專利名稱：煙酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及煙酰胺衍生物的合成和用途。
背景技術(shù)：
惡性的黑素瘤是非常具侵略性的癌癥，并且雖然該疾病發(fā)生率的增長且在過去的十年間，早期檢測和改進的診斷方法已經(jīng)相當(dāng)大地降低了死亡率，但是相比于在癌癥其它領(lǐng)域中的進步，仍然沒有可用的有效治療。黑素瘤腫瘤的關(guān)鍵特征在于在大多數(shù)的腫瘤細胞中，存在大面積的色素形成，因此使得其在診斷和治療方面都成為非常引人注意的目標。 因此，適用的治療系統(tǒng)可以最優(yōu)化地攝取含黑色素的細胞，從而提供選擇性的機制，通過該機制可以實現(xiàn)顯著的靶向與非靶向的比率。對基于苯酰胺的大量黑色素靶向的放射性藥物的前臨床研究證明了在攜帶黑素瘤腫瘤的小鼠中有選擇性的攝取(Coenen，H. H.等人，J. Lab. Com. Radiopharm 1995,37 260-62 ；Labarre, P 等人，Eur. J. Nucl. Med. 1999,26 :494-98 John, C. S.等人，J. Nucl. Med. 1993,34 :2169-75 ；Pham, T. Q.等人，J. Med. Chem. 2007,50 :3561-72)。此外，已經(jīng)將碘代苯酰胺[123I]BZA (Michelot，等人，J. Nucl. Med. 1993,34 :1260-66 ；Brandau, W.等人， J. Nucl. Med. 1996,37 :1865-71) [123I]BZA2 (Moins, N.等人，Eur. J. Nucl. Med. MoI. Imaging 2002,29 :1478-84 ；SiIlaire-Houtmann, I.等人，J. Fr. Ophtalmol 2004,27 :34-39) [123I] IBZM(Larisch, R.等人，J. Nucl. Med. 1998,39 :996-1001)，已經(jīng)將碘代芐胺 ERC9 (Salopek, T.G.等人，Eur. J. Nucl. Med. 2001，28 :408-17)在黑素瘤患者中進行了評價，其得到了黑素瘤的出色的檢測結(jié)果，并且得到了它的具有高敏感性和選擇性的轉(zhuǎn)移酶。這些研究確認了這些碘代放射性藥物在患有皮膚和眼睛黑素瘤的患者中作為有用的成像劑的功效，所述皮膚和眼睛黑素瘤是基于結(jié)合到含有黑色素的黑色素細胞的選擇的高親和性。在任何成功的用于成像或者治療的放射性藥物的發(fā)展中，關(guān)鍵之處在于放射性藥物在目標腫瘤中高選擇性積累，并且伴隨著放射性藥物或者其代謝產(chǎn)物在所有其它組織中低積累(快速清除)，即使得靶點與非靶點的比率最大化。將適合的分子片段加入到黑色素尋求化合物上可以提供這樣的放射性藥物。FDG (18F-氟脫氧葡萄糖)是當(dāng)前最普遍地用于成像黑素瘤的放射性藥物。然而，它也是非特異性的，并被炎癥病斑和疤痕所攝取，從而降低其作為腫瘤特異性成像劑的功效。 碘-123放射性標記的SPECT苯酰胺，如BZA和BZA2,是在過去的15年中發(fā)展的，然而由于 PET FDG廣泛可得以及碘-123的高成本，其未出現(xiàn)于臨床實踐中。文獻中報道的碘代苯酰胺如下。
權(quán)利要求
1.一種用于成像或處理黑素瘤的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物包含吡啶酰胺結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)被放射性鹵素原子取代，并且其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述化合物結(jié)合至黑色素。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中所述被放射性鹵素原子取代的芳香環(huán)為吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的吡啶環(huán)。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中所述酰胺氮原子上的取代包括至少一個氨基烷基基團。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中所述酰胺氮原子上的取代包括氫原子和叔氨基燒基基團。
5.權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述酰胺氮為飽和環(huán)結(jié)構(gòu)的一元，所述環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)中具有第二氮原子。
6.權(quán)利要求5所述的化合物或鹽，其中所述第二氮原子被芳基烷基基團取代。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中所述被放射性鹵素原子取代的芳香環(huán)為芳基烷基基團的芳基。
8.權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中所述被放射性鹵素原子取代的芳香環(huán)為吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的吡啶環(huán)。
9.權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或鹽，其中所述放射性鹵素原子選自wF、123I、 124I、125I、1311 和 76Br。
10.權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中所述吡啶酰胺結(jié)構(gòu)為吡啶-3-酰胺結(jié)構(gòu)·
11.權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或鹽，其中所述吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的吡啶環(huán)與苯環(huán)稠合以形成喹啉環(huán)體系。
12.權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物或鹽，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)
