專利名稱：蛋白激酶抑制劑的制作方法
蛋白激酶抑制劑
背景技術(shù)：
本申請案主張2008年6月23日申請的美國專利第61/074，703號的優(yōu)先權(quán)。上 述申請案的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。近年來，對于與疾病相關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)的更深入了解極大促進(jìn)了對 新穎治療劑的研究。一類已得到深入研究的重要的酶為蛋白激酶。蛋白激酶構(gòu)成了一個負(fù)責(zé)控制多種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大 家族(參看例如G.哈迪(G. Hardie)等人，蛋白激酶大全I(xiàn)與II (The Protein Kinase Facts Book, I and II)，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)，加利福尼亞圣地亞哥(San Diego, CA)， 1995)。認(rèn)為蛋白激酶是由某一共同的祖先基因保留其結(jié)構(gòu)和催化功能進(jìn)化而來。幾乎所有 的激酶都含有類似的250-300個氨基酸的催化域。激酶可依據(jù)其磷酸化的底物(例如蛋白 質(zhì)-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂類等)而歸類到多個家族。已鑒別出大體上對應(yīng)于 這些激酶家族各自的序列基元(參看例如S. K.亨克(S. K. Hanks)等人，美國實驗生物科學(xué) 家聯(lián)合會期刊(FASEB J.)，1995，9，576-596 ；奈頓(Knighton)等人，科學(xué)(Science) 1991， 253,407-414 ；希爾斯(Hiles)等人，細(xì)胞(Cell)，1992，70，419-429 ；庫斯(Kunz)等人，細(xì) 胞(Cell)，1993，73，585-596 ；加西亞-巴斯托斯(Garcia-Bustos)等人，歐洲分子生物學(xué) 組織期刊(ΕΜΒ0 J.)，1994，13，2352-2361)。蛋白激酶一般通過影響磷?；鶑暮塑杖姿岬叫盘杺鲗?dǎo)路徑中所涉及的蛋白質(zhì) 受體的轉(zhuǎn)移來介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。這些磷酸化事件充當(dāng)可調(diào)節(jié)或調(diào)控目標(biāo)蛋白質(zhì)的生物 功能的分子開/關(guān)的轉(zhuǎn)換器。這些磷酸化事件最終回應(yīng)于多種細(xì)胞外和其它刺激物而被觸 發(fā)。所述刺激物的實例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(例如休克、熱休克、紫外線照射、細(xì)菌內(nèi) 毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素-I(IL-I)和腫瘤壞死因子α (TNF-a))和生長因 子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。細(xì)胞外 刺激物可能會影響與細(xì)胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代 謝、蛋白質(zhì)合成控制、存活和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的一種或一種以上細(xì)胞反應(yīng)。許多疾病與由如上所述的蛋白激酶介導(dǎo)的事件所觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。這些 疾病包括(但不限于)癌癥、自體免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、骨骼疾病、代謝性疾病、神經(jīng)性 和神經(jīng)退化性疾病、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿茲海默氏癥(Alzheimer' s disease) 和激素相關(guān)性疾病。因此，在藥物化學(xué)中進(jìn)行了大量工作來尋找有效作為治療劑的蛋白激 酶抑制劑。Polo樣激酶(PLK)屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，其在物種間(在酵母到人類 的范圍內(nèi))高度保守(評述于洛厄DM (Lowery DM)等人，致癌基因(Oncogene)，2005，24， 248-259中)。PLK在細(xì)胞周期中具有多種作用，包括控制進(jìn)入有絲分裂和有絲分裂過程的發(fā)展。PLKl是PLK家族成員的最好代表。PLKl廣泛表達(dá)且在具有較高有絲分裂指數(shù) 的組織中最豐富。PLKl的蛋白質(zhì)含量上升且在有絲分裂時達(dá)到峰值(參看例如R.濱仲 (R. Hamanaka)等人，生物化學(xué)雜志(J. Biol. Chem.)，1995，270，21086-21091)。所報導(dǎo)的
10PLKl的底物是所有已知調(diào)節(jié)進(jìn)入有絲分裂和有絲分裂過程發(fā)展的分子，且包括⑶C25C、細(xì) 胞周期素B(cyclin B)、p53、APC、BRCA2和蛋白酶體。PLKl在多種癌癥類型中上調(diào)且表達(dá) 量與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)(參看例如J. C.麥克米倫(Macmillan，J. C.)等人，外科腫瘤學(xué)年 報(Ann. Surg. Oncol. )，2001，8，729-740)。PLKl 是致癌基因且可轉(zhuǎn)化 NIH-3T3 細(xì)胞(參看 例如M. R.史密斯(M. R. Smith)等人，生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊(Biochem. Biophys. Res. Commun.)，1997，234，397-405)。通過利用siRNA、反義分子、顯微注射抗體或?qū)LKl 顯性負(fù)性構(gòu)筑體轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中來缺失或抑制PLKl在活體外會使腫瘤細(xì)胞的增殖和活力 降低(參看例如 R.古安(R. Guan 等人)，癌癥研究(Cancer Res.)，2005，65，2698-2704 ； X.劉(X.Liu)等人，美國國家科學(xué)院院刊(Proc. Nat ‘ 1. Acad. Sci. U. S. A.), 2003,100, 5789-5794，Y.范(Y. Fan)等人，世界胃腸病學(xué)雜志(World J. Gastroenterol.) ,2005, 11,4596-4599 ；H. Α.萊恩(H.A.Lane)等人，細(xì)胞生物學(xué)雜志(J. Cell Biol.)，1996，135， 1701-1713)。PLKl已缺失的腫瘤細(xì)胞具有活化的紡錘體檢查點并具有紡錘體形成、染色體 排列和分離和細(xì)胞質(zhì)分裂方面的缺陷。已報導(dǎo)活力降低是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的結(jié)果。相反，已 報導(dǎo)正常細(xì)胞在缺失PLKl時保持活力。通過利用siRNA或使用顯性負(fù)性構(gòu)筑體于活體內(nèi) 敲除PLKl在異種移植模型中引起腫瘤的生長抑制或退化。PLK2主要在細(xì)胞周期的Gl期中表達(dá)且在間期細(xì)胞中定位于中心體。PLK2基因敲 除的小鼠正常發(fā)育，能繁殖且具有正常存活率，但比野生型小鼠低約20%?；蚯贸齽游锏?細(xì)胞經(jīng)歷整個細(xì)胞周期的時間比正常小鼠慢(參看例如S.馬(S. Ma)等人，分子細(xì)胞生物 學(xué)(Mol. Cell. Biol.)，2003，23，6936-6943)。通過利用siRNA或?qū)⒓っ傅臒o活性突變體轉(zhuǎn) 染到細(xì)胞中來缺失PLK2可阻斷中心粒復(fù)制。PLK2下調(diào)也部分通過抑制p53反應(yīng)使腫瘤細(xì) 胞對紫杉醇(taxol)敏感且促進(jìn)有絲分裂失敗(參看例如T. F.伯恩斯(T.F.Burns)等人， 分子細(xì)胞生物學(xué)(Mol. Cell Biol.)，2003，23，5556-5571)。PLK3在整個細(xì)胞周期中都有表達(dá)且從Gl到有絲分裂表達(dá)增加。表達(dá)在高度增殖 的卵巢腫瘤和乳癌中上調(diào)且與較差預(yù)后相關(guān)(參看例如W.維切特(W. Weichert)等人，英 國癌癥雜志(Br. J. Cancer)，2004，90，815-821 ；W.維切特(W. Weichert)等人，維爾荷文獻(xiàn) (Virchows Arch)，2005，446，442-450)。