氟化的Ca-Cb烷基" 是指具有a至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其中氫原子全部被氟代替 (全部氟化)或其中 一些氫原子被氟代替(部分氟化)。該術(shù)語包括例如 -CF3、 -CHF2、 -CFH2和CF3CH2-。
本文中使用的a和b為整數(shù)的術(shù)語"(Ca-Cb)烯基"是指具有至少一個(gè) 雙鍵、具有a至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基部分，如果適用，所屬雙 鍵可為E或Z立體結(jié)構(gòu)。該術(shù)語包括例如乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯 基和2-曱基-2-丙烯基。
本文中使用的a和b為整數(shù)的術(shù)語"Ca-Cb炔基"是指具有2至6個(gè) 碳原子并且還含有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。該術(shù)語包括例如乙炔 基、1-和2-丙炔基、l-、 2-和3-丁炔基、1-、 2-、 3-和4-戊炔基、l-、 2-、 3-、 4-和5-己炔基、3-甲基-l-丁炔基和l-曱基-2-戊炔基。
本文中使用的術(shù)語"碳環(huán)"是指具有最高達(dá)16個(gè)環(huán)原子、且所述環(huán) 原子全部為碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，包括芳基和環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán) 基團(tuán)，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本文中使用的未被限定的術(shù)語"芳基，，是指一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的 碳環(huán)芳香基，并且包括具有兩個(gè)通過共價(jià)鍵直接連接的單環(huán)碳芳香環(huán)的基 團(tuán)。這種基團(tuán)的示例為苯基、聯(lián)苯基和萘基。
本文中使用的未被限定的術(shù)語"雜芳基"是指含有一個(gè)或多個(gè)選自S、 N和O的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香基，并且包括具有通過一個(gè)共價(jià) 鍵直接連接的兩個(gè)這種單環(huán)或一個(gè)這樣的單環(huán)和一個(gè)單環(huán)芳香環(huán)的基團(tuán)。 這種基團(tuán)的示例為噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、 咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、 吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三 唑基、苯并三唑基、瘞二唑基、噁二唑基、吡啶基、峻嚷基、嘧咬基、噠 噢基、三嚷基、吲咮基和吲唑基。
本文中使用的未被限定的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"包括如上定義的 "雜芳基"，并且此外還表示含有一個(gè)或多個(gè)選自S、 N和0的雜原子的 單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的非芳香基，還包括由含有一個(gè)或多個(gè)這樣的雜原子并 且與另一個(gè)這樣的基團(tuán)或與一個(gè)單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)共價(jià)連接的單環(huán)非芳香基 組成的基團(tuán)。這種基團(tuán)的示例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌咬基、咪唑 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、 嘧啶基、嗎淋基、哌溱基、吲咮基、喹啉基、嗎啉基、苯并吹喃基、吡喃 基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞曱二氧基苯基、亞乙二氧基苯基、馬來酰 亞胺基和琥珀酰亞胺基。
除非在出現(xiàn)之處的上下文中特別指出，本文中任何部分使用的術(shù)語 "取代"是指用最高達(dá)四個(gè)相容的取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地可 為例如(C廣C6)烷基、環(huán)烷基、(d-Cs)烷氧基、羥基、羥基(C廣C6)烷基、 巰基、巰基(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷硫基、苯基、具有5或6個(gè)環(huán)原子的單 環(huán)雜芳基、鹵素(包括氟、溴和氯)、三氟曱基、三氟曱氧基、硝基、氰基
(-cn)、氧代、-cooh、 -coot -cora、 -S02Ra、 -C0NH2、 -SO2NH2、-conhra、
-S02NHRA、 -CONRARB、 -S02NRaRb、 -NH2、 -NHRa、 -NRaRb、 -OCONH2、 -OCONHRA 、 -OCONRARB、 -NHCORa、 -NHCOORa、 -NRbCOORa、 -NHS020Ra、 -NRbS02OH、 -NRbS02ORa、 -NHCONH2、 -NRAC0NH2、 -NHCONHR8、 -NRACONHRB、 -NHCONRY或-NRAC0NRY，其中RA和RB獨(dú)立地為一個(gè)(C廣C6)烷基、(C3-CJ環(huán)烷基、苯基或具有5或 6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)的雜環(huán)基(后者的實(shí)例為嗎啉基、哌啶基、哌溱基、4-曱基哌溱基和四氫吡咯基)。"任選的取代基"可以是前述取代基的一種。
本文中使用的術(shù)語"鹽"包括堿加成鹽、酸加成鹽和季鹽。本發(fā)明中 的酸性化合物可與堿形成鹽，包括可藥用的鹽，所述的堿例如堿金屬氬氧 化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氳氧化鉀、氳 氧化鋇和氫氧化鎂；或者所述堿為有機(jī)堿，例如N-甲基-D-葡糖胺、三鞋 曱基氨基曱烷膽堿、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二苯曱胺等。具 體的與堿形成的鹽包括千星青霉素、鈣、二醇胺、葡曱胺、乙醇胺、鉀、 普魯卡因、鈉、氨基丁三醇和鋅的鹽。堿性的式(I)化合物可與無機(jī)酸和 有機(jī)酸形成鹽，包括可藥用的鹽，所述的無機(jī)酸例如氫卣酸，例如氫氯酸 或氫溴酸，硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有機(jī)酸例如乙酸、酒石酸、琥珀 酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、曱磺酸、對甲苯磺酸、 苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
由于不對稱原子或轉(zhuǎn)動(dòng)約束的存在可以一種或多種立體異構(gòu)形式存 在的本發(fā)明化合物，可以每個(gè)手性中心為R或S立體構(gòu)型的多種立體異構(gòu) 體形式存在，或以每個(gè)手性軸為R或S立體構(gòu)型的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式存在。 本發(fā)明包括所有這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明涉及的化合物(I)的藥物前體、例如酯的用途也是本發(fā)明的一 部分。"藥物前體"是指在體內(nèi)可通過代謝作用(例如水解、還原或氧化) 轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的化合物。例如式(I)化合物的酯類藥物前體可通過體 內(nèi)的水解轉(zhuǎn)化成母體分子。合適的式(I)化合物的酯為例如乙酸酯、檸檬 酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀 酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞曱基-雙-p-羥基萘?xí)跛狨?、龍膽酸酯?羥乙基磺酸酯、二-對曱苯?；剖狨?、曱磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸 酯、對曱苯磺酸酯、環(huán)己基磺酸酯和套尼酸酯。酯類藥物前體的實(shí)例如 F. J. Leinweber, Drug Metab. Res. ， 1987， 18， 379中所述。本文中 提及式(I)化合物時(shí)還意指包括藥物前體形式。
為用于本發(fā)明中，目前在化合物(I)中優(yōu)選以下結(jié)構(gòu)特征，這些特征可以任何可相容的方式組合
優(yōu)選地，Rb R2、 R3和R4為缺電子或吸電子取代基，并且可獨(dú)立地選 自例如氫、曱基、乙基、三氟曱基、氟、氯、溴、_N02、 -CN、 -S02R9、 -S02N (R10) 2、 -C(0)N(R10)2、 -NR10C(0)R9、 -C0^。和-C(0)R9,其中R9、 R10和Rn參照式 (I)以上定義。因此R,可選自例如曱基、乙基和苯基；FU可選自例如氫、 曱基、乙基和苯基；并且Ru可選自例如曱基、三氟甲基、乙基、苯基、 -S02H和-S02CH3。目前優(yōu)選的是其中Rh R2、 R3和R4獨(dú)立地選自氫、氯、 氟、氰基、甲基、三氟曱基的化合物。通常，R2、 R3和R4中的兩個(gè)為 氫，而另兩個(gè)基團(tuán)，例如IU和R3，獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、甲基 和三氟曱基。
R5可為例如曱基、乙基、正丙基或異丙基、三氟曱基、烯丙基、任選 取代的苯基或萘基;或者是具有5或6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)雜芳基， 例如任選取代的吡啶基、嘧咬基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或異 噁唑基或吡咯基；或者是具有8至10個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜芳基， 例如喹啉基、苯并噻唑基、吲咮基和苯并咪唑基。這種環(huán)體系中任選的取 代基可以是以上關(guān)于術(shù)語"取代"中列出的任何一種，例如氯、氟、三氟 曱基、甲基磺?；?、乙基磺酰基、氨基甲酰基、甲基氨基曱?；?、曱基氨 基磺?；?、乙基氨基磺?；?、曱基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、嗎啉-l-基 磺?；?、哌啶-l-基磺酰基、哌嗪-l-基磺?；?-曱基哌溱-1-基磺?；?和四氫吡咯-l-基磺酰基。
二價(jià)基團(tuán)-X-可以是例如-CH廣、-CH (C廣C3烷基)-、-S-、 -S (0) -、 -SO廣、 -C(O)-、 -NHSO廣或-S02NH-。目前優(yōu)選的-X-是-S-、 -S02-、 -CH2-或-C (0)-。
IU可以是例如氫、曱基、乙基或三氟曱基。目前優(yōu)選的Re為曱基。
R 和Rs可以都為氫，或者R7和R8中的一個(gè)可以是例如曱基而另一個(gè) 是氫，或者R7和Rs與它們連接的碳原子一起形成例如一個(gè)環(huán)丙基、環(huán)戊 基或環(huán)己基環(huán)。目前優(yōu)選的是R7和Rs都為氬。
連接在-C(R7) (R8)-上的羧酸基團(tuán)可以被酯化成在體內(nèi)水解釋放羧酸 的酯，并且這種情況下，該化合物是式(I)化合物的一種酯類藥物前體。
在本發(fā)明涉及的化合物的一個(gè)具體亞類中，R" R2、 R3和R4獨(dú)立地選 自氫、氯、氟、氰基、曱基和三氟甲基；X為-S-、 -S02-、 -CH2-或-C(0)-; R5是任選取代的苯基或任選取代的雜芳基，例如任選取代的喹啉基或苯并噻唑基；IU是甲基；并且R7和Rs是氫。在該亞類中，當(dāng)R5是任選取代的 苯基或雜芳基時(shí)，可存在一個(gè)或兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、 氟、曱基磺?；?、乙基磺酰基、氨基曱?；?、曱基氨基曱?；?、曱基氨基 磺?；⒁一被酋；?、曱基磺?；被?、乙基磺?；被徇?l-基磺?；?、哌啶-l-基磺?；?、哌溱-l-基磺酰基、4-曱基哌溱-1-基磺酰 基和四氫吡咯-l-基磺酰基。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括本文中的實(shí)施例的化合物。 逸合參
如上提及，本發(fā)明的化合物是CRTH2受體拮抗劑，并且在治療從這種 調(diào)控中受益的疾病中是有用的。這種疾病的實(shí)例如上所述，包括哮喘、鼻 炎、過敏性氣道綜合征和過敏性鼻支氣管炎。
應(yīng)理解對于任何具體患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括所采 用的特定化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、 給藥途徑、排泄率、藥物并用和治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。最佳的劑量 水平和用藥頻率將按醫(yī)藥領(lǐng)域中的要求通過臨床試驗(yàn)確定。通常，以單次 劑量或分次劑量的形式的每日劑量的范圍應(yīng)在每千克哺乳動(dòng)物體重約 0. OOlmg至約100mg的范圍內(nèi)，常常為每千克0. Olmg至約50mg,例如每 千克O. l至10mg。另一方面，某些情況下可能需要使用超出這些限定的 劑量。
可制備本發(fā)明的化合物，用于以符合其藥代動(dòng)力學(xué)特性的任何途徑給 藥?？诜o藥的組合物可以是片劑、膠嚢、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體或 凝膠制劑的形式，例如口服的、外用的或無菌注射溶液或懸浮液。用于口 服給藥的片劑和膠嚢可以是單位劑量形式，并且可含有常規(guī)的賦形劑，例 如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷 酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鉤、山梨醇或甘氨酸；壓片潤 滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯 淀粉或可接受的濕潤劑，例如月桂基硫酸鈉?？筛鶕?jù)普通醫(yī)藥實(shí)踐中公知 的方法將片劑包衣?？诜囊后w制劑可以是例如水性或油性懸浮劑、溶液 劑、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可以使用前用水或其它合適的載體復(fù) 溶的干燥產(chǎn)品的形式存在。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、曱基纖維素、葡萄糖漿、明膠、氫化的可食用脂肪； 乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可包 括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯，如甘油、丙二醇或乙醇； 防腐劑，例如對羥基苯曱酸曱酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯或山梨酸，如果需要， 還有常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。
為用于皮膚的外用，該藥物可被制成乳膏劑、洗劑或油膏劑?？捎米?藥物的乳膏劑或油膏劑是本領(lǐng)域公知的常規(guī)制劑，例如在藥劑學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)教 科書如英國藥典中描述的制劑。
該藥物還可被制成吸入劑，例如作為鼻腔噴霧劑，或干燥的粉劑或氣 霧劑。為用于吸入法遞送，所述活性化合物優(yōu)選是微粒的形式。其可通過 多種方法制備，包括噴霧干燥、冷凍干燥和微粉化。氣霧劑的產(chǎn)生可通過 使用例如壓力驅(qū)動(dòng)的噴霧器或超聲噴霧器實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選使用推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì) 量氣霧劑，或無推進(jìn)劑地將來自例如吸入劑膠嚢或者其它"干燥粉劑"遞 送體系中的微?；幕钚曰衔锝o藥。
