專利名稱：作為激酶抑制劑的酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的激酶抑制劑，含有這類抑制劑的組合物、特別是藥物，以及這類抑制劑在治療和預防疾病中的用途。

背景技術：
在現(xiàn)有技術中已知某些激酶的抑制劑可用于治療糖尿病、肥胖癥和其它代謝性疾病。這些激酶的一些實例包括JNK1、p38激酶、GSK-3，IKKβ(IKappaB激酶β)和p70S6K。
現(xiàn)有技術還描述了蛋白激酶C(“PKC”)的幾種同工型與代謝性疾病比如糖尿病和肥胖癥相關。這可以參考US-A-6,376,467、US-A-6,284,784、US-A-6,080,784、US-A-6,057,440、US-A-5,962,504、WO 02/22709、WO01/30331，WO 96/40894以及其中所引用的文獻。
如這些參考文獻中所描述的，目前存在10種已知的PKC同工型，分別為α、β-I、β-II、γ、δ、ε、ζ、η、ι/λ和θ(Nishizuka，Science 258，607-614(1992)；Selbie et al，J.Biol.Chem.268，24296-24302(1993))。基于序列同源性和生物化學特性，這些PKC同工酶通常被分為以下三類 (a)“常規(guī)”PKC組，包括α、β-I、β-II和γ同工酶，其均受到鈣、二?；视秃?或佛波酯的調控； (b)“新型”PKC組，包括δ、ε、θ和η同工酶，其均是不依賴于鈣的，但是對二?；视秃?或佛波酯敏感；以及 (c)“非典型”PKC組，ζ和ι/λ同工酶，其對鈣、二?；视秃?或佛波醇12-肉豆蔻酸酯、13-乙酸酯不敏感。
另外的亞類可包括PKCμ和蛋白激酶D(參見例如US-A-6,376,467、Johannes et al，Biol.Chem.269，6140-6148(1994)；以及Valverde等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91，8572-8576(1994))。
US-A-6,057,440、US-A-5,698,578和US-A-5,739,322描述了雙吲哚基馬來酰亞胺化合物作為PKCβ的特異性抑制劑在預防和治療糖尿病以及糖尿病相關并發(fā)癥中的用途。以上提到的這些專利申請和專利還描述了可用于測定給定的抑制劑對于PKC的一種同工型相對于另外一種的特異性的測試方法(參考這些專利中的“PKC酶分析”)。
德國專利申請DE 197 40 384 A1描述了對于某些PKC同工型(特別是α、δ、ε和ζ同工型)有特異性的反義寡核苷酸序列可用于預防和治療與糖尿病相關的并發(fā)癥。
WO 01/81633描述了PKCζ與糖尿病的關聯(lián)性。與之相似，WO94/18328描述了所述“非典型”PKC同工酶ι與糖尿病有關。
已在兩個用于糖尿病和肥胖癥的模型系統(tǒng)即沙鼠Psammomys和高脂飲食鼠(High Fat Fed Rat)中確立了PKCε和糖尿病/肥胖癥之間的聯(lián)系。這可以參考Shafrir et al，Annals New York Academy of Sciences892223-241(1999)，Donelly和Qu，Clin.Exper.Pharmacol.And Phsyiol.2579-87(1998)以及Qu et al，Journal of Endocrinology 162207-214(1999)。后兩篇參考文獻也表明PKCθ可涉及糖尿病和肥胖癥。
WO 00/01805描述了PKC-ε基因敲除小鼠。此模型用于證實PKCε可用作以下藥物的標靶，所述藥物用于減少焦慮、調節(jié)酒精消費和藥物濫用、成癮、戒斷綜合征、肌肉痙攣、抽搐發(fā)作、癲癇，并用于調控以GABA-A受體為靶標的藥物的作用。
WO 00/01415和US-A-6,376,467描述了PKCε抑制劑在治療疼痛特別是慢性痛覺過敏和/或炎性疼痛中的用途(也參考WO 02/102232和WO03/089457)。作為合適的抑制劑的實例，肽和小分子均被提及。WO97/15575和WO 01/83449描述了對PKCε具有特異性結合活性的PKC調節(jié)劑。在WO 03/089456和WO 03/089457中描述了提供PKC的同工酶特異性調節(jié)(尤其是PKCγ和PKCε)的肽抑制劑。
對于人PKCε的序列來說，可以參考Basta et al.，Biochim.BiophysActa，1132(1992)，154-160，以及SWISS-PROT entry Q02156和EMBLentry X65293。
WO 03/04612描述了PKCθ抑制劑作為免疫抑制劑(例如在器官移植期間)和用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的用途。也請參考Castrillo et al.，J.Exp.Med.，194，9(2001)，p1231-1242，其記載了PKCε在活化巨噬細胞的信號級聯(lián)中作為介質而發(fā)揮關鍵作用，并描述了PKCε的缺乏可損害抵抗多種細菌病原體的有效免疫反應的成功啟動。
US 2003/0134774描述了PKCε以及PKCθ的抑制劑在抑制心臟病發(fā)作和心力衰竭發(fā)展中的用途。
對于PKC和/或PKC特定同工型的抑制劑的其它潛在用途而言，參考例如US 2002/0164389、US 2003/0118529、US 2003/0176424、US2003/0176423、US 2003/0166678、US 2003/0134774、US 2003/0166678、US 2003/0176424、US 2003/0199423、WO 03/82859、WO 02/103000和WO 02/87417。
WO2004/056982描述了四種激酶-分別稱為“JIK”、“PSK”、“TAO1”和“Q9P2I6”，它們是代謝性疾病的潛在靶標。


發(fā)明內容
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，本文所描述的化合物可作為AGC激酶抑制劑尤其是新型的PKC(比如不依賴于鈣但對二酰甘油和/或佛波醇酯敏感的PKCε同工型)抑制劑。我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的化合物可作為PKCε和PKCθ的抑制劑。我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)本文所述的化合物可作為其它AGC激酶尤其是ROCK的抑制劑。
從第一方面看，本發(fā)明提供了式I或式II化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或潛藥、鹽、水合物或溶劑化物，
其中 Ar1是芳香性6元第一環(huán)，其包含碳原子和至少一個氮原子，所述第一環(huán)可任選地稠合到飽和、不飽和或芳香性的4、5、6或7元第二環(huán)上，所述第二環(huán)包含碳原子和任選地至少一個氮原子，所述第一或所述第二環(huán)獨立地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自包含以下基團的組氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、?；?、芳基或雜芳基，其中所述取代基任選地被一個或多個另外的取代基所取代，所述另外的取代基選自包含以下基團的組鹵素、羥基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基、以及鹵代烷基； Ar2是芳香性5元或6元第三環(huán)，其包含碳原子和任選地一個或兩個雜原子，所述第三環(huán)任選地稠合到芳香性6元第四環(huán)上，所述第四環(huán)包含碳原子和任選地至少一個雜原子，其中所述第三環(huán)任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自包含以下基團的組鹵素、烯基、烷基、炔基、?；被⑼檠趸?、芳基氨基、硝基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基，其中所述取代基任選地被一個或多個另外的取代基所取代，所述另外的取代基選自包含以下基團的組鹵素、羥基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基、以及鹵代烷基； n是選自1、2或3的整數(shù)；和 p是選自2、3、4或5的整數(shù)；優(yōu)選3或4，更優(yōu)選3；和 R1選自以下式
R3選自下式
A是氧或硫原子； R5、R6和R7各自獨立地選自氫或選自以下的基團烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基、芳烷基、芳基、羰基氨基、環(huán)烷基、甲?；被?、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、或者稠合到所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基上的可以是一個或多個環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，優(yōu)選地，R5選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基， 每個基團任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代鹵素、烯基氨基氧基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基磺?；?、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基氨基烯基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基、烷硫基、氨基、芳烷基、芳基、芳基烯基氨基氧基、芳基氨基、芳基氨基磺?；⒎蓟驶?、芳基羰基氨基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、雜芳基、雜芳基烯基氨基氧基、雜芳基烷基、雜芳基羰基氨基、雜環(huán)基、羥基烷基、硝基、氧代、磺?；?，或者稠合到所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基取代基或雜芳基上的可以是一個或多個環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基， 每個上述取代基任選地被一個或多個另外的取代基所取代，所述一個或多個另外的取代基選自鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；⒎纪榛?、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺酰基。
從另一方面看，本發(fā)明提供了合成式XXIII化合物的方法，所述方法包括以下步驟使式XX的化合物
與Noyori′s催化劑反應，由此得到式XXI的化合物
使式XXI的化合物與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)反應，由此得到式XXII的疊氮化物，以及
使式XXII的化合物與Pd/C反應，由此得到式XXIII的化合物，
其中Ar2是亞苯基且Ar1、R5和R7具有如本文上述定義的相同含義。
從另一方面看，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物的藥物和/或獸醫(yī)組合物。
從又一方面來看，本發(fā)明提供了用于人或獸醫(yī)藥物的本發(fā)明化合物。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或含有這類化合物的組合物在體外或體內用于抑制PKCε活性的用途。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療至少一種疾病和/或病癥和/或用于調節(jié)哺乳動物中免疫系統(tǒng)和/或免疫反應和/或免疫應答的藥物中的用途，所述疾病和/或病癥選自包含以下的組代謝性疾病比如I型和II型糖尿??；焦慮；成癮；戒斷癥狀；肌肉痙攣；抽搐發(fā)作；癲癇；疼痛；心血管疾病包括心臟??；炎性疾病。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療II型糖尿病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療肥胖癥和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防、治療和/或控制疼痛和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療心血管疾病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途，所述心血管疾病比如急性中風、充血性心力衰竭、心血管缺血、心臟病、心臟重塑。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或含有這樣化合物的組合物用于體外或體內抑制PKCε或PKCθ活性的用途。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療以下疾病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途炎性疾病(比如接觸性皮炎、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎)；腎病(比如腎功能不全)；癌癥(比如肺癌、腸癌、神經(jīng)癌、皮膚癌、胰腺癌、肝癌、子宮癌、卵巢癌、腦癌、甲狀腺癌，或白血病或淋巴瘤、黑素瘤)；血液疾病(比如膿毒癥、嗜酸性粒細胞增多癥或內毒素血癥)；動脈粥樣硬化；過敏和自身免疫疾病或病癥；艾滋病；糖尿病(高血糖)；肥胖癥和胰腺疾??；多發(fā)性硬化。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療炎性疾病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀和/或炎癥反應的藥物中的用途，所述炎性疾病比如接觸性皮炎、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療膿毒癥(比如膿毒性休克)和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或含有這樣化合物的組合物用于抑制至少一種ROCK(例如ROCK II和/或ROCK I同工型)活性的用途。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療至少一種疾病和/或病癥的藥物中的用途，所述疾病和/或病癥選自包含以下的組眼??；勃起功能障礙；心血管疾病；血管疾??；增殖性疾??；炎性疾病；神經(jīng)性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾?。恢夤芟?；骨質疏松；腎病；以及艾滋病。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療眼病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途，所述眼病包括視網(wǎng)膜病變、黃斑變性和青光眼。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療心血管和血管疾病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途，所述心血管和血管疾病包括但不限于心絞痛、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、肺血管收縮、再狹窄、高血壓、(肺)高血壓、動脈硬化、血栓形成(包括深部血栓形成)、血小板相關疾病、急性中風、充血性心力衰竭、心血管缺血、心臟病和心臟重塑。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防、治療和/或處理神經(jīng)系統(tǒng)疾病或CNS疾病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途，所述神經(jīng)系統(tǒng)疾病或CNS疾病包括但不限于中風、多發(fā)性硬化、腦或脊髓損傷、炎性疾病和脫髓鞘性疾病比如阿爾茨海默病、MS和神經(jīng)病理性疼痛。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療增殖性疾病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀和/或炎癥反應的藥物中的用途，所述增殖性疾病例如癌癥包括但不限于腦癌(膠質瘤)、乳房癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤或甲狀腺癌。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預防和/或治療勃起功能障礙、支氣管哮喘、骨質疏松、腎病和艾滋病和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或含有這樣化合物的組合物用于體外或體內抑制至少一種激酶的活性的用途。

具體實施例方式 現(xiàn)將進一步描述本發(fā)明。在以下段落中，將更詳細地描述本發(fā)明的不同方面。如此限定的每一方面均可與任何其它一個或多個方面組合，除非有相反的明確說明。特別地，任何作為優(yōu)選或有利的特征可與任何其它一個或多個作為優(yōu)選或有利的特征相組合。
除非文中另外指出，本文中所用的星號表示所示單價或二價基團連接至所述結構的位點，所述基團與該結構相關且該基團形成該結構的一部分。
可存在于式I或式II化合物中的未確定的(外消旋)不對稱中心通過畫波浪鍵或直鍵而可互換地表示以顯示所述鍵的未確定立體特征，例如

