專利名稱：：激酶抑制劑的制作方法激酶抑制劑
背景技術(shù)：
：p38激酶是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，其屬于絲氨酸-蘇氨酸激酶總科。這種激酶通過J包外應(yīng)力例如熱、UV光和滲透應(yīng)力、以及通過炎癥性的刺激例如脂多糖來激活。當激活時，p38激酶將胞內(nèi)蛋白底物磷酸化，胞內(nèi)蛋白底物調(diào)節(jié)促炎性細胞因子腫瘤壞死因子a(TNFa)和白介素-l(3(IL-l(3)的生物合成。這些細胞因子涉及許多下列病癥的病理慢性的炎癥性病癥(Lee,等人Ann.N.Y,Acad.Sci.,696,149-170(1993);Muller誦Ladner,Curr.Opin,Rheumatol"8,210-220(1996)),心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(Salituro,等人CurrentMedicinalChemistry,6,807-823(1999)),和自身免疫病癥(Pargellis，等人NatureStructuralBiology,9(4),268-272(2002))。此外，促分裂原活化蛋白激酶-蛋白激酶2(或pMAPKAPK2)的磷酸化形式還是p38MAPK路徑中的激酶，并且可以直接通過p38MAPK活化。MAPKAPK2的小鼠剔除研究顯示細胞因子的產(chǎn)生減少，暗示MAPKAPK2可能是炎性響應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且還可能是抗炎療法的潛在靶標(WO2005120509)。已經(jīng)將許多脲化合物(例如WO9923091、WO01012188、WO04004720、WO04037789、WO99/32111、US2004/0058961、EP1609789、WO03072569和WO0043384中描述的)確定為p38激酶抑制劑或細胞因子抑制劑。p38激酶抑制劑或細胞因子抑制劑的制備成本4艮高，并且可能具有限制體內(nèi)效果和治療用途的生物利用率和吸收問題。因此，對于新的小分子細胞因子抑制性藥物，即能夠抑制p38激酶，具有提高的效能和更大的生物利用率的化合物，還存在需要。本發(fā)明提提供了新的p38激酶抑制劑，其可用于治療由過量細胞因子產(chǎn)生引起的病癥。發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽x選自Ri是任選被1至6個選自卣素和CrC4卣代烷基的取代基取代的d-C7烷基；任選被一或兩個選自d-C4烷基和三氟曱基的取代基取代的CVC6環(huán)烷基；或三甲基甲硅烷基；W是任選被CrC4烷基取代的苯基，或任選被d-Cj烷基取代的吡啶基；Y是氫，d-C4烷基，卣素，或d—C4卣代烷基；W是任選被CVC6環(huán)烷基取代的d-C7烷基；d-C4烷氧基；CrC4卣代烷基；任選被一至四個選自d-C4烷基和三氟曱基的取代基取代的。3-(36環(huán)烷基；或各自任選被選自鹵素、氰基、d-C4烷基、CrC4鹵代烷基和d-C4烷氧基的第一個取代基取代的和任選進一步被選自CrC4烷基和鹵素的第二個取代基取代的吡啶基、苯基或噻吩基；和W是氫或d-C4烷基。本發(fā)明也提供了在哺乳動物中抑制p38激酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的杜本發(fā)明還提供了在哺乳動物中抑制腫瘤壞死因子oc(TNFot)產(chǎn)生的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供了抑制哺乳動物中的白介素-1(3(IL-1(3)的產(chǎn)生的方法，包含給予需要這種治療的哺乳動物有效量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明進一步提供了治療哺乳動物中由過量細胞因子產(chǎn)生引起的病癥的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動物抑制細胞因子數(shù)量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供了在哺乳動物中抑制敏感腫瘤生長的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物p38抑制數(shù)量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明也提供了在哺乳動物中抑制轉(zhuǎn)移的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物p38抑制數(shù)量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供了在哺乳動物中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物p38抑制數(shù)量的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備抑制p38激酶的藥物的用途。另外，本發(fā)明提供了用于抑制哺乳動物中p38激酶的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供了適合于抑制p38激酶的藥物組合物，該藥物組合物包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或其稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備抑制腫瘤壞死因子a(TNFoc)產(chǎn)生的藥物的用途。另外，本發(fā)明提供了用于抑制哺乳動物中的肺瘤壞死因子a(TNFot)的產(chǎn)生的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供了適合于抑制胂瘤壞死因子a(TNFa)產(chǎn)生的藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備抑制白介素-l(3(IL-l(3)產(chǎn)生的藥物的用途。另外，本發(fā)明提供了用于抑制哺乳動物中的白介素1(3(IL-ip)的產(chǎn)生的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供了適合于抑制白介素-ip(IL-l(3)的產(chǎn)生的藥物組合物，包括式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備用于治療由過量細胞因子產(chǎn)生引起的病癥的藥物的用途。另外，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物中治療由過量細胞因子產(chǎn)生引起的病癥的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供了適合于治療由過量細胞因子產(chǎn)生引起的病癥的藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備用于抑制敏感腫瘤生長的藥物中的用途。另外，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物中抑制敏感腫瘤的生長的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供了適合于抑制敏感腫瘤生長的藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備抑制轉(zhuǎn)移的藥物的用途。另外，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物中抑制轉(zhuǎn)移的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供了適合于抑制轉(zhuǎn)移的藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的用途。另外，本發(fā)明提供了用于在哺乳動物中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，本發(fā)明提供了一種適合于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，包括式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明的詳細說明術(shù)語"p-38激酶"是指p38oc和/或p38p激酶異構(gòu)型。術(shù)語"抑制TNFa(IL-l(3,細胞因子)的產(chǎn)生"是指將哺乳動物體內(nèi)過量水平的TNFa、IL-ip或其它細胞因子降低至正常的或低于正常水平。這可以通過下列方式實現(xiàn)抑制所有細胞包括巨噬細胞的TNFa、IL-ip或其它細胞因子的體內(nèi)釋放；在基因組水平，將哺乳動物中的TNFa、IL-ip或其它細胞因子的過量體內(nèi)水平下調(diào)至正常的或低于正常水平；抑制作為轉(zhuǎn)譯后現(xiàn)象的TNF-a、IL-1(3或其它細胞因子的合成；或在翻譯水平下調(diào)TNFa、IL-1(3或其它細;^包因子。熟練技術(shù)人員將會理解，某些式I的化合物含有至少一個手性中心。本發(fā)明包括所述化合物的所有單一對映體或非對映體、以及對映體和非對映體的混合物，包括消旋體。優(yōu)選，含有至少一個手性中心的式I化合物以單一對映體或非對映體的形態(tài)存在。單一對映體或非對映體可以從手性試劑開始制備，或通過立體選擇性的或立體特異性的合成技術(shù)來制備?；蛘撸瑔我粚τ丑w或非對映體可以通過標準手性色譜或結(jié)晶技術(shù)從混合物中分離。本領(lǐng)域讀者將會了解，本發(fā)明的化合物能夠形成酸加成鹽。在所有情況下，所有化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括在它們的名稱內(nèi)。本發(fā)明的化合物是胺，并且因此將與許多無機和有機酸起反應(yīng)，形成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。本文中使用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"是指式I化合物的鹽，其對于生物有機體基本上無毒。典型的藥學(xué)可接受的鹽包括通過本發(fā)明化合物與藥學(xué)可接受的有機或無機酸反應(yīng)形成的那些鹽。這些鹽包凌舌列于JournalofPharmaceuticalScience,66，2-19(1977)中的藥學(xué)可接受的鹽，其對于技術(shù)人員是已知的。式I化合物的甲磺酸鹽是最優(yōu)選的。式I的化合物是p38激酶的抑制劑。由此，本發(fā)明還提供了一種抑制哺乳動物中的p38激酶的方法，該方法包括給予需要所述治療的哺乳動物p38激酶抑制數(shù)量的式I的化合物。優(yōu)選通過給予式I的化合物治療的哺乳動物是人類。作為p38激酶抑制劑，本發(fā)明的化合物可用于抑制促炎性細胞因子腫瘤壞死因子ot(TNFa)和白介素-1P(IL-1(3)的產(chǎn)生，因此可用于治療由過量細胞因子產(chǎn)生引起的病癥。因此可認為本化合物可用于治療炎性病癥，包括濕滲、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和中毒性休克綜合癥。還認為本發(fā)明的化合物可用于治療心血管病癥，例如急性心肌梗塞、慢性心力衰竭、動脈粥樣硬化、病毒性心肌炎、心臟同種異體移植物的排斥、和與膿毒癥-相關(guān)的心臟機能障礙。此外，還認為本發(fā)明的化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如腦膜炎雙球菌性腦膜炎、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和多發(fā)性硬化。WO99/32111,WO9923091,WO04004720，WO03072569。大部分實體瘤通過惡性細胞和基質(zhì)細胞包括內(nèi)皮細胞的增殖而增加質(zhì)量。為了使腫瘤直徑大于2-3毫米，必須形成血管系統(tǒng)，一種已知為血管生成的過程。已經(jīng)報道了通過制管張素和內(nèi)皮抑素抑制胂瘤引起的血管生成，產(chǎn)生抗癌活性(O，Rdlly，等人，Cell,88,277-285(1997))。選擇性的p38激酶抑制劑SB22025已經(jīng)顯示出抑制血管生成(J.R.Jackson,等人，J.Pharmacol.Exp.Therapeutics,284,687(1998"。因為血管生成是大部分實體瘤的質(zhì)量擴展的關(guān)鍵部分，用于抑制這種過程的新p38激酶抑制劑的開發(fā)代表了抗腫瘤治療的有希望的方法。這種抗癌治療的方法可以沒有毒性的副作用或常規(guī)化療的誘導(dǎo)藥物耐受的性質(zhì)(JudahFolkman,EndogenousInhibitorsofAngiogenesis,TheHarveyLectures,Series92,第65-82頁，Wiley畫LissInc.,(1998))。作為p38激酶的抑制劑，本發(fā)明的化合物因此還用于抑制敏感腫瘤的生長。Schultz,R.M.Potentialofp38MAPkinaseinhibitorsinthetreatmentofcancer.In:E.Jucker(編輯)，ProgressinDrugResearch,60,59-92,(2003)。將敏感胂瘤定義為其存活、增長或轉(zhuǎn)移取決于p38激酶的腫瘤。敏感肺瘤包括腦、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺的胂瘤(U.S.專利#5,717,100)。優(yōu)選，本申請中使用的術(shù)語"敏感腫瘤"包括人類的癌癥，這種癌癥包括非小細胞肺癌(A.Greenberg,等人Am.J.Respir.CellMol.Biol.,26,558(2002)),乳癌(J.Chen,等人J.Biol.Chem.,276,47901(2001);B.Salh,等人Int.J.Cancer,98,148(2002);和S.Xiong,等人CancerRes.,61,1727(2001))，胃癌(Y.D.Jung，等人Proc.Am.Assoc.CancerHes.,43,9(2002》，結(jié)腸癌(S.Xiong,等人CancerRes.,61,1727(2001)),和惡性黑色素瘤(C.Denkert,等人Clin.Exp.Metastasis,19，79(2002》。通過抑制TNFot來抑制血管生成也已經(jīng)被報道可用于抑制或預(yù)防轉(zhuǎn)移(U.S.專利弁6,414,150;U.S.專利糾,335,336)。此外，抑制TNFa顯示其可用于治療和預(yù)防大約一半或所有癌癥患者所經(jīng)歷的惡病質(zhì)、衰竭綜合征(T.Yoneda,J.Clin.Invest.,87,977(1991))。此外，抑制p38激酶可以有效用于治療某些病毒病癥，例如流行性感冒(K.Kujime,等人J.Immunology.,164,3222-3228(2000))，鼻病毒(S.Griego,等人J.Immunology,165,5211-5220(2000》，和HIV(L.Shapiro,等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95,7422-7426,(1998》。本文中使用的術(shù)語"d-C7烷基"是指1至7個碳原子的直鏈或支鏈的單價、飽和脂肪鏈，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。術(shù)語"CrC7烷基"在其定義之內(nèi)包括術(shù)語"d-C4烷基"。本文中使用的術(shù)語"d-C4烷氧基"是指具有從一至四個碳原子且與一個氧原子連接的直鏈或支鏈烷基鏈。典型的d-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等等。本文中所使用的術(shù)語"卣素"是指氯、渙、碘或氟原子，除非本文另作說明。本文中使用的術(shù)語"d-C4卣代烷基"是指被至多5個卣素原子取代的d-C4烷基。典型的d-C4卣代烷基基團包括卣代曱基，三氟曱基、卣代乙基，二氟甲基乙基、卣代丙基，卣代異丙基、卣代丁基，卣代叔丁基等等。本文中使用的術(shù)語"C3-C6環(huán)烷基"是指包括碳和氫原子的完全飽和環(huán)，并且包括環(huán)丙基和環(huán)丁基。某些類的式I化合物是優(yōu)選的p38激酶抑制劑。下面的段落描述這種優(yōu)選類別Z曰疋x是c)R4是氳；d)Y是曱基；e)F^是d-C7烷基；f)W是叔丁基；g)R"是苯基或吡啶基，各自任選被曱基取代；h)R2是4-曱苯基；i)RS是苯基或噻吩基，各自任選被選自面素、氰基、d-C4烷基、CrC4卣代烷基和d-C4烷氧基的第一個取代基取代，和任選進一步被選自d-C4烷基和卣素的第二個取代基取代；j)RS是苯基，被選自卣素的第一個取代基取代，進一步被選自d-C4烷基和卣素的第二個取代基取代；k)式I的化合物是游離堿；l)式I的化合物是鹽；m)式I的化合物是曱磺酸鹽。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括段落a)-m)的所有組合。其它優(yōu)選的式I化合物是其中X如段落b)所述；R1如段落e)所述；R2如段落g)所述；R4如段落c)所述的化合物。還優(yōu)選，X如段落b)所述；R^如段落f)所述；W如段落h)所述；W如段落i)所述；R"如段落c)所述。特別優(yōu)選，X如段落b)所述；！^是在4位被CrC4烷基取代的苯基。最優(yōu)選X如段落b)所述。下列化合物也是最特別優(yōu)選的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本發(fā)明的化合物可以通過各種方法制備，其中一些在下面的方案中進行了說明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，在下面方案中的獨立步驟可以變化，以提供式I的化合物。生產(chǎn)式I的化合物所要求步驟的具體順序取決于要被合成的具體化合物、原料化合物和取代的部分的相對不穩(wěn)定性。在下面方案中已經(jīng)消除一些取代基，這是為了清楚而不是意欲以任何方式限制該方案的教導(dǎo)。