活性成分還可通過無菌的介質(zhì)以不經(jīng)腸胃的方式給藥。根據(jù)所使用的 載體和濃度，藥物可懸浮或溶解在載體中。有利地，還可將佐劑，如局部 麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解在載體中。
可將其它化合物與本發(fā)明的式[l]化合物結(jié)合用于預(yù)防和治療前列腺 素介導(dǎo)的疾病。因此，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療PGD2介導(dǎo)的疾病的 藥物組合物，其包括一種治療有效量的本發(fā)明式[I]化合物和一種或多種 其它治療劑。用于與式[I ]化合物進(jìn)行聯(lián)合治療的合適的治療劑包括但不 限于(l)皮質(zhì)激素，如氟地松、環(huán)索奈德或布地奈德；(2) p2-腎上腺素 受體激動(dòng)劑，如沙美特羅、茚達(dá)特羅(indacaterol)或福莫特羅 (formeterol); (3) 白細(xì)胞三烯調(diào)節(jié)劑(leukotriene modulator),例如 白細(xì)胞三烯拮抗劑，如孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zaf irulast) 或普侖司特(pranlukast)或白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，如棄白通 (Zileuton)或BAY-1005; (4)抗膽堿能藥物，例如毒萆堿-3 (M3)受體拮 抗劑，如噻托溴銨；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制劑，如羅氟司特 (roflumi last)或西洛司特(cilomilast); (6)抗組胺劑，例如選擇性組 胺-1 (HI)受體拮抗劑，如曱美芳銨(fexofenadine),西替利嗪 (citirizine)、氯雷他定(loratidine)或阿司咪峻(astemizole); (7)鎮(zhèn)咳藥，如可待因或右美沙芬；(8)非選擇性C0X-l/C0X-2抑制劑，如布洛 芬或酮基布洛芬；(9) C0X-2抑制劑，如塞來考昔和羅非考昔；(10)VLA-4 拮抗劑，如W097/03094和W097/02289所描迷的；(11) TACE抑制劑和 TNF-a抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體，如Remicade和CDP-870和TNF 受體免疫球蛋白分子，如Enbrel; (12)基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑，例如 MMP 12; (13)人中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，如W02005/026124、 W02003/053930和W006/082412所描述的;(14) A2a激動(dòng)劑，如EP1052264 和EP1241176中所描述的；(15) A2b拮抗劑，如W02002/42298所描述的； (16)趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，例如CCR3和CCR8的拮抗劑；(17)調(diào) 控其它前列腺素受體作用的化合物，例如DP受體拮抗劑或血栓素A2拮抗 劑；以及(18)調(diào)控Th2功能的藥劑，例如PPAR激動(dòng)劑。
本發(fā)明的化合物與第二種活性成分的重量比可以改變，并取決于 每種成分的有效劑量。通常使用每種成分的有效劑量。
合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明的式(I)化合物可根據(jù)以下路線和實(shí)施例的步驟，使用合適 的原料制備，并通過以下具體的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。此外，通過^:用 本文中包括的公開內(nèi)容描述的步驟，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地制備本 發(fā)明要求保護(hù)的其他化合物。但是，實(shí)施例中說明的化合物不應(yīng)被解讀為 本發(fā)明的唯一種類。實(shí)施例進(jìn)一步地說明了制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本 領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地理解，以下制備步驟中使用的條件和方法的已知變 型可用于制備這些化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物可以其可藥用的鹽的形式^c分離，例如前文 中所描述的鹽。與所分離出的鹽對應(yīng)的游離酸形式可通過使用 一種合適的 酸、例如乙酸和氫氯酸酸化，并將釋放的游離酸萃取到有機(jī)溶劑中，然后 再蒸發(fā)的方法產(chǎn)生。以這種方式分離的游離酸形式還可通過將其溶解在一 種有機(jī)溶劑中，然后加入合適的堿，隨后進(jìn)行蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶的方法被 轉(zhuǎn)化成另一種可藥用的鹽。
為避免用于制備本發(fā)明式(I)化合物的中間體中的反應(yīng)活性官能團(tuán) (例如羥基、氨基、硫代或羧基)不希望地參與能夠形成式(I)化合物的反應(yīng)，有必要保護(hù)所述反應(yīng)活性官能團(tuán)?？墒褂贸Ｒ?guī)的保護(hù)基，例如T. W. Greene和P. G. M. Wuts在"Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 1999中描述的保護(hù)基。
其中X為-S0廣基團(tuán)(砜)的式(I)化合物由式(I-a)的化合物 代表。其中r按式(I)中R5的定義并且Rb按對Re的定義的式(I-a) 化合物可通過方案1中列出的途徑制備。
('-a) 一 (m-a>
方案1
式(I-a)化合物可由其中！T和Rb定義如上并且r為一個(gè)低級烷 基的式(n-a)化合物在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的標(biāo)準(zhǔn)條件下通過酯基 團(tuán)的水解來制備。例如，通過用金屬氫氧化物例如氫氧化鋰在極性質(zhì) 子溶劑例如醇、優(yōu)選曱醇中，在水的存在下進(jìn)行處理。該反應(yīng)可在0
x:至該溶劑的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
式(n-a)化合物可由其中Ra、 Rb和IT定義如上的式(m-a)化 合物通過在惰性溶劑例如曱苯中用三苯膦和碘在室溫和該溶劑的回流 溫度之間的溫度下、優(yōu)選在70-90C下進(jìn)行還原(脫羥基化)而制備。
式(m-a)化合物可由其中Ra、 W和r定義如上的式(IV-a)化合物通過在極性溶劑例如醇/水混合物、如甲醇/水混合物中用還原劑
例如硼氫化物、特別是硼氫化鈉進(jìn)行處理而制備。該反應(yīng)在低于2ox: 的溫度、優(yōu)選在-4ox:下進(jìn)行。
式(IV-a )化合物可由其中IT和Rb定義如上的式(V-a)化合物 通過使用式(vm)化合物處理而制備；
o 闊
其中1T定義如上并且LG代表一個(gè)離去基團(tuán)，特別是囟素。當(dāng)LG 為氯并且r為曱基時(shí)，式(雨)代表市售的氯代氧代乙酸曱酯。該反
應(yīng)在非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中在o至50x:、優(yōu)選2(rc的溫度下進(jìn)行。
式(Vffl)化合物是市售物質(zhì)或可通過已知方法制備。
式(V-a)化合物可由其中ir定義如上的式(VI-a)化合物通過 用式(DO化合物處理而制備；
o
(IX)
其中Rb定義如上。該反應(yīng)在適合的堿例如金屬碳酸鹽、如碳酸鉀
存在下，在適合的溶劑如丙酮或曱基乙基酮中，在2ox:至該溶劑的回
流溫度之間的溫度下、優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)4亍。式(DO化合物是已
知的或者可由已知化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
式(VI-a)化合物可由式(VH-a)化合物通過用式(X)化合物進(jìn) 行處理而制備；
a9 _ + R—導(dǎo)-0他
o
(X)
其中r定義如上。該反應(yīng)在極性溶劑例如丁醇中，在堿例如乙酸
鈉的存在下，在20。C至該溶劑的回流溫度之間的溫度下、優(yōu)選在50
至80x:的溫度下進(jìn)行。式(vn-a)和(x)的化合物是文獻(xiàn)中已知的 或可通過已知方法由已知化合物制備。
其中X為-S-基團(tuán)(硫醚)的式(I)化合物由式(I-b)代表。其 中r和Rb定義按上述式(I)中對R5和I^的定義的式(I-b)化合物可通過方案2中列出的途徑制備。
方案2<formula>formula see original document page 18</formula>
式(i-b)化合物可由其中ir和Rb定義如上并且r為烷基的式(n
-b)化合物使用上述由式(n-a)化合物制備式(I-a)化合物的方法
(方案i)制備。式(II-b)化合物可由其中Rb定義如上并且ir為烷
基的式(m-b)化合物通過用式(XI)的二硫化物處理而制備；
<formula>formula see original document page 18</formula>
(X!)
該反應(yīng)在極性質(zhì)子溶劑中、特別是醇例如乙醇中在該溶劑的回流
溫度下進(jìn)行。式(XI)化合物是市售的或者是已知化合物或者可用文
獻(xiàn)中記栽的方法容易地從已知化合物制備?；蛘呖墒褂醚趿蚧沾?br> 二硫化物[XI]。
式(m-b)化合物可由其中Rb定義如上的式(IV-b)化合物通過 與式(xn)化合物反應(yīng)而制備；
<formula>formula see original document page 18</formula>
(xii)
其中Rc定義如上并且LG是一個(gè)離去基團(tuán)，例如卣素，特別是氯、 溴或碘原子。該反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑例如二噁烷中，在弗瑞德-克來福特 催化劑例如三氯化鋁的存在下，在室溫和該溶劑的回流溫度之間的溫度下、優(yōu)選在201C下進(jìn)行。
或者，式(m-b)化合物可由其中Rb定義如上的式(IV-b)化合 物在適合的催化劑例如青銅(copper bronze)或銅粉的存在下通過與
式(xm )化合物反應(yīng)而制備。通式(xin )化合物是市售的或者可通 過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。
(xm)
式(IV-b)化合物是本領(lǐng)域中已知的，例如已知于Hollan et al. J. Chem. Soc. 1955， 1657-1660中。
使用方案2中列出的途徑，式(I-a)化合物可由式(n-b)化 合物經(jīng)由式(n-a)或(I-b)化合物通過氧化/酯水解制備。
其中X為-C(0)-基團(tuán)(羰基)的式(I )化合物由式(I-c)代表。 其中！T和Rb定義按上述對RS和W的定義的式(I-c)化合物可通過 方案3中列出的途徑制備。
方案3
式(I-c)化合物可由式(VI-c)化合物通過使用上述(方案1) 由式(VI-a)化合物制備式(I-a)化合物的方法經(jīng)過多個(gè)步驟制備， 其中Ra、 W和IT定義如上。
式(VI-c )化合物是已知化合物或者可由已知化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。
其中X為-CH廣基團(tuán)的式(I)化合物由式(I-d)代表。其中Ra 和Rb定義按上述對W和R'的定義的式(I-d)化合物可通過方案4中 列出的途徑制備。
(川-b) (1KI) (W》
方案4
式(I-d)化合物可由其中Ra、 W和ir定義如上的式(n-d)化
合物通過使用上述由式(n-a)化合物制備式(I-a)化合物的方法
(方案i)制備。式(n-d)化合物可方便地通過與其中ir定義如上
的通式(XIV)化合物在酸性還原性條件下——例如三氟乙酸和三乙
基甲硅烷的混合物的條件下的——反應(yīng)而制備。
o
H人Ra
通式(XIV)化合物是市售的或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的
方法制備。 生物學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物可4吏用以下生物學(xué)試驗(yàn)方法測試，以確定其從CRTH2 受體中取代PGD2的能力，以及在整個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)中對抗PGD2對的CRTH2受 體的功能作用的能力。
放射配體結(jié)合檢測
受體結(jié)合檢測在終體積為200jiL的結(jié)合緩沖液[IO mM BES (pH 7. 4), 1 mM EDTA， 10 mM二氯化錳，0.01% BSA]和lnM [3H] -PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd)中進(jìn)行。向含有恒量DMSO (1體積％)的檢測緩沖液 中加入配體?？偨Y(jié)合情況使用含1體積。/。匿S0的檢測緩沖液確定，非特異性結(jié)合情況使用10jiM未標(biāo)記的PGD2 (Sigma)確定。表達(dá)CRTH2受體的 人胚腎(HEK)細(xì)胞膜(3. 5 jig)用1. 5 mg麥胚凝集素SPA珠和lnM[3H]-PGD2 (Amersham Biosciences UK Ltd)培養(yǎng)，并將混合物在室溫下培養(yǎng)3小時(shí)。 結(jié)合的[3H]-PGD2使用Microbeta TRILUX液體閃爍計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer) 檢測?；衔锏腎C5。值使用半對數(shù)的化合物稀釋系列通過兩次6點(diǎn)劑量響 應(yīng)曲線確定。IC5。的計(jì)算使用Excel和XLf it (Microsoft)進(jìn)行，并且該值 用于通過Cheng-Prusoff方程確定受試化合物的Ki值。
功能檢測 GTPYS檢測
GTPyS檢測在終體積為200mL的檢測緩沖液(20mM HEPES pH 7. 4， 10mM MgCl2， lOOmM NaCl， 10jig/mL皂角甙)中進(jìn)行。保持鹿S0濃度恒定在1 體積％。 301C下，在加入PGD2(終濃度30nM)和GTP(終濃度10jiM)之前，將 表達(dá)CRTH2受體的人胚腎(HEK)細(xì)胞膜(3. 5 jig)與化合物一起培養(yǎng)15分 鐘。然后將檢測溶液在30。C下培養(yǎng)30分鐘，然后加入["S]-GTPyS(終濃 度O. lnM)。然后將檢測板振蕩，并在30t:下培養(yǎng)5分鐘。最后加入SPA 珠(Amersham Biosciences, UK)使其終濃度為1. 5mg/孔，并將板在30匸 下振蕩并培養(yǎng)30分鐘。在301C下將密封的板于1000g下離心10min，用 Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)檢測結(jié)合的[35S]-GTPyS?；衔锏?ICs。值使用半對數(shù)的化合物稀釋系列通過兩次6點(diǎn)劑量響應(yīng)曲線確定。IC5。 的計(jì)算使用Excel和XLf it (Microsoft)進(jìn)行，并且該值用于通過 Cheng-Prusoff方程確定受試化合物的Ki值。
鉤動(dòng)員檢測