或

用于式I或式II化合物連接胺的碳。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I或式II化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或潛藥、鹽、水合物或溶劑化物
其中 Ar1是含有碳原子和至少一個氮原子的芳香性6元第一環(huán)，所述第一環(huán)任選地稠合到含有碳原子和任選地至少一個氮原子的飽和、不飽和或芳香性的4、5、6或7元第二環(huán)上，所述第一或所述第二環(huán)獨立地被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨立地選自包含以下的組的取代基所取代氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、?；?、芳基或雜芳基，其中所述取代基任選地被進一步選自包含以下的組的一個或多個(例如1、2、3或4個)取代基所取代鹵素、羥基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基、以及鹵代烷基； Ar2是芳香性5元或6元第三環(huán)，其包含碳原子和任選地一個或兩個雜原子，所述第三環(huán)任選地稠合到芳香性6元第四環(huán)上，所述第四環(huán)包含碳原子和任選地一個或兩個雜原子，其中所述第三環(huán)任選地被一個或多個(例如1、2、3或4個)取代基所取代，所述取代基選自包含以下的組鹵素、烯基、烷基、炔基、?；被?、烷氧基、芳基氨基、硝基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基，其中所述取代基任選地被一個或多個取代基所取代； n是選自1或2的整數(shù)；和 p是選自2、3、4或5的整數(shù)；優(yōu)選3或4，更優(yōu)選3；和 -R1選自以下式
-R3選自下式
其中 A是氧或硫原子， R5、R6和R7彼此獨立地選自包含以下的組 (A)氫； (B)烷基、烯基或炔基，任選地被以下取代 (i)同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，其上可稠合一個或多個同素環(huán)或雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，且所述環(huán)或所述一個或多個任選的環(huán)可任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自包含以下的第一組烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、以及同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中來自此第一組的任何取代基可通過氧、硫或氮原子或通過一個碳原子連接；或者獨立地選自包含以下的第二組鹵素、氧代、硝基、酰胺基、羧基、羥基、氨基、氰基和鹵代烷氧基；或 (ii)選自在(i)部分中定義的第二組的取代基；或 (iii)選自在(i)部分中定義的第一組的取代基，其中所述取代基通過氧、硫或氮原子或通過一個碳原子連接，且其中所述同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)在(i)部分中所定義； (C)任選地被以下取代的同素環(huán)和雜環(huán) (iv)在(i)部分中定義的同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)；或 (v)選自在(i)部分中定義的第二組的取代基；或 (vi)選自在(i)部分中定義的第一組的取代基，其中所述烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、以及同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)(如果存在)可通過氧、硫或氮原子或通過一個碳原子連接，且其中所述同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)在(i)部分中所定義；和 (vii)在所述同素環(huán)或雜環(huán)包含4個或更多個環(huán)原子的情況下，一個或多個同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)可稠合到所述同素環(huán)或雜環(huán)上，并且所述環(huán)(如果存在)可任選地被一個或多個取代基所取代，所述一個或多個取代基獨立地選自在(i)部分中所定義的所述第一或第二組，其中在所述第二組中的所述取代基(如果存在)可通過氧、硫或氮原子或通過一個碳原子連接；和 (D)任選地被以下取代的芳環(huán)或雜芳環(huán) (viii)在(i)部分中定義的同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)；或 (ix)選自在(i)部分中定義的第二組的取代基；或 (x)選自在(i)部分中定義的第一組的取代基，其中所述烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、以及同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)(如果存在)可通過氧、硫或氮原子或通過一個碳原子連接，且其中所述同素環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)在(i)部分中所定義；和 (xi)稠合到所述芳環(huán)或雜芳環(huán)上的可以是一個或多個同素環(huán)或雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，并且所述環(huán)(如果存在)可任選地被一個或多個取代基所取代，所述一個或多個取代基獨立地選自在(i)部分中所定義的所述第一或第二組，其中在所述第二組中的所述取代基(如果存在)可通過氧、硫或氮原子或通過一個碳原子連接。
當描述本發(fā)明的化合物時，所用的術語被解釋為與以下定義相一致，除非文中另外指明 術語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分指式CnH2n+1的烴基，其中n是大于或等于1的數(shù)。通常，本發(fā)明的烷基包括1到20個碳原子，更優(yōu)選1到10個碳原子，還更優(yōu)選1到8個碳原子，特別是1到6個碳原子，優(yōu)選1到4個碳原子。烷基可為直鏈的或支鏈的并且如本文中所指出可被取代。當下標在本文中用在碳原子之后，所述下標指所命名基團可包含的碳原子的數(shù)目。因此，例如，C1-4烷基意指1至4個碳原子的烷基。烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基及其異構體、己基及其異構體、庚基及其異構體、辛基及其異構體、壬基及其異構體、癸基及其異構體。C1-C6烷基包括所有直鏈、支鏈或環(huán)狀的具有1至6個碳原子的烷基，并因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基和叔丁基)；戊基及其異構體、己基及其異構體、環(huán)戊基、2-、3-或4-甲基環(huán)戊基、環(huán)戊基亞甲基、以及環(huán)己基。
術語“任選取代的烷基”指任選地被一個或多個取代基(例如1至4個取代基，例如1、2、3或4個取代基)在任何可用的連接位點取代的烷基。這些取代基的非限定性的實例包括鹵素、羥基、羰基、硝基、氨基、肟、亞胺、疊氮基、肼基、氰基、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、?；?、烷基氨基、烷氧基、硫基、烷硫基、羧酸、?；被?、烷基酯、氨基甲酸酯、硫代酰胺、脲、磺酰胺等。
當術語“烷基”在另一個術語之后用作詞尾時，如在“羥基烷基”中，此意指如上所定義的烷基，其被一個或兩個(優(yōu)選一個)選自也在本文中所定義之專門命名的另一個基團所取代。術語“羥基烷基”指-Ra-OH基團，其中Ra是如本文定義的亞烷基。例如，“羥基烷基”包括2-羥乙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、3，4-二羥基丁基等。“烷氧基烷基”指被1至2個OR’取代的烷基，其中R’是如以下定義的烷氧基。例如，“芳烷基”或“(芳基)烷基”指如上所定義的取代烷基，其中至少一個所述烷基取代基是如下文定義的芳基，比如芐基。例如，“雜芳基烷基”指如上所定義的取代烷基，其中至少一個所述烷基取代基是如下文所定義的雜芳基，比如吡啶基。
本文中所用的術語“環(huán)烷基”是環(huán)狀烷基，即具有1、2或3個環(huán)結構的單價飽和或不飽和烴基。環(huán)烷基包括所有飽和或部分飽和的(含有1或2個雙鍵)含有1至3個環(huán)的烴基，包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)烷基。環(huán)烷基在環(huán)中可包含3個或更多個碳原子，且通常根據(jù)本發(fā)明包含3到10個、更優(yōu)選3到8個碳原子、還更優(yōu)選3到6個碳原子。多環(huán)環(huán)烷基的其它環(huán)可以是稠合的、橋接的和/或通過一個或多個螺原子連接的。環(huán)烷基也可被認為是下文所討論的同素環(huán)的亞組。環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基，特別優(yōu)選的是環(huán)丙基?！叭芜x取代的環(huán)烷基”指任選地具有一個或多個取代基(例如1至3個取代基，例如1、2、3或4個取代基)的環(huán)烷基，所述取代基選自那些上述對取代烷基所定義的取代基。當后綴亞基(詞尾“ene”)與環(huán)狀基團聯(lián)合使用時，其意為具有兩個單鍵作為與其它基團連接的位點的如本文中所定義的環(huán)狀基團。
在所定義的烷基是二價時，即具有兩個單鍵用于與兩個其它基團相連的情況下，所述烷基被命名為“亞烷基”。亞烷基的非限定性實例包括亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、乙基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、五亞甲基和六亞甲基。同樣，在如上定義的烯基和如上定義的炔基分別是具有用于連接兩個其它基團的單鍵的二價基團的情況下，其分別被命名為“亞烯基”和“亞炔基”。
通常，本發(fā)明的亞烷基優(yōu)選地包含如其對應烷基同樣數(shù)目的碳原子。本文中的“亞環(huán)烷基”指式CnH2n-2的飽和同素環(huán)狀烴基雙基。本發(fā)明的亞環(huán)烷基優(yōu)選地包含如其對應環(huán)烷基同樣數(shù)目的碳原子。在亞烷基或亞環(huán)烷基雙基存在的情況下，與之形成其一部分的分子結構的連接可通過共同碳原子或不同碳原子而實現(xiàn)，優(yōu)選通過共同碳原子。為舉例說明此點，應用本發(fā)明的星號命名法，C3亞烷基可以是例如＊-CH2CH2CH2-＊、＊-CH(-CH2CH3)-＊或＊-CH2CH(-CH3)-＊。同樣，C3亞環(huán)烷基可以是
在存在亞環(huán)烷基的情況下，優(yōu)選是C3-C6亞環(huán)烷基，更優(yōu)選C3亞環(huán)烷基(即亞環(huán)丙基)，其中它與之形成其一部分的結構的連接通過共同碳原子實現(xiàn)。在本發(fā)明化合物中的亞環(huán)烷基和亞烷基雙基可以是取代的，但優(yōu)選是未取代的。
本文中所用的術語“烯基”指不飽和的烴基，其可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，包含一個或多個碳-碳雙鍵。因此，烯基包含兩個或更多個碳原子，優(yōu)選2至20個碳原子，更優(yōu)選2至10個碳原子，還更優(yōu)選2至8個碳原子，例如2至6個碳原子。烯基的實例是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其異構體、2-己烯基及其異構體、2-庚烯基及其異構體、2-辛烯基及其異構體、2，4-戊二烯基等。任選取代的烯基指任選地具有一個或多個取代基(例如1、2或3個取代基，或1至2個取代基)的烯基，所述取代基選自以上對取代烷基所定義的那些。類似于環(huán)烷基，環(huán)烯基可被認為是下文所討論的同素環(huán)的亞組。
類似于烯基，本文中所用的術語“炔基”指一類單價不飽和的烴基，其中所述不飽和是由于存在一個或多個碳-碳三鍵。通常炔基優(yōu)選具有如上文針對烯基所述同樣數(shù)目的碳原子。炔基的實例是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其異構體、2-己炔基及其異構體、2-庚炔基及其異構體、2-辛炔基及其異構體等。任選取代的炔基指任選地具有一個或多個取代基(例如1至4個取代基，或1至2個取代基)的炔基，所述取代基選自如上對取代烷基所定義的那些。類似于環(huán)烷基，環(huán)炔基可被認為是下文所討論的同素環(huán)的亞組。
本文中所用的術語“同素環(huán)”是其中環(huán)原子僅包含碳原子的環(huán)。因此，同素環(huán)的實例包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基，優(yōu)選環(huán)烷基和環(huán)烯基。在環(huán)碳原子被雜原子(優(yōu)選氮、氧或硫)替換的情況下，經(jīng)過這樣替換而得的含雜原子的環(huán)在本文中稱為雜環(huán)。環(huán)中多于一個碳原子可被替換從而形成具有多個雜原子的雜環(huán)。
本文中所用的術語“雜環(huán)基”(heterocyclyl)或雜環(huán)(heterocyclo)本身或作為另一基團的一部分指非芳香性的、完全飽和或部分不飽和的環(huán)狀基團(例如3到13元單環(huán)、7至17元雙環(huán)、或10到20元三環(huán)體系、或總共含有3至10個環(huán)原子)，其在含有至少一個碳原子的環(huán)上具有至少一個雜原子。含雜原子的雜環(huán)基的每個環(huán)可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和/或硫原子的雜原子，其中所述氮和硫雜原子可任選地被氧化且所述氮雜原子可任選地被季銨化。所述雜環(huán)基可在所述環(huán)或環(huán)系的任何雜原子或碳原子處連接，只要價態(tài)允許。所述多環(huán)雜環(huán)的環(huán)可以稠合、橋接和/或通過一個或多個螺原子連接。任選取代的雜環(huán)指任選地具有一個或多個選自以上對取代芳基所定義的取代基(例如1至4個取代基、或例如1、2、3或4個)的雜環(huán)。
示例性的雜環(huán)基包括哌啶基(piperidinyl)、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、哌啶基(piperidyl)、琥珀酰亞胺基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并吡喃基(chromenyl)、異苯并二氫吡喃基(isochromanyl)、呫噸基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氫-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3，4-二氫-2H-吡喃基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、硫雜環(huán)丁基(thietanyl)、3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、2，5-二氧代咪唑烷基、2，2，4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮雜

基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-噁噻烷基(1，4-oxathianyl)、1，4-二噻烷基(1，4-dithianyl)、1，3，5-三氧雜環(huán)己烷基、6H-1，2，5-噻二嗪基(6H-1，2，5-thiadiazinyl)、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-oxocinyl、1H-pyrrolizinyl、四氫-1，1-二氧代噻吩基、N-甲?；哙夯⒁约皢徇?。
本文中所用的術語“芳基”指具有單環(huán)(即苯基)或者稠合在一起(例如萘或蒽)或共價連接的多芳環(huán)的多不飽和芳香性烴基，通常含有5至8個原子；其中至少一個環(huán)是芳香性的。所述芳環(huán)可任選地包含1至3個稠合到其上的另外的環(huán)(環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基)。芳基也旨在包含本文所列舉的碳環(huán)體系的部分氫化的衍生物。芳基的非限定性實例包括苯基，聯(lián)苯基，亞聯(lián)苯基(biphenylenyl)，5-或6-四氫化萘基(tetralinyl)，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基，1-或2-萘基，1-、2-或3-茚基，1-、2-或9-蒽基，1-、2-、3-、4-或5-苊烯基(acenaphtylenyl)，3-、4-或5-苊基，1-、2-、3-、4-或10-菲基，1-或2-并環(huán)戊二烯基(pentalenyl)，1，2-，3-或4-芴基，4-或5-茚滿基，5-，6-，7-或8-四氫萘基，1，2，3，4-四氫萘基，1，4-二氫萘基，二苯并[a，d]環(huán)庚烯基，1-，2-，3-，4-或5-芘基。
所述芳環(huán)可任選地被一個或多個取代基所取代?！叭芜x取代的芳基”指在任何可用連接位點具有任選地一個或多個取代基(例如1至5個取代基、例如1、2、3或4個取代基)的芳基。這些取代基的非限定性實例選自鹵素、羥基、氧代、硝基、氨基、肼、氨基羰基、疊氮基、氰基、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、烷基氨基、烷氧基、-SO2-NH2、芳基、雜芳基、芳烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、雜芳基烷基、烷基磺?；被㈦s環(huán)基、烷基羰基氨基烷基、芳氧基、烷基羰基、酰基、芳基羰基、氨基羰基、烷基亞砜、-SO2R115、烷硫基、羧基等，其中R115是烷基或環(huán)烷基。
本文中所用的術語“亞芳基”旨在包括二價的碳環(huán)芳環(huán)體系，比如亞苯基、亞聯(lián)苯基、亞萘基、亞蒽基(anthracenylene)、亞菲基(phenanthrenylene)、亞芴基(fluorenylene)、亞茚基(indenylene)、亞并環(huán)戊二烯基(pentalenylene)、亞薁基等。亞芳基還旨在包括以上列舉的碳環(huán)系統(tǒng)的部分氫化衍生物。這些部分氫化衍生物的非限定性實例是1，2，3，4-四氫亞萘、1，4-二氫亞萘等。
在芳基中的碳原子被雜原子取代的情況下，所得的環(huán)在本文中指雜芳基環(huán)。
本文中所用的術語“雜芳基”本身或作為另一基團的一部分指但不限于5至12個碳原子的芳香性環(huán)或環(huán)系，所述環(huán)系含有稠合在一起或共價連接的1至3個環(huán)，所述芳香性環(huán)和環(huán)系通常含有5至8個原子；所述環(huán)中至少一個是芳香性的，其中一個或多個這些環(huán)中的至少一個或多個碳原子可以被替換為氧、氮或硫原子，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化以及氮雜原子可任選地被季銨化。這些環(huán)可稠合到芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、雜芳環(huán)或雜環(huán)上。雜芳基的非限定性實例可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，4-或5-噻唑基，1，2，3-三唑-1-、-2-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-、-4-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，5-噻二唑-3-或-4-基，1，3，4-噻二唑基，1-或5-四唑基，2-，3-或4-吡啶基，3-或4-噠嗪基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基，2-、3-或4-4H-噻喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，1-、3-、4-或5-異苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、3-、4-或5-異苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-或3-吡嗪基，1，4-噁嗪-2-或-3-基，1，4-二噁英-2-或-3-基(1，4-dioxin-2-或-3-yl)，1，4-噻嗪-2-或-3-基，1，2，3-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪-2-、-4-或-6-基，噻吩并[2，3-b]呋喃-2-、-3-、-4-或-5-基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-噻蒽基，3-、4-或5-異苯并呋喃基，1-、2-、3-、4-或9-呫噸基，1-、2-、3-或4-phenoxathiinyl，2-、3-吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲嗪基(indolizinyl)，2-、3-、4-或5-異吲哚基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、6-、7-或8-嘌呤基，4-、5-或6-酞嗪基，2-、3-或4-naphthyridinyl，2-、5-或6-喹喔啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，1-、2-、3-或4-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基(quinolyl)，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基(isoquinolyl)，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-或4-吖啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-