式I化合物和其中間體可以按照下列方案所說明的方法來制備，其中R1、R2和X如先前所定義方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>使胺(a)與合適的異氰酸酯或氨基甲酸酯例如吡唑基-2,2,2-三氯乙基氨基曱酸酯反應(yīng)，提供式I的化合物。例如，將胺(l當量)、三氯乙基氨基甲酸酯(l當量)與合適的堿例如二異丙基乙胺(2當量)或碳酸鉀在合適的溶劑例如乙腈或二曱亞砜(DMSO)中加熱。然后將目標化合物分離，如果必要和想要的話，使用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)例如色譜進行純化，提供式I的化合物。需要的胺按照下面方案2所述來制備，其中X如先前所定義方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在標準還原條件下將硝基部分(b)還原，例如在鈀催化劑的存在下使用氬氣，或在氯化鎳(II)六水合物的存在下使用硼氬化鈉，在合適的溶劑例如低級烷醇或乙酸乙酯中，提供相應(yīng)的胺(a)。這種還原步驟在本領(lǐng)域為大家所熟知和理解。參見Larock,R.,"ComprehensiveOrganicTransformations,"412,VCHPublishing,Inc.,NewYork,1989。所需要的硝基化合物按照下面方案3所述來制備，其中Hal是CI或F,X，是C(O)I^或合適的保護基PG:方案3在合適的有機溶劑例如THF中，2-鹵代-4-硝基-他啶(e)與合適的4-羥基哌啶和氫化鈉或三苯基膦反應(yīng)，提供相應(yīng)的取代的哌啶b(i)。或者，在極性溶劑例如乙腈、N，N-二曱基甲酰胺(DMF)或丁醇中，2-鹵代-4-硝基-p比啶(e)與合適的哌嗪和堿例如碳酸鉀、叔丁醇鈉或三乙胺反應(yīng)，提供相應(yīng)的取代的哌溱b(ii)。如下制備式b(iii)的胺在合適的溶劑例如乙醇中，在合適的堿例如碳酸鈉的存在下，2-卣代-4-硝基-吡啶(e)與合適的氨基哌啶反應(yīng)。熟練的技術(shù)人員將會理解，可以在本發(fā)明所包括的吡啶基異構(gòu)體的形成中使用如上所述的方法。所需的吡唑基氨基曱酸酯可以按照下列方案所述來制備，其中R1和R2如先前所定義方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>3-氨基吡唑(m)是通過本領(lǐng)域眾所周知的條件形成的；Larock,R.,"ComprehensiveOrganicTransformations,"79,VCHPublishing,Inc.,NewYork,1989。例如，a-氰基酮(j)與合適的肼或肼鹽(k)在合適的有機溶劑例如乙醇中、在升高的溫度下反應(yīng)?？梢允褂脴藴始夹g(shù)例如珪膠柱色譜將得到的吡唑(m)純化。在合適的溶劑例如THF或水/乙酸乙酯中，2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(n)與適當取代的3-氨基吡唑(m)和堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或吡咬反應(yīng)，提供相應(yīng)的2,2,2-三氯乙基氨基曱酸酯(0)。技術(shù)人員可以理解，可以通過3-氨基吡唑與其它活性碳酸酯反應(yīng)來制備相應(yīng)的氨基曱酸酯。式I(i)的化合物可以按照下面方案5所述來制備，其中R1、R2、R3和PG如先前所定義，Z是O、N或鍵，R5是C或N:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>方案在本領(lǐng)域眾所周知的條件下將式(f)的化合物去保護。例如，當保護基是叔丁氧基羰基時，將式(f)的化合物溶于合適的有機溶劑或溶劑混合物例如二氯甲烷中，并用酸例如二哺烷中的鹽酸、或三氟乙酸處理。將N-保護的-哌啶取代的脲(f)脫保護，提供取代的哌啶(g),在有機酸和有機胺的標準偶合條件下，在偶合劑例如N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、催化數(shù)量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和l-羥基苯并三唑(HOBt)或0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)或三乙胺的存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷或乙腈中，使其與取代的羧酸反應(yīng)，提供式I(i)。技術(shù)人員可以理解，式I(i)的例子可以從其它保護的哌啶(包含不同的N-保護基，例如甲?；淇赡苄枰渌摫Ｗo方法)開始制備，形成中間體(g)。合適的氨基保護基"Pg"例如叔丁氧羰基(BOC)部分，如果必要或想要的話，可以使用。引入這些基團的技術(shù)對于熟練技術(shù)人員也是熟知點除去;護基。引入和除去氮;氧保護基的方法在本領(lǐng)域是熟知的；見、，會'JJ(口，GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3片反，JohnWileyandSons,NewYork,(1999)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會理解，不是所有式I化合物的取代基都將耐受用于合成這些化合物的某些反應(yīng)條件。這些部分在合成中根據(jù)需要或要求在適宜的位置引入，或可以:故保護，而后脫保護。在實施例和試驗中所使用的縮寫、符號和術(shù)語具有下列含義n-BuOI^正丁醇，DCX^二環(huán)己基碳二亞胺，DIEA二N,N-二-異丙基乙胺，DMSC^二甲亞砜，DMF二N,N-二曱基甲酰胺，h-小時(s),HOB片l-羥基苯并三唑，LDA二二異丙基胺化鋰，EDCI-l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH-乙醇，Et20=乙醚，MeOH=甲醇NaBH(OAc)產(chǎn)三乙酰氧基硼氫化鈉，TBAF-氟化四丁基胺，丁&0=三氟甲磺酸酐，和THF-四氬呋喃。制備制備例12-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶將4-曱基-5-硝基-p比啶-2-基胺(3.0毫摩爾，0.5克)在0.5毫升硫酸中溶解。加入7.6毫升水，并將溶液冷卻至0。C。加入亞硝酸鈉(4.5毫摩爾，0.3克)，攪拌混合物兩個小時，使其達到室溫。用水稀釋，加入10%氫氧化鈉水溶液，直到堿性pH值為止。在乙酸乙酯中提取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層。用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到4-甲基-5誦硝基-p比啶-2-醇。MS(ES):m/z=155[M+H]。將三氯氧磷(0.6毫摩爾，0.05毫升)和五氯化磷(0.6毫摩爾，0.12克)加入到4-曱基-5-硝基-吡啶-2-醇(1.9毫摩爾，0.3克)中。在120。C攪拌1.5小時。冷卻，加入水-水，在CH2Cl2中提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層。用硫酸鈉千燥，過濾，減壓濃縮，得到2-氯-4-甲基-5-硝'基-吡p定。制備例22,3-二氯-5-硝基-他啶將5-硝基-吡啶-2-醇(20克，143毫摩爾)放到濃HCl(lOO毫升)中。加熱至50。C,然后滴加溶于水(IOO毫升)中的氯酸鉀(6.13克，50毫摩爾)。在50。C攪拌30分鐘。在水浴中冷卻該反應(yīng)。濾出固體并用水洗滌。徹底千燥，得到21.13克(85%)3-氯-5-硝基-吡啶-2-醇。MS(ES):m/z=173[M+H]。將三氯氧磷(11.28毫升，121毫摩爾)放進圓底燒瓶中，并冷卻至O。C。加入會啉(7.15毫升，60.5毫摩爾)，而后以幾部分加入3-氯-5-硝基-他咬-2-醇(21.13克，121毫摩爾)。將反應(yīng)加熱至120。C，保持2小時。將反應(yīng)物傾倒在水上，用水研磨。濾出固體并用水洗滌。徹底干燥，得到19.95克(86%)標題化合物。iHNMRSH(400MHz,DMSO)9.20(s,1H),8.97(s,1H)。制備例34"5-氨基-6-甲基-p比啶-2-基V哌嗪-l-羧酸叔丁基酯。在50°C,在氮氣氛圍中，將在n-BuOH(250毫升)中的6-氯-2-曱基-3-硝基-p比。定(Asymchem，25.00克，144.9毫摩爾)、l-哌。秦羧酸叔丁基酯(29.68克，159.4毫摩爾)和三乙胺(23.2毫升，167毫摩爾)的混合物機械攪拌4小時，在65。C攪拌2小時，然后在室溫下過夜。加入額外的l-哌溱羧酸叔丁基酯(1.5克)，在65。C加熱反應(yīng)4小時。將得到的漿液冷卻到30。C,然后加入己烷(75毫升)。用l小時將漿液冷卻至室溫，然后加入水(150毫升)。使?jié){液靜置45分鐘，然后過濾。用水(4xl00毫升)洗滌濾餅，然后用己烷(IOO毫升)洗滌，空氣干燥過夜，得到4-(6-曱基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌。秦-1-羧酸叔丁基酯嫩黃晶體(46.30克，99%產(chǎn)率，MS(ES):m/z=267[M+H-C4H8])。在室溫下，將4-(6-甲基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(46.00克，142.7亳摩爾)的THF(750亳升)漿液與Pd/C(5%Aldrich,3.04克，1.43毫摩爾)混合，然后在氫氣氛圍下(Parrshaker,40-45psi)放置6小時。加入MeOH(250毫升)，并在室溫下使?jié){液在氫氣氛圍下保持4小時。加入額外的催化劑(3.04克)，然后在氫氣氛圍中將混合物放置7小時。通過Celite521@過濾混合物，用THF和MeOH洗滌，然后減壓濃縮，提供標題化合物淺粉色固體。(41.58g,99%產(chǎn)率，MS(ES+):m/z=293[M+H])。按照基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制備例84-(5-氨基-3-氯-吡啶-2-基V哌嗪-l-羧酸叔丁基酯將2,3-二氯-5-硝基-p比啶(2.0克，10.36毫摩爾)、哌。秦-l-羧酸叔丁基酯(2.12克，11.40毫摩爾)和碳酸鉀(1.72克，12.43毫摩爾)置于DMF(20毫升)中。加熱至80。C,^f呆持2.5天。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水。分離有機層，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。收集有機層，用Mg2S04干燥，過濾，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用20%EtOAc:己烷洗脫，得到3.29克(93%)4-(3-氯-5-硝基-他啶-2-基)-哌溱-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES):m/z=341[M+H]。將4-(3-氯-5-硝基-p比啶-2-基)-哌。秦-l-羧酸叔丁基酯(3.09克，9.01毫摩爾)置于曱醇。0毫升)中。加入氯化鎳(11)六水合物(10.7克，45.1毫摩爾)，并冷卻該反應(yīng)至0。C。以幾部分加入硼氫化鈉(5.11克，135.15毫摩爾)，在0。C攪拌2小時。加入CH2Ch，通過Celite⑧墊過濾。用CH2C12洗滌濾餅，收集濾液。向濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機層。將水層用CH2Cl2(2x30毫升)提取。合并有機提取物，用Mg2S04干燥，過濾，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用0-70%EtOAc:己烷洗脫，得到1.77克(63%)標題化合物。MS(ES):m/z=311.2[M-H]。外消旋(rac)-「(反式)-4-(5-氨基-3-曱基-吡啶-2-基)-2,5-二甲基-哌嗪-l-基l-環(huán)丙基-甲酮將反式-2,5-二甲基哌口秦(500毫克，4.37毫摩爾，1.0當量)在15毫升無水二氯甲烷中溶解。加入溶于5毫升二氯曱烷中的二-叔丁基二碳酸酯(953毫克，4.37毫摩爾，1.0當量)。在室溫下攪拌20小時。過濾白色固體，得到430毫克N-BOC-反式-2,5-二曱基哌嗪(50。/。產(chǎn)率)。1HNMR(甲醇誦d4)dppm4.11(m,1H);3.55(dd,J=13.6,1.7Hz,1H),3.23(dd,制備例9J=13.6,4.0Hz,IH),3.12(m,IH),3.00(dd，J=12.7，2.9Hz,IH),2.49(m,IH):1.46(s,9H),1.24(d,J=7.6，3H),U5(d,J=6.8Hz,3H)。將2-氯-3-曱基-5-硝基吡啶(310毫克，1.82毫摩爾，1.0當量)和N-BOC-反式-2,5-二曱基哌溱(397毫克，2.0毫摩爾，1.1當量)在5毫升無水DMF中溶解，加入碳酸鉀(251毫克，1.82毫摩爾，1.0當量)，并在80。C攪拌該混合物20小時。將溶液傾倒在EtOAc和水水的1:1v/v混合物中。用EtOAc(2x20毫升)提取水相，用水(3x20毫升)和飽和氯化鈉水溶液(30毫升)洗滌合并的有機層。用疏酸鈉千燥有機溶液，減壓濃縮，獲得粗品外消旋-(反式)-2,5-二曱基-4-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-艱。秦-l-羧酸叔丁基酯。MS(ES+):m/z=251.2(M+H)。在室溫下，將4MHC1的二噹烷(4.2毫升)溶液加入到外消旋-(反式)-2,5-二甲基-4-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌溱-1-羧酸叔丁基酯(0.15克，0.43毫摩爾)中，攪拌。減壓濃縮一個小時之后，得到0.138克外消旋-(反式)-2，5-二甲基-l-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪二-鹽酸鹽白色固體。(定量的)。MS(ES):m/z=251.2[M+H]。在室溫下，在N2氛圍中，將環(huán)丙基羧酸(56毫升，0.7毫摩爾)加入到EDCI(0,147克，0.77毫摩爾)、HOBt(O.lO克，0.77毫摩爾)夕卜消旋-(反式)-2,5-二甲基-l-(3-甲基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌。秦二鹽酸鹽(0.16克，0.64毫摩爾)的CH2C12(5毫升)溶液中，而后加入DIEA(0.22毫升，1.28毫摩爾)。一個小時之后，濃縮，得到殘余物。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷AcOEt50-70。/。洗脫，得到0.114克外消旋-環(huán)丙基-[(反式)-2,5-二甲基一4-(3-曱基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌。秦-1-基]-甲酮(56%產(chǎn)率)。MS(ES):m/z=319.1[M+H]。在N2氛圍中，將NH4COOH(0.23克，3.5毫摩爾)加入到外消旋-環(huán)丙基-[(反式)-2，5-二甲基-4-(3-曱基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌嗪-l-基]-曱酮((U14克，0.35毫摩爾)和10%Pd/C(0.043克)(在EtOH(5毫升)中)，并在80。C加熱。2小時之后，冷卻反應(yīng)混合物，通過Celite⑤過濾。減壓濃縮，得到0.1克標題化合物(定量的)。MS(ES):m/z=289.3[M+H]。制備例10l-「4-(5-氨基-4-甲基-p比啶-2-基V哌嗪-l國基l-2，2國二甲基-丙-l-酉同在80。C,將2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(0.85毫摩爾，0.15克)、2,2-二甲基-1-哌。秦-1-基-丙-1-酮鹽酸鹽(0.94毫摩爾，0.16克)和三乙胺(2.12毫摩爾，0.3毫升)的溶液在密封管中攪拌過夜。冷卻混合物到室溫，加ACH2C12，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用石危酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到2,2-二曱基-1-[4-(4-曱基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌。秦-1-基]-丙-1-酮。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫(從30%至60%)。MS(ES):m/z=307[M+H]。將甲酸銨(1.55毫摩爾，0.1克)和鈀(碳)10%(0.031毫摩爾)力。入到2，2-二甲基-1-[4-(4-曱基-5-硝基-他啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮(0.31毫摩爾，0.09克)的2毫升乙醇溶液中。在9(TC攪拌溶液一個小時。冷卻，通過Celite⑧墊過濾溶液，減壓濃縮。不用進一步純化就可以使用殘余物。MS(ES):m/z=277[M+H]。按照基本上類似于如上所述的第二種方法制備下列化合物。制備例化合物MS(ES):m/z[M+H]制備例11[4-(5畫氨基國4-曱基-p比啶-2-基)國哌嗪畫l陽基]-(l-曱基-環(huán)丙基)-曱酮275制備例12l-[4-(5-氨基-4-氯-吡啶-2-基V哌。秦-l-基l-2,2-二曱基-丙-l-酉同步驟A:將溶于曱苯中的2,4-二氯-p比啶(6.7毫摩爾，1克)、N-Boc哌溱(8.1毫摩爾，1.5克)、叔丁醇鈉(9.5毫摩爾，0.9克)、乙酸釔(11)(0.7毫摩爾，0.15克)和2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(0.7毫摩爾，0.2克)溶液在氮氣氛圍中、在100。C攪拌4小時。冷卻到室溫，加入水。在乙酸乙酯中提取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。用石克酸鈉干燥有機層，過濾并減壓濃縮，得到4-(4-氯-p比啶-2-基)-哌。秦-l-羧酸叔丁基酯殘余物。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫(從10%至50%)。MS(ES):m/z=298[M+H]。