專利名稱：穩(wěn)定的蛋白激酶激活劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的蛋白激酶激活劑一環(huán)磷腺苷鹽的水合物及其制備和用途。
背景技術(shù)：
環(huán)磷腺苷為蛋白激酶致活劑，是核苷酸的衍生物。它是在人體內(nèi)廣泛存在的一種具有生理活性的重要物質(zhì)，由三磷酸腺苷在腺苷環(huán)化酶催化下生成，能調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種功能活動(dòng)。作為激素的第2信使，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮激素調(diào)節(jié)生理機(jī)能和物質(zhì)代謝作用，能改變細(xì)胞膜的功能，促使肌漿質(zhì)內(nèi)的鈣離子進(jìn)入肌纖維，從而增強(qiáng)心肌收縮，并可促進(jìn)呼吸鏈氧化酶的活性，改善心肌缺氧，緩解冠心病癥狀及改善心電圖。此外，對(duì)糖、脂肪代謝、核酸、蛋白質(zhì)的合成調(diào)節(jié)等起著重要的作用。目前公開的文獻(xiàn)僅報(bào)道了環(huán)磷腺苷某些鹽及用途，如用于治療心絞痛、心力衰竭、 心肌梗死、心肌炎、心律失常及心源性休克，改善風(fēng)濕性心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀、 急性白血病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝炎和銀屑病等。[參考文獻(xiàn)環(huán)磷腺苷治療慢性充血性心力衰竭急性加重期的臨床療效研究，河北醫(yī)學(xué)，2004，10 (7) :p627 ；環(huán)磷腺苷對(duì)二尖瓣替換術(shù)后心肌酶譜的影響，中國新藥雜志2002，10(7) :p559-561 ；環(huán)磷腺苷注射液治療充血性心力衰竭，開封醫(yī)專學(xué)報(bào)2000，19C3):pl3;多巴酚丁胺聯(lián)合環(huán)磷腺苷治療心力衰竭的臨床觀察，中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，16:pl32-133 ；心先安的藥理作用及臨床應(yīng)用，中國藥業(yè)，1999，8 (5) :p31 ；中國藥學(xué)雜志，1992，27 (6) :p371 ；葡甲胺環(huán)腺苷酸的抗心律失常作用，中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，1989，3(4) :p251-254 ；中國心血管雜志，1999,4( :p283 ；環(huán)磷酸腺苷葡甲胺對(duì)緩慢性心律失常并心力衰竭的療效觀察，臨床內(nèi)科雜志2004，21(8):p574;葡甲胺環(huán)磷腺苷治療新生兒窒息后心肌損害療效，兒科藥學(xué)雜志2001，7(3) :pl8;環(huán)磷腺苷葡胺對(duì)兒童哮喘的治療作用及機(jī)制探討，中國當(dāng)代醫(yī)藥， 2010, 17(3): p49-50;TVI觀察環(huán)磷腺苷葡甲胺對(duì)二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)的影響，上海醫(yī)學(xué)影像 2004, 13(4) :p251-252 ；環(huán)磷腺苷葡胺對(duì)慢性充血性心力衰竭患者心功能和B型鈉尿肽的影響，中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2009，34 (6) :pl3-14]。但到目前為止，國內(nèi)外尚沒有公開文獻(xiàn)報(bào)道的新穎穩(wěn)定的蛋白激酶激活劑一環(huán)磷腺苷鹽的水合物及其制備方法和用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種穩(wěn)定、不易引濕的環(huán)磷腺苷鹽的水合物。本發(fā)明提供的3，，5，-環(huán)磷酸腺苷鹽的水合物(Adenosine Cyclophosphate), 其分子式為{[ cAMP ]m · A · nH20，cAMP 為 C10H12N5O6P 或 C10H11N5O6P，m=l 3，n=0. 88 8. 5}，m=l 或 2 或 3，η 可以是 0. 88、1、1· 25、1. 5、2、2· 5,3. 0,3. 5、4、5、6、7、8、8. 5 或其之間