檢測前24小時(shí)，將共表達(dá)CRTH2受體和G蛋白Gal6的穩(wěn)定的CH0-K1 細(xì)胞接種(每孔中40， 000個(gè)細(xì)胞，接種在鋪板體積為75fil的1%胎牛血清 補(bǔ)充的F-12 Hams中)于用膠原涂覆的96孔板上。然后向細(xì)胞中加入含有 終濃度為5mM丙磺舒的熒光成像平板計(jì)數(shù)儀(fluorescence-imaging plate reader, FLIPR)釣試劑盒的染料(Calcium 3試劑盒,Molecular Devices Ltd),并在37*€下、5 %C02氣氛中培養(yǎng)1小時(shí)。由PGD2在CRTH2 受體上引起的細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員所導(dǎo)致的熒光發(fā)射由FLEXstation臺式掃描與整合的流體轉(zhuǎn)移工作站(Molecular Devices Ltd)確定。為檢測拮抗劑 并確定化合物的IC5。，將化合物以不同的濃度與加入的細(xì)胞在37匸下、 5。/。C02中預(yù)溫育15分鐘，然后以ECs。值加入激動(dòng)劑。化合物和激動(dòng)劑加入 含有20mM HEPES和0. 1 % BSA的Hanks平衡鹽溶液中。每一個(gè)孔的分?jǐn)?shù) (fractional)響應(yīng)值通過從峰值響應(yīng)中減去基線響應(yīng)而計(jì)算出。結(jié)果通過 使用Excel和XLf it (Microsoft)計(jì)算相同的三個(gè)孔的均值得到。
嗜曙紅性趨藥性(Eosinophil Chemotaxis)檢觀'J 嗜曙紅性趨藥性檢測在從新鮮收集的血液中分離出嗜曙紅細(xì)胞后立
的Accuspin管(與所有其它試劑相同，來自Sigma)中，于800g下旋轉(zhuǎn)15 分鐘(解除制動(dòng))。含有粒細(xì)胞的沉淀物(pellet)于20mL 6%葡聚糖中重 懸，然后用PBS注滿至50mL。將管倒置3-4次并靜置沉淀45分鐘。收集 上清液并在800g下離心IO分鐘。所得的沉淀物重懸于2mL的PBS中，然 后重懸于24mL無菌水中。然后，剩余的血紅細(xì)胞通過加入8mL 3. 5%NaCl 裂解，將該懸浮物于800g下離心IO分鐘。將沉淀物重懸于lmL電泳緩沖 液(含有0. 5%BSA和2mM EDTA的PBS)中，并用血球細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)粒細(xì) 胞。800g下再次離心細(xì)胞懸浮液10分鐘，并將粒細(xì)胞沉淀物按每5千萬 個(gè)細(xì)胞50jiL緩沖液的量重懸。加入等體積的Mi 1 tenyi CD16珠(Mi 1 tenyi Biotec, Germany),將珠與細(xì)胞在4T下培養(yǎng)30分鐘。按每1千萬個(gè)細(xì) 胞使用1-2mL緩沖液的量洗滌粒細(xì)胞/珠懸浮液，離心并重懸于500jiL緩 沖液中。將細(xì)胞/珠懸浮液上樣至Miltenyi柱。使細(xì)胞進(jìn)入柱，然后用 30mL緩沖液洗脫未標(biāo)記(陰性)的級分(嗜曙紅細(xì)胞)。
趨藥性檢測在一次性的96孔小室(Neuoroprobe)中進(jìn)行。將化學(xué)趨化 劑和對照溶液置于小室下部的適當(dāng)孔中(29juL，于含有O. 5% BSA和2mM EDTA的PBS中)，并將成型膜(framed membrane)放置好。將25jiL細(xì)胞懸 浮液移液至位于每個(gè)填滿的下部孔(每25jiL中含有200， OOO個(gè)細(xì)胞)之上 的膜上，并將所述小室在371C下培養(yǎng)2小時(shí)。培養(yǎng)后，將剩余的細(xì)胞從 膜上吸出，并將板在2000rpm下離心10分鐘。然后除去膜，從每個(gè)孔中 吸出上清液，并將板在-80X:至少冷凍30分鐘。融化后，將2(VL準(zhǔn)備好 的Cyquant試劑(Cyquant cell proliferation kit, Invitrogen)加入每個(gè)孔中。通過使用一種適當(dāng)設(shè)置的孔板計(jì)數(shù)器(Victor V， Perkin Elmer)測量熒光。
實(shí)施例
現(xiàn)參照以下實(shí)施例描述本發(fā)明。
4 NMR譜圖在室溫下使用含有三線共振5mm探針光鐠儀的Varian Unity Inova (400匪z)光鐠儀記錄?；瘜W(xué)位移表示為相對于四曱基硅烷的 ppm。使用以下縮寫br s-寬單峰，s =單峰，d =雙峰，dd =雙重雙峰， t =三重峰，q =四重峰，m =多重峰。
為確定保留時(shí)間和相關(guān)質(zhì)量離子而進(jìn)行的質(zhì)譜(LCMS)實(shí)驗(yàn)通過以下 方法進(jìn)4亍
方法A:在帶有陽離子電噴霧和單一波長UV 254nm檢測器的 Micromass Platform LCT光譜儀上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，使用Higgins Clipeus C18 5 jim 100x3.0 mm柱和2mL/分鐘的流速。最初一分鐘的初始溶劑體系是 95%含有0. 1 %曱酸的水(溶劑A )和5%含有0. 1 %曱酸的乙腈(溶劑B ), 然后在接下來的14分鐘內(nèi)梯度升高至5%溶劑A和95%溶劑B。最終的溶 劑體系再保持恒定2分鐘。
方法B:在帶有陽離子和陰離子電噴霧和ELS/二極管陣列檢測器的 Micromass Platform LC光譜儀上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，使用Phe,enex Luna C18 (2) 30 x 4. 6 mm柱和2mL/分鐘的流速。最初0. 50分鐘的溶劑體系是95%溶劑 A和5%溶劑B，然后在接下來的4分鐘內(nèi)梯度升高至5%溶劑A和95%溶劑 B。最終的溶劑體系再保持恒定0. 50分鐘。
微波實(shí)驗(yàn)使用一臺Personal Chemistry Smith SynthesizerTM進(jìn)行， 其使用單模諧振器和動(dòng)態(tài)場調(diào)諧(dynamic field tuning),兩者都具有 再現(xiàn)性和可控性?？蛇_(dá)到40-250lC的溫度，并可達(dá)到最高達(dá)20bar的壓 力。該處理器可4吏用兩種小瓶，0. 5-2. 0 mL的和2. 0-5. 0 mL的。
反相制備型HPLC純化使用置于長度為10cm、內(nèi)徑為2cm的柱中的 Genesis 7微米C-18鍵合二氧化硅固定相進(jìn)行。使用的流動(dòng)相是乙腈和 水的混合物(兩者都用0. 1。/。v/v三氟乙酸緩沖)，流速為10mL每分鐘， 典型的梯度為30至40分鐘內(nèi)有機(jī)改性劑從40 %逐漸升高至90%。將含有 所需產(chǎn)物的級分(由LC-MS分析確認(rèn))混合，通過蒸發(fā)除去有機(jī)成分，將剩余的水相部分凍干以得到終產(chǎn)物。
實(shí)施例1 [l-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
制備la: 2-曱基中氮茚
將1-氯代丙-2-酮(32邁L) 、 2-曱基吡啶(40mL)和丙酮(40mL)的混
合物加熱回流2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集所得沉淀
物并用二氯曱烷洗滌。將沉淀物溶于水中(480mL)，用碳酸氫鈉(36g)
處理并在大氣壓下蒸餾。將餾出物用乙醚萃取，將合并的萃取物用飽
和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，獲得黃
色/棕色固體狀的標(biāo)題化合物7. 6g。
，H NMR (CDC13): S 2.30 <s， 3H), 6.25 (5 1H)， 6.35 (t， J = 6.7 Hz, 1H), 6.60 (t， J = 7,6 Hz， 1H)， 7.10 (s， f H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz 1H)， 7.80 (d， J = 6.7 Hz, 1H).
制備2b: (2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯
將2-甲基中氮茚(14g)、碘代乙酸乙酯(15mL)、三氯化鋁(0. 69g ) 和1，4-二噁烷(100mL)的混合物在室溫下攪拌5天。將該混合物用 水稀釋，用二氯曱烷萃取，將合并的萃取物用硫酸鎂干燥。減壓下去 除溶劑，將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用環(huán)己烷和二氯甲烷的 混合物(體積比9: 1至6: 1 )洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物8. 5g。 ，H NMR (CDCI3): 5 1.20 J = 7.1 Hz, 3H)， 2.30 (s， 3H), 3.肪(S, 2H), 4.10 (q' J = 7.1 H; 2H)， 6-30《br s， 1H>, 6.50 (t, J - 6.1 Hz, 1H), 6.65 (m， 1H), 7.30 (d, J - 8.8 Hz' 1H)'7,85(m，1H).
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 218 (M+H)+，保留時(shí)間3.8min。
制備lc: [1-(4-曱磺?；交蚧?-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸
乙酯
將(2-甲基中氮茚-3-基)乙酸乙酯(0. 17g)、雙[4-(曱基磺?；?苯基]二硫化物(1. 16g)、碘(單一晶體)和乙醇(5. OmL)的混合 物加熱回流16小時(shí)。減壓下去除溶劑，將剩余物通過柱色鐠法用硅 膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 2g。 MS: ESI(+ve)(方法B ) : 404 (M+H)+，保留時(shí)間3.9min。
制備Id: [1-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
將[l-(4-甲磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯
(0. 20g)、曱醇(1. 5mL)、氫氧化鋰(0. 08g )和水(0. 5mL )的溶
液在室溫下攪拌90分鐘。將該混合物用1. OM的鹽酸稀釋并用二氯曱
烷萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，并在減壓下去除溶劑。將剩
余物通過柱色語法用硅膠純化，用環(huán)己烷和丙酮的混合物洗脫，獲得
標(biāo)題化合物0. lg。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 376 (M+H)+,保留時(shí)間9.9min。
1H NMR (CDCIa): 5 2.25 (s， 3H), 3.00 (s， 3H), 4.00 (s,.2H), 6.70~6.75 (m， 1H)， 6.肪-
6.90 (m' 1H>, 7.00-7.05 (m, 2H), 7.50 <m， 1H)， 7.65"7.70 (m， 2H), 7.95 (m, 1H).
實(shí)施例2: [1-(4-氯代苯磺酰基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
制備2a: 2-(4-氯代苯磺?；鶗趸?吡啶
將4-氯代苯亞磺酸(3. Og ) 、 2-氯曱基氯化吡啶鑰(2. 5g )、乙 酸鈉(1. 5g)和正丁醇(10mL)的混合物在60匸加熱17小時(shí)。將該 混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯曱烷萃取。 將合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下
去除溶劑。將剩余物通過柱色語法用硅膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙 酯的混合物洗脫，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物2. 7g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 268 (M+H)+,保留時(shí)間2.6min。制備2b: l-(4-氯代苯磺酰基)-2-曱基中氮茚
將l-溴-2，2-二曱氧基丙烷(0. 50mL) 、 丁-2-酮(10mL)和濃鹽 酸(0. 16mL)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物用碳酸鉀 (0. 5g)處理，然后用2-(4-氯代苯磺?；鶗趸?吡啶(0. 5g)處理， 然后加熱回流17小時(shí)。將該混合物過濾并將濾液在減壓下濃縮。將剩 余物與戊烷一起研磨，獲得棕色固體狀的標(biāo)題化合物0. 57g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 306 (M+H)+，保留時(shí)間3.6min。
制備2c: [1_(4-氯代苯磺?；?-2-甲基中氮茚-3-基]氧代乙酸曱
酯
將OlC的l-(4-氯代苯磺酰基)-2-曱基中氮茚(0. 38g)的四氫呋 喃溶液用氯代氧代乙酸甲酯(0. llmL)處理，將所得溶液在0"C攪拌5 分鐘，然后在室溫下攪拌20小時(shí)。將該溶液用飽和碳酸氬鈉水溶液稀 釋并用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物用飽和的氯化鈉水溶液洗滌， 用硫酸鎂干燥，并在減壓下去除溶劑。將剩余物通過柱色語法用硅膠 純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題 化合物0. 27g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 392 (M+H)+，保留時(shí)間3. 7min。
制備2d: [1-(4-氯代苯磺?；?-2-甲基中氮茚-3-基]羥基乙酸曱
酯
將硼氫化鈉(0.12g)、曱醇(2.0mL)和水(0.15mL)的-40匸的 混合物用[1- (4-氯代苯磺?；?-2-曱基中氮茚-3-基]氧代乙酸曱酯 (0. 27g)溶于曱醇(3. 0mL)和曱苯(3. 0mL )的溶液處理。將該混合 物在-4(TC下攪拌10分鐘，然后用水醋酸(3. 0mL)處理。將所得混合 物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯曱烷萃取。將合并的萃取物用 飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余 物通過柱色諳法用硅膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物洗脫， 獲得標(biāo)題化合物0. 23g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 394 (M+H)+，保留時(shí)間3.5min。制備2e: [1-(4-氯代苯磺?；?-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸甲酯 將碘(0.97g)、三苯膦(0. 20g)和曱苯的混合物用[l-(4-氯代 苯磺?；?-2-甲基中氮茚-3-基]羥基乙酸曱酯處理，將所得混合物在 80匸加熱30分鐘。將該混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷 萃取。將合并的萃取物用飽和硫代疏酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥 并在減壓下去除溶劑。將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用二氯甲 烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 13g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 378 (M+H)+，保留時(shí)間3. 6min。
制備2f: [1-(4-氯代苯磺?；?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 將[1-(4-氯代苯磺?；?-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸曱酯(0. 13g)、 四氫呋喃(4. OmL)、氫氧化鋰(0.06g)和水(0. 5mL)的混合物在室 溫下攪拌3小時(shí)。通過加入0. 1M的鹽酸將該混合物酸化并用二氯甲烷 萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑，獲得標(biāo)題化 合物0. llg。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 364 (M+H)+,保留時(shí)間9.9min。 1H NMR (DMSOd6): S (3H， s), 4加(2H, s)， 6鄰-7.00 (1H, m)' 7.2^7.30 (1H， m)， 7.60"7.65 (2H， m), 7.85-7.90 (2H, m)， 8.108.15 (1H， m)， 8.25^.30 (1H， m)， 12,65 (br s, 1H).