啶基，2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-(1，7)菲咯啉基，1-或2-吩嗪基，1-、2-、3-、4-或10-吩噻嗪基，3-或4-呋咱基(furazanyl)，1-、2-、3-、4-或10-吩噁嗪基，或者其進一步取代的衍生物。
“任選取代的雜芳基”指任選地具有一個或多個取代基(例如1至4個取代基，例如1、2、3或4個取代基)的雜芳基，所述取代基選自以上針對取代芳基所定義的那些取代基。
本文中所用的術語“氧代(oxo)”指基團＝O。
本文中所用的術語“烷氧基”指具有式-OR的基團，其中R是烷基。優(yōu)選地，烷氧基是C1-C10烷氧基或C1-C6烷氧基。在烷氧基中的氧原子被硫取代的情況下，所得基團稱為硫代烷氧基。鹵代烷氧基是其中烷基中的一個或多個氫原子被鹵素取代的烷氧基。
本文中所用的術語“芳氧基”指基團-O-芳基，其中芳基如上定義。
本文中所用的術語“芳酰基”指基團-C(O)-芳基，其中芳基如上定義。
術語“環(huán)烷基烷基”自身或作為另一取代基的一部分指具有連接至前述烷基鏈之一的前述環(huán)烷基之一的基團。這些環(huán)烷基烷基的實例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、1-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)己基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基丙基、3-環(huán)戊基丁基、環(huán)己基丁基等。
術語“雜環(huán)基-烷基”自身或作為另一取代基的一部分指具有連接至前述烷基基團之一的前述雜環(huán)基之一的基團，即指基團-Rb-Rc，其中Rb是亞烷基或被烷基取代的亞烷基，Rc是雜環(huán)基。
術語“?；弊陨砘蜃鳛榱硪蝗〈囊徊糠种妇哂?至6個碳原子的烷?；蚱渫轷；糠志哂?至4個碳原子的苯基烷?；?，即連接至例如但不限于以下基團的羰基如本文所定義的烷基、芳基，更具體地，-COR10基團，其中R10可以選自烷基、芳基、取代的烷基、或取代的芳基，如本文中所定義。因此，術語?；ɑ鶊F烷基羰基(-COR10)，其中R10是烷基。優(yōu)選地，?；荂2-C11酰基或C2-C7?；Ｔ邗；醒踉颖涣蛱鎿Q的情況下，所得基團稱為硫代?；Ｋ鲺；缈梢允且阴；?、丙?；?、丁?；?、戊?；托挛祯；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯丙?；捅蕉□；?。
術語“氨基”指基團-NH2。
術語“烷基氨基”自身或作為另一取代基的一部分指由與一個或兩個獨立選擇且任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳烷基或環(huán)烷基烷基相連接的氨基所組成的基團，即烷基氨基指-N(R8)(R9)，其中R8和R9各自獨立地選自氫、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烷基烷基或烷基。烷基氨基的非限定性實例包括甲基氨基(NHCH3)、乙基氨基(NHCH2CH3)、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正己基氨基等。
術語“氨基烷基”指基團-Rb-NRdRe，其中Rb是亞烷基或取代的亞烷基，Rd是氫或如本文定義的烷基或取代的烷基，Re是氫或如本文定義的烷基。
術語“氨基羰基”指基團-(C＝O)-NH2。
術語“烷基氨基羰基”指基團-(C＝O)-NRdRe，其中Rd是氫或如本文定義的烷基或取代的烷基，Re是如本文定義的烷基或取代的烷基。
術語“烷基氨基羰基氨基”指基團-NH(C＝O)-NRdRe或-NR′(C＝O)-NRdRe，其中Rd是氫或如本文定義的烷基或取代的烷基，Re是如本文定義的烷基或取代的烷基，其中R′是烷基或取代的烷基。
術語“羧基”指基團-CO2H。因此，羧基烷基是具有至少一個-CO2H取代基的如上定義的烷基。
術語“烷氧基羰基”指連接至烷基的羧基，即形成-C(＝O)OR10，其中R10如上述針對酰基的定義。
術語“烷基羰基氧基”指-O-C(＝O)R11，其中R11如上述針對酰基的定義。
術語“烷基羰基氨基”指式-NH(C＝O)R或-NR′(C＝O)R的基團，其中R和R′各自獨立地是烷基或取代的烷基。
術語“烷基羰基氨基烷基”指基團-Rb-NRd-C(＝O)-Re，其中Rb是亞烷基或取代的亞烷基，Rd是氫或如本文定義的烷基，Re是如本文定義的烷基。
術語“烷氧基”自身或作為另一個取代基的一部分指由與一個任選取代的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基或環(huán)烷基烷基相連接的氧原子組成的基團。合適的烷氧基的非限定性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
術語“烷硫基”自身或作為另一個取代基的一部分指由與一個任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳烷基或環(huán)烷基烷基相連接的硫原子組成的基團。烷硫基的非限定性實例包括甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正己基硫基等。
術語“?；被弊陨砘蜃鳛榱硪粋€取代基的一部分指由與一個或兩個獨立選擇的如上述的?；噙B接的氨基組成的基團。在二羧酸的兩個?；B接至所述氨基的情況下，這些表示酰亞胺(比如鄰苯二甲酰亞胺、馬來酰亞胺等)，并且其被包含于術語酰基氨基的含義中。
術語“鹵代”或“鹵素”作為基團或基團的一部分是氟、氯、溴或碘的通稱。
術語“鹵代烷基”單獨或聯(lián)合指具有如上定義之含義的烷基，其中一個或多個氫被如上定義的鹵素取代。這樣的鹵代烷基的非限定性實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
術語“鹵代烷氧基”單獨或聯(lián)合指式-O-烷基的基團，其中所述烷基被1、2或3個鹵原子取代。例如，“鹵代烷氧基”包括-OCF3和-OCHF2。
術語“磺酰胺”單獨或聯(lián)合指式-SO2-NRR的基團，其中每個R獨立地是氫或如本文定義的烷基。
術語“烷基磺?；被眴为毣蚵?lián)合指式-NRd-SO2-R的基團，其中Rd是氫或如本文定義的烷基，R獨立地是如本文定義的烷基。
無論何時術語“取代”用于本發(fā)明中，其意指在使用“取代”的表述中所指原子上的一個或多個氫原子被選自所指示組的基團所取代，前提是不超出所指原子的正?；蟽r，并且該取代得到化學上穩(wěn)定的化合物，即化合物足夠穩(wěn)定而能經(jīng)受從反應混合物中分離到有用純度的過程以及形成治療劑的配制過程。
在基團可任選取代的情況下，這樣的基團可被取代一次或多次，優(yōu)選一次、兩次或三次。取代基可選自例如包括以下的組鹵素、羥基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基、以及鹵代烷基。
本文中所用的術語如“烷基、芳基、或環(huán)烷基，各自任選地被...取代”或“烷基、芳基、或環(huán)烷基，其任選地被...取代”指任選取代的烷基、任選取代的芳基和任選取代的環(huán)烷基。
無論何時，用在本發(fā)明中的術語“本發(fā)明化合物”或類似術語意在包括通式I或II化合物和其任何亞組。此術語還指如表1至8中所示的化合物及其衍生物、N氧化物、鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體形式、外消旋體混合物、互變異構體形式、光學異構體、類似物、前藥、酯和代謝物、以及其季銨化氮類似物。所述化合物的N氧化物形式意在包括其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂的N氧化物的化合物。
如在說明書和所附權利要求書中使用的，未用量詞修飾以及用泛指的“一”修飾的術語(“a”、“an”，以及“the”)包括其對應的單數(shù)和復數(shù)形式，除非文中另外明確指出。例如，“化合物”意為一種化合物或多于一種化合物。
對于本領域技術人員而言，可很好地理解在本說明書中使用的上述術語和其它術語。
現(xiàn)將闡明本發(fā)明化合物的優(yōu)選特征。
Ar1優(yōu)選為4-吡啶基環(huán)，其可任選被取代或包含作為雙環(huán)結構一部分的4-吡啶基環(huán)，其中這樣的雙環(huán)結構通過所述4-吡啶基環(huán)中的所述(1)碳原子連接至式I或式II中所示酰胺基部分的氮原子上。
Ar1的優(yōu)選結構是下式
其中 m是選自0、1、2或3的整數(shù)；優(yōu)選為0， W是C(R2)或N；優(yōu)選C(R2)，更優(yōu)選CH， Y和Z獨立地選自包含N和CR2的組； R2選自氫、鹵素，或選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基的基團，其中每個所述基團任選地被選自包括以下的組的一個或多個進一步的取代基(例如1、2或3個取代基)所取代鹵素、羥基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基以及鹵代烷基。
在Ar1的這些優(yōu)選結構中，以下特征是優(yōu)選的 m是0或1，優(yōu)選0；和 W是N或C(R2)；特別地，其中存在于W中的R2是氫。
在一個具體實施方案中，在Ar1的這些結構中，以下特征是優(yōu)選的，其中Y是CH且Z是CH或其中Y是CH且Z是N，或其中Y是N且Z是CH。
Ar2優(yōu)選具有下式
其中R8選自包含以下基團的組氫和鹵素、烯基、烷基、炔基、?；被?、烷氧基、芳基氨基、硝基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基，所述每個基團任選地被一個或多個取代基所取代；R9選自包含氫、鹵素和烷基的組。
特別優(yōu)選地，-Ar2-是下式中的任意一種
優(yōu)選地，其中R8和R9都是氫。
優(yōu)選地，在R1中存在A的情況下，A是氧或硫。在一些實施方案中，A優(yōu)選是硫。在另一些實施方案中，A優(yōu)選是氧。
通常，在式I或式II化合物中，特別是在那些其中n是1的化合物中，R1優(yōu)選自下式
特別優(yōu)選地，在R1通過一個碳原子連接的情況下，所述一個碳原子是亞甲基或亞環(huán)烷基雙基，其優(yōu)選是未取代的。在R1通過一個碳原子連接、并且所述一個碳原子是亞環(huán)烷基基團的情況下，其優(yōu)選為亞環(huán)丙基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1是式＊-N(H)-C(＝O)-C1-Ar3，其中C1是亞甲基或亞環(huán)烷基雙基；Ar3是含有碳原子和任選地一個或兩個雜原子的任選被一個或多個取代基(例如1、2、3或4個)取代的芳香性5元或6元環(huán)，所述取代基選自包含以下的組氫、烯基、烷基、炔基、?；被?、烷氧基、芳基氨基、硝基和鹵代烷氧基。
本發(fā)明的這樣的實施方案的實例是化合物4-{1-氨基-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙酰基氨基]-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽和4-(1-氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽。
在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下結構式之一的式I或式II化合物
其中Ar1、Ar2、A、R5、R6、p和R7具有如上所述的相同含義。優(yōu)選地， 其中Ar1、Ar2、A、R5、R6和R7具有如上所述的相同含義，且p是2、3或4，優(yōu)選p是3或4，更優(yōu)選p是3。
優(yōu)選地，R5是氫、烷基或環(huán)烷基，且A是氧或硫原子。
優(yōu)選地，-Ar2-是
其中R8具有如上所述的相同含義。優(yōu)選地，R8是氫。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式I、II或V的化合物，其中R6和r7各自獨立地選自

其中 Y1選自-CH2-、-CH(R14)-、-NH-、-O-、-S-或-C(＝O)-， Y3選自-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-或-NH-， X6選自N或CH， X7選自N、C(＝O)或CH， X8選自N、NH或CH， X9選自N或CH， X10選自S、O或NH， X11選自O、CH2、C(＝O)、S或NH， X12選自N、NH、O、S或CH， X13選自NH、O、S或CH， X14選自S、N、NH或CH， Z1選自O或NH， q是選自1、2、3或4的整數(shù)， n是選自1、2、3、4、5、6或7的整數(shù)， 其中R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基， 其中R12選自芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地被選自以下的一個或多個取代基(例如1、2、3或4個)所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；?、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺酰基， r是選自0、1、2或3的整數(shù)， 其中R13和R14與各自獨立地選自氫或烷基， 或R13和R14與其所連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基， 或r是2且兩個R13與其所連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基， 其中R15和R16與其連接的碳原子一起形成芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基各自任選地被選自以下的一個或多個取代基(例如1、2、3或4個)所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；⒎纪榛?、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺酰基， s是選自0、1、2、3或4的整數(shù)， 其中R17選自鹵素，或選自以下基團的組烯基氨基氧基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基氨基烯基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺?；被?、烷硫基、氨基、芳烷基、芳基、芳基烯基氨基氧基、芳基氨基、芳基氨基磺?；?、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、雜芳基、雜芳基烯基氨基氧基、雜芳基烷基、雜芳基羰基氨基、雜環(huán)基、羥基烷基、硝基、氧代、磺?；蛘邇蓚€R17與其所連接的原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基，其各自任選地被選自以下的一個或多個取代基(例如1、2、3或4個)所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；⒎纪榛?、芳基、芳基氨基、烷氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺酰基， 其中R18和R19各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基， 其中R20選自氫，或選自以下基團的組烷基、環(huán)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺?；被榛?、氨基、氨基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、氰基、氰基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基，上述基團各自任選地被選自以下的一個或多個取代基(例如1、2、3或4個)所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；⒎纪榛?、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺酰基，其中R21選自烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基或雜芳基羰基。
在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下結構式之一的式I或式II化合物