的數(shù)字。A選自藥學(xué)上可接受的金屬離子或有機(jī)堿的一種。其中有機(jī)堿包括三乙胺、二乙胺、乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺、氨丁三醇，哌嗪、嗎啉、L-賴氨酸、D-賴氨酸、DL-賴氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸等中的一種，氨基酸均包括消旋和手性的氨基酸(D或L型氨基酸)，金屬離子為鋰、鉀、鈉、鈣、鎂、鋅、鋁或鉍中的一種。本發(fā)明獲得的含有結(jié)晶水的環(huán)磷腺苷的鹽不同于環(huán)磷腺苷較難溶于水的特性，令人驚奇的是，不含結(jié)晶水的環(huán)磷腺苷的鹽引濕性遠(yuǎn)高于含有結(jié)晶水的環(huán)磷腺苷的鹽，含有結(jié)晶水的環(huán)磷腺苷的鹽的水合物比不含結(jié)晶水的更能穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，其中一些鹽在室溫下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制劑。特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜可以看出失重平臺(tái)具有強(qiáng)烈的對(duì)應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出環(huán)磷腺苷L-精氨酸1水合物(CltlH12N5O6P · C6H14N4O2 ·吐0)、環(huán)磷腺苷L-賴氨酸1 水合物(CltlH12N5O6P · C6H14N2A ·40)、環(huán)磷腺苷DL-賴氨酸1水合物、環(huán)磷腺苷葡甲胺1水合物(CltlH12N5O6P · C7H17NO5 · H2O)、環(huán)磷腺苷鈉 2 水合物(CltlH11N5O6PNa · 2H20)、環(huán)磷腺苷鎂鹽 8 水合物[(C10H11N5O6P)2 · Mg · 8H20]、環(huán)磷腺苷鈣鹽 3. 5 水合物[(C10H11N5O6P) 2Ca · 3. 5H20] 等，用卡爾費(fèi)休法測(cè)定其水分，其結(jié)果與熱分析結(jié)果一致。本發(fā)明還包括環(huán)磷腺苷D-精氨酸1水合物、環(huán)磷腺苷D-賴氨酸1水合物、環(huán)磷腺苷DL-賴氨酸1水合物、環(huán)磷腺苷L-瓜氨酸1水合物、環(huán)磷腺苷三乙胺1水合物、環(huán)磷腺苷二乙胺1水合物等。本發(fā)明的環(huán)磷腺苷的鹽的水合物，能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將上述環(huán)磷腺苷的鹽的水合物和環(huán)磷腺苷的鹽無水物樣品分別密閉與西林瓶中進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(色譜條件色譜柱 C18 (250mmX 4. 6mm，5Mm)；流動(dòng)相0. 05mol/L磷酸二氫鉀溶液(內(nèi)含0. 01mol/L四丁基溴化銨)-乙腈(85:15);流速lml/min ；溫度室溫；檢測(cè)波長259nm)，出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的環(huán)磷腺苷的鹽的水合物的含量和有關(guān)物質(zhì)變化較少，環(huán)磷腺苷的鹽無水物加速試驗(yàn)6個(gè)月與0月相比(40°C，RH75%)，有關(guān)物質(zhì)增加的倍數(shù)高于環(huán)磷腺苷的鹽的水合物。按中國藥典要求進(jìn)行引濕性試驗(yàn)取環(huán)磷腺苷的鹽無水物和本發(fā)明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重。25°C、相對(duì)濕度為75%，分別于試驗(yàn)Oh和4 取樣，計(jì)算引濕增重的百分率，結(jié)果顯示，無水物引濕性比本發(fā)明的水合物高得多，說明本發(fā)明的環(huán)磷腺苷的鹽的水合物具有更好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。結(jié)果見表1 6，表1-6中的各環(huán)磷腺苷鹽的水合物均按相應(yīng)實(shí)施例方法制備。此外，無水物的潮解使得在處理時(shí)要隔絕空氣防止粘連等，不似水合物具有良好的滑動(dòng)性，改善制劑的可操作性。
權(quán)利要求