實(shí)施例3: (1-苯甲?；?2-曱基中氮茚-3-基)乙酸
制備3a: l-苯基-2-吡啶-2-基乙酮
用2-曱基p比咬(2. 0g)的四氫呋喃(5. OmL)溶液逐滴加入以處理 -781C下的二異丙基氨基鋰(12mL， 1.8M于四氫呋喃中)的四氫呋喃 (40mL)溶液。將該混合物在-78t:下攪拌IO分鐘，然后逐滴加入千腈 (2. 2mL)的四氫呋喃(8.0mL)溶液。將所得混合物在-78X:下攪拌1小時(shí)然后在室溫下攪拌2小時(shí)，然后倒入飽和氯化銨水溶液中。將水相 用乙醚萃取并將合并的有機(jī)相用1. 0M的鹽酸萃取。將水相用1. 0M的氫 氧化鈉水溶液堿化并用二氯曱烷萃取。將合并的有機(jī)萃取物用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余物通過柱色 鐠法用硅膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1: 0至5: 1 ) 洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物2. 5g。 NMR顯示出該產(chǎn)物為酮式 和烯醇式互變異構(gòu)體的混合物。
，H NMR (CDCI3): S 4.55 (s)， 6.10 (s)， 7,00 (dd, J - 1曙2， 7,4 Hz)， 7.10 (我J - 1.0, 8.1 Hz)， 7.20 (dd， J = 1.0， 7.5 Hz)， 7.35 (d， J = 7.9 Hz)， 7.40-7.50 (m)， 7.55"7.70 (m)， 7.85"7.90 (m), 8.10 (m)， 8.30 <m>， 8.60 (m)， 15.50 (s).
制備3b: U-曱基中氮茚-l-基)苯基曱酮
將1-氯丙-2-酮(2.8mL)、丙酮(25mL)、碳酸氫鈉(0. 5g)和
l-苯基-2-吡咬-2-基乙酮(l.Og)的混合物加熱回流17小時(shí)。將該混
合物過濾并在減壓下濃縮濾液。將剩余物通過柱色鐠法用硅膠純化，
用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1: 0至5: 1 )洗脫，獲得黃
色固體狀的標(biāo)題化合物0. 72g。
，H NMR (CDCi3): 8 2:2 (s, 3H)， 6.60 (改,J - 1.3' 6.8 Hz, 1H), 6.86《dd, J = 12， 6.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H)' 7.35-7,45 (no, 4H), 7.60 (m, 2H>, 7.85 (饑J = 1.1， 6.8 Hz， 1H).
制備3c: (1-苯曱?；?2-曱基中氮茚-3-基)氧代乙酸曱酯 將0C下的(2-曱基中氮茚-1-基)苯基甲酮(0. 29g)的四氫呋喃 (4. OmL)溶液用氯代氧代乙酸曱酯(0. 15mL)處理。將所得混合物在 (TC下攪拌5分鐘，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯曱烷萃取。 將合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去 除溶劑。將剩余物通過柱色鐠法用硅膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯 的混合物(體積比1:0至4:1)洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物 0. 31g。
，H NMR (CDCI3): 3 2.30 (s, 3H>, 3.95 (s， 3H), 7."(改,J 1.3， 7.0 H2 1H)' 7.40 (dd， J = 1.1， 8.8 Hz, 1H)， 7.50 (m, 2H)， 7.60 <m, 1H)t 7.70 (我J 1.1, 8 8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 9鄰(dt， J - 1 .D, 7.0 1 H).制備3d: (1-苯曱?；?2-曱基中氮茚-3-基)羥基乙酸曱酯 將硼氫化鈉(0. 090g)、曱醇(1. 3mL)和水(0. 10mL)的-40t:混 合物用(1-苯曱?；?2-曱基中氮茚-3-基)氧代乙酸曱酯(0. 17g)溶于 曱醇(2. 5mL)和二氯曱烷(0. 5mL)的溶液處理。將該混合物在-40匸 下攪拌l小時(shí)，然后用冰醋酸(0. 2mL)和水(2. OmL)的混合物處理。 將所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯曱烷萃取。將合并的 萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。 將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物 (體積比1: 0至4: 1 )洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 16g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 324 (M+H)+，保留時(shí)間2.9min。
制備3e: (1-苯甲?；?2-曱基中氮茚-3-基)乙酸曱酯 將碘(0. 047g)、三苯膦(0. 097g)和曱苯(1. 5mL)的混合物用 (1-苯曱?；?2-曱基中氮茚-3-基)羥基乙酸曱酯處理，并將所得混合 物在80X:下加熱90分鐘。將該混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋并用 二氯曱烷萃取。將合并的萃取物用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫 酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化， 用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1: 0至8. 5: 1. 5 )洗脫，獲 得黃色固體狀的標(biāo)題化合物0. 038g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 308 (M+H)+，保留時(shí)間3. 3min。
制備3f: (1-苯曱?；?2-甲基中氮茚-3-基)乙酸
將(1-苯曱酰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸甲酯(0. 020g)、曱醇
(2. OmL)、氫氧化鋰(0. 008g)和水(0. 3mL )的溶液在室溫下攪拌
5小時(shí)。將該混合物通過加入0. 1M的鹽酸進(jìn)行酸化并用二氯曱烷萃取。
將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑，獲得黃色/綠色固
體狀的標(biāo)題化合物0. 015g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 294 (M+H)+，保留時(shí)間8. 8min。 1H NMR (DMSCMJ6): $ 2.15 (S, 3H), 3.90 (s' 2H), 6.75 (dt， J = 1.2， 6,8 Hz, 1H)， 6.95 (cW， J = 1,0， 9.0 Hz 1H), 7.30 (dt, J - 1.1， 9.0 Hz, 1H)， 7.35-7.40 (m, 2H>, 7.45-7.50 (m， 3H)， 8.10 (改,J - 0.9, 7.0 Hz 1 H).實(shí)施例4: [l-(4-氟代苯磺酰基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
<formula>formula see original document page 30</formula>
制備4a: 2-(4-氟苯基硫基甲基)吡啶
將2-氯曱基吡啶(1.7g) 、 4-氟苯硫醇(l.lmL)、甲苯(20mL) 和1， 8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. O]十一-7-烯(3. OmL)的混合物在室溫下攪 拌過夜。將該混合物在減壓下濃縮，將剩余物用二氯曱烷稀釋，用飽 和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下去除溶劑，將剩余物通 過柱色語法用硅膠純化，用環(huán)己烷和二氯曱烷的混合物(體積比l:l 至0: 1 )洗脫，獲得淺黃色油狀的標(biāo)題化合物1. 5g。
1H NMR (CDCIs): S4.2 (S, 2H)， 6.95 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 1.0, 7.6 Hzi 1H), 7,25 (d, J =7,8 Hz， 1H), 7.30 (m， 2H), 7,60 (dt, J = 1.8, 7.7 Hz， 1H)， 8.50 (m， 1H).
制備4b: 2-(4-氟代苯磺?；鶗趸?吡啶
將2-(4-氟苯基硫基曱基)吡啶(0. 93g)、過一硫酸氫鉀(7. 8g)和 二氯曱烷(25mL)的混合物在室溫下攪拌2天。在減壓下去除溶劑，將 剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體 積比1: 0至7: 3 )洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 45g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 252 (M+H)+，保留時(shí)間2. 7min。
制備4c: 1-(4-氟代苯磺?；?-2-曱基中氮茚
將l-溴-2，2-二曱氧基丙烷(0. 19mL) 、 丁-2-酮(8. OmL )和濃鹽 酸(0. 062mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將所得溶液用碳酸鉀 (0. 15g)處理，然后用2-(4-氟代苯磺酰基曱基)吡啶(0. 18g)處理 并將該混合物在80。C下加熱過夜。將該混合物過濾并將濾液在減壓下 濃縮。將剩余物通過柱色鐠法用硅膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的 混合物(體積比1: 0至7: 3 )洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 043g。MS: ESI(+ve)(方法B ) : 290 (M+H)+， l呆留時(shí)間3.6min。 制備4d: [1-(4-氟代苯磺酰基)-2-曱基中氮茚-3-基]氧代乙酸曱
酯
將室溫下的l-(4-氟代苯磺?；?-2-曱基中氮茚(0. 21g)的四氫 呋喃(4. OmL)溶液用氯代氧代乙酸甲酯(0. 10mL)處理。將所得混合 物在室溫下攪拌過夜，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯曱烷萃 取。將合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓 下去除溶劑。將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用二氯甲烷和乙酸 乙酯的混合物(體積比l:0至9:1)洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 030g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 376 (M+H)+，保留時(shí)間3.5min。
制備4e: [1-(4-氟代苯磺?；?-2-曱基中氮茚-3-基]羥基乙酸曱
酯
將硼氬化鈉(0. 042g)、曱醇(2. 0mL)和水(0. 10mL)的-40*€混 合物用[1-(4-氟代苯磺?；?-2-曱基中氮茚-3-基]氧代乙酸甲酯 (0. 092g)溶于曱醇(2. OmL)和二氯曱烷(0. 5mL )的溶液處理。將混 合物在-40匸下攪拌IO分鐘，然后用冰醋酸(0. 3mL)和水(2. 7mL )的 混合物處理。將所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯曱烷萃 取。將合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓 下去除溶劑。將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用二氯甲烷和乙酸 乙酯的混合物(體積比1: 0至9: 1)洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 080g。 MS: ESI(+ve)(方法B ) : 378 (M+H)+,保留時(shí)間3.0min。
制備4f: [1-(4-氟代苯磺?；?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸曱酯 將碘(0. 054g)、三苯膦(0. llg)和曱苯(2. OmL)的混合物用[l-(4-氟代苯磺?；?-2-曱基中氮茚-3-基]羥基乙酸甲酯(0. 080g)的甲苯 (2.0mL)溶液處理，并將所得混合物在80X:下加熱90分鐘。將該混 合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋并用二氯曱烷萃取。將合并的萃取物用飽 和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余 物通過柱色鐠法用硅膠純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1: 0至9: 1 )洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 061g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 362 (M+H)+，保留時(shí)間3.5min。
制備4g: [1-(4-氟代苯磺?；?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 將[l-(4-氟代苯磺?；?-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸曱酯(0. 064g)、 甲醇(5. OmL)、水(1. OmL)和5. OM的氳氧化鈉水溶液(0. 36mL )的 混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將該混合物的pH通過加入冰醋酸調(diào)節(jié)到 5，然后在減壓下濃縮。將剩余物用制備型反相HPLC純化，用30分鐘 內(nèi)乙腈水溶液的梯度(有機(jī)改性劑30%至90%)進(jìn)行洗脫，獲得灰白色 固體狀的標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 348 (M+H)+，保留時(shí)間9. lmin。 1H NMR (DMSOd6): S 2.25 (S， 3H), 3.90 (s, 2H), 6.90 (dt， J = 1.1， 6.9 Hz^ 1H)， 7^20 (dd， J = 0.8, 9.1 Hz, 1H), 7.30 (m， 2H)， 7,90 (mf 2H), 8.05 (dt, J = 1.1, 9.1 Hz 1H), 汰20 (dt， J = 0.8, 6.9 1 H), 12.55 (br Si 1 H).