除調(diào)控有絲分裂外，認(rèn)為PLK3還與細(xì)胞周期和DNA 損傷反應(yīng)中的高爾基體(Golgi)分裂有關(guān)。通過顯性負(fù)性表達(dá)對PLK3進(jìn)行抑制據(jù)報導(dǎo)促進(jìn) DNA損傷后的與p53無關(guān)的細(xì)胞凋亡，且抑制腫瘤細(xì)胞的群落形成(參看例如Z.李(Z.Li) 等人，細(xì)胞化學(xué)雜志(J. Biol. Chem.)，2005，280,16843-16850)。PLK4在結(jié)構(gòu)上與其它PLK家族成員具有更多差異。缺失這一激酶在癌細(xì)胞中弓丨起 細(xì)胞凋亡(參看例如J.李(J.Li)等人，瘤形成(Neoplasia)，2005，7，312-323)。敲除了 PLK4的小鼠停滯于E7. 5，此時大部分細(xì)胞處于有絲分裂中并且染色體部分分離(參看例如 J. W.哈德森(J.W.Hudson)等人，當(dāng)代生物學(xué)(Current Biology)，2001，11，441-446)。蛋白激酶家族的分子與腫瘤細(xì)胞生長、增殖和存活有關(guān)。因此，非常需要開發(fā)出適 用作蛋白激酶抑制劑的化合物。有明顯的證據(jù)表明PLK激酶對于細(xì)胞分裂為必需的。阻斷 細(xì)胞周期是一種在臨床上得到驗證的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和活力的方法。因此，需要開發(fā)出 適用作蛋白激酶PLK家族(例如PLK1、PLK2、PLK3和PLK4)的抑制劑的化合物，其將抑制腫 瘤細(xì)胞增殖且降低其活力，這在很大程度上是因為在醫(yī)學(xué)上對于開發(fā)癌癥的新穎治療，包 括經(jīng)口投予的治療有強(qiáng)烈需要。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供本文顯示和描述的式I化合物，以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。一般來說，本發(fā)明的化合物是蛋白激酶的有效抑制劑，蛋白激酶諸如是PLK(p0l0 樣激酶)，例如PLK1、PLK2、PLK3或PLK4。因此，這些化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和組 合物適用于治療或預(yù)防與蛋白激酶相關(guān)或由蛋白激酶介導(dǎo)的疾病、病癥或醫(yī)學(xué)病狀，蛋白 激酶諸如是PLK(polc)樣激酶)，例如PLK1、PLK2、PLK3或PLK4。這些疾病或病狀的實例 包括癌癥，例如黑色素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、胃癌、卵巢 癌、子宮頸癌、肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、腎癌、前列腺癌、膀胱癌或胰腺癌。本發(fā)明提供的化合物也適用于對生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶進(jìn)行研究；研究由 這些激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑；和對新穎激酶抑制劑進(jìn)行比較評估。
具體實施例方式一方面，本發(fā)明提供式I化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4各獨立地為H或烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R3和R4各獨立地為H、甲基或乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7為烷基或環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R7為環(huán)烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R7為環(huán)戊基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中q為1。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R5和R6各獨立地為H或烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R5和R6各自為H。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8為任選經(jīng)取代的烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R8為甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羥 甲基或羥乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R8為甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中與R8連接的碳原子是呈S構(gòu)型。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為任選經(jīng)取代的苯基、任選經(jīng)取代的萘基、任選經(jīng)取代的吡啶基、任選經(jīng)取代的呋喃基或任選經(jīng)取代的噻唑基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R1為任選經(jīng)1到3個取代基取代的苯基，所 述取代基各獨立地選自由以下組成的群組烷基、商基、氨基、烷氧基、商烷基、烷基磺酰基、 硝基、苯基、1-哌嗪基和4-烷基哌嗪-1-基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲 氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，4_二甲氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、 4_(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3，5_雙(三氟甲基)苯基、4-溴苯基、4-氯苯 基、4-氟苯基、2-氟苯基、3，5- 二氟苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(哌嗪-1-基) 苯基、4-((二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基、4-硝基苯基、4-(甲基磺?；?苯 基、聯(lián)苯-4-基、萘基、3-吡啶基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、4-噻唑基或2-甲基噻 唑-4-基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以式Ia表示。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基乙基氨基)-8,9- 二氫-5H-嘧啶并[4，5_b] [1， 4] 二氮雜卓-6(7H)_酮;9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基丙基氨基)-8,9- 二氫-5H-嘧啶并[4，5_b] [1， 4] 二氮雜卓-6(7H)_酮;9-環(huán)戊基-2- (2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；9-環(huán)戊基-2- (2-羥基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并[4， 5_b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；2-(1-(4-溴苯基)乙基氨基)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4， 5_b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基_5，7，7-三甲基-2-(1- -(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)_8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- -(哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_酮；9-環(huán)戊基-2-(1- (4- ((2- ( 二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)乙基氨基)-5， 7，7-三甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b] [1,4] 