14. 一種制備用于成像或處理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括處理包含離去基團的前體的步驟，從而將所述離去基團用放射性鹵素原子來替代，所述前體包含吡啶酰胺結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)被所述離去基團取代，并且其中所述酰胺氮原子上的取代使得所述化合物結(jié)合至黑色素。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述離去基團為非放射性鹵素原子。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述非放射性鹵素原子為氯或溴。
17.權(quán)利要求14至16中任一項所述的方法，其中所述處理前體的步驟包括 將所述離去基團用有機金屬基團來取代；和 將所述有機金屬基團用放射性鹵素來取代。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述有機金屬基團為烷基錫基團。
19.權(quán)利要求14至16中任一項所述的方法，其中所述處理前體的步驟包括用^ΓΓ] 復(fù)合物來處理所述前體，其中M+為金屬離子，其足夠大從而使得能用18F_來取代烷基錫基團，或者其與絡(luò)合劑絡(luò)合，從而能用wF-來取代烷基錫基團。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述M+[18F_]復(fù)合物為K[18F]_K2.2.2.K2C03M合物。
21.權(quán)利要求14至20中任一項所述的方法，其中所述方法的最終化學(xué)步驟包括將放射性鹵素引入化合物中。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述最終化學(xué)步驟持續(xù)少于約1小時。
23.權(quán)利要求21或權(quán)利要求22所述的方法，其中所述整個合成的放射化學(xué)物的收率高于相應(yīng)的苯酰胺的收率。
24.一種用于制備用于成像或處理黑素瘤的化合物的方法，所述方法包括將吡啶環(huán)的 2、4和6位中的至少一個未被取代的前體吡啶酰胺與選自76Br、123I、124I、125I和131I的放射性鹵素反應(yīng)，從而生成用于成像或處理黑素瘤的化合物，在所述化合物中，吡啶環(huán)在2、4或 6位被相應(yīng)的放射性鹵素原子取代，其中所述前體吡啶酰胺的酰胺氮原子上的取代使得所述用于成像或處理黑素瘤的化合物結(jié)合至黑色素。
25.一種用于成像或處理黑素瘤的化合物，所述化合物由權(quán)利要求14至M中任一項所述的方法制備。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求1至13中的任一項或權(quán)利要求25所述的用于處理或成像黑素瘤的化合物。
27.一種患者中黑素瘤成像的方法，所述方法包括 向患者給予根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項或權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中所述放射性鹵素為18FJ6Br或124I ； 給予充足的時間使得可PET成像的量的所述化合物或鹽在所述黑素瘤中積累；和 利用PET成像黑素瘤。
28.一種患者中黑素瘤成像的方法，所述方法包括 向患者給予根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項或權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中所述放射性鹵素為123I或131I; 給予充足的時間使得可SPECT成像的量的所述化合物或鹽在所述黑素瘤中積累；和 利用SPECT成像黑素瘤。
29.—種處理患者中黑素瘤的方法，所述方法包括向患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項或權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中所述放射性鹵素為1311。
30.一種用于處理或成像黑素瘤的組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項或權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項或權(quán)利要求25所述的化合物或鹽在制備用于處理或成像黑素瘤的藥物中的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項或權(quán)利要求25所述的化合物或鹽在治療中的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中所述治療包括處理黑素瘤，并且其中所述放射性鹵素為1311。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中所述治療包括利用PET成像黑素瘤，并且其中所述放射性鹵素為18FJ6Br或124I。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中所述治療包括利用SPECT成像黑素瘤，并且其中所述放射性鹵素為123I或1311。
全文摘要
本發(fā)明描述了包括吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的化合物，其用于黑素瘤的成像或者處理。所述結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)被放射性鹵素原子取代，并且酰胺氮原子上的取代使得所述化合物結(jié)合至黑色素。
文檔編號A61B8/13GK102232067SQ200980123714
公開日2011年11月2日 申請日期2009年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月22日
發(fā)明者A·卡特斯菲斯, I·格雷格尤里克 申請人:生物醫(yī)學(xué)成像發(fā)展有限公司協(xié)作研究中心