實(shí)施例5: [l-(苯并噻唑-2-基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
制備5a: [l-(苯并噻唑-2-基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙
酯
將(2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯(0. 52g) 、 2，2，-二硫代雙(苯 并遙唑)(0. 79g)和乙醇(25mL)的混合物加熱回流2. 5小時(shí)。在減 壓下去除溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌并 用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑，將剩余物通過柱色鐠法用硅膠純化, 用二氯甲烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物0.48g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 383 (M+H)+，保留時(shí)間4. 4min。
制備5b: [1-(苯并噻唑-2-基硫基)-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸 將[1-(苯并噻唑-2-基疏基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯(0. 390g)、曱醇(10mL)、水(2. OmL )和5. 0M的氫氧化鈉水溶液 (5. 3mL )的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物的pH通過加入1. 0M 的鹽酸調(diào)節(jié)到1，然后在減壓下濃縮。將剩余物用制備型反相HPLC純 化，用30分鐘內(nèi)乙腈水溶液的梯度(有機(jī)改性劑30%至90%)進(jìn)行洗脫， 獲得淺綠色固體狀的標(biāo)題化合物0. 004g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 355 (M+H)+,保留時(shí)間10.9min。 1H NMS (DMS0-d6): 8 225 (s, 3H)， 4:05 (s， 2H)， 6.80 (dt， J - 1.3， 7.0 Hz 1H), 7.00 (dd， J = 0.8, 8.8 Hz^ 1H)， (m， 1H》，7.35 (m， 1H), 7.55 (m， 1H)， 7.75 (m， 2H)， 8.20 (dt, J - 0.8， 7.0 Hz， 1H)， 1之55 (br s， 1H).
實(shí)施例6: [6-氰基-1-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸
制備6a: 2-曱基中氮茚-6-腈
將1-溴丙-2-酮(1. 5g)、乙腈(5. OmL)、碳酸氫鈉(1. lg)和 煙腈(nicotinonitrile) (0. 5g)的混合物加熱回流24小時(shí)，將該混 合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取并將合并的萃取物用疏酸鎂干燥。減 壓下去除溶劑，將剩余物通過柱色鐠法用硅膠純化，用環(huán)己烷和乙酸 乙酯的混合物(體積比7: 3)洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 33g。
1H NMR (CDCI3): 8 2.30 (s, 3H), 6,40 (br S'.1H)， 6.65 (dd, J == 1.4， 9.2 1H), 7.20
(br s, 1 H), 7.30 (d， J = 9.2 1H), 8.25 (m， 1H).
制備6b: (6-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯 向回流狀態(tài)下的2-曱基中氮茚-6-腈(0.17g)的曱苯(20mL)溶 液中逐份加入重氮乙酸乙酯(0. 12mL)，每次加入之后都加入一小份 銅粉(總量0. 060g)。將所得混合物加熱回流4小時(shí)，然后在減壓下 去除溶劑。將剩余物通過柱色鐠法用硅膠純化，用環(huán)己烷和二氯曱烷 的混合物(體積比4:6)洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 095g。MS: ESI(+ve)(方法B) : 243 (M+H)+,保留時(shí)間3. 5min。
制備6c:雙[4-(曱基磺?；?苯基]二硫化物
將1-氟-4-曱磺酰基苯(32g )、硫氫化鈉(64g )和1-甲基吡咯 烷-2-酮(lOOmL)的混合物在80匸下攪拌60分鐘，然后在室溫下攪 拌60分鐘。將該混合物用水稀釋，過濾并通過加入濃鹽酸將濾液酸化。 通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并干燥，獲得白色固體狀的標(biāo)題 化合物15g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 375 (M+H)+，保留時(shí)間3. 3min。
制備6d: [6-氰基-1-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
O"C下將硫酰氯(0. 017mL)加入雙[4-(甲基磺?；?苯基]二硫化 物(0. 090g)與1,2-二氯乙烷(2. 5mL)的混合物中，將所得混合物 在室溫下攪拌1小時(shí)。加入(6-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯 (0. 039g)的1， 2-二氯乙烷(2. 5mL)溶液并將所得混合物在室溫下 攪拌過夜。減壓下去除溶劑，將剩余物通過柱色鐠法用硅膠純化，用 二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比19:1)洗脫，獲得標(biāo)題化合物。 MS: ESI(+ve)(方法B ) : 429 (M+H)+，保留時(shí)間3.8min。
制備6e: [6-氰基-1-(4-甲磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]
乙酸
將[6-氰基-1- (4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 乙酯(0. 12g )、四氯呋喃(5. OmL )和1. 0M的氬氧化鋰水溶液(2. OmL ) 的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物在減壓下濃縮，通過加入 一水合磷酸二氫鈉進(jìn)行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物 用硫酸鎂干燥，減壓下去除溶劑。將剩余物與乙酸乙酯和乙醚的混合 物一起研磨，獲得淺棕色固體狀的標(biāo)題化合物0. 084g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 401 (M+H)+， 4呆留時(shí)間9.2min。 1H NMR (DMSO-d6): S 2.15 (s' 3H), 3.15 (s， 3H)， 4.15 (s, 2H), 7.10 (m， 3H), 7.S5 (dd， J - t.0， 9.2 Hz， 1 H), 7.75 (d， J - 8.7 Hz, 2H>, 9.15 (t J = 1.0 Hz， 1 H).實(shí)施例7: [7-氰基-1-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
制備7a: 2-曱基異煙腈
將2-氯異煙腈(28g )、四(三苯膦)鈀(0) ( 5. 0g )、三曱基鋁(2. 0M 溶于己烷，110mL)和1， 4-二噁烷(400mL)的混合物加熱回流2小時(shí)。 將該混合物冷卻至室溫，用l.OM的鹽酸稀釋并用1. OM的鹽酸萃取有 機(jī)相。將合并的水相用乙醚洗滌，通過加入濃氫氧化鈉水溶液進(jìn)行堿 化，然后用乙醚萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，減壓下去除溶 劑，獲得標(biāo)題化合物24g。
NMR (CDCIa): 5 2.65 (S， 3H), 7.35 (m， 1H)， 7.40 (br s， 1H)， 8.70 (d， J = 5.0 Hz, 1H).
制備7b: 2-曱基中氮茚-7-腈
將2-曱基異煙腈(4. Og ) 、 l-溴丙-2-酮(9. 3g )、碳酸氫鈉(6. 8g ) 和乙腈(40mL)的混合物加熱回流14小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫， 用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余物通過柱色鐠法用硅 膠純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題 化合物1. 5g。
1H NMR (CDCfe): 8 2.35 (s， 3H)， 6.50 (dd， J - 1.6, 7.2 Hz 1H), 6.55 <br s， 1H>， 7.25 (br s， 1 H)， 7.70 (br s, 1 H)， 7.80 (m， 1 H).
制備7c: (7-氰基-2-甲基中氮茚-3_基)乙酸乙酯
用2-甲基中氮茚-7-腈通過制備6b的方法制備標(biāo)題化合物。，H NMR (CDCI3): S 1.25 (t J = 7.1 Hz， 3H)， 2.35 (S， 3H}， 3.90 (S， 2H), 4,15 (q， J = 7.1 Hz 2H)' 6.55 (m, 1H)， 6.60 (d， J = 1.7 H2; 1H)， 7.70 (br s， 1H), 7.85 (d， J = 7.1 Hz 1H).
制備7d: [7-氰基-1-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[4-(曱基磺?；? 苯基]二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(-ve)(方法B) : 428 (M-H廠，保留時(shí)間3. 7min。
制備7e: [7-氰基-l-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]
乙酸
將[7-氰基-1- (4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 乙酯(0. 070g )、四氫呋喃(4. OmL )、水(4. OmL )和氫氧化鋰(0. 021g ) 的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物通過加入1. 0M的鹽酸進(jìn)行 酸化并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下去 除溶劑。將剩余物用制備型反相HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度洗脫， 獲得橙色固體狀的標(biāo)題化合物0. 005g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 401 (M+H)+，保留時(shí)間9.2min。 ，H NMR (DMSOd6): 8 2.25 (s, 3H)' 3.05 (s, 3H)， 4.10 (s, 2H), 6.85 (dd, J * 1.8， 7.3 Hz' 1H)， 7,15 (d' J - 8.7 Hz， 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H>, 7.站(eld,丄-0.9' 1.8 Hz, 1 H>, 8.25 (dd， J = 0.9， 7.3 Hz 1 H).
實(shí)施例8: {7-氰基-2-曱基-1_[4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中 氮茚-3-基}乙酸
制備8a: 4-(4-氟苯磺?；?嗎啉
O'C下將4-氟苯磺酰氯(6. 0g)的二氯甲烷(40mL)溶液在10分鐘內(nèi)逐滴加入嗎啉(8. OmL)的二氯曱烷(40mL)溶液中，將所得混合 物在ox:下攪拌IO分鐘，然后在室溫下攪拌IO分鐘。將該混合物用 水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑，獲得白色固體狀的標(biāo)題 化合物7. 5g。
1H NMR (CDGl3): S 3.00 (t， J - 4.9 Hz， 4H)， 3.75 (t' J = 4.9 Hz, 4H)， 7.25仏J -8.4 Hz, 2H)， 7.80 (m, 2H).
制備8b:雙[4-(嗎啉-4-磺?；?苯]二硫化物
將4- (4-氟苯磺?；?嗎啉(0. 5g )、硫氫化鈉(1. 5g )和1-甲基 吡咯烷-2-酮(2. OmL)的混合物在80"C下攪拌90分鐘，然后在室溫 下攪拌5小時(shí)。將該混合物過濾并將濾液用乙酸乙酯萃取。通過加入 濃鹽酸將水相酸化，用乙酸乙酯萃取并將合并的萃取物用硫酸鎂干燥。 減壓下去除溶劑并將剩余物與水一起研磨，獲得灰白色固體狀的標(biāo)題 化合物0. 56g。
NMR (CDCIa》8 3.00 " J = 4.7 H:^ 8H)， 3.75 (t, J - 4,7 Hz, 8H)， 7.65 (d, J - 8.6 H2,4H)， 7.70 (d, J = 8.6 Hz， 4H).
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 517 (M+H)+，保留時(shí)間3.6min。
制備8c: {7-氰基-2-曱基-1- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中氮 茚-3-基}乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[4-(嗎啉-4-磺酰 基)苯]二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 500 (M+H)+，保留時(shí)間4. Omin。
制備8d: {7-氰基-2-曱基-l- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中氮 茚-3-基}乙酸
將{7-氰基-2-曱基-1- [4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]中氮茚-3-基}乙酸乙酯(0. 16g)、曱醇(lOmL)、水(2. OmL)和5.0M的氬氧 化鈉水溶液(0. 33mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過加入水醋 酸將該混合物酸化，然后在減壓下濃縮。將剩余物用制備型反相HPLC 純化，用30分鐘內(nèi)乙腈水溶液的梯度(有機(jī)改性劑50%至95%)進(jìn)行洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物0. 035g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 472 (M+H)+，保留時(shí)間12.5min。 ，H NMR (DMSOd6): S 2.20 (s, 3H), 2.80 (m' 4H)， 3.60 (m, 4H)， 4.15 (s, 2H>， 7.00 (dd, J - 1.8, 7.3 Hz, 1 H)' 7.10 (d, J - 8.7 2H)， 7.55 (d, J = 8,7 Hz 2H), 8.10 (dd， J =0.9,1.8 Hz, 1H)， 8.40 (dd, J = 0.9, 7.3 1H), 12.7 (br s, 1H).
實(shí)施例9: [7-氰基-2-曱基-l-(4-曱基氨磺?；交蚧?中氮茚 -3-基]乙酸
制備9a: 4-氟-N-曱基苯磺酰胺
0X:下將4-氟苯磺酰氯(9. Og)的二氯甲烷(50mL)溶液在10分 鐘內(nèi)逐滴加入甲胺(10mL， 40重量％溶于水中)與二氯曱烷(50mL)
的混合物中，將所得混合物在ox:下攪拌IO分鐘，然后再室溫下攪拌
IO分鐘。將該混合物用水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑， 獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物8.2g。
1H NMR (CDCla): S 2.65 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 4.65 (m, 1H), *.20 (m, 2H), 7.90 (m, 2H〉，
制備9b: 4， 4，-二硫代雙(N-曱基苯磺酰胺)
將4-氟-N-曱基苯磺酰胺(0. 5g )、硫氫化鈉(2. 0g )和1-曱基 吡咯烷-2-酮(2. 5mL)的混合物在801C下攪拌90分鐘，然后在室溫 下攪拌4小時(shí)。用水稀釋該混合物，通過加入濃鹽酸進(jìn)行酸化，然后 用二氯曱烷萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。 將剩余物與水一起研磨，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物0. 20g。
MS: ESI(-ve)(方法B ) : 403 (M-H)—，保留時(shí)間3.2min。
制備9c: [7-氰基-2-甲基-l-(4-曱基氨磺?；交蚧?中氮茚 -3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和4，4，-二硫代雙(N-甲基苯磺酰胺)通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 444 (M+H)+，保留時(shí)間3，8min。
制備9d: [7-氰基-2-曱基-l-(4-曱基氨磺?；交蚧?中氮茚 -3-基]乙酸
將[7-氰基-2-甲基-l-(4-曱基氨磺酰基苯基硫基)中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. llg)、曱醇(10mL)、水(2. OmL)和5. 0M的氫氧化鈉 水溶液(O. 33mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過加入冰醋酸將 該混合物酸化，然后在減壓下濃縮。將剩余物用制備型反相HPLC純化， 用30分鐘內(nèi)乙腈水溶液的梯度(有機(jī)改性劑50%至90%)進(jìn)行洗脫，獲 得黃色固體狀的標(biāo)題化合物0. 030g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 416 (M+H)+，保留時(shí)間9.7min。 1H NMR (DMSO-cJ6): S 2.20 (s， 3H)， 2.35 (d, J = 5.0 Hz， 3H), 4.15 (s, 2H)' 7.00 (dd, J - 1.8， 7.3 Hz， 1 H>， 7.10 (d， J = 8.7電2H)， 7.35《q， J - 5.0 H; 1H)， 7.60 (d' J = 8.7 Hz， 2H), 6.10 (dd' J - 0.9， 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.9,7.3 Hz, 1H)， 12.6 (br s, 1H).