1.一種蛋白激酶激活劑，其特征在于，分子式為[CAMP ]ffl.A.nH20,cAMP為CltlH12N5O6P 或C1QHnN506P，m=l或2或3，n=0. 88 8. 5，A選自藥學(xué)上可接受的金屬離子或有機(jī)堿的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白激酶激活劑，其特征在于所述有機(jī)堿選自三乙胺、二乙胺、乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺、氨丁三醇，哌嗪、嗎啉、L-賴氨酸、D-賴氨酸、DL-賴氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白激酶激活劑，其特征在于所述金屬離子選自鋰、鉀、 鈉、鈣、鎂、鋅、鋁或鉍中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白激酶激活劑，其特征在于，其為環(huán)磷腺苷L-精氨酸1水合物或環(huán)磷腺苷D-精氨酸1水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白激酶激活劑，其特征在于其為環(huán)磷腺苷L-賴氨酸1水合物或環(huán)磷腺苷DL-賴氨酸1水合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白激酶激活劑，其特征在于其為環(huán)磷腺苷葡甲胺1水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定的蛋白激酶激活劑，其特征在于其為環(huán)磷腺苷鈉2水合物或環(huán)磷腺苷鈣3. 5水合物或環(huán)磷腺苷鎂8水合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白激酶激活劑，其特征在于其制備方法選自如下方法方法A.將水和環(huán)磷腺苷混合，按反應(yīng)的摩爾比加藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿或金屬的氧化物或氫氧化物或其金屬鹽或其溶液，攪拌，待反應(yīng)完畢，過濾，緩慢加入C3-C6的低級(jí)酮， 或C1-C6低分子醇，C2-C6的低級(jí)醚的一種或幾種，冷卻，過濾，固體物用有機(jī)溶劑C1-C6的低分子醇，C3-C6的低級(jí)酮，C2-C6的低級(jí)醚、或水中一種或幾種潤洗，過濾，干燥，得到環(huán)磷腺苷鹽的水合物；或者方法B.將金屬的氧化物或氫氧化物或其金屬鹽或有機(jī)堿的溶液按反應(yīng)的摩爾比投入到含有環(huán)磷腺苷和水的反應(yīng)容器中，攪拌，控制溫度0 50°C之間，攪拌，待反應(yīng)完畢， 活性炭脫色，一次或多次過濾，將其冷凍到一 70 -30°C，真空干燥，得有環(huán)磷腺苷鹽的水合物；或者方法C.將分別將金屬的氧化物或氫氧化物或其金屬鹽或有機(jī)堿的一種或其溶液按反應(yīng)的摩爾比加入含有環(huán)磷腺苷和水的反應(yīng)容器中，攪拌，控制溫度-5 40°C之間，反應(yīng)0. 5 Mh，待反應(yīng)完畢，活性炭脫色，一次或多次過濾，噴霧干燥，得環(huán)磷腺苷鹽的水合物。
9.以權(quán)利要求1所述蛋白激酶激活劑為活性成分的注射用凍干粉針制劑、或者無菌分裝粉針制劑、或者小水針注射劑、或者大輸液制劑、固體制劑，包括片劑、膠囊、顆粒劑，經(jīng)皮膚外用制劑包括軟膏、凝膠劑。
10.權(quán)利要求1所述的蛋白激酶激活劑在制備適用于下列引起人和哺乳動(dòng)物疾病， 包括心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、心律失常及心源性休克，改善風(fēng)濕性心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀、急性白血病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、老年慢性支氣管炎、肝炎和銀屑病等的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎穩(wěn)定的蛋白激酶激活劑環(huán)磷腺苷鹽衍生物，該衍生物具有較好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性和制劑性能，制備適用于下列引起人和哺乳動(dòng)物疾病，包括心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、心律失常及心源性休克，改善風(fēng)濕性心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀、急性白血病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、老年慢性支氣管炎、肝炎和銀屑病等的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102250179SQ201110009929
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月18日
發(fā)明者劉力 申請(qǐng)人:劉力