步驟B:將4-(4-氯-p比啶-2-基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯(0.6克，1.9毫摩爾)的CH2C12(4毫升)室溫溶液用HC1(4N溶液，在二p惡烷中，1.5毫升，5.9毫摩爾)處理，導(dǎo)致輕微的放熱。攪拌該混合物3小時，加入額外的HC1(4N溶液，在二哺烷中，1.5毫升，5.9毫摩爾)，攪拌過夜。減壓濃縮，得到l-(4-氯-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽，然后用Et2O(0.43克)研磨。LCMSES+(m/z)198[M+H])。步驟C:在室溫下，將1-(4-氯-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽(2.2毫摩爾，0.4克)、三乙胺(7.6毫摩爾，1.1毫升)在13毫升CH2Cl2和新戊酰氯(2.2毫摩爾，0.3毫升)中攪拌過夜。加入CH2Cl2,用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到1-[4-(4-氯-他啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2,2誦二曱基-丙-l-酮。MS(ES):m/z=282[M+H〗。步驟D:將1-[4-(4-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2,2-二曱基-丙-1-酮(1.6毫摩爾，0.4克)在硫酸(2,3毫升)中溶解，并將溶液冷卻至0。C。加入硝酸鉀(1.6毫摩爾，0.2克)，攪拌混合物過夜，使其達到室溫。用水稀釋該混合物，加入10%氫氧化鈉，直到堿性pH值為止。乙酸乙酯中提取。用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到l-[4-(4-氯-5-硝基-吡啶-2-基)-哌口秦畫1_基]國2,2畫二曱基-丙國1畫酮的殘余物。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯的混合物洗脫(從30%至60%)。MS(ES):m/z=327[M+H]。步驟E:將連二亞硫酸鈉(4.5毫摩爾，0.8克)加入到1畫[4-(4-氯國5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2,2-二曱基-丙-1-酮(0.9亳摩爾，0.3克)的22毫升四氫呋喃和水的1:1混合物和4毫升氨中。將溶液在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮，在乙酸乙酯中提取殘余物。用石危酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到殘余物，其不用進一步純化就可以使用。MS(ES):m/z=297[M+H]。使用基本上類似于如上所述的步驟C-E方法制備下列化合物。4制備例化合物MS(ES):m/z[M+H]制備例13l-[4-(5-氨基-3-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-基]-2,2-二甲基-丙-l-酉同331制備例14「4-(5-氨基-6-曱基-吡啶-2-基V哌嗪小基l-(2.6-二氟-苯基V曱酮OF將醋酸(5升)加入到22升燒瓶中。將反應(yīng)放置在水-水浴中。以幾部分加入味溱(355.00克，2.0當量；4.06摩爾)，同時攪拌，并將溫度升高到40。C。再加入5升醋酸。攪拌，直到混合物變成溶液為止。將冷卻浴調(diào)節(jié)到~13。C。用2小時時間滴加入2，6-二氟苯甲酰氯(355.00克，1.00當量；2.01摩爾；253.39毫升)，同時保持反應(yīng)溫度在大約13-15°C。攪拌過夜。減壓濃縮，并在2升水水中溶解殘余物。在水水浴中冷卻燒瓶。加入5NNaOH,調(diào)節(jié)pH值到7.5,同時保持反應(yīng)溫度低于30°C。在~10。C過濾。用二氯曱烷(4x2升)從濾液中提取產(chǎn)物。減壓除去溶劑。在室溫下，在1.5升甲醇中溶解固體并過濾。濃縮曱醇溶液，然后用2.0升甲苯交換溶劑，得到純產(chǎn)物。過濾，獲得(2,6-二氟苯基)-哌嗪-1-基-甲酮。濃縮濾液，再次過濾，獲得另外的產(chǎn)物(總計400克)。將(2,6-二氟-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(1.07當量，1.55摩爾，350.00克)、甲醇(37.06摩爾，1.501,1.19千克)、三乙胺(1.79摩爾，250.00毫升，181.50克)、6-氯-2-甲基-3-硝基-吡啶(1.00當量，1.45摩爾，250.00克)加入到帶有頂端攪拌器的5升燒瓶中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時。慢慢地加熱到60。C,在60。C繼續(xù)攪拌過夜。滴加入水(750毫升)，同時保持溫度在60。C。使混合物冷卻到室溫。過濾，用2:1甲醇/水150毫升洗滌濾餅，然后用MTBE洗滌兩次。在45。C減壓干燥，獲得(2,6-二氟-苯基)_[4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基]-曱酮黃色固體(535克)。將(2，6-二氟-苯基)-[4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-曱酮(1.00當量，1.44摩爾,520.00克)、曱醇(197.66摩爾，8.00升,6.33千克)和THF濕潤的5%鈀/碳(75.00克)加入到三加侖加壓釜中。在50psi，在室溫下氫化反應(yīng)，同時保持溫度低于30°C。0.5小時之后，冷卻到26。C，保持2小時，過濾和減壓濃縮。過濾，獲得固體，用甲醇然后用庚烷沖洗。再過濾，得到第二批[4-(5-氨基-6-曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2,6-二氟-苯基)-曱酮。在4rC減壓干燥(445克)。制備例15「4-(5-氨基-3-曱基-吡啶-2-基V哌嗪-l-基l-a6-二氟-苯基V甲酮將2-氯-3-曱基-5-硝基-他啶(27.00克，0.156摩爾)和哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(32.03克，0.172摩爾)的無水DMF(270毫升)漿液用K2C03(34.55克，0.250摩爾)處理，然后在80。C、在N2保護下加熱反應(yīng)混合物過夜。將得到的反應(yīng)混合物傾倒入1/1EtOAc/H2O(3,000毫升)中，分離各層，然后用EtOAc(l,OOO毫升)提取水層。用飽和氯化鈉水溶液(每次3X1,000毫升)洗滌合并的有機物，用MgS04干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到黃色固體。在己烷/EtOAc中使黃色固體成漿，然后通過真空過濾回收得到的固體。用己烷洗滌，真空過濾，得到(42.84克)的4-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯黃色固體。減壓濃縮濾液，得到黃色固體。在己烷中使黃色固體成漿,然后通過真空過濾回收得到的固體，用己烷洗滌，真空抽濾干燥，得到額外的(5.38克)4-(3-曱基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯化合物黃色固體(48.22克，95.9%產(chǎn)率)。&麗R(400MHz,CDC13)58.96(d,1H),8.14(d,1H),3.57(m,4H),3.41(m,4H),2.36(s,3H),1.48(s,9H);TOF誦MS[ES+,M+H]實測值m/z323.1723,計算值m/z323.1719;C15H22N404的分析計算值C55.88;H6.87;N17.37.測定值:C55.94;H6.87;N17.14。將二哺烷中的4MHC1(4當量)溶液加入到4-(3-曱基-5-硝基-他啶-2-基)_哌。秦小羧酸叔丁基酯(7.77克，24.13毫摩爾)的DCM(73毫升)溶液中。在室溫下攪拌混合物過夜。加入2當量以上的二嚙烷中的HC1溶液。通過LCMS檢測不到起始原料之后，過濾固體，減壓干燥，獲得6.91克1-(3-曱基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽淺黃色固體(97%產(chǎn)率)。ES+(m/z):259[M+1]。將三乙胺(3當量)滴加到l-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪；氯化氫(6.91克，24.13毫摩爾)的DCM(120毫升)懸浮液中。加入2，6-二氟苯曱酰氯(l當量)。在室溫下攪拌混合物過夜。加入額外的2，6-二氟苯甲酰氯(1.6毫升)和三乙胺(1.5當量)，以完成反應(yīng)。使反應(yīng)放置過夜。用DCM稀釋，用水提取若干次。用Na2S204干燥有機層，過濾，減壓除去溶劑。用己烷洗滌固體若干次，獲得8.08克(2,6-二氟-苯基)-[4-(3-曱基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-基]-曱酮(93。/o產(chǎn)率)。ES+(m/z):363[M+l]將Na2S204(10當量)和氨水(3毫升/毫摩爾，32%)力。入到(2,6-二氟-苯基》[4-(3-曱基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌。秦-l-基]-甲酮(3克，8.29毫摩爾)的THF/H20(166毫升，l:l)溶液中。攪拌30分鐘，然后分離各層。用DCM、EtOAc和異丙醇/EtOAc提取水層。合并有機層，用Na2S04干燥，過濾，減壓除去溶劑。將4l品加到VarianTMSCX柱上，用MeOH洗滌柱，然后用2MNH3/MeOH洗脫產(chǎn)物，獲得1.2克[4-(5-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基]-(2,6-二氟-苯基)-曱酮(44%產(chǎn)率)。ES+(m/z):333[M+l]制備例164-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基氡基V哌啶-l-羧酸叔丁基酯在0。C，將二異丙基偶氮二羧酸酯(3.0毫升，15.5毫摩爾)逐滴加入到6-甲基-5-硝基-吡啶-2-醇(1.54克，10.0毫摩爾)、4-羥基-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(2.05克，10.0亳摩爾)和三苯基膦(4.02克，15.3毫摩爾)的THF(25毫升)冷混合物中。加入完成之后，除去冷卻浴，在22。C攪拌反應(yīng)混合物過夜。減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷和乙酸乙酯洗脫，提供4-(6-曱基-5-硝基-他啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯無色油(2,69克，80%產(chǎn)率)。MS(ES):m/z=338.2[M+H]。在22°C,在氬氣氛圍中，將4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.69克，8.0毫摩爾)和10%釔/碳(1.0克)在乙醇(60毫升)中的混合物攪拌2小時。濾出鈀催化劑。濃縮濾液，得到無色油。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。(2.19g,89%產(chǎn)率)。MS(ES):m/z=308.2[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>制備例184-(5-氨基-他啶-2-基氧基V哌啶-l-羧酸叔丁基酯將預(yù)先洗滌的NaH(O.l克，2.48毫摩爾，60%分散體，在礦物油中)的THF(2毫升)懸浮液加入到4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.5克，2.48毫摩爾)的干燥THF(3毫升)水冷溶液中。攪拌混合物20分鐘，然后以幾部分加入2-氯-5-硝基-他啶(0.36克，2.26毫摩爾)。加入完成之后，除去冷卻浴，在22。C攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水浴冷卻反應(yīng)混合物，加入飽和碳酸氪鈉水溶液(5毫升)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(25毫升)和蒸餾水(25毫升)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(3x35毫升)提取。將合并的有機相用^s危酸鈉干燥，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到4-(5-硝基-他啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯白色固體(0.55克，75%產(chǎn)率)。MS(ES):m/z=324.2[M+H]。在室溫下，在氫氣氛圍中，將4-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(2.7克，8.35毫摩爾)和10°/0鈀/碳(0.5克)在乙醇(IOO毫升)中的混合物攪拌4小時。過濾除去鈀催化劑。濃縮濾液，使得到的無色油通過硅膠色譜，用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物白色固體(2.11克，86%)。(ES+(m/z)194.2[M+H-BOC〗)。制備例19r4-(5-氨基-3-甲基-吡啶-2-基氣基V哌啶-l-基l-(2-氟-苯基V甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將預(yù)先洗滌的NaH(1.27克，31.87毫摩爾，60%分散體，在礦物油中)的THF(20毫升)懸浮液加入到4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.41克，31.87毫摩爾)的干燥THF(80毫升)水冷溶液中。攪拌混合物20分鐘，然后以幾部分加入2-氯-3-曱基-5-硝基吡啶(5克，28.97毫摩爾)。加入完成之后，除去冷卻浴，在22。C攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水浴冷卻反應(yīng)混合物，加入飽和碳酸氪鈉水溶液(50毫升)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(350毫升)和蒸餾水(150毫升)之間分配。分離水相，并用乙酸乙酯(lxIOO毫升)提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液(2xl50毫升)洗滌。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到4-(3-曱基-5-硝基』比啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯白色固體(6.5克，67%產(chǎn)率)。MS(ES):m/z=360.3[M+Na]。將三氟乙酸(150亳升)加入到4-(3-曱基-5-硝基-他啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.12克，30毫摩爾)的二氯曱烷(450毫升)冷溶液中。在22。C攪拌反應(yīng)混合物60分鐘。除去溶劑之后，用1N氫氧化鈉(150毫升)處理殘余物，用二氯曱烷和乙酸乙酯提取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，提供3-曱基-5-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶黃色固體(6.9克，97°/。產(chǎn)率)。MS(ES):m/z=238.2[M+H]。將2-氟-苯曱酰氯(1.74克，11.0毫摩爾)逐滴加入到3-甲基-5-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶的二氯曱烷(50毫升)和三乙胺(1.21克，12毫摩爾)溶液中，并在N2保護下、在室溫下攪拌2小時。用蒸餾水(3x20毫升)洗涂反應(yīng)混合物，而后用飽和氯化鈉水溶液(lx20毫升)洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，濃縮，得到(2-氟-苯基)-[4-(3-甲基-5-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮黃色固體。將(2-氟-苯基)-[4-(3-曱基-5-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-曱酮(3.58克，10毫摩爾)和10%鈀/碳(358毫克)在乙醇(IOO毫升)中的混合物、在22C、在氬氣氛圍中攪拌過夜。過濾除去催化劑。濃縮濾液，提供無色油。使油通過硅膠色諳，用己烷和乙酸乙酯(l:l)洗脫，而后用70%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到黃色固體(2.27克，50%產(chǎn)率)。MS(ES):m/z=330.2[M+H]。制備例204-(4-氨基-吡啶-2-基氧基V哌啶-l-羧酸叔丁基酯將100毫升甲苯加入到氮氣吹掃的2-氯-4-硝基-吡啶(4.32克，27.2毫摩爾)、4-羥基哌咬羧酸叔丁基酯(11.0克，54.5毫摩爾)、碳酸銫(13.3克，40.8毫摩爾)、乙酸4巴(122毫克，0.544亳摩爾)和2-(二-叔丁基膦基)-l,l，-聯(lián)萘(271毫克，0.68毫摩爾)的混合物中。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，而后在水和乙酸乙酯之間分配。將水層用額外的乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥合并的有機層，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用0到20%乙酸乙酯/己烷的梯度進行洗脫，得到4-(4-硝基-他啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯白色蠟狀的固體(5.37克，61%;LCMSES+(m/z)268[M誦tBu]+)。使4-(4-硝基-吡咬-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.0克，9.28毫摩爾)和5%Pd/C(151毫克)的EtOAc(150毫升)漿液在氫氣氛圍中、在60psi(Parrshaker)、在室溫過夜。