實(shí)施例10: [7-氰基-1-(4-乙磺?；被交蚧?-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸
制備10a:乙磺酸[4-(4-乙磺?；被交蚧?苯基]酰胺 -40t:下將乙磺酰氯(1. 9邁L)的二氯甲烷(5. OmL)溶液逐滴加入 4-氨基苯基二硫化物(2. 0g)和三乙胺(4. 5mL)的二氯曱烷(20mL) 溶液中，將所得混合物用4小時(shí)升溫至室溫。將該混合物用l.OM的氫 氧化鈉水溶液洗滌，通過加入1. 0M的鹽酸將水相酸化，然后用乙酸乙 酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑，獲得白 色固體狀的標(biāo)題化合物2. 0g。1H NMR (DMSO-d6): S 1.15 (t， J 二 7.4 Hz, 6H), 3.10 (q; J = 7.4 Hz， 4H)， 7 20 (m， 4H), 7.站(m, 4H), 9.肪(br s, 2H>.
制備10b: [7-氰基-1-(4-乙磺?；被交蚧?-2-曱基中氮茚 -3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-甲基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和乙磺酸[4-(4-乙磺酰 基氨基苯基二疏基)苯基]酰胺通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。 MS: ESI(+ve)(方法B) :458 (M+H)+，保留時(shí)間3. 8min。
制備10c: [7-氰基-1-(4-乙磺酰基氨基苯基硫基)-2-甲基中氮茚 -3-基]乙酸
將[7-氰基-1- (4-乙磺?；被交蚧?-2-甲基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. 23g )、曱醇(8. O邁L )和1. 0M的氫氧化鈉水溶液(3. 5mL ) 的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物在減壓下濃縮，用水稀釋 并用二氯曱烷洗滌。將水相通過加入水醋酸進(jìn)行酸化并用二氯甲烷萃 取。將合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減 壓下去除溶劑。將剩余物用制備型反相HPLC純化，用35分鐘內(nèi)乙腈水 溶液的梯度(有機(jī)改性劑40%至75%)進(jìn)行洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo) 題化合物0. 042g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 430 (M+H)+，保留時(shí)間9.6min。 1H NMR (DMSOkJ6): S 1,30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2,30 (S， 3H〉， 3.0^ (q, J = 7-4 Hz 2H), 3.95 (s, 2H)T 6.25 (br s, 1H)， 6.70 (dd, J = 1,7， 7.2 1H), 6.90 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.00 (d， J = 8.7 Hz， 2H), 7.恥(d， J - 7.4 1H)， 7.95 (s, 1H)..
實(shí)施例11: {7-氰基-1-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺酰基)苯基硫基]-2-甲基-l-中氮茚-3-基} 乙酸<formula>formula see original document page 40</formula>
制備lla: 4-(3，4-二氟苯磺?；?嗎啉OX:下將3，4-二氟苯磺酰氯(5.0g)的二氯曱烷(20mL)溶液逐 滴加入嗎啉(6. lmL)的二氯甲烷(30mL)溶液中，將所得混合物在0 。C下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌20分鐘。將該混合物用水洗滌， 用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物 6.4g。
，H NMR (CDGIa): S 3.05 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 1H)， 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H).
制備lib:雙[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯]二硫化物 將4-(3，4-二氟苯磺?；?嗎啉(1. Og)、硫氫化鈉(2. 9g)和1-曱基吡咯烷-2-酮(4. OmL)的混合物在80C下攪拌90分鐘，然后在 室溫下攪拌5小時(shí)。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌并通過加 入濃鹽酸將水相酸化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取物 用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余物與水一起研磨，獲得白 色固體狀的標(biāo)題化合物0. 94g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 553 (M+H)+，保留時(shí)間3.1min。
制備llc: {7-氰基-1-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺酰基)苯基硫基]-2-甲 基-1-中氮茚-3-基}乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯]二疏化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 518 (M+H)+,保留時(shí)間4.0min。
制備lld: {7_氰基-1-[2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]-2-曱 基-1-中氮茚-3-基}乙酸
將{7-氰基-1- [2-氟-4-(嗎啉-4-磺?；?苯基硫基]-2-曱基-1-中 氮茚-3-基}乙酸乙酯(0. 28g)、曱醇(8. OmL)和1. OM的氫氧化鈉水 溶液(3. 5mL)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物在減壓下濃 縮，用水稀釋并用二氯曱烷洗滌。通過加入冰醋酸將水相酸化并用二 氯曱烷萃取。將合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干 燥并在減壓下去除溶劑。將剩余物用制備型反相HPLC純化，用35分鐘內(nèi)乙腈水溶液的梯度(有機(jī)改性劑40%至75%)進(jìn)行洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物0. 071g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 490 (M+H)+，保留時(shí)間10.8min。 ，H NMR (CDCI3): S 2.25 (S， 3H), 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H)， 4.00 (s， 2H), 6.50 (dd, J - 7.5， 8.0 Hz， 1H), 6.80 (dd， J = 1.7， 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d汰J = 1.7， 8.3 Hz^ 1H), 7.40 (dd, J = 1.7, 9.1 Hz， 1 H), 7.95 (m 1 H), 8.00 (d， J = 7.2 Hz， 1 H).
實(shí)施例12: [7-氰基-l-(4-環(huán)丙基氨磺酰基苯基硫基)-2-甲基中 氮茚-3-基]乙酸
制備12a: 4， 4，-二石克代雙苯磺酸二鈉鹽
用Smith et al. (J. Org. Che邁.，1964， 29, 1484-1488)中的方 法制備。
制備12b: 4， 4，-二硫代雙苯磺酰氯
將4，4，-二硫代雙苯磺酸二鈉鹽(6. 2g)、氯氧化磷(6. 2mL)和 五氯化磷(3. lg)的混合物加熱回流2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫， 用二氯曱烷稀釋并倒入水中。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌， 用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余物與環(huán)己烷一起研磨得到 淺棕色固體狀的標(biāo)題化合物3. 5g。
，H NMR (CDCls): S (rn, 4H)， 8.00 (m, 4H).
制備12c:雙[(環(huán)丙基-4-磺?；?苯]二硫化物
在OC下將4，4，-二硫代雙苯磺酰氯(l.Og)的二氯甲烷(20mL) 溶液逐滴加入環(huán)丙胺(0. 4mL)、三乙胺(1. 6mL)和二氯甲烷(15mL) 的混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌2天。將該混合物減壓濃縮， 將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(體 積比1: 0至99: 1)洗脫，獲得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物1. lg。MS: ESI(+ve)(方法B ) : 457 (M+H)+,保留時(shí)間3.7min。
制備12d: [7-氰基-l-(4-環(huán)丙基氨磺?；交蚧?-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[(環(huán)丙基-4-磺酰 基)苯]二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 470 (M+H)+，保留時(shí)間4. Omin。
制備12e: [7-氰基-1-(4-環(huán)丙基氨磺酰基苯基硫基)-2-甲基中氮 茚-3-基]乙酸
將[7-氰基-1-(4-環(huán)丙基氨磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. 19g)、曱醇(8. OmL)和1. OM的氫氧化鈉水溶液(3. 5mL ) 的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物減壓濃縮，用水稀釋并用 二氯甲烷洗滌。通過加入冰醋酸將水相酸化，并用二氯曱烷萃取。將 合并的萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用疏酸鎂干燥并在減壓下去 除溶劑。將剩余物用制備型反相HPLC純化，用35分鐘內(nèi)乙腈水溶液的 梯度(有機(jī)改性劑40%至75%)進(jìn)行洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合 物0. 036g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 442 (M+H)+,保留時(shí)間10.4min。 1H NMR (CDCI3): S 0-55 (m, 4H)' 2.20 (m, 1H), 2J2S (s, 3H)， 4.00 (s, 2H), 4.95 (s' 1H)， 6.75《dd, J = 1.7， 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 H:^ 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz， 2H), 7.90 (dd， J - 0.8,1.7 Hz, 1H)， 7.95 (dcU = 0.8， 7.2 Hz 1H).
實(shí)施例13: [1-(3-氯-4-甲磺?；交蚧?-7-氰基-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸
制備13a: 2-氯-4-氟-l-曱磺?；?br> 室溫下將3-氯代過苯曱酸(32g)逐份加入2-氯-4-氟-l-曱基硫基苯(11. 5g)的二氯曱烷(300mL)溶液中，將所得混合物在室溫下 攪拌2小時(shí)。將該混合物過濾并將濾液用飽和硫代碌u酸鈉水溶液和飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下去除溶劑，將 剩余物與乙醚一起研磨獲得淺黃灰色固體狀的標(biāo)題化合物8. 4g。
1H NMR (CDCI3): S 3.25 (s， 3H>， 7，20 (m， 1H)， 7.30 (dd， J = 2.4' 8.2,1H), 8.20 (dd, J
=5.9, 8.9 Hz， 1H).
制備13b:雙(3-氯-4-曱磺?；?二碌u化物
將2-氯-4-氟-l-曱磺?；?1. Og )、硫氫化鈉(3. 6g )和1-曱基吡咯烷-2-酮(5. OmL)的混合物在801C下攪拌90分鐘，然后在 室溫下攪拌4小時(shí)。將該混合物用水(40mL)稀釋，通過加入濃鹽酸 進(jìn)行酸化，并用二氯曱烷萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減 壓下去除溶劑。將剩余物與水一起研磨，將所得固體用曱苯結(jié)晶，獲
得白色晶體固體狀的標(biāo)題化合物0. 69g。
，H NMR (DMS0-d6): S 3.35 (s, 6H), 7.80 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H)， 7.95 (d, J = 2.0 Hz 2H)， 8.05 (cU = 8.4 Hz， 2H).
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 443 (M+H)+，保留時(shí)間3.6min。
制備13c: [l-(3-氯-4-曱磺?；交蚧?-7-氰基-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(3-氯-4-曱磺?；?苯)二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 463 (M+H)+，保留時(shí)間4.0min。
制備13d: [l-(3-氯-4-曱磺?；交蚧?-7-氰基-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸
將[1- (3-氯-4-曱磺酰基苯基硫基)-7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. 30g)、四氫呋喃(20mL)、水(20mL)和氫氧化鋰(0. 080g) 的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物通過加入1. OM的鹽酸進(jìn)行 酸化并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下去 除溶劑。將剩余物用制備型反相HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進(jìn)行 洗脫。再通過柱色鐠法用硅膠進(jìn)一步純化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(體積比49:1)洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物0. 021g。 MS: ESI(+ve)(方法A ) : 435 (M+H)+,保留時(shí)間9.9min。 ，H NMR (CD3OD): S 2.25 (s, 3H)， 3.20 (s， 3H)， 3.90 (s, 2H), 6.80 (dd， J 1.8, 7.2 Hz， 1H)， 7.00 (dd, J - 1.8, 8.4 Hz> 1H)， 7.15 (d, J = 1.8 Hz> 1H), 7.85 (d, J - 8.4 1H)， 7.90 (m, 1 H)， 8.20 (d， J = 7.2 1 H).
實(shí)施例14: [7-氰基-l-(4-乙磺?；交蚧?-2-甲基中氮茚-3-基〗乙酸
制備14a: l-乙基硫基-4-氟苯
將室溫下的二乙基二辟u化物(llmL) 、 4-氟苯胺(5.0g)和二氯 曱烷(50mL)的混合物通過逐滴加入亞硝酸叔丁酯(7. 7mL)進(jìn)行處理， 將所得混合物在50。C下攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將該 混合物用水和1. 0M的鹽酸洗滌，然后用硫酸鎂千燥。在減壓下去除溶 劑，將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用環(huán)己烷洗脫，獲得標(biāo)題化 合物3. 5g。
，H NMR (CDCla): S 1.25 (t， J - 7.3 Hz 3H), 2.90 (q， J - 7.3 Hz 2H)' 7.00 (m, 2H), 7.35 (m' 2H).
制備14b: l-乙磺?；?4-氟苯
將室溫下的1-乙基硫基-4-氟苯(3. 5g)的二氯曱烷(20mL)溶 液用3-氯過苯曱酸(6. Og)處理，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。 將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下去除 溶劑，獲得標(biāo)題化合物4. 3g。
，H NMR (DMSOd6): S1.10 (t. J = 7.3 Hz^ 3H)， 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 7.50 (m， 2H)，
8.0O (m， 2H).