其中Ar1、Ar2、A、s、p、q、r、n、Y1、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16和R17具有如以上定義的相同含義，優(yōu)選其中Ar1、Ar2、A、s、q、r、n、Y1、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16和R17具有如上定義的相同含義且p選自3或4，優(yōu)選3。
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下結構式之一的式I或式II化合物
其中Ar1、Ar2、A、s、p、q、r、n、W、Y、Y1、Z、R2、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R15、R16和R17具有如上定義的相同含義。
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下結構式之一的式I或式II化合物


其中Ar1、A、s、p、q、r、n、Y1、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19和R20具有如上定義的相同含義。
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下結構式之一的式I或式II化合物


其中Ar2、A、s、p、q、r、m、n、W、Y、Y1、Z、R2、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19和R20具有如上定義的相同含義。
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下結構式之一的式I或式II化合物


其中A、s、p、q、r、n、m、W、Y、Y1、Z、R2、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19和R20具有如上定義的相同含義。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及上述任何化合物，其中Y1選自-CH2-、-CH(R14)-、-NH-、-O-、-S-或-C(＝O)-， Y3選自-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-或-NH-， A是O或S，W是N或CR2，Y是N或CR2，Z是N或CR2，其中R2是氫或烷基， R5是氫、烷基或環(huán)烷基， p是3或4， q是選自1、2、3或4的整數(shù)， n是選自1、2、3、4、5、6或7的整數(shù)， 其中R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基， 其中R12選自芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；?、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺酰基， r是選自0、1、2或3的整數(shù)， 其中R13和R14各自獨立地選自氫或烷基， 或R13和R14與其所連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基， 或r是2且兩個R13與其所連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基， 其中R15和R16與其所連接的碳原子一起形成芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?， s是選自0、1、2、3或4的整數(shù)， 其中R17選自鹵素，或選自以下的基團烯基氨基氧基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基磺?；?、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基氨基烯基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基、烷硫基、氨基、芳烷基、芳基、芳基烯基氨基氧基、芳基氨基、芳基氨基磺?；?、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、雜芳基、雜芳基烯基氨基氧基、雜芳基烷基、雜芳基羰基氨基、雜環(huán)基、羥基烷基、硝基、氧代、磺?；?，或者兩個R17與其所連接的原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基，其各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；⒎纪榛?、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺酰基， 其中R18和R19各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基， 其中R20選自氫，或選自以下的基團烷基、環(huán)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基、烷基磺?；被榛被?、氨基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、氰基、氰基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基，上述基團各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?， 其中R21選自烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基或雜芳基羰基。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下結構式之一的式I或式II化合物




其中A、s、p、q、r、n、m、W、Y、Y1、Z、R2、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17R18、R19和R20具有如上定義的相同含義。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及任何上述化合物，其中，A是O或S，W是N或CR2，Y是N或CR2，Z是CH或N，其中R2是氫或甲基，p是3或4，m是0，s選自0、1、2或3，r是1或2，其中R5選自氫、烷基或環(huán)烷基，q是選自1、2、3或4的整數(shù)，優(yōu)選3或4，n選自0、1、2、3、4、5、6、7或8，R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，R17選自鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；?、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?， Y2選自-CH(R14)-、-S-、-NH-、-O-、-C(＝O)-， R13和R14各自獨立地選自氫或烷基或者與其所連接的碳原子一起形成芳基環(huán)； Y3選自-CH2-、-S-、-CH2-CH2-、-NH-、-O-、-C(＝O)-， 其中當X1、X2或X3各自獨立地選自CH或N時， X4選自N、S或CH，且 X5選自CH或S。
對本領域技術人員而言，很清楚式I或式II化合物含有至少一個不對稱中心，并因此可以不同的立體異構體形式存在。此不對稱中心在下圖中以星號(＊)表示。

可存在于式I或式II的化合物中的每個不對稱中心的絕對構型可通過立體化學描述符R和S表示。當兩個手性中心存在于所述化合物中時，例如以R，R構型存在時，第一個字母表示攜帶氨基的碳(＊)的構型。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，如以下所闡明的，至少一個對映異構體是優(yōu)選用于PKC的，其它的是優(yōu)選用于ROCK的。
在一個具體實施方案中對于式IIa的化合物而言，當Ar2是亞苯基或亞萘基且R5和/或R6不含有任何手性中心時，標記有星號(＊)的碳原子對于PKC抑制而言優(yōu)選具有R構型(式IIaa)，對于ROCK抑制而言優(yōu)選具有S構型(式IIba)。當Ar2是亞噻吩基時，情況相反。

當R5和/或R6含有手性中心時，例如R5或R6具有環(huán)化的芐胺，如式Vc所示，則可能有4種非對映異構體
(i)如果X是O或S，則對于PKC抑制而言，具有R，S構型的化合物是優(yōu)選的；對于ROCK抑制而言，具有R，R、S，R或S，S構型的化合物是優(yōu)選的。
例如，作為PKC抑制劑，化合物405(4-{(R)-1-氨基-2-[(S)-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基)氨甲酰基]-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺)是優(yōu)選的；作為ROCK抑制劑，化合物406(4-{(R)-1-氨基-2-[(R)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基]氨甲?；鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺)、408(4-{(S)-1-氨基-2-[(R)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基]氨甲?；鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺)、或407(4-{(S)-1-氨基-2-[(S)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基]氨甲酰基]-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺)是優(yōu)選的。

(ii)如果X是CH2，則對于PKC抑制而言，具有R，R構型的化合物是優(yōu)選的；對于ROCK抑制而言，具有R，S、S，R或S，S構型的化合物是優(yōu)選的。
例如，化合物228具有4種立體異構體，其中，作為PKC抑制劑，化合物228a(4-[(R)-1-氨基-2-((R)-茚滿-1-基氨甲?；?-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺)是優(yōu)選的；作為ROCK抑制劑，化合物228b(4-[(R)-1-氨基-2-((S)-茚滿-1-基氨甲?；?-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺)、228c(4-[(S)-1-氨基-2-((S)-茚滿-1-基氨甲?；?-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺)或228d(4-[(S)-1-氨基-2-((R)-茚滿-1-基氨甲酰基)-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺)是優(yōu)選的。

當R5和/或R6含有手性中心時，例如R5或R6作為環(huán)化的芐胺，如式VIII所示，
其中X是O、S或CH2，m是1或2，則可能有4種非對映異構體對于PKC抑制而言，具有R，R構型的化合物是優(yōu)選的；對于ROCK抑制而言，具有R，S、S，R或S，S構型的化合物是優(yōu)選的，更優(yōu)選R，S或S，R。
在一個具體實施方案中，對于式IIIa化合物而言，當Ar2是亞苯基或亞萘基且R7不含有任何手性中心時，對于PKC抑制而言，標記有星號(＊)的碳原子具有S構型(式IIIaa)是優(yōu)選的；對于ROCK抑制而言，標記有星號(＊)的碳原子具有R構型(式IIIba)是優(yōu)選的。當Ar2是亞噻吩基時，情況相反。

在一個具體實施方案中，對于式IVa化合物而言，當Ar2是亞苯基或亞萘基且R7不含有任何手性中心時，對于PKC抑制而言，標記有星號(＊)的碳原子具有S構型(式IVaa)是優(yōu)選的；對于ROCK抑制而言，標記有星號(＊)的碳原子具有R構型(式IVaa)是優(yōu)選的。當Ar2是亞噻吩基時，情況相反。

當R7含有手性中心時，例如環(huán)化的芐胺，如式IX所示，則可能有4種非對映異構體
(i)如果X是O或S，則對于PKC抑制而言，具有S，S構型的化合物是優(yōu)選的；對于ROCK抑制而言，具有R，R、S，R或R，S構型的化合物是優(yōu)選的。
例如，化合物646具有4種立體異構體，其中，作為PKC抑制劑，化合物646a((S)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)是優(yōu)選的；作為ROCK抑制劑，化合物646b((R)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)、646c((S)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)或646d((R)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-乙基}-酰胺)是優(yōu)選的。

(ii)如果X是CH2，則對于PKC抑制而言，具有S，R構型的化合物是優(yōu)選的；對于ROCK抑制而言，具有R，S、R，R或S，S構型的化合物是優(yōu)選的。
例如，作為PKC抑制劑，化合物413((R)-茚滿-1-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)是優(yōu)選的；作為ROCK抑制劑，化合物414((S)-茚滿-1-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)、416((S)-茚滿-1-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)或415((R)-茚滿-1-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)是優(yōu)選的。

當R7含有手性中心時，例如環(huán)化的芐胺，如式XI所示，
其中X是O、S、NH、NMe或CH2且m是1或2時，則可能有4種非對映異構體，其中對于PKC抑制而言，具有S，R構型的化合物是優(yōu)選的； 對于ROCK抑制而言，具有R，S、R，R或S，S構型的化合物是優(yōu)選的。
例如，作為PKC抑制劑，化合物409((R)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)是優(yōu)選的；作為ROCK抑制劑而言，化合物410((S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)、化合物412((S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-乙基}-酰胺)或411((R)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺)是優(yōu)選的。

在一個具體實施方案中，對于式XX化合物而言，當Ar2是亞苯基或亞萘基且當R7不含有任何手性中心時，
攜帶NH2的碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是S。
脯氨酸結構基團的碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是R。

化合物573a 4-((S)-氨基-{(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙酰基]-吡咯烷-2-基}-甲基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
化合物573b 4-((S)-氨基-{(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-吡咯烷-2-基}-甲基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
化合物573c 4-((R)-氨基-{(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-吡咯烷-2-基}-甲基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
化合物573d 4-((R)-氨基-{(S)-1-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-吡咯烷-2-基}-甲基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺 當R7含有手性中心時，如式XXa或XXb所示，則可能有6種非對映異構體 對于式XXa而言
如果X＝O、S， 則攜帶NH2的碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是S。
脯氨酸結構基團的碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是R。
最后一個不對稱碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是S。

4-{(S)-氨基-[(R)-1-((S)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-羰基)-吡咯烷-2-基]-甲基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺 如果X＝CH2， 則攜帶NH2的碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是S。
脯氨酸結構基團的碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是R。
最后一個不對稱碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是R。

化合物608a 4-{(S)-氨基-[(R)-1-((R)-茚滿-1-羰基)-吡咯烷-2-基]-甲基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺 對于式XXb而言
X可以是CH2、O、S、NH或NMe 則攜帶NH2的碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是S。
脯氨酸結構基團的碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是R。
最后一個不對稱碳的優(yōu)選構型(對于PKC而言)是R。

化合物 613a 4-{(S)-氨基-[(R)-1-((R)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羰基)-吡咯烷-2-基]-甲基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺 本發(fā)明的化合物可處于藥學和/或獸醫(yī)可接受鹽的形式，如通常在下面所描述的。合適的藥學可接受有機和/或無機酸的一些優(yōu)選的但非限制性的實例是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸和檸檬酸、以及其他本身已知的藥學可接受酸(對這些酸而言參考以下提及的現(xiàn)有技術)。
當本發(fā)明化合物包含酸性基團和堿性基團時，本發(fā)明化合物也可形成內鹽，并且這樣的化合物在本發(fā)明的范圍內。當本發(fā)明化合物包含供氫的雜原子(例如NH)時，本發(fā)明也包括通過轉移所述氫原子到分子內的堿性基團和/或原子上而形成的鹽和/或異構體。
另外，關于本發(fā)明化合物的鹽，盡管通常優(yōu)選藥學可接受的鹽，但應當指出本發(fā)明以其最廣泛的含義也包括非藥學上可接受的鹽，其可例如用于分離和/或純化本發(fā)明化合物。例如，與光學活性酸或堿形成的鹽可用于形成可促進以上式I或式II化合物的光學活性異構體分離的非對映異構體鹽。
本發(fā)明通常還包括式I或式II化合物的所有藥學上可接受的潛藥和前藥，對其而言，通常參考下文引用的現(xiàn)有技術。
本文中使用的術語“前藥”意為藥學上可接受的衍生物如酯、酰胺和磷酸酯(鹽)，從而使由所述衍生物而得的體內生物轉化產(chǎn)物為活性藥物。因此，一般性描述了前藥的Goodman和Gilman的參考文獻(ThePharmacological Basis of Therapeutics，8th Ed，McGraw-Hill，Int Ed 1992，“Biotransformation of Drugs”，p13-15)并入本文中。本發(fā)明化合物的前藥可通過以一定方式修飾所述組分中存在的官能團而制備，所述方式使得所述修飾通過常規(guī)操作和體內作用而被切割，以得到母體組分。前藥的典型實例描述于例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO99/33792中，全部通過引用并入本文中。前藥的特征在于生物利用度增加，并容易在體內代謝成活性抑制劑。本文中使用的術語“潛藥”(“pre-drug”)意指任何將被修飾以形成藥物種類的化合物，其中所述修飾可發(fā)生在身體內部或外部，以及在所述潛藥到達藥物被指定施用的身體部位之前或之后。
如上所述，本發(fā)明的一些化合物可包含一個或多個作為手性中心的不對稱碳原子，所述手性中心可導致不同的光學形式(例如對映異構體或非對映異構體)。本發(fā)明包括所有可能構型的所有這些光學形式及其混合物。
更一般地，根據(jù)以上內容，本領域技術人員將清楚，本發(fā)明化合物可存在不同的異構體和/或互變異構體形式，包括但不限于幾何異構體、構象異構體、E/Z異構體、立體化學異構體(即對映異構體和非對映異構體)以及對應于相同取代基位于本發(fā)明化合物中所存在環(huán)上不同位置的異構體。所有這些可能的異構體、互變異構體及其混合物包含在本發(fā)明的范圍內。
式I或式II化合物可按照以下實驗部分描述，使用本領域技術人員熟悉的方法和化學進行制備。
以下這點也將是清楚的，即當本發(fā)明所期望的化合物、和/或用于其制備的起始原料、前體和/或中間體包含對在制備本發(fā)明化合物中所用反應條件敏感的官能團時(即在此條件下如果它們不被適當?shù)乇Ｗo，則將經(jīng)歷不期望的反應)，其可在所述反應期間被一種或多種合適的保護基保護，所述保護基然后可在所述反應完成后和/或作為制備本發(fā)明化合物的后續(xù)或最終步驟而被適當?shù)厝コ１景l(fā)明化合物的受保護形式包含在本發(fā)明的范圍中。對于本領域技術人員而言，合適的保護基、以及插入它們和脫除它們的方法和條件將是清楚的，并一般地描述于有機化學標準手冊中，比如Greene和Wuts的“Protective groups in organic synthesis”，3rd Edition，Wiley and Sons，1999，其以其全部內容通過引用并入本文中。對于本領域技術人員而言，同樣清楚其中一個或多個官能團已被合適的官能團保護的本發(fā)明化合物可用作制備和/或合成本發(fā)明化合物的中間體，并且這形成了本發(fā)明進一步的方面。
通常，從下文所描述的含有胺或羧酸的中間體制備本發(fā)明化合物，所述含有胺或羧酸的中間體可與互補性反應分子反應以便形成所需要的化合物。這些中間體和互補性反應分子是商業(yè)可購得的或可容易地被本領域技術人員制得。
根據(jù)一個具體實施方案，本發(fā)明包括制備式IVaa的對映異構體、以及由其可得到的化合物的方法，其中Ar2是亞苯基，A是O，且其中Ar1、R5和R7具有如上所定義的相同含義。對于Ar2是亞苯基且A是O的式IVaa的對映異構體(式XXIII化合物)可通過如下步驟得到使式XX化合物與Noyori′s催化劑反應(JACS，1996，118，2521；JACS，2005，127，4596)，由此得到式XXI化合物。