通過Celite⑧墊過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮，提供標題化合物白色固體(2.6克，95%產(chǎn)率)。LCMSES+(m/z)294[M+H]。制備例21「4-(4-氨基-吡啶-2-基氧基V哌啶-l-基l-a6-二氟-苯基V甲酮將2-氯-4-硝基吡啶3克(18.9毫摩爾)、4-羥基-哌啶-l-羧酸叔丁基酉旨7.6克(37.8毫摩爾)、[1,1，]聯(lián)萘-2畫基腸二-叔丁基國磷烷(phosphane)188毫克(0.47毫摩爾)、乙酸鈀85毫克(0,38毫摩爾)和碳酸銫9.2克(28.4毫摩爾)力口入到500毫升燒瓶中，并用N2吹掃IO分鐘。然后加入干燥甲苯(500毫升)，并在室溫下、在N2氛圍中攪拌過夜。將反應(yīng)物在水和EtOAc(各自500毫升)之間分配。將有機層分離。用MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。使殘余物通過硅膠色譜，用EtOAc:己烷的混合物洗脫，梯度從5到20%EtOAc(用10倍柱體積)，獲得1.2克(34%產(chǎn)率)4-(4-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯標題化合物白色固體(ES+(m/z)=324[M+H]。將8毫升4MHC1在Et20中的溶液加入到1.2克4-(4-硝基』比啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯中，并攪拌懸浮液4小時。蒸發(fā)溶劑，用Et20研磨殘留的固體，得到1.1克4-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶二鹽酸鹽淺黃色固體(100。/o產(chǎn)率)(ES+(m/z^224[M+H]。將三乙胺(2.57毫升，18.5毫摩爾)加入到1.1克(3.7毫摩爾)4-硝基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶二鹽酸鹽的干燥二氯曱烷(50毫升)懸浮液中。然后加入2,6-二氟苯甲酰氯0.512亳升(4.07毫摩爾)。在室溫下攪拌混合物過夜。加入水(50毫升)，分離有機層。用MgS04干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，獲得1.22克(91%產(chǎn)率)(2,6-二氟-苯基)-[4-(4-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮黃色固體(ES+(m/z"364[M+H]。將鐵粉(419毫克，7.5毫摩爾)加入到1.1克(3.0毫摩爾)(2，6-二氟-苯基)_[4-(4-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-曱酮的水醋酸(IO毫升)溶液中，并在80。C攪拌。15分鐘之后，使混合物達到室溫，通過Celite⑧過濾。將Celite⑧墊用Et20和EtOAc洗滌。用水、飽和NaHC〇3水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌得到的有機層。分離有機層，用MgS04干燥，蒸發(fā)溶劑，得到831毫克(83%產(chǎn)率)標題化合物白色固體。(ES+(m/z)=334[M+H]。制備例224-(5-氨基-吡啶-2-基氨基V哌啶-l-羧酸叔丁基酯在0。C,將N-Boc-4-氨基哌啶(0.9克，4.8毫摩爾)在干燥乙醇中溶解，加入固體碳酸鈉(0.8克，7.9毫摩爾)，而后加入2-氯-5-硝基-他啶(0.6克，3.9毫摩爾)。在室溫下攪拌該溶液過夜，然后在9。C加熱該溶液6小時。在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，在EtOH和水之間分配粗品混合物。用EtOAc提取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。合并有機層，用MgS04干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑，以便獲得4-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯。將SnCl2.H20(l1.8毫摩爾，2,7克)加入到4畫(5畫硝基-他啶畫2-基氨基)曙哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.4毫摩爾，0.8克)的20毫升乙酸乙酯溶液中。在室溫下攪拌溶液過夜。加入NaHC03水溶液，直到pH值-咸性為止，用乙酸乙酯提取。將懸浮液通過Celite⑧墊過濾。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到標題化合物。MS(ES):m/z=293[M+H]。制備例231-曱基環(huán)己烷羧酸甲酯將1-甲基環(huán)己烷羧酸(7.11克，50.0毫摩爾)的MeOH(lO毫升)和Et2O(40毫升)溶液逐滴用三曱基曱硅烷基重氮甲烷(2,0M/己烷；26亳升，52毫摩爾)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后減壓濃縮，得到標題化合物澄清的淺黃色油(7.811克，50毫摩爾；100%)。MS(ES):m/z=156[M+H]。制備例243-羥基-2.2-二甲基-丙酸爺基酯將氫氧化鉀(486.7毫摩爾，32.1克)加入到2,3-二羥基-2-曱基-丙酸(423.2毫摩爾，50克)的300毫升DMF溶液中。在100。C攪拌溶液1小時，然后加入千基溴。攪拌該溶液過夜。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機層。將水層用乙酸乙酯洗滌若干次。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。工HNMR(CDC13,300固z):5ppm:7.36-7.32(m,5H),5.1(s,2H),3.5(s,2H),1.21(s,6H)。制備例251-氟甲基-環(huán)丙烷羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將AgF(4.5eq，4.56克)力口入到1-氟-環(huán)丁烷羧酸乙酯(1.6克，8毫摩爾)的乙腈(22毫升)和水(274亳升)溶液中。在80。C、在密封管中加熱混合物20小時，同時大力攪拌。將混合物冷卻，通過Celite⑧過濾。減壓除去溶劑，得到標題化合物的油(0.81克，61%產(chǎn)率)，其不用更進一步純化就可以使用。MS(ES):m/z=147.1[M+H]。制備例261-三氟曱基-環(huán)丙烷羧酸甲酯將2M重氮曱烷的己烷(14.2毫升，28.45毫摩爾)溶液加入到1-三氟曱基環(huán)丙烷-1-羧酸(3.65克，23.7毫摩爾)的曱醇-己烷(2.5毫升-22.5毫升)溶液中。減壓濃縮，蒸鎦殘余物，得到標題化合物黃色油(2.93克，73%產(chǎn)率)。MS(ES):m/z=169.1[M+H]。制備例273-氧代-3-(l-三氟曱基-環(huán)丙基)-丙腈將2MLDA的THF(19.15毫升，38.3毫摩爾)溶液加入到1-三氟甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯(2.93克，17.4毫摩爾)和乙腈(1.43克毫升，34.8毫摩爾)的THF(30毫升)干水-丙酮冷卻的溶液中。在-70。C攪拌反應(yīng)混合物1.5小時，然后升溫到22。C，保持2小時。濃縮，加入己烷，過濾，得到黃色固體。用己烷洗滌，用乙醚(250毫升)處理，然后用2NHC1(150毫升)處理。用乙醚(4xl00毫升)提取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機相，除去溶劑，提供3-氧代-3-(l-三氟甲基-環(huán)丙基)-丙腈(2.99克，97%產(chǎn)率)。MS(ES-):m/z=176.1[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。制備例化合物制備例284,4，5,5,5-五氟-3-氧代-戊烷腈制備例295，5,5-三氟-4-甲基-3-氧代-4-三氟曱基-戊腈制備例305-(l-曱基-環(huán)丙基V2-〖6-甲基-吡啶-3-基V2H-吡唑-3-基胺將3-氧代-3_(1-三氟甲基-環(huán)丙基)-丙腈(2.66克，15.0毫摩爾)、N誦二苯亞曱基-N，-(6-曱基-p比啶誦3-基)國肼(TL,2002,43，2171曙2173)(4.31克，15.0亳摩爾)和對曱苯基磺酸(14.29克，75.0毫摩爾)在乙醇(85毫升)中的混合物、在90。C、在密封管中加熱18小時。除去溶劑之后，使殘余物通過硅膠色譜，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到褐色固體(2.29克，54%產(chǎn)率)。MS(ES+):m/z=283.2[M+H]。制備例315-五氟乙基-2-對-曱苯基-2H-吡唑-3-基胺將4,4,5,5,5-五氟-3-氧代-戊腈(4.0克，21.4毫摩爾)和對曱苯基-肼(10克，64.1毫摩爾)在乙醇(20毫升)中的混合物、在密封管裝置中加熱到95。C,保持15小時。冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，得到黃色固體。將固體在二氯甲烷(250毫升)、蒸餾水(150毫升)和飽和碳酸氪鈉水溶液(50毫升)之間分配。分離水相，并用二氯甲烷(IOO毫升)提取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮，得到黑金黃色油。使油通過硅膠色譜，用乙酸乙酯和己烷洗脫，得到淺棕色固體(3.24克，52%產(chǎn)率)。MS(ES+):m/z=292.1[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在-15。C,將2，2,2-三氯乙基氯甲酸酯(1.80克，8.5毫摩爾)的THF(IO毫升)溶液逐滴加入到水-鹽冷卻的5-(l-三氟甲基-環(huán)丙基)-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(2.29克，8.1毫摩爾)和吡啶(0.9毫升，11毫摩爾)的THF(30亳升)溶液中。在-15。C攪拌0.5小時，然后在22。C攪拌1小時，然后在二氯曱烷(50亳升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)之間分配反應(yīng)混合物。分離水相，并用二氯曱烷提取兩次(各自25毫升)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到白色固體(2.46克，66%產(chǎn)率)。MS(ES+):m/z=457.2[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>將Na2C03飽和溶液(2.4升)加入到5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(400克，1.74摩爾)的THF(8升)溶液中，并將混合物冷卻到0。C。然后滴加2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(406.77克，1.92摩爾)，在0。C攪拌該混合物2小時。用乙酸乙酯(3x6.5升)提取反應(yīng)混合物，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。在最小數(shù)量的乙酸乙酯中溶解固體，并加入過量的己烷，沉淀。通過過濾收集固體，干燥，獲得標題化合物灰白色固體(586克，83%產(chǎn)率)。力NMR(400MHz,CDC13)S7'34(d,2H),7,29(d,2H),6.78(bs,1H),6.41(bs,1H),4.81(s,2H),2.41(s,3H),1.34(s,9H).MS(ES+):m/z=406.1[M+H]。制備例39r5-n-甲基-環(huán)丙基V2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基l-氨基甲酸2丄2-三氯乙基酯將二異丙基胺化鋰(LDA，2.0M/庚烷；Aldrich;2.2eq,88毫摩爾，44毫升)與THF(1.5毫升/毫摩爾；60毫升)合并，并冷卻到-78。C。將l-曱基環(huán)丙烷羧酸曱酯(TCIUS;4.56克，40毫摩爾)和CH3CN(4.20毫升，80毫摩爾)在THF(IO毫升)中合并，并伴隨著攪拌慢慢地加入。在-65到-78匸攪拌混合物1小時，然后除去水浴，并將混合物加熱到室溫。減壓濃縮反應(yīng)混合物至漿液。加入己烷(150毫升)，從漿液中形成沉淀。真空抽濾收集固體，用己烷(2x50毫升)洗滌。用干凈的燒瓶替代接受燒瓶，在玻璃料上、在50毫升2.5MHC1中溶解固體，收集在燒瓶中。用20毫升2.5MHC1沖洗，而后用200毫升Et2O沖洗。分離濾液中的各層，用Et2O(150毫升)提取酸性相。合并Et20有機相，用MgS04干燥，過濾，減壓濃縮，得到3-(1-甲基-環(huán)丙基)-3-氧代-丙腈澄清琥珀油(3.58克，29.1毫摩爾，73%)。無需純化將其與曱苯肼鹽酸鹽(5.23克，33.0毫摩爾)和乙醇(2毫升/毫摩爾)回流20小時反應(yīng)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，減壓濃縮。用乙酸乙酯(250亳升)稀釋殘余物，用水(2x60毫升)、飽和NaHC03水溶液(60毫升)和飽和氯化鈉水溶液(60毫升)洗滌。用MgS04干燥有機相，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用乙酸乙酯和己烷的梯度洗脫，提供5-(l-曱基-環(huán)丙基)-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(4.2238克，18.5毫摩爾，46%)。LCMS(ES+):m/z=228.2[M+H]。將5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(5.68克，25毫摩爾)和吡啶(2.2毫升，27.5毫摩爾)的THF(3毫升/毫摩爾)冷卻(0。C)溶液用2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(3.7毫升，27.5毫摩爾)處理。在0。C保持反應(yīng)溫度，2小時之后，加入小部分氯甲酸酯(0.3毫升)和吡啶(0.2毫升)。一個小時后，用水(150毫升)稀釋反應(yīng)，用EtOAc(3xl00毫升)提取。用水(IOO毫升)、飽和NaHC03水溶液(50毫升)和飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌合并的有機相。用乙酸乙酯/己烷將粗品稠漿液再結(jié)晶，提供標題化合物白色固體(8.18克，20.3毫摩爾；81%)。LCMS(ES+):m/z=402.2/404.2[M+H]?；蛘?，在0。C,將2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(3.0毫升，23毫摩爾)逐滴加入到5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基胺(4.75克，21毫摩爾)的四氫呋喃(105毫升)溶液和飽和碳酸鈉水溶液(32毫升)中。在此溫度攪拌2小時。將混合物傾倒入水中，并分離各相。用乙酸乙酯提取水溶液。后處理A:合并有機層，用氯化鈉水溶液洗涂，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色固體。在最低量的乙酸乙酯中溶解固體，加入己烷，直到渾濁為止，同時攪拌。將標題化合物結(jié)晶，過濾白色固體。丄HNMR(DMSO):9.89(brs,1H),7.31(d，J=8Hz，2H),7.23(d,J=8Hz,2H),6.12(s,1H),4.82(s,2H),2.31(s,3H),1.37(s,3H),0.89(q,J=4Hz,2H),0.71(q，J=4Hz,2H)。后處理B:將乙酸乙酯溶劑改為異丙醇(91.56摩爾)。在O"C攪拌漿液2小時，過濾，用冷異丙醇(13.08摩爾)洗滌，在40。C減壓干燥過夜，得到標題化合物白色結(jié)晶固體。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>2.2eq,12.1毫摩爾)和n-BuLi(1.6M，在己烷中，7.5毫升,2.2叫,12.1毫摩爾)制備LDA溶液30分鐘。加入1-氟曱基-環(huán)丙烷羧酸乙酯(0.81克，5.5毫摩爾)的7毫升THF溶液。攪拌混合物，從-78。C加熱到室溫，在室溫下繼續(xù)攪拌5小時。加入10毫升飽和NH4C1水溶液。加入AcOEt，分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用Na2S04干燥，除去溶劑，得到椋色油(0.42克，54%產(chǎn)率)。在10毫升EtOH中溶解油，加入對曱苯基肼(tolylhydrozine)(0.47克，1叫，3毫摩爾)。將混合物在密封管中、在9(TC下加熱過夜。冷卻混合物，減壓除去溶劑，獲得殘余物。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/AcOEt15-80%洗脫，得到0.336克5-(1-氟曱基-環(huán)丙基)-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基胺油。MS(ES+):m/z=246.1[M+H].在氮氣氛圍中，在0。C,#ClCO2CH2CCl3(1.00當量;717.49微摩爾；152.01毫克)慢慢地加入到5-(l-氟曱基-環(huán)丙基)-2-對-曱苯基-2H-吡唑-3-基胺(176毫克，0.71毫摩爾)和吡啶的4毫升THF溶液中。從0°C到室溫攪拌混合物5小時。過濾不溶物，從濾液中減壓除去溶劑，得到油。使油通過色譜(hex/AcOEt20-80Q/()),得到110毫克標題化合物黃色油。MS(ES+):m/z=420.0[M+H]。制備例42(2-對甲苯基-5-三甲基硅烷基-2H-吡唑-3-基V氨基曱酸2,2,2-三氯-乙將三甲基曱硅烷基-重氮曱烷(2M,在THF中)(25亳升，50毫摩爾)放入THF(50毫升)中。冷卻反應(yīng)到-78。C，用30分鐘加入二異丙基胺化鋰(2M,在THF中)(25亳升，50毫摩爾)。加入丙炔酸甲酯(4.45毫升，50毫摩爾)，在-78。