制備14c:雙(4-乙磺?；?二硫化物將1-乙磺?；?4-氟苯(1. 0g)、硫氫化鈉(4. 4g)和1-甲基吡 咯烷-2-酮(4. OmL)的混合物在801C下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪 拌過夜。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌并通過加入1. OM的鹽 酸將水相酸化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取物用硫酸 鎂干燥并在減壓下去除溶劑，獲得標(biāo)題化合物0. 80g。
1H NMR (DMSOd6): S 1.10 (t, J - 7.4 6H), 3.30 (q， J - 7.4 4H), 7.80-7,90
(m, 8H).
制備14d: [7-氰基-1-(4-乙磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(4-乙磺酰基苯)二 硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 443 (M+H)+，保留時(shí)間3.9min。
制備14e: [7-氰基-1-(4-乙磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基〗乙酸
將[7-氰基-1-(4-乙磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸 乙酯(0. 43g)、四氫呋喃(30mL)、水(30mL)和氫氧化鋰(0. 13g) 的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物通過加入1. 0M的鹽酸進(jìn)行 酸化并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下去 除溶劑。將剩余物用制備型反相HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進(jìn)行 洗脫。再通過柱色鐠法用硅膠進(jìn)一步純化，用二氯曱烷和曱醇的混合 物(體積比49:1)洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物0. 044g。 MS: ESI(+ve)(方法A ) : 415 (M+H)+,保留時(shí)間9.6min。 ，H剛R (CD3OD》S 1.15 & J == 7.4 3H), 2 25 (s, 3H>, 3.10 (q, J - 7.4 Hz> 2H)， 3.肪(s， 2H), 6.80 <d, J = 1.8, 7.4 1H)， 7.15 (d, J Hz, 2H), 7.傷(d， J = 8.6 Hz， 2H), 7,85 (m, 1H>， &20 (汰J = 7,4 1H).
實(shí)施例15: [1-(4-氯節(jié)基)-7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸<formula>formula see original document page 47</formula>制備15a: [1-(4-氯節(jié)基)-7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯 Ot:下，將(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯(0. 15g) 、 4-氯苯曱醛(0. 087g)和1，2-二氯乙烷(2. OmL)的混合物通過逐滴加 入三乙基甲硅烷(0. 49mL)然后再加入三氟乙酸(0. 14mL)進(jìn)行處理， 將所得混合物在Ot:下攪拌IO分鐘，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。將 該混合物減壓濃縮，將剩余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中分 配。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在 減壓下去除溶劑，將剩余物通過柱色語法用硅膠純化，用環(huán)己烷和乙 酸乙酯的混合物(體積比1: 0至7: 3)洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題 化合物0. 19g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 367 (M+H)+，保留時(shí)間4.3min。
制備15b: [1-(4-氯千基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-3-基]乙酸 將[1-(4-氯芐基)-7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯 (0. 19g)、曱醇(8. OmL)和1. OM的氫氧化鈉水溶液(3. 5mL )的混 合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物減壓濃縮，用水稀釋并通過加 入冰醋酸進(jìn)行酸化。將該混合物用二氯甲烷萃取，將合并的萃取物用 硫酸鎂干燥。在減壓下去除溶劑，將剩余物用制備型反相HPLC純化， 用35分鐘內(nèi)乙腈水溶液的梯度(有機(jī)改性劑40%至80%)進(jìn)行洗脫，獲 得黃色固體狀的標(biāo)題化合物0. 064g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 339 (M+H)+,保留時(shí)間3.7min。 ，H NMR (CDCIs): 8 2.15 (s， 3H)， 3.90 (s, 2H), 4.肪(s, 2H)， 6.55 (dd， J = 1.4, 7,3 Hz, 1H), 7力0 (d， J - 8.3 Hz, 2H)， 7.15《d， J - 8.3 2H); 7.66 (S， 1H)， 7.75 (d, J - 7,3 1H).
實(shí)施例16: [l-(2-氯-4-曱磺酰基苯基硫基)-7-氰基-2-甲基中氮 茚-3-基]乙酸制備16a: 2-氯-1-氟-4-甲磺?；?br> 0-10X:下，用15分鐘將亞硝酸鈉(5. 7g)的水(15mL)溶液逐滴 加入2-氟-5-甲磺?；桨?15g )、濃鹽酸(30mL )和水(90mL )的 混合物中。將該溶液加入OX:的氯化亞銅(I) (11. 8g)和濃鹽酸(30mL) 的混合物中，將所得混合物在40X:加熱IO分鐘。將該混合物冷卻至 室溫，過濾并將濾液用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥， 在減壓下去除溶劑。將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用曱苯、二 氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(體積比2: 1: 0至0: 1: 0至0: 50: 1 )洗脫，
獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物3. 7g。
1H NMR (CDCI3): 8 3.05 (s, 3H)， 7.35 {t, J = 8.4 Hz, 1H), 7,85 (mr 1H)， 8.05 (dd, J -2.2， 6.6 Hz, 1H).
制備16b:雙(2-氯-4-曱磺?；?二硫化物
將2-氯-1-氟-4-甲磺酰基苯(1. Og )、硫氫化鈉(3. 6g )和1-曱基吡咯烷-2-酮(5.0mL)的混合物在80匸下攪拌90分鐘，然后在 室溫下攪拌4小時(shí)。將該混合物用水(40mL)稀釋，并通過加入濃鹽 酸進(jìn)行酸化。通過過濾收集生成的沉淀，用水和乙醇洗滌，然后用曱 苯結(jié)晶，獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物0. 61g。
，H NMR (DMSO-卿& 3,30 (s， 6H)， 7.80 (d， J - 8.3 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 1.5， 8.3
Hz,2H)， 8.10(brs,2H).
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 443 (M+H)+，保留時(shí)間3.8min。
制備16c: [1-(2-氯-4-曱磺?；交蚧?-7-氰基-2-曱基中氮 茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(2-氯-4-曱磺酰基 苯)二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 463 (M+H)+,保留時(shí)間3.7min。制備16d: [l-(2-氯-4-甲磺?；交蚧?-7-氰基-2-甲基中氮 茚-3-基]乙酸
將[1- (2-氯-4-甲磺酰基苯基硫基)-7-氰基-2-甲基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯(0. 027g)、乙醇(5. OmL)、水(0. 5mL )和5. OM的氫氧化 鋰水溶液(0. 25mL)的混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將該混合物通過 加入冰醋酸進(jìn)行酸化并減壓濃縮。將剩余物在乙酸乙酯和水中分配， 將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。在減壓下去除溶劑，將剩余物用制備型反相 HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進(jìn)行洗脫，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化 合物0. 037g。
MS: ESI(+ve)(方法A ) : 435 (M+H)+,保留時(shí)間10.6min。 1H剛R (DMSOd6): S 2.15 (S, 3H), 3.15 (s' 3H)， 4.10 (S， 2H)， 6.45 (d, J =汰4 Hz， 1H)， 7.00 (dd， J -1.8， 7.3 Hz, 1H), 7.55 (dd， J = 2.0， 8.4 H; 1H)， 7.90 (d， J - 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (m， 1H)， 8.40 (dd, J = 0.8， 7，3 Hz, 1H)， 12.70 (br s, 1H).
實(shí)施例17: [7-氰基-l-(4-曱磺酰基-2-三氟曱基苯基硫基)-2-曱 基中氮茚-3-基]乙酸
制備17a: 1-氟-4-曱基硫基-2-三氟曱基苯 將室溫下的二曱基二硫化物(2. OmL) 、 4-氟-3-三氟曱基苯胺 (2. Og )和乙腈(50mL )的混合物通過逐滴加入亞硝酸異戊酯(2. OmL ) 進(jìn)行處理，將所得混合物在60C下攪拌16小時(shí)。將該混合物冷卻至 室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥， 在減壓下去除溶劑獲得標(biāo)題化合物0. 67g。
1H NMR (CDC!a): S 2.50 (s, 3H)， 7.15 (m, 1H)， 7.40-7.50 (m, 2H).
制備17b: l-氟-4-曱磺?；?2-三氟曱基苯室溫下將3-氯過苯甲酸(2.4g)逐份加入1-氟-4-甲基硫基-2-三氟曱基苯(1. 3g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，將所得混合物在室 溫下攪拌3小時(shí)。將混合物過濾并將濾液用飽和硫代硫酸鈉水溶液和 飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在減壓下去除溶劑，獲 得標(biāo)題化合物1. 5g。
，H NMR (CDCIg): S 3.1 (S， 3H), 7.45 (t， J - 9.3 Hz， 1H), 8.20 (m， 1H), 8.25 (m, 1H>.
制備17c:雙(2-三氟甲基-4-甲磺?；?二石充化物 將1-氟-4-曱磺?；?2-三氟曱基苯(l.化)、硫氫化鈉(4.6g) 和l-曱基吡咯烷-2-酮(6. OmL)的混合物在80t:下攪拌2小時(shí)，然后 在室溫下攪拌過夜。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌并通過加 入濃鹽酸將水相酸化。將該混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的萃取物 用硫酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余物與乙酸乙酯一起研磨獲 得標(biāo)題化合物Q. 94g。
制備17d: [7-氰基-1-(4-曱磺?；?2-三氟甲基苯基硫基)-2-甲 基中氮茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(2-三氟甲基-4-曱 磺?；?二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 497 (M+H)+,保留時(shí)間3.7min。
制備17e: [7-氰基-1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基苯基硫基)-2-曱 基中氮茚-3-基]乙酸
將[7-氰基-1-(4-曱磺?；?2-三氟曱基苯基硫基)-2-曱基中氮茚 -3-基]乙酸乙酯(0. 029g)、乙醇(5. OmL)、水(0. 5mL )和5. OM 的氫氧化鋰水溶液(0.25rnL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混 合物通過加入冰醋酸進(jìn)行酸化并減壓濃縮。將剩余物在乙酸乙酯和水 中分配，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。在減壓下去除溶劑，將剩余物用制 備型反相HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進(jìn)行洗脫，獲得黃色固體狀 的標(biāo)題化合物0. 005g。
MS: ESI(+ve)(方法B) : 469 (M+H)+，保留時(shí)間3. 2min。實(shí)施例18: [7-氯-1-(4-甲磺酰基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]
乙酸
制備18a: 7-氯-2-曱基中氮茚
將1-溴丙-2-酮(4. 2g) 、 4-氯-2-曱基吡啶(5. Og)和乙腈(30mL) 的混合物加熱回流l小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。將剩 余物用水(100mL)稀釋，用碳酸氫鈉(2.6g)處理，然后在大氣壓下 蒸餾。將餾出物用乙酸乙酯萃取并將合并的萃取物用硫酸鎂干燥。減 壓下去除溶劑，獲得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物1. 6g。
，H NMR (CDQ3): 8 2.30 (s， 3H)， 6.20 (br s, 1H)， 6.35 (dd， J = 2.2， 7.3 Hz, 1H)， 7.05
(m, 1H)， 7.20 (d， J = 2.2 Hz， 1H), 7.70 (d^ J - 0.9， 7.3 1H).
制備18b: (7-氯-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯 向回流條件下的7-氯-2-曱基中氮茚(2. 3g)、青銅(2.2g)和 曱苯(50mL)的混合物中逐滴加入重氮乙酸乙酯(3. 6mL)的曱苯(20mL) 溶液。將所得混合物加熱回流1小時(shí)，然后減壓濃縮。將剩余物通過 柱色鐠法用硅膠純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(體積比1:0至 7:3)洗脫，獲得標(biāo)題化合物1.4g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 252 (M+H)+，保留時(shí)間3.6min。
制備18c: [7-氯-1-(4-曱磺醜基苯基硫基)-2-甲基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
用(7-氯-2-甲基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[4-(甲基磺?；?苯 基]二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 438 (M+H)+，保留時(shí)間3.7min。
制備18d: [7-氯-1-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸
將[7-氯-l-(4-曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙 酯(0. 080g)、乙醇(5. OmL)、水(0. 5mL )和5. 0M的氳氧化鋰水溶 液(0. 25mL)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物通過加入水 醋酸進(jìn)行酸化，然后減壓濃縮。將剩余物在乙酸乙酯和水中分配，將 有機(jī)相用硫酸鎂千燥。在減壓下去除溶劑，將剩余物用制備型反相HPLC 純化，用乙腈水溶液的梯度進(jìn)行洗脫，獲得藍(lán)色/綠色固體狀的標(biāo)題化 合物0. 004g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 410 (M+H)+,保留時(shí)間3.2min。 1H NMR (DMSO-d6): S 2.10 (s, 3H)， 3.10 (s, 3H)， 4.00 (s, 2H)， 6.80 (dd, J = 2.2， 7.4 Hz^ 1H)' 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d， J = 22 Hz， 1H)， 7.70 (d' J =汰6 Hz, 2H>, 8.25(d， J = 7.4Hz, 1H).
實(shí)施例19: [7-氯-1-(2-氟-4-曱磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚 -3-基]乙酸
制備19a: 1， 2-二氟-4-甲磺?；?br> 室溫下將3-氯過苯曱酸(19g)逐份加入1，2-二氟-4-曱基硫基苯 (5. 4g)的二氯甲烷(100mL)溶液中并將所得混合物在室溫下攪拌過 夜。將該混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌， 然后用硫酸鎂干燥。減壓下去除溶劑獲得白色固體狀的標(biāo)題化合物 5.5g。
，H NMR (CDCIa): 8 3.05 (s， 3H)， 7.40 (m， 1H)， 7.75-7.85 (m， 2H).