Noyori′s催化劑可通過使二氯(對異丙基甲苯)釕(II)二聚體(0.05當量)與(1S，2S)-(+)-N-對甲苯磺?；?1，2-二苯基乙二胺反應而得到。
然后使式XXI化合物與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)反應以得到式XXII的疊氮化物。
然后使式XXII的疊氮化物與Pd/C反應以得到式XXIII的化合物。

在一個優(yōu)選的實施方案中，對于Ar2是亞苯基、R5是氫且A是O的對映異構體IVaa，可根據(jù)反應流程1中所述的方案得到。采用此方案，對于得到的對映異構體來說，攜帶胺的碳原子總是具有S構型。

反應流程1 本發(fā)明化合物可用于在體外或體內抑制激酶，優(yōu)選在體外，以調控這些激酶參與的生物學途徑和/或過程；和/或以預防和/或治療這些激酶、途徑和/或過程參與的疾病或病癥。
在一個具體實施方案中，本發(fā)明化合物可用于在體外或體內抑制PKCε，優(yōu)選在體外，以調控PKCε參與的生物學途徑和/或過程；和/或以預防和/或治療PKCε、所述途徑和/或過程參與的疾病或病癥。
根據(jù)一個優(yōu)選但非限制性的實施方案，本發(fā)明化合物可用于本身已知的任何目的用作PKCε抑制劑。
PKCε已在以上提及的現(xiàn)有技術中作了描述和/或是可商業(yè)得到的，比如可從Invitrogen得到蛋白激酶C測定試劑盒。
在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是上述式I或式II化合物，其在以下描述的PKCε抑制測定中以小于100μM的IC50值抑制PKCε，優(yōu)選小于50μM，更優(yōu)選小于10μM，優(yōu)選小于5μM，甚至更優(yōu)選小于1μM，優(yōu)選小于0.1μM，尤其是小于10nM，例如小于或等于1nM，所述測定通過合適的方法進行，比如以下實施例中使用的測定方法。
本發(fā)明還涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)抑制PKCε(的組合物)中的用途。所述抑制可在體內和/或體外起作用，并且當在體內起作用時，其優(yōu)選以如上定義的選擇性方式起作用。在另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)抑制PKCθ(的組合物)中的用途。所述抑制可在體內和/或體外起作用，并且當在體內起作用時，其優(yōu)選以如上定義的選擇性方式起作用。
根據(jù)特別優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明化合物優(yōu)選用于預防和/或治療至少一種疾病或病癥，優(yōu)選其中涉及PKCε。根據(jù)一個甚至更優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明化合物可用于預防和/或治療至少一種其中涉及PKC的ε同工型的疾病或病癥。
例如，本發(fā)明化合物可用于預防和/或治療比如以下的疾病或病癥 代謝性疾病，比如 (1)(主要)與胰島素(反應或敏感性)相關的高血糖癥狀和/或其它病況和/或疾病，包括但不限于所有形式的糖尿病和由胰島素抵抗所致的病癥，比如I型和II型糖尿病、以及嚴重的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高脂血癥(例如肥胖對象)、以及胰島素抵抗糖尿病(比如Mendenhall′s綜合征、維爾納綜合征、矮妖綜合征、脂肪萎縮型糖尿病、以及其它脂肪萎縮?。? (2)由高血糖病況和/或肥胖引起的或與其相關的病況，比如高血壓、骨質疏松和/或脂質營養(yǎng)不良； (3)所謂的“代謝性綜合征”(又稱為“X綜合征”)，其為一種以下病況中數(shù)種共存的病況高血壓；胰島素抵抗；糖尿??；血脂異常；和/或肥胖癥； 以及本身已知的各種遺傳性代謝性疾?。徊⑶乙部捎糜陬A防、治療和/或緩解與這些代謝性疾病相關的并發(fā)癥和/或癥狀； -焦慮，成癮比如酒精濫用或藥物濫用、戒斷綜合征；肌肉痙攣、抽搐發(fā)作、癲癇以及其它的在WO 00/01895中提及的預防性和/或治療性用途(例如，調控靶向GABA-A受體的藥物的作用)； -疼痛，比如慢性痛覺過敏、炎性疼痛以及其它在WO 00/01415、US-A-6,376,467、WO 02/102232、WO 03/089456和WO 03/089457、以及以上列出的其它現(xiàn)有技術中提及的疾病和病癥； -心血管疾病或心臟病，如在US 2003/0134774中提及的； -增殖性疾病比如癌癥， -并且還用于調節(jié)免疫系統(tǒng)和/或調節(jié)哺乳動物的免疫應答(如在WO03/04612中提及的)和/或調節(jié)哺乳動物的炎性反應。
本發(fā)明化合物也可用作WO 03/089456和WO 03/089457中所述肽抑制劑的替代物，例如代替在這些參考文獻中提到的肽抑制劑用于同樣的疾病適應征，比如控制疼痛。在這些應用中，與小肽相比，本發(fā)明化合物將具有所有的小分子的通常優(yōu)勢，例如，其可被方便地配制用于口服，其通常易于制造，以及其在儲存下常常更穩(wěn)定。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物和組合物可用于預防和/或治療糖尿病，尤其是I型和II型糖尿病、肥胖癥和疼痛，特別優(yōu)選糖尿病，以及與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀?！疤悄虿　北旧碇干婕耙葝u素產(chǎn)生或利用不充分的進行性糖代謝疾病，其特征在于高血糖和糖尿。
根據(jù)一個具體的、非常優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的化合物和組合物特別適合預防和/或治療II型糖尿病。
在一個具體的非限定性的實施方案中，本發(fā)明涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)預防和/或治療代謝性疾病比如糖尿病和肥胖癥(的組合物)中的用途。
在另一個具體的非限定性的實施方案中，本發(fā)明涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)預防、治療和/或控制疼痛(包括但不限于慢性痛覺過敏和炎性疼痛)(的組合物)中的用途。
在另一個具體的非限定性的實施方案中，本發(fā)明涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)預防、治療和/或控制以下疾病(的組合物)中的用途冠心病、心臟病發(fā)作、腦血管痙攣、中風、腎衰竭、腎臟疾病或病癥、外周血管痙攣、糖尿病性腎病、糖尿病并發(fā)癥。
在另一個具體的非限定性的實施方案中，本發(fā)明涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)預防、治療和/或控制由于缺氧而引起的疾病或病癥(的組合物)中的用途，所述疾病或病癥比如心臟病發(fā)作、中風、腎衰竭等。
在另一個具體的非限定性的實施方案中，本發(fā)明涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)預防、治療和/或控制由于糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥和腎衰等引起的心血管并發(fā)癥(的組合物)中的用途。
在另一個具體的非限定性的實施方案中，本發(fā)明涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)預防、治療和/或控制移植排斥(急性和慢性)和移植功能異常(的組合物)中的用途。
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明化合物可用于在體外和體內抑制PKCε和PKCθ，優(yōu)選在體外，并且還可用于調控這些激酶參與的生物學途徑和/或過程；和/或用于預防和/或治療這些激酶、途徑和/或過程參與的疾病或病癥。
在另一個具體的非限定性的實施方案中，本發(fā)明涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)預防、治療和/或控制炎性疾病和自身免疫疾病(的組合物)中的用途，所述炎性疾病和自身免疫疾病比如接觸性皮炎、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、過敏和自身免疫疾病或病癥、艾滋病和/或多發(fā)性硬化。
在另一個具體實施方案中，本發(fā)明化合物可用于在體外和體內抑制ROCK，優(yōu)選在體外，并且還可用于調控這些激酶參與的生物學途徑和/或過程；和/或用于預防和/或治療這些激酶、途徑和/或過程參與的疾病或病癥。
根據(jù)一個優(yōu)選地、但非限定性的實施方案，本發(fā)明化合物可用于抑制ROCK的(至少一種同工型)；并且由此可用于任何本身已知的目的用作ROCK抑制劑。
在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是，在下面描述的ROCK抑制測定中，通過合適的測定，比如在以下實施例中使用的測定方法，上述式I或式II化合物以小于100μM，優(yōu)選小于50μM，更優(yōu)選小于10μM，優(yōu)選小于5μM，甚至更優(yōu)選小于1μM，優(yōu)選小于0.1μM，并且尤其小于10nM，例如小于或等于1nM的IC50值抑制ROCK。
本發(fā)明還涉及上述式I或式II化合物在(制備用于)抑制至少一種激酶，特別是用于抑制至少一種ROCK同工型，更特別是用于抑制ROCK I和/或ROCK II同工型(的組合物)中的用途。本文中所用的術語“ROCKI”也可指ROK-β、p160ROCK或Rho-激酶β，而術語“ROCK II”也可指ROKα或Rho-激酶α。所述抑制可在體內和/或體外起作用，并且當在體內起作用時，其優(yōu)選以如上定義的選擇性方式起作用。
根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供了一種治療或減輕患者中ROCK介導疾病或病況的嚴重程度的方法，其包括將本發(fā)明化合物施用于所述患者的步驟。
本文中所用的術語“ROCK介導的病況”或“疾病”意指ROCK在其中發(fā)揮作用的任何疾病或其他有害狀況。術語“ROCK介導的病況”或“疾病”也意指那些通過使用ROCK抑制劑而緩解的疾病或病況。因此，本發(fā)明的另一個實施方案涉及治療或減輕一種或多種已知ROCK在其中發(fā)揮作用的疾病的嚴重程度。
根據(jù)特別優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明化合物優(yōu)選用于預防和/或治療至少一種疾病或病癥，優(yōu)選其中涉及至少一種ROCK同工型。根據(jù)一個甚至更優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明化合物可用于預防和/或治療至少一種其中涉及ROCK I或ROCK II的疾病或病癥，比如炎性疾病、慢性阻塞性膀胱病(COBD)和相關的勃起功能障礙以及與糖尿病相關的ED。
特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明化合物在制備用于治療或減輕選自以下疾病或病況的嚴重程度的藥物中的用途眼科疾病或病癥(例如但不限于視網(wǎng)膜病、青光眼和退行性視網(wǎng)膜疾病比如黃斑變性和視網(wǎng)膜色素變性)，腎病(例如但不限于腎功能不全)，勃起和膀胱功能障礙，神經(jīng)和CNS(腦)疾病或病癥(例如但不限于阿爾茨海默病、腦膜炎和驚厥)，高血壓，肺病(例如但不限于哮喘、纖維變性、肺炎、囊性纖維化和呼吸窘迫綜合征)，早產(chǎn)，癌癥(例如但不限于肺癌、腸癌、神經(jīng)癌、皮膚癌、胰腺癌、肝癌、子宮癌、卵巢癌、腦癌、甲狀腺癌、以及白血病、淋巴瘤和黑素瘤)，心血管病和血管(血管動脈)疾病或病癥(例如但不限于腦血管收縮、缺血、再灌注、缺氧外周循環(huán)病癥、動脈粥樣硬化、血栓形成、動脈瘤和出血)、血液病(例如但不限于敗血病、嗜酸粒細胞增多癥、內毒素血癥)，肌肉骨骼疾病(例如但不限于痙攣)，炎性疾病，感染，過敏和自身免疫疾病或病癥，艾滋病，骨病(例如但不限于骨質疏松癥)，炎性疾病，糖尿病(例如但不限于高血糖)，肥胖癥和胰腺病。
例如，本發(fā)明化合物可用于預防和/或治療例如以下的疾病和病癥 心血管和血管疾病包括但不限于急性中風、充血性心力衰竭、心血管缺血、心臟病、心臟重塑、心絞痛、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、肺血管收縮、再狹窄、高血壓、(肺)高血壓、動脈硬化、血栓形成(包括深部血栓形成)和血小板相關疾病。
神經(jīng)和CNS病癥包括但不限于中風、多發(fā)性硬化、腦或脊髓損傷、炎性疾病和脫髓鞘疾病比如阿爾茨海默病、MS和神經(jīng)病理性疼痛。因此，本發(fā)明化合物適于在各種神經(jīng)疾病中預防神經(jīng)變性和刺激神經(jīng)發(fā)生。
增殖性疾病比如癌癥包括但不限于腦癌(膠質瘤)、乳房癌、結腸癌、腸癌、皮膚癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或甲狀腺癌；白血病；淋巴瘤；肉瘤；以及黑素瘤。
炎性疾病包括但不限于接觸性皮炎、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病和潰瘍性結腸炎。
此外，本發(fā)明化合物可用于預防和/或治療例如以下的疾病和病癥勃起功能障礙，支氣管哮喘，骨質疏松，眼病比如青光眼、黃斑變性和視網(wǎng)膜病，腎病和艾滋病。
因此，本發(fā)明涉及治療或減輕選自以下疾病或病況的嚴重程度的方法心血管和血管疾病包括但不限于心絞痛、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、肺血管收縮、再狹窄、高血壓、(肺)高血壓、動脈硬化、血栓形成(包括深部血栓形成)、血小板相關疾病，急性中風、充血性心力衰竭、心血管缺血、心臟病、以及心臟重塑；神經(jīng)和CNS病癥包括但不限于中風、多發(fā)性硬化、腦或脊髓損傷，炎性疾病和脫髓鞘疾病比如阿爾茨海默病、MS和神經(jīng)病理性疼痛；增殖性疾病比如癌癥包括但不限于腦癌(膠質瘤)、乳房癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、或甲狀腺癌；勃起功能障礙；支氣管哮喘；骨質疏松；眼病比如青光眼、黃斑變性和視網(wǎng)膜?。荒I??；艾滋??；高血壓；早產(chǎn)；血管平滑肌細胞增殖；心肌肥大；惡性腫瘤(malignoma)；缺血/再灌注引起的損傷；內皮功能障礙；克羅恩病和結腸炎；軸突長出；雷諾病；良性前列腺增生；以及動脈粥樣硬化；其中所述方法包括給有此需要的患者施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物。
對于藥學應用，本發(fā)明化合物可作為游離的酸或堿使用，和/或以藥學可接受的酸加成和/或堿加成鹽的形式(例如用無毒的有機或無機酸或堿獲得的)、以水合物、溶劑化物和/或復合物的形式、和/或以前藥或潛藥(比如酯)的形式使用。除非另外指出，本文中所用的術語“溶劑化物”包括可由本發(fā)明化合物與合適的無機溶劑(例如水合物)或有機溶劑形成的任何組合，例如但不限于醇、酮、酯等。這些鹽、水合物、溶劑化物等及其制備對本領域技術人員而言將是清楚的，這些鹽、水合物、溶劑化物等的參考文獻例如描述于US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733中。
本發(fā)明化合物的藥學可接受鹽，即以水溶性、油溶性或可分散的產(chǎn)品的形式，包括常規(guī)的無毒的鹽或季銨鹽，這些鹽例如由無機或有機酸或堿形成。這些酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽比如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽比如鈣和鎂鹽，與有機堿的鹽比如二環(huán)己基銨鹽、N-甲基-D-葡糖胺，以及與氨基酸比如精氨酸、賴氨酸等成的鹽。此外，堿性含氮基團可用比如以下化合物進行季銨化低級烷基鹵化物(比如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯比如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、以及硫酸二戊酯，長鏈鹵化物比如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基鹵化物比如芐基和苯乙基溴化物等。其它藥學上可接受鹽包括硫酸鹽、乙醇鹽(ethanolate)和硫酸鹽。