C攪拌2小時。溫熱至室溫，并攪拌18小時。加入乙酸乙酯、水和1NHC1。分離有機層，用乙酸乙酯(2x25毫升)提取水溶液。合并有機提取物，用Mg2S04干燥，過濾，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用0-60%EtOAc:己烷洗脫，得到3.59克(36%)5-三甲基硅烷基-2H-吡唑-3-羧酸曱酯。將5-三曱基硅烷基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.60克，8.07毫摩爾)和4-曱基苯基-1-硼酸(1.64克，12.1毫摩爾)置于CH2C12(30毫升)中。加入4A分子篩(1.50克)，而后加入乙酸銅(11)(1.61克，8.88毫摩爾)。然后加入三乙胺(8毫升)，并在室溫下攪拌2.5天。通過Celite⑧墊過濾反應(yīng)物，用CH2Cl2洗滌。收集濾液，加入飽和氯化銨水溶液。分離有機層，用CH2Cl2(2x20毫升)提取水層。合并有機提取物，用Mg2S04千燥，過濾，減壓濃縮。4吏殘余物通過珪膠色"i普，用0-30Y。EtOAc:己烷洗脫，得到655毫克(29。/。)2-對曱苯基-5-三甲基硅烷基-2H-吡唑-3-羧酸曱酯。MS(ES+):m/z=289,3[M+H])。將2-對曱苯基-5-三曱基硅烷基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(665毫克，2.30毫摩爾)置于曱醇(25毫升)中。加入1NNaOH(lO毫升，10毫摩爾)，力口熱到5(TC,保持4小時。冷卻到室溫，減壓濃縮。加入飽和-友酸氬鈉水溶液和CH2Cl2。分離有機層，用CH2Cl2(2x25亳升)提取水層。合并有機提取物，用Mg2S04干燥，過濾，減壓濃縮，得到620毫克(98°/。)2-對甲苯基-5-三甲基硅烷基-2H-吡唑-3-羧酸。MS(ES+):m/z=275.3[M+H]。將2-對甲苯基-5-三甲基硅烷基-2H-吡唑-3-羧酸(620毫克，2.26亳摩爾)放入叔丁醇(5毫升)和曱苯(5毫升)中。加入三乙胺(0.378毫升，2.71毫摩爾)，而后加入二苯基磷?；?0.586毫升，2.71毫摩爾)，力口熱到6(TC,保持1小時。然后加熱到100°C,保持19小時。減壓濃縮反應(yīng)。使殘余物通過硅膠色譜，用0-30%EtOAc:己烷洗脫，得到504毫克(65%)(2-對甲苯基-5-三甲基硅烷基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES+):m/z=346.4[M+H]。將(2-對甲苯基-5-三曱基硅烷基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(504毫克，1.46亳摩爾)放入THF(10毫升)中。加入4MHC1/二哺、烷(4毫升，16毫摩爾)，加熱到60。C,保持3小時。冷卻反應(yīng)到室溫，并加載到VarianSCX柱上。用MeOH洗滌柱，然后用2MNH3/MeOH排出產(chǎn)物。收集濾液，減壓濃縮，得到175毫克(49%)2-對甲苯基-5-三曱基硅烷基-2H-吡唑-3-基胺。將2-對甲苯基-5-三甲基硅烷基-2H-吡唑-3-基胺(170毫克，0.693毫摩爾)放入乙酸乙酯(IO毫升)中。加入碳酸鉀(191毫克，1.38毫摩爾)和水(2毫升)。攪拌反應(yīng)，加入三氯乙基氯曱酸酯(0.114毫升，0.831毫摩爾)。在室溫下攪拌18小時。加入水和乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。收集有機層，用Mg2S04干燥，過濾，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用0-30%EtOAc:己烷洗脫，得到280毫克(96%)標題化合物。MS(ES+):m/z=420.2[M+H]。制備例43「5-(2-氟-l-氟甲基-l-甲基-乙基V2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基l-氨基甲酸2,2，2-三氯-乙酯將H2S04(4.5克)加入到3-羥基-2-羥甲基-2-曱基-丙酸(100克)的MeOH(l升，HPLC級溶劑)懸浮液中，并在室溫下攪拌過周末(大約70小時)。除去溶劑，在EtOAc(l升)和H20(100毫升)之間分配殘余物。用EtOAc再提取水層，用MgS04干燥合并的有機層。過濾，減壓濃縮，得到3-羥基-2-羥甲基-2-甲基-丙酸曱酯。！HNMR(CDCl3，300MHz):5ppm3,9(d,2H，J=ll.lHz),3.76(s,3H),3,71(d,2H,J=ll.lHz),2.8(bs,2H),l.l(s,3H).將丁&0(80毫升)逐滴加入到3-羥基-2-羥曱基-2-曱基-丙酸甲酯(32.5克)的CH2C12(400毫升)和2,6-二甲基吡啶(80毫升)的冷(-78。C)溶液中。使反應(yīng)達到室溫，攪拌，直到通過TLC分析只檢測到產(chǎn)物斑點為止(大約2小時)。用CH2C12(400毫升)稀釋，用HCl(3y。水溶液)洗滌。用MgS04干燥有機層，過濾，濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯5%洗脫，得到2-甲基-2,3-二-三氟甲磺?；趸?丙酸甲酯無色油。&NMR(CDC13，300MHz):8ppm4.7(d,2H,J=10.3Hz),4.5(d,2H,J=10.3Hz),3.8(s,3H),1.4(s,3H)。將1MTBAF(132毫摩爾，132毫升)加入到2-曱基-2,3-二三氟曱磺?；趸?丙酸甲酯(65.9毫摩爾，26.3克)的500毫升無水THF溶液(冷卻到0°C)中。攪拌過夜。減壓濃縮，加入CH2Ch。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到3-氟國2-氟甲基國2-曱基國丙酸甲酯。&NMR(CDC13,300固z):5ppm:4.7-4.4(m,4H),3.5(s,3H),0.98(t,3H,J=1.7Hz)。將2.0MLDA(62.0毫摩爾，31毫升)、而后無水乙睛(56.4毫摩爾，2.9毫升)力。入到3-氟-2-氟甲基-2-甲基-丙酸甲酯(28.2毫摩爾，4.3克)的100毫升無水THF溶液中，冷卻到-78。C。在-78。C攪拌兩個小時，使溶液升溫到室溫過夜。減壓濃縮，加入CH2C12。用飽和氯化鈉水溶液和100/oHCl水溶液洗滌有纟幾層。合并有一幾層，用碌L酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到殘余物。在31毫升乙醇中，在90。C,攪拌對甲苯肼鹽酸鹽(15.5亳摩爾，2.5克)和獲得的殘余物(15.5毫摩爾，2.5克)過夜。濃縮，并將殘余物溶解在水中。加入10%氫氧化鈉溶液，在乙酸乙酯中提取。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到5-(2-氟-1-氟曱基-1-甲基-乙基)-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基胺。使殘余物通過硅膠色語，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從15%至50%)。MS(ES+):m/z=266[M+H]。將2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(8.1毫摩爾，1.1毫升)和碳酸鈉水溶液(4.8毫升)加入到5-(2-氟-1-氟曱基-1-甲基-乙基)-2-對曱苯基-211-吡唑-3-基胺(7.3毫摩爾，1.9克)的37毫升THF溶液中。攪拌24小時。將溶液傾倒在水中，并在乙酸乙酯中提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到標題化合物。MS(ES+):m/z=440[M+H].使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。制備例化合物MS(ES+):m/z[M+H])制備例44[5-(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基曱酸2,2,2-三氯-乙酯424制備例454-(543-『5-(1-曱基-環(huán)丙基V2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基l-脲基卜吡啶-2-基V哌嗪-l-羧酸叔丁基酯將4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-羧酸叔丁基酉旨(制備例4,1.05當量，0.5845克)、[5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(制備例39，1.0當量，0.8054克)和二異丙基乙胺(2當量，0.7毫升)的DMSO(0.25M,8毫升)溶液加熱到60°C，保持6小時。將得到的混合物冷卻到室溫，加入水(20毫升)。用EtOAc(2x25毫升)提取，然后用水(IO毫升)和飽和氯化鈉水溶液(IO毫升)洗滌合并的有機相。用MgS04干燥，然后使殘余物通過硅膠色譜，用2M氨-甲醇/二氯甲烷梯度洗脫。LCMS(ES+):m/z=532.3[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>制備例494"5-「3-〖5-叔丁基-2-對曱苯基-2!^-吡唑-3-基)-脲基1-6-曱基-他啶-2-基V味。秦-1-羧酸叔丁基酯將4-(5-氨基-6-曱基-吡啶-2-基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯(制備例3,41.20克，140.9毫摩爾)、(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基曱酸、2,2,2誦三氯誦乙酉旨(制備例38,57.03克，140.9毫摩爾)和DIEA(36.8毫升，211.4毫摩爾)的DMSO(500毫升)溶液在60-65。C加熱2.5小時。在最后30分鐘期間將額外的DMSO(100毫升)加入到濃漿中。將漿液冷卻到室溫，放置過夜。加入乙醚(600毫升)，并在室溫下攪拌該漿液1小時。過濾，用乙醚(5x300毫升)洗滌，然后空氣干燥，得到白色固體(68.70克，89%產(chǎn)率，未校正DMSO-含有大約85摩爾％DMSO)。LCMS(ES+):m/z=548[M+H]。制備例50145-0-曱基-環(huán)丙基V2-對甲苯基-211-吡唑-3-基1-3-(2-甲基-6-哌噢-l-基-他啶-3-基V脲將氣體氯化氫鼓入4-(6-曱基-5-{3-[5-(1-曱基-環(huán)丙基)-2-對甲苯基-211-吡唑-3-基]-脲基}-吡啶-2-基)-哌。秦-1-羧酸叔丁基酯(假定2.74毫摩爾)的1:1乙酸乙酯二氯曱烷(200毫升)溶液3分鐘，達到飽和狀態(tài)。使混合物靜置30分鐘，然后減壓濃縮至白色固體。在MeOH中溶解固體，加載到20克VarianSCX柱上，用額外的MeOH沖洗。用1:1的2M氨/MeOH:二氯曱烷洗脫游離堿。減壓濃縮溶液，得到白色固體(1.21克，99%,2步)。LCMS(ES+):m/z=446[M+H]。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。4制備例化合物MS(ES+):m/z[M+H])制備例511_[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-(5-甲基-6-哌溱-l-基-p比啶-3-基)-脲446制備例52l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2^吡唑-3-基)-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-42將4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌溱-1-羧酸叔丁基酯(200毫克，0.718毫摩爾)、二異丙基乙胺(0.125毫升，0.718毫摩爾)和(5-叔丁基-2-對甲苯基-2^吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(制備例38,291亳克，0.718毫摩爾)置于DMS0(5毫升)中，并加熱至75。C，保持17小時。冷卻至室溫，加入EtOAc和水。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液(2x20毫升)洗滌。收集有機層，用Mg2S04干燥，過濾，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用0-70%EtOAc:己烷洗脫，得到328毫克(85%)4-{5-[3-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基卜哌溱-l-羧酸叔丁基酯。MS(ES+):m/z=534.4[M+H])。將4-{5-[3-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基}-哌。秦-l-羧酸叔丁基酯(565毫克，1.06毫摩爾)置于THF(IO毫升)中。加入4MHCl/二哺烷(2.65毫升，10.6毫摩爾)，加熱至60。C,保持3小時。冷卻反應(yīng)到室溫，并加載到VarianTMSCX柱上。用MeOH洗滌柱，然后用2MNH3/MeOH排出產(chǎn)物。收集濾液，減壓濃縮，得到411毫克(89%)標題化合物。MS(ES+):m/z=434.2[M+H])。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。制備例化合物MS(ES+):m/z[M+H])制備例531_(5-叔丁基-2-對甲苯基-211-吡唑-3-基)-3-(5-甲基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-脲448.5制備例54l-(5-叔丁基-2誦對曱苯基畫2H畫吡唑畫3國基)-3-(5-氯-6-哌。秦-l-基-吡啶-3-基)-脲鹽酸鹽(沒有純化)468.4制備例55l-(6-哌。秦-l-基-吡啶-3-基)-3-(2-對甲苯基-5-三甲基硅烷基-2H-吡唑-3-基)-脲450.4制備例56l-〖5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基V3-(2-曱基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-脲將22。C的4-(5-[3-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-6-甲基-p比啶-2-基卜哌溱-l-羧酸叔丁基酯(制備例49;63.20克，115.4毫摩爾)的MeOH(600毫升)溶液用HC1(4N溶液，在二嗜烷中，300亳升，1200毫摩爾)處理。攪拌混合物4小時，然后減壓濃縮(室溫，大約10托(torr),3天)，得到1-(5-叔丁基-2-對甲苯基-211-吡唑-3-基)-3-(2-曱基-6-哌溱-1-基-吡啶-3-基)-脲二鹽酸鹽類白色粉末(62.2克-含有大約45摩爾％的二夢惡烷)。LCMS(ES+):m/z=448[M+H]。將l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-6-哌。秦-l-基-p比啶-3-基)-脲二鹽酸鹽(10克，19.2毫摩爾)的MeOH溶液加載到70克VarianSCX柱上，用MeOH(大約300毫升)沖洗。用1:1的2M氨/MeOH:二氯曱烷(150毫升)洗脫游離堿。減壓濃縮，得到白色固體(6.24克)。LCMS(ES+):m/z=448[M+H]。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>制備例59l-〖5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V3-r2-甲基-6-(哌啶-4-基氧基V吡啶-3-基l-脲將氮氣鼓入l-5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2，2,2-三氯-乙酯(制備例38,608毫克，1.5毫摩爾)和4-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(453毫克，1.5毫摩爾)的DMSO(3毫升)溶液中5分鐘。緊接著加入N,N-二異丙基乙胺(500毫升，3.0毫摩爾)。在60。C攪拌過夜，然后在乙酸乙酯(25毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)之間分配反應(yīng)混合物。分離水相，并用乙酸乙酯提取兩次(每次25毫升)。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷和乙酸乙酯洗脫，得到4-(5-[3-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯褐色固體(746毫克，88%產(chǎn)率)。MS(ES+):m/z=563.3[M+H]。將三氟乙酸(IO毫升)加入到4-(5-[3-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-6-曱基-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(746毫克，1.33毫摩爾)的二氯曱烷(20毫升)冷溶液中。在22。C攪拌反應(yīng)混合物25分鐘。除去溶劑之后，用1N氫氧化鈉(20毫升)處理殘余物，用二氯甲烷(每次20毫升)提取三次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥。除去溶劑，提供白色固體(605毫克，98%產(chǎn)率)。MS(ES+):m/z=463.2[M+H]。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>甲基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基V脲鹽酸鹽將[5-(2-氟-l-氟曱基-l-曱基-乙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基曱酸2,2,2-三氯-乙酯(2.7毫摩爾，1.2克)和DIEA(2.9毫摩爾，0.5毫升)加入到4-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌溱-1-羧酸叔丁基酯(2.9毫摩爾，0.9克)的4毫升DMSO溶液中，并在85。C攪拌過夜。