制備19b:雙(2-氟-4-曱磺?；?二硫化物
將1， 2-二氟-4-曱磺?；?2. 8g )、硫氫化鈉(llg )和1-甲基 吡咯烷-2-酮(30mL)的混合物在80*€下攪拌90分鐘，然后在室溫下 攪拌過夜。將該混合物用水(40mL)稀釋，通過加入濃鹽酸進(jìn)行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并在減壓下去除
溶劑。將剩余物用曱苯結(jié)晶，獲得乳黃色晶體狀的標(biāo)題化合物1.4g。 MS: ESI(+ve)(方法B) :411(M+H)+,保留時(shí)間3. lmin。
制備19c: [7-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；交蚧?-2-曱基中氮茚 -3-基]乙酸乙酯
用(7-氯-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙(2-氟-4-曱磺酰基苯) 二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B) :456 (M+H)+，保留時(shí)間3. 8min。
制備19d: [7-氯-1-(2-氟-4-曱磺?；交蚧?-2-甲基中氮茚 -3-基]乙酸
將[7-氯-l- (2-氟-4-甲磺酰基苯基疏基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙
酸乙酯(0. 082g)、乙醇(5. OmL)、水(0. 5mL )和5. OM的氫氧化鋰
水溶液(0. 25mL)的混合物在室溫下攪拌l小時(shí)。將該混合物通過加
入水醋酸進(jìn)行酸化，然后減壓濃縮。將剩余物在乙酸乙酯和水中分配，
將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。在減壓下去除溶劑，將剩余物用制備型反相
HPLC純化，用乙腈水溶液的梯度進(jìn)行洗脫，獲得藍(lán)色/綠色固體狀的標(biāo)
題化合物0. 019g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 428 (M+H)+,保留時(shí)間3.7min。
NMR (DMSOd6): S 2.10 <s, 3H)， 3.15 (s, 3H), 4.00 9s， J2H), 8.50 ft J = 7.8 Hz， 1H)， 6.80 <dd, J = 2.2' 7.4 Hz' 1H), 7.45 (m, 1H), ，.59 (dd, J = 1.8， 8>3 Hz, 1H), 7.70 《dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 12.60 (br s， 1H).
實(shí)施例20: [7-氰基-l-(4-甲磺酰基千基)-2-曱基中氮茚-3-基〗
乙酸
制備20a: [7-氰基-l-(4-甲磺?；Щ?-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯
用(7-氰基-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和4-曱磺酰基苯曱醛通 過制備15a的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B) :411(M+H)+,保留時(shí)間3. 6min。
制備20b: [7-氰基-l-(4-曱磺?；?jié)基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙
酸
用[7-氰基-1-(4-曱磺?；S基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯 通過制備15b的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 383 (M+H)+，保留時(shí)間3.0min。
實(shí)施例21: [7-氯-1-(6-氟喹啉-2-基曱基)-2-曱基中氮茚-3-基]
乙酸
制備21a: 6-氟喹啉-2-醛
如WO2005044260所述進(jìn)4亍制備。
制備21b: [7-氯-l-(6-氟喹啉-2-基曱基)-2-甲基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯
用(7-氯-2-曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和6-氟喹啉-2-醛通過制 備15a的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 411 (M+H)+,保留時(shí)間3.7min。
制備21c: [7-氯-1-(6-氟喹啉-2-基曱基)-2-甲基中氮茚-3-基]
乙酸
將[7-氯-l-(6-氟喹啉-2-基甲基)-2-曱基中氮茚-3-基]乙酸乙酯 (0. 52g)、四氫呋喃(5. OmL)和1. OM的氫氧化鋰水溶液(2. OmL )的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物減壓濃縮，通過加入一水 合磷酸二氫鈉進(jìn)行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫 酸鎂干燥并在減壓下去除溶劑。將剩余物與乙腈和水的混合物一起研 磨，獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物0. 36g。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 383 (M+H)+,保留時(shí)間3.2min。
實(shí)施例22: [l-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚 -3-基]乙酸
制備22a: 2-曱基-4-三氟曱基吡啶
將2-氯-4-三氟曱基吡啶(16g)、四(三苯膦)鈀(O) U.0g)、 三曱基鋁(2. 0M溶于己烷，48mL)和1， 4-二噁烷(300mL)的混合物 加熱回流2. 5小時(shí)。將該混合物冷卻至0°C,通過加入1. OM的鹽酸進(jìn) 行酸化，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后小心地在大氣壓下濃縮以縮小 體積。將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，獲得標(biāo)題化合物l. 5g。 W NMR《CDCI3): S 2.65 (s， 3H)， 7.30 (m, 1H), 7.35 (s' 1H〉， 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1 H).
制備22b: 2-曱基-7-三氟甲基中氮茚
將l-溴丙-2-酮(3. 5g )、乙腈(25mL )、碳酸氫鈉(1. lg )和 2-曱基-4-三氟曱基吡咬(1. 5g)的混合物加熱回流過夜。將該混合物 用水稀釋，用二氯曱烷萃取并將合并的萃取物用硫酸鈉干燥。減壓下 去除溶劑，將剩余物通過柱色譜法用硅膠純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯 的混合物(體積比9:1)洗脫，獲得標(biāo)題化合物0. 52g。
1H NMR (CDCb》S 2.35 (s, 3H), 6.45 (s, 1H》，J * 1.9， 7.3 Hz^ 1H》，7 20 (m,
1 H), 7.55 (m, 1H), 7,85 (m, 1H).
制備22c: (2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯
用2-甲基-7-三氟曱基中氮茚通過制備18b的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR (CDCfe): 51>25 (t J - 7.2 Hz, 3H》，2.35 (s， 3H〉' 3.85 (8,2H)， 4.15 (q， J -7 2 Hz, 2H), 6,50《s， 1H)， 6,65 (dd, J -1,9， 7.4 Hz, 1H), 7.抑(m, 1H)' 7.90《m' 1H>.
制備"d: [1-(4-甲磺?；交蚧?-2-甲基-7-三氟甲基中氮茚 -3-基]乙酸乙酯
用(2_甲基-7-三氟曱基中氮茚-3-基)乙酸乙酯和雙[4-(甲基磺酰 基)苯基]二硫化物通過制備6d的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 472 (M+H)+，保留時(shí)間4. 2邁in。
制備"e: [1-(4-曱磺?；交蚧?-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚 -3-基]乙酸
用[l-(—曱磺酰基苯基硫基)-2-曱基-7-三氟曱基中氮茚-3-基] 乙酸乙酯通過制備14e的方法制備標(biāo)題化合物。
MS: ESI(+ve)(方法B ) : 444 (M+H)+，保留時(shí)間3.7min。
生物學(xué)結(jié)果
上述實(shí)施例1-14中的化合物用前述的CRTH2放射配體結(jié)合檢測進(jìn)行 測試；結(jié)合檢測中所述化合物的Ki值小于1jiM。實(shí)施例1-4用GTPYS功能 檢測進(jìn)行測試，并且顯示出的ICs。值〈lnM。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑合物id="icf0001" file="S2006800414871C00011.gif" wi="36" he="37" top= "44" left = "90" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、鹵素、-S(O)nR10、-SO2N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-CO2R10、-C(O)R9、-NO2、-CN或-OR11；其中每個(gè)R9獨(dú)立地為C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R10獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R11為氫、C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基或基團(tuán)-SO2R10；n為0、1或2；R5為C1-C6烷基、全部或部分氟化的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R6為氫、C1-C6烷基或者全部或部分氟化的C1-C6烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，或者R7和R8與它們所連接的原子共同形成一個(gè)環(huán)烷基；并且X為-CHR6-、-S(O)n-、-C(O)-、-NR6SO2-或-SO2NR6-，其中n為0、1或2。
2. 權(quán)利要求l的化合物，其中Ri、 R2、 R3和R4獨(dú)立地選自氫、曱 基、乙基、三氟曱基、氟、氯、溴、-N02、 -CN、 -S02R9、 -SO2N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、 -NR10C(0)R9、 -COAo和-C (0) R9，其中R9、 R10和Ru的 定義如權(quán)利要求1。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中任一FU選自曱基、乙基或苯基； 任一"選自氫、甲基、乙基或苯基；并且任一Rn選自曱基、三氟甲 基、乙基、苯基、-S02H和-S。2CH3。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2、 Rs和R4獨(dú)立地選自氫、 氯、氟、氰基、曱基和三氟曱基。其中
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中Ri、 R2、 R3和R4中的兩個(gè)為氫， 而另外兩個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、曱基和三氟曱基。
6. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Rs為曱基、乙基、正 丙基或異丙基、三氟甲基、烯丙基、任選取代的苯基或萘基；或者是 具有5或6個(gè)環(huán)原子的任選取代的單環(huán)雜芳基；或者是具有8至10 個(gè)環(huán)原子的任選取代的雙環(huán)雜芳基。
7. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為任選取代的吡 啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基或吡咯 基、喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基。
8. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為任選取代的苯基。
9. 權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)的化合物，其中所述任選的取代基 選自氯、氟、曱基磺?；?、乙基磺?；?、氨基甲?；?、曱基氨基甲酰 基、曱基氨基磺?；?、乙基氨基磺酰基、曱基磺酰氨基、乙基磺酰氨 基、嗎啉-i—基磺?；?、哌啶-1-基磺酰基、哌嗪-l-基磺?；?-甲基哌溱-1-基磺?；退臍溥量?l-基磺?；?。
10. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中所述二價(jià)基團(tuán)-x-是 -CH廣、-S(0)n-、 -C(O)-、 -NHS0廣或-S02NH-。
11. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中所述二價(jià)基團(tuán)-X-是-S-或-S0廣。
12. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是氫、乙基或三氟 甲基。
13. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中Rs是曱基。
14. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R7和Rs分別為氫。
15. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8中的一個(gè) 是曱基而另一個(gè)是氫。
16. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R7和Rs與它們連 接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
17. 權(quán)利要求l的化合物，其中Rh R2、 R3和IU獨(dú)立地選自氫、 氯、氟、氰基、甲基、三氟曱基和二氟甲氧基或三氟曱氧基；X為-S-、 -S02-、 -CH廣或-C(O)-; R5是任選取代的苯基或任選取代的雜芳基；Rs是曱基；并且R7和Rs是氫。
18. 權(quán)利要求17的化合物，其中Rs是苯基或被一個(gè)或兩個(gè)取代 基取代的苯基，所述取代基選自氯、氟、三氟甲基、曱基磺酰基、乙 基磺?；?、氨基甲?；?、曱基氨基甲?；⒓谆被酋；?、乙基氨 基磺酰基、曱基磺?；被?、乙基磺酰基氨基、嗎啉-l-基磺酰基、 哌啶-l-基磺酰基、哌嗪-l-基磺酰基、4-曱基哌嗪-l-基磺?；退?氳吡咯-l-基磺?；?br> 19. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物的一種酯類藥物前體，其中 連接在-C (R7) (R8)-上的羧酸基團(tuán)被酯化成酯，該酯在體內(nèi)水解釋放羧 酸。
20. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物用于治療的用途。
21. —種藥物組合物，包括權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物和 一種可藥用的載體。
22. 權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物用于制造一種治療以下 疾病的組合物的用途，所述疾病為哞喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、 過敏性氣道綜合征或過敏性鼻支氣管炎。
23. —種治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、過敏性氣道綜合 征或過敏性鼻支氣管炎的方法，包括向患有這些疾病的患者給予有效 量的權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
式(I)化合物為CRTH2拮抗劑，它可用于治療例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、過敏性氣道綜合征和過敏性鼻支氣管炎。式(I)中，R₁、R₂、R₃和R₄各自獨(dú)立地為氫、C₁-C₆烷基、全部或部分氟化的C₁-C₆烷基、鹵素、-S(O)_nR₁₀、-SO₂N(R₁₀)₂、-N(R₁₀)₂、-C(O)N(R₁₀)₂、-NR₁₀C(O)R₉、-CO₂R₁₀、-C(O)R₉、-NO₂、-CN或-OR₁₁；其中每個(gè)R₉獨(dú)立地為C₁-C₆烷基、芳基、雜芳基；R₁₀獨(dú)立地為氫、C₁-C₆烷基、芳基或雜芳基；R₁₁為氫、C₁-C₆烷基、全部或部分氟化的C₁-C₆烷基或基團(tuán)-SO₂R₁₀；n為0、1或2；R₅為C₁-C₆烷基、全部或部分氟化的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R₆為氫、C₁-C₆烷基或者全部或部分氟化的C₁-C₆烷基；R₇和R₈獨(dú)立地為氫或C₁-C₆烷基，或者R₇和R₈與它們所連接的原子共同形成一個(gè)環(huán)烷基；并且X為-CHR₆-、-S(O)_n-、-C(O)-、-NR₆SO₂-或-SO₂NR₆-，其中n為0、1或2。
文檔編號A61K31/437GK101305001SQ200680041487
公開日2008年11月12日 申請日期2006年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日
發(fā)明者D·米德爾米斯, G·海因德, H·芬奇, J·G·蒙塔納, M·C·克蘭普, N·C·雷, P·布蘭尼, R·阿里佐, T·K·哈里森, Y·格里芬 申請人:阿根塔發(fā)明有限公司