通常，對于藥物應用，本發(fā)明化合物可被配制為含有至少一種本發(fā)明化合物和至少一種藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑和/或佐劑、以及任選地一種或多種其它藥物活性化合物的藥物制劑。
通過非限定性實例的方式，這樣的制劑可以是適于口服施用、適于胃腸外使用(比如通過靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注)、適于局部施用(包括眼內)、適于通過吸入施用、通過皮膚貼片、通過植入劑、通過栓劑等的形式。這些合適的施用形式-其可以是固體、半固體或液體，取決于施用方式-以及用于其制備的方法和載體、稀釋劑和賦形劑對于本領域技術人員而言將是清楚的；再次參考例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733以及標準手冊，比如最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences。
這些制劑的一些優(yōu)選但非限定性的實例包括片劑、丸劑、粉末、錠劑、小袋劑(sachet)、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳液劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、滴眼劑、用于作為推注和/或持續(xù)施用的無菌注射溶液和無菌包裝粉末(其通常在使用前再配制)，其可與本身適合這些制劑的載體、賦形劑和稀釋劑配制，比如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、食用油、植物油和礦物油或其合適的混合物。所述制劑可任選地包含其它藥物活性物質(其可以導致或不導致與本發(fā)明化合物的協(xié)同作用)和通常用于藥物制劑中的其它物質，比如潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和助懸劑、分散劑、崩解劑、增容劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、流動調節(jié)劑(flow regulator)、釋放劑(release agent)等。所述組合物也可配制為用于提供其中包含的一種或多種活性化合物的快速釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放，例如使用脂質體或基于天然凝膠或合成聚合物的親水性聚合物基質。為提高根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，可以有利地使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物。此外，共溶劑比如醇可改善所述化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。在水性組合物的制備中，加入本發(fā)明化合物的鹽可能更合適，這歸因于其增加的水溶解度。
合適的環(huán)糊精是α-、β-或γ-環(huán)糊精(CD)或其醚和混合醚，其中所述環(huán)糊精的脫水葡萄糖單元的一個或多個羥基被烷基尤其是甲基、乙基或異丙基所取代，例如，隨機甲基化的β-CD；羥烷基，尤其是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；烷基羰基，尤其是乙?；煌檠趸驶榛螋然檠趸榛?，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特別值得一提的配位劑和/或增溶劑是β-CD、隨機甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。術語混合醚指環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基被不同的基團例如羥丙基和羥乙基所醚化。一個令人感興趣的聯(lián)合配制所述化合物與環(huán)糊精或其衍生物的方法已描述于EP-A-721,331中。雖然其中描述的制劑是與抗真菌活性成分在一起，但它們對于配制所述化合物而言是同樣令人感興趣的。也可通過加入藥學可接受的甜味劑和/或調味劑使得所述制劑更適口。特別地，本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的本發(fā)明化合物與藥學上可接受的環(huán)糊精。本發(fā)明還包括由根據(jù)本發(fā)明的化合物和環(huán)糊精組成的環(huán)糊精復合物。
特別要提到的是所述組合物、制劑(以及用于其中的載體、賦形劑、稀釋劑等)、施用途徑等，其自身對于類似的吡啶甲酰胺類化合物而被知曉，比如在US-A-4,997,834和EP-A-0 370 498中描述的那些。
對于治療疼痛，可局部或全身使用本發(fā)明化合物。例如，如在WO03/089456和03/089457中描述的PKC的肽抑制劑。對于局部施用而言，所述化合物可有利地以噴霧劑、軟膏或透皮貼片的形式或以其它適用于局部、透皮和/或皮內施用的形式使用；對于全身施用而言，可有利地口服施用本發(fā)明化合物。
對于眼科應用而言，常使用生理鹽水溶液、凝膠或賦形劑作為主要載體來制備溶液、凝膠、片劑等。應優(yōu)選使用合適的緩沖體系在舒適的pH下制備眼科制劑。
更具體地，可以藥物制劑的形式配制所述組合物，所述藥物制劑包含治療有效量的顆粒，所述顆粒由本發(fā)明化合物和一種或多種藥學上可接受的水溶性聚合物的固體分散體組成。
術語“固體分散體”定義了一種處于固態(tài)(相對于液態(tài)或氣態(tài))的包含至少兩種組分的系統(tǒng)，其中一種組分或多或少均勻地遍及另一種或其它的組分中。當所述組合物的分散系統(tǒng)使得該系統(tǒng)完全是化學和物理均一或均勻的或者由熱力學定義的一相組成，這樣的固體分散體被成為“固體溶液”。固體溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因為其中的組分對于其所施用的生物體而言通常是容易地生物可利用的。術語“固體分散體”也包括不如固體溶液完全均勻的分散系統(tǒng)。這種分散體不完全是化學和物理均勻的或者包含不止一相。
水溶性聚合物是便利的聚合物，當其溶于20℃的2％水溶液中時，其具有1至100mPa.s的表觀粘度。優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素或HPMC。具有約0.8到約2.5的甲氧基取代度和約0.05到約3.0的羥丙基摩爾取代度的HPMC通常是水溶性的。甲氧基取代度指纖維素分子的每個脫水葡萄糖單元中存在的甲基醚基團的平均數(shù)目。羥丙基摩爾取代度指已經(jīng)與纖維素分子的每個脫水葡萄糖單元反應的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)。
另外，可方便地將所述化合物配制成納米顆粒形式，所述納米顆粒具有以足夠保持有效平均粒徑小于1000nm的量吸附在其表面上的表面改性劑。合適的表面改性劑可優(yōu)選地選自己知的有機和無機藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。
另一個令人感興趣的配制本發(fā)明化合物的方法涉及藥物組合物，通過所述藥物組合物，所述化合物被摻入親水性聚合物中，并將此混合物作為包衣膜施加到很多小珠(bead)上，從而得到具有良好生物利用度的組合物，所述組合物可方便地制造且其適于制備用于口服施用的藥物劑型。所述小珠包含(a)中心的圓形或球形核心，(b)親水性聚合物和抗逆轉錄病毒劑的包衣膜，以及(c)密封包衣聚合物層。適于用作小珠核心的材料是多種多樣的，只要所述材料是藥學上可接受的并具有合適的尺寸和硬度。這些材料的實例是聚合物、無機物、有機物、和糖類及其衍生物。
所述制劑可通過本身已知的方式制備，其通常涉及將至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、以及(如果需要)與其它的藥物活性化合物一起混合，必要時在無菌條件下進行。再次參考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733，以及以上提及的其它現(xiàn)有技術、和標準手冊，比如最新版本的Remington′sPharmaceutical Sciences。
本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選地處于單位劑型中，并可被適當?shù)匕b，例如在盒、泡罩、小管、瓶、小袋、安瓿或任何其他合適的單劑量或多劑量的支持物或容器(其可適當?shù)刭N上標簽)中；任選地具有一份或多份包含產(chǎn)品信息和/或使用說明的單頁。通常，這些單位劑量將包含1至1000mg、通常在5至500mg的至少一種本發(fā)明化合物，例如約10、25、50、100、200、300或400mg每單位劑量。
可通過各種途徑施用所述化合物，這些途徑包括口服、直腸、眼內、透皮、皮下、靜脈內、肌肉內或鼻內途徑，主要取決于所使用的具體制劑和待治療或預防的病況，且口服和靜脈內施用通常是優(yōu)選的。所述至少一種本發(fā)明化合物將通常以“有效量”施用，該術語意指上述式I或式II化合物的任何量，通過合適的施用，這種量足以在其所施用個體中達到所期望的治療或預防效果。通常，取決于待預防或治療的病況和施用途徑，這樣的有效量將通常為0.01至1000mg每千克患者體重每日，更經(jīng)常為0.1至500mg，比如1至250mg，例如約5、10、20、50、100、150、200或250mg每千克患者體重每日，其可作為單個日劑量、分成一個或多個日劑量、或基本上連續(xù)施用(例如使用滴注)。待施用的量、施用途徑和進一步的治療方案可由治療的臨床醫(yī)生確定，這取決于多種因素比如患者的年齡、性別和一般狀況以及待治療疾病/癥狀的性質和嚴重程度。再次參考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733，以及以上提及的其它現(xiàn)有技術、和標準手冊，比如最新版本的Remington′sPharmaceutical Sciences。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，特別是用于藥物用途的組合物，所述組合物包含至少一種本發(fā)明化合物和至少一種合適的載體(即適合藥用的載體)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在制備這種組合物中的用途。
與本發(fā)明的方法一致，所述藥物組合物可以在治療期間于不同時間分開施用或者以分開的或單個聯(lián)合形式同時施用。因此，應將本發(fā)明理解為包括同時或交替治療的所有這樣的方案，并將對術語“施用”做出相應的解釋。
對于口服施用形式而言，本發(fā)明的組合物可與合適的添加劑比如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法被制成合適的施用形式，比如片劑、包衣片、硬膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。合適的惰性載體的實例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或淀粉，特別是玉米淀粉。在此情況下，所述制劑既可作為干顆粒，也可作為濕顆粒進行制備。合適的油性賦形劑或溶劑是植物油或動物油，比如紅花油或鱈魚肝油。合適的用于水溶液或醇溶液的溶劑是水、乙醇、糖溶液，或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也可作為用于其它施用形式的其它輔料使用。作為立即釋放片，這些組合物可包含微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或本領域已知的其它賦形劑、粘合劑、增量劑(extender)、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
當通過鼻噴霧劑或吸入劑施用時，這些組合物可根據(jù)藥物配制領域眾所周知的技術制備，并可使用本領域已知的芐醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、氟碳化合物、和/或其它增溶劑或分散劑制備成鹽水溶液。用于以氣霧劑或噴霧劑形式施用的合適的藥物劑型是例如本發(fā)明化合物或其生理可接受鹽在藥學可接受的溶劑(比如乙醇或水、或這些溶劑的混合物)中的溶液、混懸液或乳液。如果需要，所述制劑也可額外包含其它的藥用輔料比如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及拋射劑。
對于皮下或靜脈內施用而言，將本發(fā)明化合物以及如果需要與常規(guī)物質比如增溶劑、乳化劑或其它輔料一起制成溶液、混懸液或乳液。本發(fā)明化合物也可被冷凍干燥并且所得的凍干物可用于制備例如注射制劑或輸注制劑。合適的溶劑是例如水、生理鹽水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油、此外還有糖溶液比如葡萄糖或甘露醇溶液、或所述各種溶劑的替代性混合物?？梢愿鶕?jù)已知技術，使用合適的無毒、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑比如甘露醇、1，3-丁二醇、水、Ringer’s溶液或等滲氯化鈉溶液、或合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑比如無菌溫和的不揮發(fā)油(包括合成甘油單酯或甘油二酯)、以及脂肪酸(包括油酸)配制所述可注射的溶液或混懸液。
當以栓劑形式經(jīng)直腸施用時，這些制劑可通過混合本發(fā)明化合物與合適的非刺激性賦形劑(比如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇)而制備，所述制劑在常溫下為固體，但在直腸腔內時則液化和/或溶解以釋放藥物。
所述組合物在獸醫(yī)領域是有價值的，對于本發(fā)明的目的，其不僅包括預防和/或治療動物中的疾病，而且-對于經(jīng)濟上重要的動物比如牛、豬、綿羊、雞、魚等而言，還促進動物生長和/或增加動物重量和/或提高從所述動物獲得的肉或其它產(chǎn)品的數(shù)量和/或質量。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及用于獸醫(yī)用途的組合物，所述組合物包含至少一種本發(fā)明化合物(例如使用線蟲或本文所述的方法鑒定、發(fā)現(xiàn)和/或開發(fā)的化合物)和至少一種合適的載體(即適合獸醫(yī)用途的載體)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在制備這種組合物中的用途。
現(xiàn)將通過以下合成和生物學實施例舉例說明本發(fā)明，所述實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例 除非另外指出，通過液相色譜/質譜法(LC/MS)確認化合物的純度，方法如下 -HPLC系統(tǒng)Waters 2690，帶有光電二極管陣列檢測器Waters 996；柱C18；梯度在3分鐘內由溶劑A(H2O/甲酸26.5nM)0％至溶劑B(CH3CN/甲酸17nM)80％。流速2.75ml/min。
-質譜儀Micromass Platform LC.離子化電噴霧(極性負性和正性) 在Varian Mercury 300MHz NMR上使用指定溶劑作為內標物測定NMR譜。在Büchi B-540上測定熔點且不進行校正。所有使用的試劑由商業(yè)購得或通過本身已知的方式制備得到。
超量分析(Extra analytical)(或制備性)技術 除非另外指出，通過制備HPLC采用C-18柱(Nucleosil，100