冷卻，加入水并用CH2Cl2提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到4-(5-{3-[5-(2-氟-1-氟曱基-1-甲基-乙基)-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基]-脲基)-6-曱基-吡啶-2-基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫(從10%至50%)。MS(ES+):m/z=584[M+H])。在室溫下，將溶于5毫升CH2Cl2和4.0M鹽酸/二噶烷(7.35毫摩爾，1.8毫升)中的4-(5-{3-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-曱基-乙基)-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基]-脲基)-6-曱基-p比啶-2-基)-哌。秦-l-羧酸叔丁基酯(1.5毫摩爾，0.9克)攪拌過夜。濃縮，然后用乙醚研磨形成的白色固體。MS(ES+):m/z=484[M+H])<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>將(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基曱酸2，2，2-三氯-乙酯(制備例38，2.0毫摩爾，0.8克)加入到4-(5-氨基-p比啶-2-基氨基)-哌啶-l畫羧酸叔丁基酯(2.0亳摩爾，0.6克)和碳酸鉀(2.20毫摩爾，0.3克)的乙腈(25毫升)溶液中。將溶液在室溫下攪拌12小時。加入水，并用CH2C12提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用疏酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到殘余物。使殘余物通過硅膠色譜，用CH2C12:MeOH梯度洗脫(從0.5到20%),得到4-{5-[3-(5-叔丁基-2-對曱苯基-211-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES+):m/z=548[M+H])將4-{5-[3-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氨基p底啶-l-羧酸叔丁基酯(l.l毫摩爾，0.6克)的Et20(5毫升)22。C溶液用HC1(2.0M溶液，在乙醚中，5毫升，10毫摩爾)處理。在室溫下攪拌溶液過夜。減壓濃縮，得到殘余物，然后使殘余物通過SCX柱體，用2.0N氨/曱醇洗脫。獲得標題化合物游離堿。MS(ES):m/z=488[M+H]。制備例71l一(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-(哌啶-4-基氧基V吡啶_4-基1-脲將4-(4-氨基-吡咬-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(制備例20，1克，3.41毫摩爾)、(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基曱酸2,2,2-三氯國乙酯(制備例38,1.38克，3.41毫摩爾)和二異丙基乙胺(1.2毫升，6.82毫摩爾)的DMSO(15毫升)溶液在60。C加熱5天。將得到的混合物冷卻到室溫，并在水和乙酸乙酯之間分配，使用飽和氯化鈉水溶液協(xié)助相分離。將水層用乙酸乙酯提取，用水洗滌合并的有機層兩次，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用乙酸乙酯/二氯曱烷的梯度洗脫，得到877毫克(43%產(chǎn)率)4-{4-[3-(5-叔丁基-2-對甲苯基-211-吡唑-3-基)-脲基]-p比吱-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。LCMSES+(m/z)549[M+H]。將4-{4-[3-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(877毫克，1.6毫摩爾)的1:1EtOAc:DCM(100毫升)溶液用鼓入的HC1(克)流處理3分鐘。使得到的混合物靜置30分鐘，然后減壓濃縮。在MeOH中溶解殘余物，加載到20克VarianSCX柱上，用MeOH充分沖洗。用1:1DCM:2M氨/MeOH洗脫游離石咸。減壓濃縮溶液，得到標題化合物，定量產(chǎn)率。LCMSES+(m/z)449[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。制備例化合物MS(ES+):m/z[M+H]制備例721_[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2-對曱苯基-211-吡唑-3-基]-3-[2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶_4-基]-脲447實施例1146-「4-(2,2-二甲基-戊?；鵙哌嗪-l-基l-吡啶-3-基V3-[5-(l-甲基-環(huán)丙基V2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基l-脲將l-[5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-(6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-脲(制備例5,1當量，0.1510克)、2,2-二甲基戊酸(1.15當量，0.0521克)和催化量的DMAP(大約0.1當量，0.049克)的二氯曱烷(大約0.1M,5毫升)溶液或漿液用N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC1.15當量，0.0767克)處理。將得到的混合物在室溫攪拌48小時，然后用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌。將有機層用石充酸鈉干燥，減壓濃縮。純化A:在硅膠上純化，使用2M氨-曱醇/二氯甲烷梯度，乙酸乙酯/二氯曱烷或己烷的梯度。純化B:反相純化，在Xterra30x75mm5微米MSC18柱上，使用10mM碳酸氬銨水溶液/乙腈的梯度，得到標題化合物。LCMS(ES+):m/z=544.[M+H].使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實施例4l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(6-[4-(2,2-二甲基-丙?；鵙哌。秦小基l-2-甲基-吡啶-3-基V脲甲磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-曱基-6-哌。秦-l-基-吡啶-3-基)-脲(制備例56,157毫克，0.35毫摩爾)、叔戊酸(54毫克，0.53毫摩爾)和催化量的DMAP(4毫克)的混合物在二氯曱烷(3.5毫升)中用N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI;101毫克，0.53亳摩爾)處理。將得到的混合物在室溫攪拌過夜，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用2M氨-甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物游離堿。LCMS(ES+):m/z=532[M+H]。用2M甲磺酸/二氯甲烷(1當量；0.155毫升)處理游離胺的二氯甲烷(5毫升)溶液或漿液。將得到的混合物攪拌，在氮氣流中濃縮，減壓干燥，得到鹽。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實施例46H5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基V346-「4-(Z6-二氟-苯甲酰基V哌嗪-l-基l-吡啶-3-基卜脲將l誦(5-叔丁基-2畫對甲苯基國2H畫吡唑-3誦基)-3國(6國哌嗪-l誦基國p比啶國3國基)-脲(48毫克，0.111毫摩爾)、2,6-二氟苯曱酸(21亳克，0.133毫摩爾)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(3毫克，0.022毫摩爾)置于乙腈(5毫升)中。加入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(50毫克，0.133毫摩爾)，并加熱到70。C,保持19小時。冷卻到室溫，加入CH2Cl2和水。分離有機層，用CH2Cl2(2x25毫升)提取水溶液。合并有機物，用Mg2S04干燥，過濾，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用0-60%EtOAc:己烷洗脫，得到標題化合物。LCMS(ES):m/z=574.2[M+H]。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實施例50l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V3-(6-「4-(2,2-二甲基-丙酰基)_哌嗪小基1-吡啶-3-基}-脲將1-(5-叔丁基-2-對曱苯基-21"1-吡唑-3-基)-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-脲(200毫克，0.461毫摩爾)、三乙胺(0.071毫升，0.507毫摩爾)和4-N,N-二曱基氨基吡啶(6毫克，0.051毫摩爾)置于CH2C12(10毫升)中。加入2,2-二曱基-丙酰氯(0.062毫升，0.507毫摩爾)，并在室溫下攪拌17小時。使殘余物通過硅膠色譜，用0-100%EtOAc:己烷洗脫，得到175毫克(73%)標題化合物。MS(ES+):m/z=518.2[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。4實施例化合物MS(ES+):m/z[M+H]iil國(5-叔丁基畫2畫對甲苯基國2H國吡唑國3國基)_3-{6-[4-(2,2-二曱基-丙?；?-哌嗪一1_基]_5-曱基-吡啶-3-基}-脲532,3l-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{5-氯-6-[4-(2,2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-l-基]-吡啶-3-基}-脲552.2實施例53H5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V3-f6-r4-(3-甲基-戊?；鵙哌嗪小基l-吡啶-3-基V脲使l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(6-哌溱-l-基-吡啶-3-基)-脲(0.20克，0.46毫摩爾)與3-曱基-戊酸(0.059克，0.51毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(0.06克，0.46毫摩爾)和聚合物載化的碳二亞胺(0.83克，1.0毫摩爾)(懸浮在CH2Cl2/DMF(18/1,毫升)混合物中)反應(yīng)。將混合物在室溫下攪拌過夜，而后過濾，并將樹脂用CH2C12洗滌。濃縮，用SCX柱體純化殘余物，用2NNH4OH/CH30H洗脫，得到135毫克(55%)標題化合物淺粉色固體。MS(ES+):m/z=532[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>516實施例61l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V346-「4-(2,6-二氟-苯曱?；鵼哌嗪小基l-5-甲基-吡啶-3-基卜脲將l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(5-曱基-6-哌溱-l-基-p比啶-3-基)-脲(300毫克，0.670毫摩爾)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(154毫克，0.804毫摩爾)、2,6-二氟苯甲酸(127毫克，0.804毫摩爾)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(15毫克，0.134毫摩爾)置于乙腈(IO毫升)中。將反應(yīng)加熱到60。C,保持18小時。將反應(yīng)冷卻到室溫，加入CH2Cl2和水。分離有機層，用CH2Cl2(2x20亳升)提取水層。合并有機層，用Mg2S04干燥，過濾，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用10-70%EtOAc:己烷洗脫，得到標題化合物。MS(ES+):m/z=588.3[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。4<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實施例68l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V346-r4-(2.6-二氟-苯甲?；鵙咪溱-1-基1-2-甲基-吡啶-3-基}-脲單甲磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>將[4-(5-氨基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基]-(2,6-二氟-苯基)-曱酮(1.00當量，601.77毫摩爾，200.00克)、5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(1.00當量，602.88毫摩爾，244.00克)、N,N-二曱基氨基吡啶(60.47毫摩爾，7.50克)、二異丙基乙胺(229.36毫摩爾，40.00毫升，29.64克)、DMSO(1.00升)加入到兩個5升三頸燒瓶中，同時在頂部攪拌。慢慢地加熱，并在6065。C保持。加入DMSO(250毫升)，在65。C繼續(xù)攪拌1小時。加入MTBE,然后在60。C保持0.5小時。冷卻到室溫。過濾收集固體，合并。用MTBE沖洗濾餅，減壓干燥過夜。在9升甲醇中溶解該物質(zhì)，然后用活性碳(65克)回流處理1小時。通過Celite⑧過濾混合物。濃縮濾液，然后溶劑替換為乙酸乙酯。過濾，用乙酸乙酯、庚烷沖洗，在40。C減壓干燥，得到1-(5-叔丁基-2-對曱苯基-211-吡唑-3-基)-3-{6-[4-(2,6-二氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-2-曱基-吡咬-3-基}-脲(490克)。將l-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(6-[4-(2,6-二氟-苯甲?；?-哌溱-1-基]-2-甲基-他啶-3-基}-脲(1.00當量，600.67毫摩爾，353.00克)和曱醇(3.50升)加入到5升燒瓶中。將混合物加熱到50-60°C。滴加曱石黃酸(1.00當量，603.49毫摩爾，39.56毫升，58.00克)的250毫升乙酸乙酯溶液。在50。C攪拌溶液0.5小時，然后除去熱源。攪拌5小時，然后過濾。減壓濃縮濾液。加入乙酸乙酯(300毫升)，減壓濃縮。加入額外的300毫升乙酸乙酯，減壓濃縮。加入2升乙醚，然后攪拌15分鐘。放置過夜。攪拌3小時，然后過濾。沖洗乙醚和庚烷，然后在~40。C減壓干燥，得到標題化合物(391.4克)。實施例69l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-「6-(Y反式V4-環(huán)丙烷羰基-2,5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基1-脲將外消旋-[(反式)-4-(5-氨基-3-曱基-他啶-2-基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-環(huán)丙基-甲酮，(制備例9,0.1克，(U5毫摩爾)和5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基曱酸、2,2,2-三氯-乙酯(0.283g,0.7毫摩爾)的混合物在DMS0(3毫升)和DIEA(0.12毫升，0.7毫摩爾)中溶解。在密封管中、在80。C加熱15小時。冷卻，投入到水水中。用AcOEt提取若干次。合并有機物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用Na2S04干燥，得到殘余物。使殘余物通過硅膠色譜，用AcOEt/己烷50-90%洗脫，得到0.09克外消旋-l-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[6-((反式)-4-環(huán)丙烷羰基-2,5-二甲基-哌嗪-1-基)-5-曱基-吡啶-3-基]-脲(47%收率)固體。MS(ES+):m/z=544.5[M+H]。將粗品進行手性色譜拆分，使用柱ChirapackAS，用己烷-DMEA0.2%:EtOH25%洗脫。t3.78min.MS(ES+):m/z=544.5[M+H]。實施例70l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V346-「4-a2-二甲基-丙?；?哌嗪-l-基l-4-曱基-吡啶-3-基V脲將(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(制備例38，0.32毫摩爾，0.1r)加入到l-[4-(5-氨基-4-曱基國p比啶國2國基)誦哌嗪-l-基]-2,2-二曱基-丙-l-酮(0.3毫摩爾，0.08克)和碳酸鉀(0.3亳摩爾，0.05克)的乙腈(3毫升)溶液中，在80。C攪拌該溶液4小時。加入水，并用CH2Cl2提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到殘余物。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫(從20%至80%)。MS(ES+):m/z=532[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。實施例化合物MS(ES+):m/z[M+H]Zi1畫(5畫叔丁基畫2誦對甲苯基畫2H畫吡唑畫3畫基)-3-{4-甲基-6-[4-(1-曱基-環(huán)丙烷羰基)_哌嗪小基]_吡啶_3-基}-脲530221_(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)_3-{4-氯-6-[4-(2,2-二曱基-丙?