二氮雜卓 _6(7Η)_ 酮;9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2- (1-對甲苯基乙基氨基)-8，9- 二氫-5Η-嘧啶并[4，5_b] [1,4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；H3C2-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4， 5_b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-2-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4， 5_b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；9-環(huán)戊基-2-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4， 5_b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；9-環(huán)戊基-2-(1- (3，5- 二氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-2-(1- (4-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-2-(1- (3-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-2-(1- (2-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-2-(1- (3,4- 二甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- -(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基)-8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；9-環(huán)戊基_5，7，7-三甲基-2-(1- -(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9_ 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；9-環(huán)戊基_5，7，7-三甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9_ 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；2-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；9-環(huán)戊基_5，7，7-三甲基-2-(1- -(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9_ 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- (4-硝基苯基)乙基氨基)_8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；9-環(huán)戊基_5，7，7-三甲基-2-(144-(甲基磺?；?苯基)乙基氨基)-8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_酮；2-(1-(聯(lián)苯-4-基)乙基氨基)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基_5，7，7-三甲基-2-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-8，9_ 二氫-5H-嘧啶并[4， 5_b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(吡啶-2-基)乙基氨基)-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2- (1-(吡啶-4-基)乙基氨基)-8，9- 二氫-5H-嘧啶并[4，5_b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;9-環(huán)戊基-2-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b] [1,4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；或9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- (2-甲基噻唑-4-基)乙基氨基)_8，9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中q為0。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R3和R4各獨立地為H或烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R3和R4各獨立地為H、甲基或乙基。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中R3為乙基，且R4為H。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中與R3和R4連接的碳原子是呈R構(gòu)型。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R1為任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R1為任選經(jīng)烷基、鹵基、氨基、烷氧基、鹵烷 基、烷基磺?；?、硝基、苯基、1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基中的1個到3個取代的苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R8為任選經(jīng)取代的烷基或任選經(jīng)取代的環(huán)烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中R8為任選經(jīng)取代的烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R8為甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羥 甲基或羥乙基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R8為甲基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中與R8連接的碳是呈S構(gòu)型。
34.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述化合物是以式Λ表示。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為8-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲 基-2- (1-苯基乙基氨基)-7，8- 二氫蝶啶-6 (5Η)-酮。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為NR9。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R2和R9連同其所連接的原子一起形成5元 到8元單環(huán)，其另外含有0到2個各獨立地選自0、Ν和S的雜原子，其中所述單環(huán)任選經(jīng)0 到4個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各獨立地為商基或烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中q為0。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R3和R4各獨立地為H或烷基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R3為乙基，且R4為H。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R7為環(huán)烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中R7為環(huán)戊基。
43.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R7為芳基。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中R7為苯基。