，100μm，20×200mm)和不同的梯度(水、乙腈、甲酸)在ShimadzuSCL-10A(在215和254nm進行UV檢測，檢測器SPD-10A)上進行純化。
手性HPLC(分析和制備)在Shimadzu SCL-10A(在215和254nm進行UV檢測，檢測器SPD-10A)上采用不同的柱進行，比如來自ChiralTechnologies Europe(IIIkirch，F(xiàn)rance)的Chiralcel OD-H(三-3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯，46×250或100×250mm，5μm)，Chiralcel OJ(三-甲基苯甲酸酯，46×250或100×250mm，5μm)，Chiralpak AD(三-3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯，46×250mm，10μm)和Chiralpak AS(三-(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯，46×250mm，10μm)。
-洗脫劑溶劑混合物，所述溶劑比如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲醇、丁醇、戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、二異丙基乙胺、三乙胺。
-流速1～50ml/min。
使用以下中間體和一般過程制備本文中描述的化合物。
中間體 中間體13-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-丙酸
將4-(1-氨基-2-羧基-乙基)-苯甲酸甲酯(2.465g)懸于100ml丙酮/1MNa2CO3(9/1)混合物中。加入BOC2O(1.1當量)并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。再加入2當量的BOC2O，將反應混合物攪拌2小時。減壓下除去丙酮。以1M HCl將殘留物酸化(pH＝2)。過濾出沉淀并以水洗滌而得到作為白色粉末的4-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基-乙基)-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率88％)。
將4-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基-乙基)-苯甲酸甲酯(2.845g)懸于DMF(60ml)中。加入K2CO3(26當量)、芐基三乙基氯化銨(BTEAC；1當量)和叔丁基溴(48當量)。在加入10當量叔丁基溴之前，將反應混合物在55℃下攪拌5小時。再將反應混合物攪拌2小時，然后在減壓下濃縮。將溶液濃縮并加入水。以乙酸乙酯萃取溶液。將有機層以0.05M NaHCO3洗滌，以MgSO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)。通過快速色譜(環(huán)己烷/EtOAc100/0至80/20)純化殘留物以得到作為黃色粉末的4-(2-叔丁氧基羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率67％)。
向4-(2-叔丁氧基羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(2.13g)在甲醇(0.25M)中的溶液中加入1M LiOH(5.6ml)。將反應混合物在35℃下攪拌6小時。再加入0.5當量的LiOH并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)反應混合物。將殘留物置于水中。以1M HCl將溶液酸化(pH＝2)并以乙酸乙酯萃取。將有機層以MgSO4干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20至60/40)純化殘留物以得到作為白色粉末的4-(2-叔丁氧基羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸(產(chǎn)率44％)。
向4-(2-叔丁氧基羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸在DMF中的溶液(0.25M)中加入DIEA(5當量)和TBTU/HOBt(1當量/0.2當量)0.4M在DMF中的溶液。攪拌4分鐘后，加入所述4-氨基吡啶(1當量)并在再加入1當量DIEA和TBTU之前將反應混合物攪拌1小時。在總共攪拌3小時之后，完成反應。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物置于乙酸乙酯中，并以1M NaHCO3洗滌，然后以鹽水洗滌。將有機層以MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜(AcOEt/環(huán)己烷1/4至4/1)純化殘留物以得到作為淺橙色粉末的3-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-丙酸叔丁酯(產(chǎn)率95％)。
向3-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-丙酸叔丁酯(2.25g)在THF中的溶液(0.25M)中加入1M LiOH(3當量)。將反應混合物在30℃攪拌20。將溶液在減壓下濃縮然后以1M HCl將溶液酸化(pH＝5)。以乙酸乙酯(3×100ml)萃取溶液。將合并的有機層以MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜(AcOEt/MeOH1/0至0/1)純化殘留物以得到作為白色粉末的3-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-丙酸(產(chǎn)率58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.33ppm(s，9H)；2.57-2.75ppm(m，2H)；4.93ppm(m，1H)；7.46ppm(d，2H，J＝8.3Hz)；7.52ppm(d，1H，J＝8.5Hz)；7.80ppm(d，2H，J＝6.5Hz)；7.89ppm(d，2H，J＝8.2hz)；8.47ppm(d，2H，J＝6.5Hz)；10.62ppm(s，1H). 中間體2{2-氨基-1-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-氨甲酸叔丁基酯
向2-氨基-1-(4-溴-苯基)乙-1-酮鹽酸鹽(10g)在無水THF(200ml)的溶液中加入DIEA(1當量)和氯甲酸芐酯(1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液在減壓下濃縮。將所得的白色固體在DCM(400ml)和水(175ml)之間分配。將有機相以MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物干燥以得到作為白色粉末的[2-(4-溴-苯基-2-氧代-乙基]-氨甲酸芐酯(產(chǎn)率84％)。
將[2-(4-溴-苯基-2-氧代-乙基]-氨甲酸芐酯(6.8g)溶于THF(52ml)和水(8ml)中。加入乙酸鉀(1當量)、1，3-雙-二苯基膦基丙烷(0.02當量)和Pd(OAc)2(0.04當量)。將混合物在50個大氣壓的一氧化碳下在150℃下攪拌3小時。將反應混合物在室溫下冷卻然后過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于EtOAc并以0.1N HCl萃取。將有機層以MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。將殘留物干燥以得到作為橙色粉末的4-(2-芐氧基羰基氨基-乙酰基)-苯甲酸(產(chǎn)率94％)。
向4-(2-芐氧基羰基氨基-乙?；?-苯甲酸(2.6g)在DCM中的溶液(0.25M)中加入草酰氯(2.5當量)和數(shù)滴DMF。將溶液在室溫下攪拌2小時，然后蒸發(fā)以得到4-(2-芐氧基羰基氨基-乙?；?-苯甲酰氯。將所述4-氨基吡啶(0.78g，1當量)溶于乙腈(0.25M)中并加入DIEA(3當量)。將溶液在0℃冷卻(在冰浴中)。然后滴加在最少量乙腈中的4-(2-芐氧基羰基氨基-乙?；?-苯甲酰氯(在氮氣下)。滴加后，移除冰浴并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于DCM中并以1N NaOH萃取。將有機層以MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。通過快速色譜(DCM/MeOH97/3至95/5)純化殘留物以得到作為白色粉末的{2-氧代-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-氨甲酸芐酯(產(chǎn)率37％)。
將{2-氧代-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-氨甲酸芐酯(1.3g)溶于EtOH(0.25M)中。加入DIEA(5當量)和鹽酸羥胺(5當量)。將反應混合物在60℃攪拌12小時，然后在室溫下冷卻。在減壓下濃縮溶劑，然后向殘留物中加入水。通過過濾收集并干燥{2-羥基亞氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-乙基}-氨甲酸芐酯(微黃色粉末，產(chǎn)率59％)。
將肟溶于乙酸(0.25M)中，然后加入鋅粉(10當量)。將反應在室溫下攪拌3小時。過濾出鋅并以水洗滌。將濾液蒸發(fā)，然后將所得白色固體溶于水中。將pH調至14(用NaOH)并以EtOAc萃取水相。將有機層以MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。將殘留物干燥以得到作為白色粉末的{2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-乙基}-氨甲酸芐酯。將所述胺(1.2g)溶于乙腈(0.25M)中，然后加入DIEA(3當量)和(BOC)2O(1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后蒸發(fā)。將殘留物溶于EtOAc并以1N NaHCO3萃取。將有機層以MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。通過快速色譜(環(huán)己烷/EtOAc，20/80 10/90和0/100)純化殘留物以得到{2-芐氧基羰基氨基-1-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-氨甲酸叔丁酯(產(chǎn)率60％)。
向{2-芐氧基羰基氨基-1-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-氨甲酸叔丁酯(0.5g)在EtOH/水(1/1)中的溶液中加入乙酸(2當量)和Pd(10％，500mg)。將反應混合物在室溫下在氫氣下(2個大氣壓)攪拌1小時。濾除鈀。以1N NaOH中和濾液，然后蒸發(fā)。將殘留物溶于水。將pH調至14(用NaOH)，并以EtOAc萃取水相。將有機層以MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。將殘留物干燥以得到作為白色粉末的標題化合物(產(chǎn)率47％)。
中間體3(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-丙酸
向(R)-3-(4-溴-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(5.3g)在DCM(100ml)中的溶液中加入TBTU(1當量)和HOBt(1當量)。將混合物在0℃冷卻，然后滴加DIEA(1.2當量)。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘。然后加入甲醇(20ml)，并將溶液在室溫下攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑，加入DCM(100ml)，并以1M NaHCO3(2×100ml)、20％KHSO4(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌溶液。將有機層以Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到(R)-3-(4-溴-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(產(chǎn)率99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.34ppm(s，9H)；2.70ppm(m，2H)；3.53ppm(s，3H)；4.85ppm(m，1H)；7.24ppm(d，2H，J＝8.4Hz)；7.49ppm(m，3H). 向(R)-3-(4-溴-苯基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(5.2g)在THF(65ml)和水(10ml)的混合物的溶液中相繼加入乙酸鉀(1當量)、乙酸鈀(0.04當量)和DPPP(0.02當量)。將反應混合物在150℃下在50個大氣壓的一氧化碳下攪拌3小時。將反應混合物在室溫下冷卻，然后過濾。將濾液蒸發(fā)。通過快速色譜在硅膠上(DCM/MeOH，100/0至95/5)將殘留物純化。得到作為白色粉末的4-((R)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酸(產(chǎn)率53％)。
向4-((R)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酸(2.4g)在DMF(25ml)中的溶液中加入TBTU(1.3當量)、HOBt(0.2當量)和DIEA(3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，并加入所述4-氨基吡啶(1當量)。將溶液在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)DMF，并向殘留物加入水。將產(chǎn)物以EtOAc(150ml)萃取。將有機層以鹽水(100ml)洗滌，以MgSO4干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜在硅膠上(EtOAc)純化殘留物，得到作為白色粉末的(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-丙酸甲酯(產(chǎn)率67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.34ppm(s，9H)；2.75ppm(m，2H)；3.55ppm(s，3H)；4.97ppm(m，1H)；7.46ppm(d，2H，J＝8.3Hz)；7.58ppm(d，1H，J＝8.7Hz)；7.76ppm(d，2H，J＝5.1Hz)；7.88ppm(d，2H，J＝8.2Hz)；8.46ppm(d，2H，J＝5.1Hz)；10.55ppm(s，1H). 向(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-丙酸甲酯(1.9g)在1，4-二氧六環(huán)(35ml)中的懸液中加入1N LiOH(1.1當量的LiOH)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時并在4℃下攪拌過夜。通過加入1N HCl(4.5ml)將pH調節(jié)至7。將溶液凍干而不經(jīng)進一步處理(標題化合物處于與鹽的混合物的形式，所述鹽可在下一步中除去)。得到作為白色粉末的標題化合物(未計算產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.34ppm(s，9H)；2.62ppm(m，2H)；4.91ppm(m，1H)；7.45ppm(d，2H，J＝8.3Hz)；7.58ppm(d，1H，J＝9.7Hz)；7.76ppm(d，2H，J＝6.4Hz)；7.88ppm(d，2H，J＝8.2Hz)；8.45ppm(d，2H，J＝6.4Hz)；10.55ppm(s，1H). 中間體4(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-丙酸
根據(jù)針對中間體3所述的方案制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.34ppm(s，9H)；2.62ppm(m，2H)；4.91ppm(m，1H)；7.45ppm(d，2H，J＝8.3Hz)；7.58ppm(d，1H，J＝9.7Hz)；7.76ppm(d，2H，J＝6.4Hz)；7.88ppm(d，2H，J＝8.2Hz)；8.45ppm(d，2H，J＝6.4Hz)；10.55ppm(s，1H). 中間體7{2-甲基氨基-1-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-氨甲酸叔丁酯
在室溫下于攪拌下向4-乙酰基-苯甲酸甲酯(345.7g，1.94mmol，1當量)在氯仿(1700ml)中的溶液中滴加在氯仿(3100ml)中的溴(100ml，310g，1.94mmol，1當量)。在滴加溴期間反應表現(xiàn)出升溫10℃。在室溫下2小時后，以冰水(1000ml)和含水Na2S2O3(700ml)稀釋混合物并以DCM(3×1200ml)萃取。將有機層以水(4500ml)洗滌，以MgSO4干燥并在減壓下濃縮以得到4-(2-溴-乙?；?-苯甲酸甲酯(527.2g)。將粗殘留物以甲醇(2500ml)重結晶而得到334g(產(chǎn)率67％)。
于0℃下在攪拌下向溴代酮(590.5g)在MeOH(5900ml)中的溶液中分批加入NaBH4(91.2g)。使反應溫熱至室溫并攪拌1小時，此后TLC分析表明溴代醇的生成。向同一燒瓶中加入K2CO3(318g)并在整個周末期間攪拌反應混合物。TLC分析表明反應完全。加入水(3000ml)并以Et2O(3×5000ml)萃取混合物。將有機萃取物以鹽水(2×5000ml)洗滌，以MgSO4干燥并在減壓下濃縮以得到作為橙色固體的4-環(huán)氧乙烷基-苯甲酸甲酯405.8g(產(chǎn)率99％)。
將4-環(huán)氧乙烷基-苯甲酸甲酯(405g)溶于在EtOH中的甲胺(33wt％)中并攪拌過夜。TLC分析表明反應完成。加入水并以EtOAc(4×500ml)萃取混合物。將有機萃取物以水(3×500ml)洗滌，以MgSO4干燥并真空濃縮而得到495g的4-(1-羥基-2-甲氨基-乙基)-苯甲酸甲酯。
將所述氨基醇(412.3g)溶于THF(6000ml)中，在攪拌下加入NaHCO3(336g，2當量)。將溶液冷卻到0～5℃，并滴加在THF(6000ml)中的氯甲酸芐酯(416ml，1.5當量)。將混合物在0～5℃下攪拌1小時，并使其溫熱至室溫過夜。分析表明反應完成。加入水(9000ml)并以EtOAc(2×5000ml)萃取水層。將有機層以飽和NaHCO3水溶液(2×2500ml)反萃取。將合并的有機層以MgSO4干燥并真空濃縮而得到粗產(chǎn)物760.7g。通過柱色譜將粗產(chǎn)物純化以得到4-[2-(芐氧基羰基-甲基-氨基)-1-羥基-乙基]-苯甲酸甲酯(137g，產(chǎn)率20％，以溴代酮計算)。
向前述醇(137g，0.4mol)在DCM(1400ml)的溶液中加入三乙胺(123ml，0.88mol，2.2當量)并使反應冷卻至＜5℃。滴加甲磺酰氯(48ml，0.6mol，1.5當量)并在滴加完成后使反應混合物溫熱至室溫。1小時后LC分析表明反應完成。以水(1400ml)、1M HCl(1400ml)和H2O(1400ml)洗滌DCM層。將DCM層以MgSO4干燥并真空濃縮以得到4-[2-(芐氧基羰基-甲基-氨基)-1-甲磺酰氧基-乙基]-苯甲酸甲酯(166.7g，產(chǎn)率99％)。
向2000ml燒瓶中加入前述甲磺酰化產(chǎn)物(166.7g，0.4mol)和DMF(1700ml)。分批加入NaN3(25.7g，0.4mol，1當量)。將反應混合物加熱至50℃并攪拌14小時。LC分析表明反應完成。將反應冷卻至室溫并加入Ph3P(105g，0.4mol，1當量)和水(105ml)。將反應攪拌2小時，LC分析表明反應完成。將反應混合物在真空下濃縮以得到作為粘性固體的4-[1-氨基-2-(芐氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-苯甲酸甲酯(351.8g)，其不經(jīng)進一步純化而使用。
將所述胺(351.8g，活性載荷135g，0.39mol)溶于丙酮/1M Na2CO3溶液的1∶1混合物(5000ml)中。加入Boc酸酐(197ml，0.86mol，2.2當量)并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。LC分析表明反應完成。在真空下將丙酮除去并以EtOAc(3×2000ml)萃取水層。將合并的有機萃取物以鹽水(3000ml)洗滌，以MgSO4干燥并真空濃縮。將4-[2-(芐氧基羰基-甲基-氨基)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-苯甲酸甲酯通過快速色譜在硅膠上純化(產(chǎn)率21％，以CBz保護的氨基醇計)。
向前述的酯(35.9g)在MeOH(1500ml)中的溶液中緩慢地加入1MNaOH溶液(700ml)。將反應混合物攪拌4小時，此后反應完成。在真空下除去甲醇，用0.5M HCl(1400ml)將水層酸化至pH 5-6并以EtOAc(3×1500ml)萃取產(chǎn)物。將有機層以MgSO4干燥、過濾、并真空濃縮以得到相應的苯甲酸(產(chǎn)率100％)。
向所述酸(34.76g，0.081mol)在DMF(1000ml)中的溶液中加入DIEA(42ml，0.243mol，3當量)、HBTU(40g，0.1053mol，1.3當量)、HOBt(3.2g，0.0243mol，0.3當量)和4-氨基吡啶(9.15g，0.0972mol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。TLC分析表明反應完成。蒸發(fā)DMF并將殘留物在EtOAc(2500ml)和1M Na2CO3(2500ml)中分配。將層分離并以EtOAc(2500ml)萃取水層。將有機層以鹽水(5000ml)洗滌，以MgSO4干燥并真空濃縮。將{2-(芐氧基羰基-甲基-氨基)-1-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-乙基}-氨甲酸叔丁酯通過快速色譜在硅膠上純化(產(chǎn)率85％)。
將前述化合物(34.7g)溶于MeOH(250ml)中并轉移至300ml Parr氫發(fā)生器容器中。將容器以N2吹掃并加入10％Pd/C(濕催化劑)(20g)。將反應以氫氣吹掃并在5巴的氫氣壓力下攪拌5小時。TLC分析表明反應完成。將反應混合物通過硅藻土(Celite，100g)過濾并以MeOH(750ml)洗滌濾餅。將反應混合物在真空下濃縮。將粗殘留物通過快速色譜在硅膠上純化以得到標題化合物(產(chǎn)率67％)。
使用已知方法作為鹽酸鹽合成列于表A中的中間體8至19。參考WO 03/045924。
表A
使用已知方法合成列于表B中的中間體20至41。參考Peretto et al.，J.Med.Chem.，2005，48，p5705；Butler and Pollatz，J.Org.Chem.，1971，36，p1308，以及Yamashita et al.，Tetrahedron，2004，60，p2843。
表B