；?-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-脲55221l一(5-叔丁基陽2國對曱苯基國2H隱吡唑國3國基)_3-{6-[4-(2,2-二曱基-丙酰基)-哌嗪國1畫基]-5畫三氟甲基-吡啶曙3-基}國脲586.4實施例74l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V345-氯-6-「4-n-曱基-環(huán)丙烷羰基V哌嗪-l-基l-吡啶-3-基卜脲向l-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(5-氯-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-脲鹽酸鹽(1.6毫摩爾，0,7克)的5毫升CH2Cl2溶液中加入l-曱基-環(huán)丙烷羧酸(1.6毫摩爾，0.2克)、l-羥基-lH-苯并三唑水合物(1.8毫摩爾，0.2克)、N-乙基-N，-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.8毫摩爾，0.3克)和三乙胺(4.8毫摩爾，0.7毫升)。將溶液在室溫下攪拌24小時。加入水，并用CH2Cl2提取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到殘余物。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫(從20%至80%)。MS(ES+):m/z=550[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。實施例名稱LCMSES+(m/z)[M+H]21l畫(5國叔丁基-2隱對甲苯基-2H-吡唑-3畫基)-3-{5-甲基-6-[4-(1-曱基-環(huán)丙烷羰基)-哌。秦-1-基]-吡啶-3-基}-脲530實施例76l-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基V346-「4-(2,6-二氟-苯甲酰基V哌啶-4-基氨基l-吡啶-3-基^脲在室溫下，將11-(5-叔丁基-2-對甲苯基-211-吡唑-3-基)-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基]-脲(0.22毫摩爾，0.1克)、2,6-二氟-苯曱酰氯(0.2毫摩爾，0.03毫升)和三乙胺(0.2毫摩爾，0.03毫升)在3毫升乙腈中攪拌過夜。加入CH2Cl2,用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用石危酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用CH2Cl2:MeOH梯度洗脫(從0.5至10%)。MS(ES+):m/z=588[M+H]。實施例77l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V342-甲基-6-「l-n-甲基-環(huán)丙烷羰基>哌啶-4-基氧基1-吡啶-3-基}-脲將4-(5-[3-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-哌啶(93毫克，0.2毫摩爾)、1-甲基環(huán)丙基-羧酸(40毫克，0.4毫摩爾)、HOBt(30毫克，0.25毫摩爾)和DCC(80亳克，0.4亳摩爾)的反應(yīng)混合物在二氯曱烷(2毫升)中、在22。C攪拌18小時。過濾，然后通過硅膠色譜，用己烷和乙酸乙酯洗脫，提供白色固體(lll毫克，100%產(chǎn)率)。MS(ES+):m/z=545.3[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>使用基本上類似于上面的方法制備游離堿。通過在二氯曱烷(1毫升)和MeOH(5毫升)中用甲石黃酸(l當量，17.66毫克，0.183毫升)處理，轉(zhuǎn)變成曱磺酸鹽。將得到的混合物攪拌，濃縮，減壓干燥，得到鹽。MS(ES+):m/z二605.0[M+H](為游離堿)。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列曱磺酸鹽。表<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實施例117146-『1-(2-氟-苯曱?；?-哌啶-4-基氣基1-5-甲基-他啶-3-基卜3-「2-對甲苯基-5-(2,2,2-三氟-l-甲基-l-三氟甲基-乙基V2H-吡唑-3-基l-脲將氮氣鼓入[2-對甲苯基-5-(2,2,2-三氟-l-曱基-l-三氟曱基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酉旨(制備例37,95毫克，0.185毫摩爾)和[4_(5-氨基-3-曱基-他啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-(2-氟-苯基)-曱酮(制備例19,61毫克，0.185毫摩爾)的DMSO(3毫升)溶液中5分鐘。緊接著，加入N,N-二異丙基乙胺(0.08毫升，0.463毫摩爾)。在70。C攪拌過夜，然后潑入到CH2C12(75毫升)中，在10克SCXMegaBond洗脫柱上洗滌。用CH2Cl2(3x35毫升)、MeOH(2x50毫升)和2MNH3/MeOH(3x50毫升)洗滌柱。合并目標部分，濃縮。使殘余物通過硅膠色語，用CH2Cl2和100/()MeOH90。/()CH2Cl2溶液洗脫，得到標題化合物白色固體(69毫克，54%產(chǎn)率)。MS(ES+):m/z=693.5[M+H]。實施例118l"6-「4-a6-二氟-苯曱酰基)-哌嗪-1-基1-2-甲基-吡啶-3-基V3-^5-(2-氟-1-氟曱基-1-甲基-乙基V2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基l-脲在室溫下，將1-[5-(2-氟-1-氟曱基-1-曱基-乙基)-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基]-3-(2-曱基-6-哌。秦-1-基-吡啶-3-基)-脲鹽酸鹽(0.85毫摩爾，0.5克)、2,6-二氟苯甲酰氯(0.85毫摩爾，0.1毫升)和三乙胺(2.6毫摩爾，0.4毫升)在5毫升CH2Cl2中攪拌過夜。加入水，并在CH2Cl2中提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。使殘余物通過硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯(20%-70%)洗脫。MS(ES):m/z=624[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。氛實施例化合物MS(ES+):m/z[M+H]1191-[5-(2-氟-1-氟曱基-1-甲基-乙基)-2-對曱苯基-211-吡唑-3-基]-3-{2-曱基-6-[4-(2-曱基-苯甲?；?-哌溱-1-基]-吡啶-3-基}-脲6021201{6-[4-(2,6-二氟-苯曱酰基)畫哌溱畫1畫基]_2-曱基-吡啶-3-基}-3-[5-(2-氟-1,1-二曱基-乙基)-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基]-脲606實施例121l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V346-「4-(2-環(huán)戊基-乙?；鵙哌嗪-1-基1-吡啶-3-基}-脲甲磺酸鹽將0.10毫升曱磺酸在CH2Cl2/MeOH(95/5)中的1N溶液加入到1-(5-叔丁基-2-對甲苯基-211-吡唑-3-基)-3-{6-[4-(2-環(huán)戊基-乙?；?-哌嗪-l-基]-吡啶-3-基}-脲在2毫升CH2C12/MeOH(95/5)中的攪拌溶液中。在室溫下攪拌該混合物20分鐘，然后利用N2吹掃來蒸發(fā)溶劑。用Et20研磨鹽，過濾，干燥，得到標題化合物。MS(ES+):m/z=544[M+H]。使用基本上類似于如上所述的方法制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實施例134l-(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基V342-「l-a6-二氟-苯甲?；?_哌啶_4-基氧基1-吡啶-4-基}-脲甲磺酸鹽將l-(5-叔丁基-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-(哌啶-4-基氧基)-吡咬_4-基]-脲(制備例71;179毫克，400毫摩爾)、2,6-二氟苯甲酸(76毫克，0.48毫摩爾)和催化量的DMAP(5毫克)在二氯甲烷(4毫升)中用EDCI(92亳克，0.48毫摩爾)處理。將得到的混合物在室溫攪拌過夜，然后用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌。在氮氣流保護下，將有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。用幾毫升DCM研磨殘余物。超聲處理之后，過濾白色固體，減壓干燥，得到162毫克標題化合物游離堿(69%產(chǎn)率)。用2M曱磺酸/二氯甲烷(1當量；0.138毫升)處理游離胺的3:2DCM:MeOH(5毫升)懸浮液。將得到的混合物攪拌，直到溶液澄清為止，然后在氮氣流保護下濃縮，減壓干燥，得到標題鹽。(LCMSES+(m/z)589[M+H])。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。實施例化合物MS(ES+):m/z[M+H]1351-{2-[1-(2,6-二氟-苯曱酰基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶-4-基}-3-[5-(1-曱基-環(huán)丙基)-2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基]-脲曱磺酸鹽587實施例136142-「1-〖2,6-二氟-苯甲?；鵙哌啶-4-基氧基l-吡啶-4-基卜3-「5-(2-氟-1-氟曱基-1-曱基-乙基V2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基l-脲將[4-(4-氨基-p比啶-2-基氧基)-哌啶-l-基]-(2,6-二氟-苯基)-曱酮(265毫克，0.80毫摩爾)、5-(l-氟曱基-環(huán)丙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-氨基曱酸2,2,2-三氯-乙酯(350毫克，0.80毫摩爾)和二異丙基乙胺(700毫升)的4毫升DMSO溶液在60。C加熱16小時。將得到的混合物冷卻到環(huán)境溫度，加入水。過濾沉淀，用水沖洗，然后用戊烷沖洗，在60。C真空烘箱干燥。使殘余物通過硅膠色譜，用2M氨-曱醇/二氯曱烷(0到2%)的梯度洗脫，得到85毫克產(chǎn)物。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。實施例化合物MS(ES+):m/z[M+H]1371-{2-[1-(2,6-二氟-苯曱?；?-哌啶-4-基氧基]-吡啶-4-基}-3-[5-(2-氟-1,1-二曱基-乙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-脲6071381-{2-[1-(2,6-二氟-苯甲?；?-哌啶-4-基氧基]-吡啶-4-基}-3-[5-(1-氟曱基-環(huán)丙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-脲605實施例139142-「1-(2,6-二氟-苯曱酰基〗-哌啶-4-基氧基1-吡啶-4-基卜3-「5-(2-氟-l-氟曱基-l-甲基-乙基V2-對曱苯基-2H-吡唑-3-基l-脲甲磺酸鹽將0.114毫升(0.U4毫摩爾)新鮮制備的1MMeS03H的DCM/MeOH(95:5)溶液加入到71毫克(0.H4毫摩爾)1-{2-[1-(2,6-二氟-苯甲?；?_哌啶_4_基氧基]_吡啶_4-基}-3-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-曱基-乙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-脲在2毫升95:5DCM/MeOH混合物的溶液中。在室溫下攪拌該混合物20分鐘，然后在N2氣流保護下來蒸發(fā)溶劑。將殘余物用Et20研磨，得到標題化合物(76毫克，93%產(chǎn)率)(100%純度)。ES+(m/z)=625[M+H]。使用基本上類似于如上所述的那些方法制備下列化合物。表<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實施例141l-{6-「4-(2,6-二氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基1-5-甲基-吡啶-3-基V3-『5-(2國氟-U-二甲基-乙基V2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基l-脲甲磺酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將DIEA(2當量)加入到[4-(5-氨基-3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2,6-二氟-苯基)-曱酮(400毫克，1.205毫摩爾)和[5-(2-氟-l,l-二甲基-乙基)-2-對曱苯基-211-吡唑-3-基]-氨基曱酸2,2,2-三氯-乙酯(1當量)的乙腈(12毫升)溶液中。在80。C、在密封管中攪拌該混合物。4天后，除去溶劑。用DCM稀釋粗品，用水提取，用Na2S04干燥。過濾，減壓除去溶劑。使固體通過硅膠色譜，用己烷/丙酮3:1洗脫，獲得352毫克1_{6-[4-(2,6-二氟-苯甲?；?-哌嗪-1-基]-5-曱基-吡啶-3-基}-3-[5-(2-氟-1,1-二曱基-乙基)-2-對曱苯基-211-吡唑-3-基]-脲白色固體(48%產(chǎn)率)。ES+(m/z):606[M+l]將50毫克(0.083毫摩爾)游離堿1-{6-[4-(2,6_二氟-苯曱?；?-哌嗪一l一基]-5-甲基-p比啶-3-基)-3-[5-(2-氟-l,l-二曱基-乙基)-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基]-脲在DCM(0.5毫升)中溶解。加入1當量的三氟甲磺酸/DCM(1N)。30分鐘之后，除去溶劑，得到白色固體。用醚/DCM洗滌幾次之后，減壓干燥固體，獲得55毫克標題化合物(95。/。產(chǎn)率)。ES+(m/z):606[M+l]。r>38激酶的抑制標準溶液制備通過將2.5毫升1MTris-HCl(pH值7.5)、0.1毫升1M二硫蘇糖醇、1.0毫升1M氯化鎂和300|uL1%TritonX-100混合、并用水稀釋至100毫升來制備激酶緩沖溶液。將84亳升的這種激酶緩沖溶液與16毫升DMSO混合，制備16°/。DMSO溶液。通過在5毫升激酶緩沖溶液中加入102.6pL10mM含水ATP、25iuL33P-ATP和163.5|uL的4mM含水表皮生長因子肽661-681(Biomol,Catalog弁P-121)來制備200|liMATP溶液。通過在1536pL激酶緩沖溶液中溶解9.5|iL濃縮酶溶液(250ngp38酶/luL激酶緩沖溶液)來制備p38激酶溶液。樣品制備在Costar96孔微量滴定板中，將2pL在二曱亞砜中的10mM相應(yīng)化合物的儲備溶液溶解在248|iiL的16%DMSO溶液中，以此制備每個試-瞼化合物和對照化合物的80(iM溶液。將平皿》t置到TecanGenesis自動液體處理器上，進行1:3的系列稀釋。試驗用BeckmanMultimek96孔自動液體處理器將10j^L連續(xù)稀釋的化合物放置到試驗平皿中。用TitertekMultidrop8-通道液體處理器加入20|uL的200)liMATP溶液。使用Multimek將10pL的p38激酶溶液轉(zhuǎn)入試-驗平皿中。使混合物在30。C反應(yīng)40分鐘，然后通過用Multidrop加入60|uL新制備的5%水AcOH來中止反應(yīng)。使用Multimek將80|uL的此溶液轉(zhuǎn)入"MAPH，，平皿中。將平皿在室溫放置30分鐘，然后在TitertekMAP提取器上用新制備的0.5%水AcOH(lx300|uL，2x200)uL)洗滌/吸出。Bioscience)。使平皿擱置30分鐘，并在PE/WallacMicrobetaTrilux閃爍計數(shù)器統(tǒng)計"P-同位素。在實施例5中舉例說明的化合物最初以10個濃度(20pM-lnM，使用l:3系列稀釋)試驗。對于IC5o值小于25nM的化合物，以2iuM至0.1nM(l:3系列稀釋)的起始濃度重新試驗。使用非線性回歸計算(IDBSActivityBase軟件)每種化合物的ICso值。基本上如上所述試驗實施例5,并且發(fā)現(xiàn)以22nM的ICso值抑制p38激酶。體外抑制p-MAPKAPK2將RAW264.7細胞(鼠科單核細胞/巨嗟細胞系A(chǔ)TCC)以50,000改細胞/孔的密度播種在96孔平皿(含有RPMI-1640介質(zhì)外加10%胎兒牛血清(FBS))中，使其穩(wěn)定，并依附到孔的底部48小時。達到融合之后，將細胞用10個系列稀釋的不同化合物處理2小時。始終包括對照化合物。2小時之后，加入茴香霉素(anisomicin)(100ug/ml)，并在37。C、在5%CO2氛圍中培養(yǎng)細胞30分鐘。然后，將細胞固定，用過氧化氬處理，以便除去內(nèi)源性的過氧化酶。最后，用FBS封閉平皿，洗滌，使用抗磷酸基(antiphospho)-MAPKAPK2(Thr334，細胞標記，Cat#3041)抗體和ahP-共軛二級抗體來進行ELISA試驗。使用FEMTO(Pierce)(其是增強的化學(xué)發(fā)光底物ahP，可以導(dǎo)致快速的動力學(xué)光輸出和高信號強度)來檢測反應(yīng)?；旧先缟纤鲈囼炁e例說明的化合物，發(fā)現(xiàn)其具有小于或等于300nM的ICso值。在100%血清的存在下，基本上如上所述，試驗實施例111、113、114、115、119中制備的化合物，發(fā)現(xiàn)其具有小于或等于500nM的ICs。值。