45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R1為任選經(jīng)取代的芳基或任選經(jīng)取代的雜芳
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中R1是任選經(jīng)取代的芳基。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中R1為苯基、對溴苯基或4-甲基哌嗪-1-基。
48.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R8為烷基。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中R8為甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羥 甲基或羥乙基。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中R8為甲基。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中與R8連接的碳是呈S構(gòu)型。
52.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中所述化合物是以式Ic表示
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為5-環(huán)戊基-4-乙基-N-(l-苯基乙基)-4，5_ 二氫-[1，2，4]三唑并[4，3_f]蝶 啶-7-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-5-環(huán)戊基-4-乙基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑并[4,3-f] 蝶啶-7-胺；5-環(huán)戊基-4-乙基-N-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)_4，5-二氫-[1，2， 4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-胺；5-環(huán)戊基-4-乙基-N-(1- -(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氫-[1，2，4]三唑 并[4,3-f]蝶啶-7-胺；或4-乙基-5-苯基-N-(l-苯基乙基)-4，5_二氫-[1，2，4]三唑并[4,3-f]蝶啶_7_胺。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為5-環(huán)戊基-4-乙基-N-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)_4，5-二氫-[1，2， 4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-胺，或5-環(huán)戊基-4-乙基-N-(1- -(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氫-[1，2，4]三唑 并[4,3-f]蝶啶-7-胺。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(R)-5-環(huán)戊基-4-乙基-N-(⑶-1-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二 氫-[1，2，4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-胺；或(R)-5-環(huán)戊基-4-乙基-N-((S)-1- -(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氫-[1， 2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-胺。
56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S) -9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基乙基氨基)-8，9- 二氫-5H-嘧啶并[4，5_b] [1,4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(S) -9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-苯基丙基氨基)-8，9- 二氫-5H-嘧啶并[4，5_b] [1,4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(R) -9-環(huán)戊基-2- (2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(R) -9-環(huán)戊基-2- (2-羥基-1-苯基乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶 并[4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;(S) -2-(1-(4-溴苯基)乙基氨基)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；(S)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- -(4-甲基哌嗪基)苯基)乙基氨基)_8， 9-二氫-5H-嘧啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；(S)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-對甲苯基乙基氨基)-8，9-二氫-5H-嘧啶并W， 5_b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;(S) -2-(1-(4-氯苯基)乙基氨基)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;(S) -9-環(huán)戊基-2-(1- (4-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 [4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;(S) -9-環(huán)戊基-2-(1- (4-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(S) -9-環(huán)戊基-2-(1- (3-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(S) -9-環(huán)戊基-2-(1- (2-甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(S)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- -(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并[4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;(S) -9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2- (1- (4-硝基苯基)乙基氨基)_8，9- 二氫-5H-嘧啶 并[4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;(RS)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(144-(甲基磺?；?苯基)乙基氨基)_8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_酮；(RS) -2-(1-(聯(lián)苯-4-基)乙基氨基)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(RS) -9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2- (1-(萘-1-基)乙基氨基)-8,9- 二氫-5H-嘧啶 并[4，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮;(RS) -9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2- (1-(卩比啶-3-基)乙基氨基)-8,9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(RS) -9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2- (1-(吡啶-4-基)乙基氨基)-8,9- 二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(RS) -9-環(huán)戊基-2-(1-(呋喃-2-基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9- 二氫-5H-嘧啶并 W，5_b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(RS)-9-環(huán)戊基-2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基氨基)-5，7，7_三甲基-8，9-二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；(RS)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- -(三氟甲氧基)苯基)乙基氨基)_8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；(R)-N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-5-環(huán)戊基-4-乙基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑并 [4,3-f]蝶啶-7-胺；(R)-5-環(huán)戊基-4-乙基-N-((S)-1-苯基乙基)-4，5_ 二氫-[1，2，4]三唑并[4,3-f] 蝶啶-7-胺；(R)-S-環(huán)戊基-7-乙基-5-甲基-2-((S)-l-苯基乙基氨基)-7，8_ 二氫蝶 啶-6(5H)_ 酮；(S)-9-環(huán)戊基-2-(144-( -(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)乙基氨 基)-5，7，7_ 三甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4，5_b] [1,4] 二氮雜卓 _6 (7H)-酮；(R，S)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- -甲基噻唑-4-基)乙基氨基)_8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_酮；(S)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)_8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_酮；(R，S)-9-環(huán)戊基-2-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-5，7，7-三甲基-8，9-二氫-5H-嘧 啶并 W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_ 酮；(R，S)-9-環(huán)戊基-2-(1-(3, 5-二氟苯基)乙基氨基)-5，7，7_三甲基-8，9-二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6 (7H)-酮；(S)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-2-(1- -(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-8，9_ 二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_酮；(S)-2-(1-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙基氨基)-9-環(huán)戊基-5，7，7-三甲基-8，9-二 氫-5H-嘧啶并W，5-b][l，4] 二氮雜卓-6(7H)_酮；(R)-4-乙基-5-苯基-N-((S)-I-苯基乙基)-4，5-二氫-[1，2，4]三唑并[4,3-f]蝶 啶-7-胺；(R)-N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-5-環(huán)戊基-4-乙基-4，5-二氫-[1，2，4]三唑并 [4,3-f]蝶啶-7-胺；(R)-5-環(huán)戊基-4-乙基-N-(⑶-1-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二 氫-[1，2，4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-胺；或(R)-5-環(huán)戊基-4-乙基-N-((S)-1- -(哌嗪-1-基)苯基)乙基)-4，5-二氫-[1， 2,4]三唑并[4,3-f]蝶啶-7-胺。
57.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué) 上可接受的載劑、佐劑或媒劑。
58.一種抑制患者的蛋白激酶的方法，其包含對有需要的所述患者投予醫(yī)藥學(xué)上有效 量的根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合 物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述蛋白激酶為PLK。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述蛋白激酶為PLK1。
61.一種抑制生物樣品中的蛋白激酶的方法，其包含使所述生物樣品與醫(yī)藥學(xué)上有效 量的根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合物 接觸。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述蛋白激酶為PLK。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述蛋白激酶為PLK1。
64.一種治療患者的增生性病癥、神經(jīng)退化性病癥、自體免疫性病癥、發(fā)炎性病癥或免 疫介導(dǎo)性病癥的方法，其包含對有需要的患者投予醫(yī)藥學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至56 中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合物的步驟。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其進(jìn)一步包含對所述患者投予化療劑、抗增生劑、消 炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥劑、治療破壞性骨骼病 癥的藥劑、治療肝病的藥劑、抗病毒劑、治療血液病癥的藥劑、治療糖尿病的藥劑或治療免 疫缺陷病癥的藥劑。
66.一種治療患者的黑色素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、 胃癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、腎癌、前列腺癌、膀胱癌或胰腺癌的方 法，其包含對有需要的所述患者投予醫(yī)藥學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一權(quán)利要 求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合物。
67.一種治療患者的癌癥的方法，其包含對有需要的所述患者投予醫(yī)藥學(xué)上有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1至56中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述方法包含通過用根據(jù)權(quán)利要求1至56中任 一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求57所述的組合物抑制PLK來中斷所述癌細(xì)胞的 有絲分裂。
全文摘要
本發(fā)明一方面提供式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供用于治療由蛋白激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包含投予治療有效量的本發(fā)明化合物。
文檔編號A61P35/00GK102076690SQ200980123975
公開日2011年5月25日 申請日期2009年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月23日
發(fā)明者史蒂夫·達(dá)蘭特, 讓-達(dá)米安·沙里耶 申請人:維泰克斯制藥公司