基本上如上所述來試驗下列化合物，發(fā)現(xiàn)其具有下列活性實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>TNFa的體外抑制小鼠腹"莫巨嗟細月包將1亳升硫羥乙酸鹽液體培養(yǎng)基(5.0克酵母抽提物，15.0克酪胨或胰胨，5.0克右旋糖，2.5克氯化鈉，0.75克L-胱氨酸，0.5克巰基乙酸79鈉，l.O毫克刃天青，和0.75克瓊脂，在l.OL蒸餾水中)注入到Balb/C雌性小鼠的腹膜腔中。注射后的4或5天，將小鼠處死，然后腹膜內(nèi)(i.p.)注入4mLRPMI-1640介質(zhì)(BioWhittaker)，并且用注射器抽出腹膜的巨噬細胞。細胞因子產(chǎn)生用血細胞計數(shù)器統(tǒng)計小鼠腹膜巨噬細胞，并且在96孔平皿中、在含有10%胎兒牛血清的RPMI-1640介質(zhì)中調(diào)節(jié)至5x105個細胞/孔。以200pL/孔涂覆在96孔平亞中，并且4吏細胞沉降并附著在孔的底部至少3小時。在37。C,使用一系列8個濃度預(yù)先處理試騶，化合物或標準p38激酶抑制劑1小時(20iuL/孔)。在37"C,用50ng/mL月旨多糖(LPS)和10U/mL干擾素-y的混合物處理細胞18小時(20iliL/孔)。采集條件培養(yǎng)基，并使用Luminex檢測方法來檢驗TNFa產(chǎn)生。TNFa/Luminex才全測試-驗(Bio-RadBio-Plex試劑盒-Catalog#171-G12221)將凍干的預(yù)混合TNFot標準物(l標準管/兩個96孔平皿)用50|uL無菌水(500,000pg/mL)重構(gòu)。在使用以前，將樣品渦旋5秒鐘、在水上培養(yǎng)30分鐘、并且渦旋5秒鐘。用#1-#12標記一組十二個1.5毫升管，然后將如下所示的細胞介質(zhì)的量加入到合適的管中(標準濃度如下50,000;25,000;12,500;6,250;3,125;1,562.5;781.3;390.6;195.3;97.7;48.8;和24.4pg/mL)。將預(yù)混合的抗細胞因子共軛小球大力渦旋(25X)30秒鐘。使用lXBio-Plex試驗緩沖液將抗細胞因子共軛小球稀釋至IX濃度。對于每個平皿，將240iuL預(yù)先混合的小球加入到5760|uL的Bio-Plex試驗緩沖液中。將微孔96孔濾板用100iLiL/孔的封閉緩沖液進行封閉。使用微孔過濾系統(tǒng)過濾封閉緩沖液，然后用毛巾擦干。在濾板上用100)Lll/孔的Bio-Plex試驗緩沖液進行2次洗滌，并用毛巾擦干。將1X抗細胞因子共軛小球渦旋15秒鐘，并向每個孔中加入50pL。將其濾過，并用毛巾4察干。在平皿上用100|il/孔的Bio-Plex洗滌H沖液進行2次洗滌。再次將其濾過，并用毛巾擦干。將50iaL的樣品或標準物加入到每個樣品孔中。將其在室溫、在設(shè)置為6的避光保存的振蕩器上培養(yǎng)60秒鐘，然后在設(shè)置為3的位置培養(yǎng)30分鐘，然后放入冰箱中過夜。用Bio-Plex洗滌緩沖液進行3次洗滌。濾過，并用毛巾擦干。對于每個平皿，制備細胞因子檢測抗體(在使用之前~10分鐘)，并且將60|uL預(yù)混合的細胞因子檢測抗體儲備液加入到5940|LiL的Bio-Plex檢測抗體稀釋劑中。加入50nL的細胞因子檢測抗體，并在室溫下、在設(shè)置為6的避光保存的振蕩器上培養(yǎng)60秒鐘，然后在設(shè)置為3.3的位置培養(yǎng)30分鐘，用Bio-Plex洗滌緩沖液進行洗滌。將其濾過，并用毛巾擦干。對于每個平皿，制備Strept-PE(在使用之前~10分鐘)，并將60jaL加入到5940|liL的Bio-Plex試-瞼緩沖液中。將50|uLStreptavidin-PE加入到每個孔中，并在室溫、在設(shè)置為6的避光保存的振蕩器上培養(yǎng)60秒鐘，然后在設(shè)置為3的位置培養(yǎng)10分鐘。用Bio-Plex洗滌緩沖液進行3次洗滌。將其濾過。將小球重新懸浮在1OOjuL/孔的Bio-Plex試驗緩沖液中。在Luminex機器上讀出標準和樣品。然后基于12點標準曲線(使用四參數(shù)邏輯回歸法(Bio-PlexManager2.0，Bio-Rad)產(chǎn)生雙份)，將這些強度讀數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槠た?毫升單位，并計算IC5Q值?；旧先缟纤鲈?瞼實施例5中舉例說明的化合物，體外抑制TNFoc具有18nM的ICso值。TNFa的體內(nèi)抑制將化合物經(jīng)口服(p.o.)給予(30,10，3和1毫克/千克)雌性Balb/c小鼠(6個小鼠/劑量)。1小時之后給予4個劑量的化合物(P.O.體積0.1毫升/小鼠；賦形劑:l%NaCMC/0.25%在水中的Tween-80);以400pg/kg的劑量給予小鼠IP-注射LPS。LPS激發(fā)之后1.5小時，將小鼠用異氟烷麻醉，并通過心臟穿刺獲取血液。使用ELISA試劑盒(得自于R&DSystems)測定血漿中的TNFa-水平，測定劑量響應(yīng)ED50?；旧先缟纤鲈囼瀸嵤├?中舉例說明的化合物，以2.24毫克/千克的TMED50體內(nèi)抑制TNFot。閾值最小有效劑量(TMED)50是達到大于或等于50%抑制時的劑量，并且統(tǒng)計上不同于對照物/安慰劑?？诜佑|篩選化合物，用于口服接觸(oralexposure)雄性Fischer344大鼠。使動物禁食過夜，并給予試驗化合物(在含有Tween80(0.25%v/v)和消泡劑(0.1%w/v)的羧甲基纖維素鈉(1。/。w/v)中制備成懸浮液形式)。以1毫克/毫升的量制備劑量懸浮液，并通過填喂法給予1毫升/千克。在給藥之后0.5小時和7小時之間獲取血樣，離心制備血漿。使用在線固相提取和LC/MS/MS來分析血漿樣品?；旧先缟纤鲈嘵r實施例5所舉例說明的化合物，Cmax是9390ng/ml，具有36800ng.h/mL的AUC(0-7h)。對關(guān)節(jié)內(nèi)LPS誘導(dǎo)的TNPa的影響將LPS關(guān)節(jié)內(nèi)注射到大鼠踝中，引起TNFa的合成，其可以按滑液洗出液體計量。高水平的TNFa可在2小時之內(nèi)可檢測。由于關(guān)節(jié)是關(guān)節(jié)炎發(fā)展的位點，這種模型可以快速地確定是否口服給予化合物對滑膜中的炎癥性響應(yīng)起作用。將六只雌性Lewis大鼠(150-200克)置于每個處理組中?？诜o予動物賦形劑(P/。羧曱基纖維素鈉-0.25。/。Tween80)或試-瞼化合物(1mg/kg，3mg/kg,10mg/kg,和30mg/kg)。一個小時后，將10|ulLPS(10jug)關(guān)節(jié)內(nèi)給予到每個大鼠的右踝中，同時剩下的踝接受10pL生理鹽水。兩個小時之后，用100pL生理鹽水灌洗每個踝。收集灌洗液，并在-80。C存儲。#1組賦形劑(l。/。NaCMC國0.25。/oTween80,1mL，PO)#2組試-瞼化合物(lmg/kg,lmL,PO)#3組試驗化合物(3mg/kg,lmL,PO)#4組試驗化合物(IOmg/kg,1mL,PO)#5組試驗化合物(30mg/kg,1mL,PO)用可商業(yè)購買的ELISA試劑盒(R&D,RTAOO)測定TNFot。用實施例5舉例說明的化合物進行處理，產(chǎn)生了對TNFa合成的劑量響應(yīng)抑制，按滑液灌洗液體計量，具有TMED50=3.57毫克/千克。利用流式細胞術(shù)進行茴香霉素-激發(fā)的小鼠體外(ex-vivo)磷酸基-MAPKAPK2抑制的試驗從TaconicInc.購買8-10周大的雌性Balb/c小鼠，以30、10、3、1毫克/千克的濃度經(jīng)口服給予0.2毫升體積的化合物。2小時或其它標明時間周期之后，由心臟穿刺獲得血液，收集在含有EDTA的管中。在37°C,將lOOiuL血液培養(yǎng)IO分鐘。然后將全血與FITC-結(jié)合的大鼠抗小鼠Ly-6GmAb(l:250)、APC-結(jié)合的大鼠抗小鼠CDllbmAb(l:100)混合，并用10)ug/ml茴香霉素激發(fā)。在37。C,進行15分鐘細胞表面抗原染色和茴香霉素兩者的刺激，隨后在室溫下用Lyse/Fix緩沖液(BDBiosciences,Cat弁558049)刺激10分鐘。在室溫下，以600xg將溶解的血樣旋轉(zhuǎn)8分鐘，用4毫升PBS額外洗滌一次。將200pL稀釋的抗磷酸基國MAPKAPK-2(Thr334)抗體(l:100稀釋物)(CellSignaling,Cat#3041)和小鼠BDFcBlock(l:100稀釋物)(BDBiosciences,553141)(在透化介質(zhì)B(Caltag,Cat#GAS002S-5)中)加入到血細胞中，并在室溫下培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)之后，加入3毫升染色/洗滌緩沖液，并將細胞進行如上所述的旋轉(zhuǎn)，用3毫升染色/洗滌緩沖液再洗滌。然后使用BeckmanCoulterF500,對細胞進行流細胞計數(shù)法試驗。在門控CDllb+Ly6G-細胞上測定膦?；鵐apKap-K2染色的平均熒光。用JMP程序進行數(shù)據(jù)分析。用實施例5舉例說明的化合物進行處理，產(chǎn)生了對p-MAPKAPK2合成的劑量響應(yīng)抑制，具有TMED50=2.28毫克/千克。大鼠膠原引起的關(guān)節(jié)炎功效模型將雌性Lewis大鼠(^190克，CharlesRiverLabs)用牛類型II膠原(2毫克/毫升)進行免疫，該膠原用等體積的助劑(氫氧化鋁)乳化。在接近尾根的背部，將大鼠用大約0.3毫克的乳狀液進行皮內(nèi)免疫。按照相同方案，7天后將所有的動物重新免疫。從第一次免疫之后的12至14天，大鼠開始形成關(guān)節(jié)炎(以腫脹和一或兩個踝充血為特征)。從出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的第一個癥狀開始，將大鼠等量分布到5個試驗組中，并對于每個大鼠開始劑量治療，每天兩次(bid)14天。處理組1組賦形劑(1°/。羧甲基纖維素鈉+0.25%Tween80)1mL,PO,Bidx14天2組試驗化合物，5毫克/千克，l毫升，PO,Bidxl43組試驗化合物，15毫克/千克，l毫升，PO,Bidxl44組試驗化合物，30毫克/千克，l毫升，PO,Bidxl45組氬化潑尼松10亳克/千克，l毫升，PO,qdxl4一周5天用卡鉗測定踝直徑，并記錄。用曲線(AUC)下的面積來表示數(shù)據(jù)，該曲線是由復(fù)合炎癥記錄和進行的統(tǒng)計分析產(chǎn)生的。實施例5舉例說明的化合物顯示出組織學(xué)TMED50=5毫克/千克bid?？诜景l(fā)明的化合物是優(yōu)選的。然而，口服不是唯一的途徑，或甚至不是唯一優(yōu)選的途徑。例如，透皮給予對于健忘或暴躁的患者比口服醫(yī)藥理想，為方便起見或避免與口服有關(guān)的潛在的并發(fā)癥，可以優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑。在具體情況下，式I的化合物可以通過透皮、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)或直腸內(nèi)途徑給予。給藥途徑可以以任何方式變化，這由藥物的物理性質(zhì)、患者和護理者的便利性、及其它相關(guān)的情況來限制(Remington's83PharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCo.(1990))。藥物組合物可以按照藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方式來制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或可以充當活性組分的賦形劑或介質(zhì)的液體物質(zhì)。合適的載體或賦形劑在本領(lǐng)域為大家所熟知。藥物組合物可以適合于口服、吸入、腸胃外、或局部使用，并且可以以片劑、膠嚢、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液等等的形式給予患者。本發(fā)明的化合物可以口服給予，例如，利用惰性稀釋劑或膠嚢，或壓縮成片劑。為了口服治療學(xué)給予的目的，該化合物可以與賦形劑混合，并且可以以片劑、錠劑、膠嚢、酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片(wafer)、咀嚼膠等等的形式使用。這些制劑應(yīng)該含有至少4%的本發(fā)明化合物(活性組分)，但可以變化，這取決于具體形式，并且可以方便地在4%至大約70%的重量單位之間。存在于組合物中的化合物的量是可獲得合適知的方法來確定。片劑、丸劑、膠嚢、錠劑等等也可以含有一或多種下列助劑結(jié)合劑例如聚維酮，羥丙基纖維素，微晶纖維素，或明膠；賦形劑或稀釋劑例如淀粉，乳糖，微晶纖維素或磷酸二釣，崩解劑例如交聯(lián)羧曱基纖維素，交聚維酮，淀粉羥基乙酸鈉，玉米淀粉等等；潤滑劑例如硬脂酸4美，硬脂酸，滑石或氫化^植物油；助流劑例如"交態(tài)二氧化硅；潤濕劑例如十二烷基硫酸鈉和聚山梨酸酯80;和甜味劑例如蔗糖，阿斯巴坦或糖精，可以加入增香劑例如薄荷，水楊酸曱酯或柑桔調(diào)味劑。當劑量單位形式是膠嚢時，除了以上類型的物質(zhì)之外，它還可以含有液體載體例如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可以含有其它各種的物質(zhì)，這些物質(zhì)可以改進劑量單位的物理形式，例如包衣。由此，片劑或丸劑可以涂覆有糖、羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或其它包衣劑。除了本化合物之外，糖漿還可以含有蔗糖作為甜味劑、和某些防腐劑、染料和顏料和香料。用于制備這些不同組合物的物質(zhì)應(yīng)該是藥學(xué)純的，并且在使用數(shù)量中是無毒的。優(yōu)選的制劑是通過將1%羧曱纖維素鈉-0.25%Tween加入到式I化合物的目標劑量中來制備的。式I的化合物通常在^f艮廣的劑量范圍內(nèi)有效。例如，每日劑量通常在大約0.0001至大約30mg/kg體重的范圍。在有些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能更合適，而在其它情況下，甚至可以大劑量使用而不會導(dǎo)致任何有害的副作用，因此，以上劑量范圍無論如何不是限制本發(fā)明的范圍。4艮清楚，實際給予的化合物量將按照相關(guān)情況由醫(yī)師來確定，所述相關(guān)情況包括所治療病癥，選擇的給藥途徑，所給予的實際的一或多種化合物，個體患者的年齡、重量和響應(yīng)，和患者癥狀的嚴重度。權(quán)利要求1.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽id="icf0001"file="S2006800401212C00011.gif"wi="39"he="22"top="52"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Z選自id="icf0002"file="S2006800401212C00012.gif"wi="46"he="17"top="113"left="88"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>X選自id="icf0003"file="S2006800401212C00013.gif"wi="107"he="33"top="164"left="58"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R1是任選被1至6個選自鹵素和C1-C4鹵代烷基的取代基取代的C1-C7烷基；任選被一或兩個選自C1-C4烷基和三氟甲基的取代基取代的C3-C6環(huán)烷基；或三甲基甲硅烷基；R2是任選被C1-C4烷基取代的苯基，或任選被C1-C4烷基取代的吡啶基；Y是氫，C1-C4烷基，鹵素，或C1-C4鹵代烷基；R3是任選被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C7烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵代烷基；任選被一至四個選自C1-C4烷基和三氟甲基的取代基取代的C3-C6環(huán)烷基；或各自任選被選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4烷氧基的第一個取代基取代的和任選進一步被選自C1-C4烷基和鹵素的第二個取代基取代的吡啶基、苯基或噻吩基；R4是氫或C1-C4烷基。1.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>卣代烷基；任選被一至四個選自d-C4烷基和三氟曱基的取代基取代的CVC6環(huán)烷基；或各自任選被選自囟素、氰基、Ci-C4烷基、C廣Ct卣代烷基和C廣C4烷氧基的第一個取代基取代的和任選進一步被選自d-C4烷基和卣素的第二個取代基取代的吡啶基、苯基或噻吩基；114是氫或d-C4烷基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中X是3.權(quán)利要求1的化合物，其中W是氫。4.權(quán)利要求1至2的任一項的化合物，其中112是4-曱苯基。5.權(quán)利要求1至3的任一項的化合物，其中J^是d-C7烷基。6.權(quán)利要求1至3的任一項的化合物，其中W是叔丁基。7.權(quán)利要求1至4的任一項的化合物，其中RS是2,6-二氟芐基。8.式I的化合物l一(5-叔丁基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-(6-[4-(2,6-二氟苯甲?；?-哌或其藥學(xué)可接受的鹽。9.一種藥物制劑，包括按照權(quán)利要求1至8的任一項的化合物與藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或稀釋劑相結(jié)合。喚_1_基]_2-甲基-吡啶-3-基}-脲全文摘要本發(fā)明提供了式I的激酶抑制劑，其中R¹、R²、X和Z如本文所描述，或其藥學(xué)可接受的鹽。文檔編號A61K31/44GK101296922SQ200680040121公開日2008年10月29日申請日期2006年10月25日優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日發(fā)明者A·德迪奧斯,B·羅佩斯德烏拉爾德-加門迪亞,J·A·巴斯蒂安,J·A·布拉斯德布拉斯,K·J·胡奇亞克,M·A·波班斯,M·M·梅德,M·R·邁爾斯,仲伯禹,李鐵朝,全石申請人:伊萊利利公司