nd未測定。
使用已知方法合成表C中所示的中間體42至47。參考Aono et al.，Chem.Pharm.Bull.，1978，25，p1153；Oldenziel et al.，J.Org.Chem.，1977，42(19)，p3114；Yoneda et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1990，p607；US0430919和US05294635專利。
表C

nd未測定。
中間體484-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-苯甲酸
向1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羧酸(3.9g)在DMF(0.25M)中的溶液中依次加入HOBt(0.3當量)、TBTU(1.3當量)和DIEA(4當量)。將溶液在室溫下攪拌10分鐘。然后加入2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙酮鹽酸鹽(1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物置于EtOAc中并以1M NaHCO3萃取。將有機層以0.1N HCl洗滌，以MgSO4干燥，最后蒸發(fā)以得到作為黃色粉末的1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羧酸[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺(產(chǎn)率90％)。
將1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羧酸[2-(4-溴-苯基)-2-氧代-乙基]-酰胺(7g)溶于THF(52ml)和水(8ml)中。加入乙酸鉀(1當量)、1，3-雙-二苯基膦基丙烷(0.02當量)和Pd(OAc)2(0.04當量)。將混合物在50個大氣壓的一氧化碳下于150℃攪拌3小時。將反應物在室溫下冷卻然后過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于EtOAc中并以0.1N HCl萃取。將有機層以MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。將殘留物干燥以得到作為橙色粉末的4-(2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙酰基)-苯甲酸(產(chǎn)率100％)。
在0℃下向前述中間體(6.4g)在MeOH(0.25M)中的溶液中滴加草酰氯(10當量)。滴加后，將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)以得到4-(2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙?；?-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率100％)。
使用針對中間體2所述的方法制備4-(2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-1-羥基亞氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率50％，白色粉末)。然后使用針對中間體2所述的方法還原所述肟，得到4-(1-氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率93％)。使用針對中間體2所述的方法制備4-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-苯甲酸甲酯(產(chǎn)率100％，白色粉末)。
將4-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-苯甲酸甲酯(3.7g)懸于MeOH(1體積)中，并加入1N NaOH(1體積)。將反應混合物在55℃攪拌1小時。將溶液濃縮然后以1N HCl酸化。以EtOAc萃取產(chǎn)物。將有機層以MgSO4干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。將殘留物干燥以得到作為白色粉末的4-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-苯甲酸(產(chǎn)率83％)。
中間體49{[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-吡咯烷-2-基-甲基}-氨甲酸叔丁酯
向Z-L-脯氨酸(10g，1.2當量)在DCM/DMF(15/1 ml)中的溶液中加入草酰氯(1.8當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后蒸發(fā)溶劑以得到Z-L-脯氨酸酰氯，其不經(jīng)進一步純化而使用。
將4-碘苯甲酸甲酯(1當量)在無水THF(40ml)中的溶液冷卻至-78℃。滴加氯化異丙基鎂，然后加入THF(15ml)，全部沉淀溶解，并將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。加入CuCN.2LiCl在無水THF(1摩爾/升，33.6ml)中的溶液，并將反應混合物再攪拌15分鐘。滴加新制的在THF(40ml)中的Z-L-脯氨酸酰氯的溶液，將反應混合物在-78℃攪拌5分鐘，然后再攪拌55分鐘，使之達到室溫。加入飽和NH4Cl溶液。然后以乙酸乙酯萃取反應混合物(×3)。將合并的有機層以氨水溶液洗滌，然后以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜在硅膠上(DCM/戊烷1/1到2/3)純化殘留物以得到作為油的2-(4-甲氧基羰基-苯甲?；?-吡咯烷-1-羧酸芐酯(產(chǎn)率57％)。
向所述酯在MeOH(0.25M)中的溶液中加入1M LiOH(1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。蒸發(fā)溶劑，以1M HCl酸化反應混合物，然后以乙酸乙酯萃取(×3)。將合并的有機層以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以得到作為白色粉末的2-(4-羧基-苯甲?；?-吡咯烷-1-羧酸芐酯(產(chǎn)率80％)。
向所述酸在DMF(0.25)中的溶液中依次加入TBTU(1.3當量)、HOBt(0.3當量)和DIEA(3當量)。將反應混合物攪拌5分鐘，然后加入4-氨基吡啶(1當量)并將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物倒入水中并以乙酸乙酯萃取(×3)。將合并的有機層以NaHCO3溶液洗滌，然后以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以得到作為黃色油的2-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯甲?；鵠-吡咯烷-1-羧酸芐酯(產(chǎn)率88％)。
向所述酮在EtOH(0.25M)中的溶液中加入鹽酸羥胺(2當量)，然后加入DIEA(3當量)。將反應混合物在80℃攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜在硅膠上(DCM/MeOH 99/1至95/5)純化殘留物以得到作為淺黃色泡沫的2-{羥基亞氨基-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸芐酯(產(chǎn)率82％)。
向所述肟(1當量)在乙酸(0.25M)中的溶液中加入鋅粉(8.5當量)，并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物。以AcOH洗滌鋅，蒸發(fā)濾液。將殘留物以1M HCl酸化并以乙酸乙酯洗滌。將水層以2MNaOH堿化并以乙酸乙酯萃取(×3)。將合并的有機層以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)以得到作為白色泡沫的2-{氨基-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸芐酯(產(chǎn)率29％)，其不經(jīng)進一步純化而使用。
在室溫下在強烈攪拌下向所述胺在DCM中的溶液中滴加在DCM中的二碳酸二叔丁基酯。在起始原料消失后(15分鐘)，加入水并將反應混合物再攪拌10分鐘。分離出有機層，然后以水洗滌，以MgSO4干燥并最后蒸發(fā)。通過快速色譜在硅膠上(DCM/MeOH 99/1至95/5)將殘留物純化以得到作為白色粉末的2-{叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸芐酯(產(chǎn)率64％)。
向2-{叔丁氧基羰基氨基-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸芐酯在MeOH中的溶液中加入Pd/C，并將反應混合物在室溫下于1個大氣壓的氫氣下攪拌5小時。將反應混合物通過硅藻土層過濾，以MeOH充分洗滌。蒸發(fā)溶劑以得到作為白色粉末的標題化合物(產(chǎn)率80％)。
使用已知方法合成表D中所示的中間體50至73。參考例如Lebel et al.Org.Lett.，2005，17(9)，4107。
表D

一般方法 方案A 向相應胺(5.25μmol)在中性下(如果必要使用DIEA)的DMF(0.1M)中的溶液中加入相應的異氰酸酯或異硫代氰酸酯(1當量)在無水THF(0.292M)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2至8小時，然后蒸發(fā)。
叔丁氧基羰基氨基基團的去保護將DCM和三氟乙酸(1/1；100μl)的混合物加入殘留物。將溶液在室溫下攪拌2小時，然后在減壓下蒸發(fā)?；衔锊唤?jīng)進一步純化而使用。
方案B 向相應羧酸(5.25μmol)在DMF中的溶液(0.437M)(含有DIEA(3當量))中加入1當量的TBTU/HOBt(1/0.2)在DMF中的溶液(0.4M)。將反應混合物在室溫下攪拌3至10分鐘以及相應胺(1當量)在中性(使用DIEA)DMF中的溶液(0.1M)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入0.7當量的TBTU/HOBt(1/0.2)在DMF中的溶液(0.4M)。4小時后蒸發(fā)反應混合物。
叔丁氧基羰基氨基基團的去保護向殘留物中加入DCM和三氟乙酸(1/1；100μl，含有5％水)的混合物。將溶液在室溫下攪拌2小時，然后在減壓下蒸發(fā)?；衔锊唤?jīng)進一步純化而使用。
方案C 向相應羧酸(1當量)在DMF中的溶液(0.25M)中(含有DIEA(3當量))加入TBTU(1.3當量)和HOBt(0.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3到10分鐘并加入相應胺(1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時到3天。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在EtOAc和2N Na2CO3(或1N NaOH)之間分配。以EtOAc萃取產(chǎn)物。分離出有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。
替代方案向相應羧酸(1當量)在DMF/DCM中的溶液(0.25M)中依次加入DCC(1當量)、HOBt(1當量)和DIEA(3當量)。在加入相應胺(1當量)之前，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌2小時至3天。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DCM和水之間分配。以DCM萃取產(chǎn)物。將有機層分離，以2N Na2CO3(或1N NaOH)、鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。
叔丁氧基羰基氨基基團的去保護將粗產(chǎn)物溶于新蒸餾的1，4-二氧六環(huán)中。向溶液中鼓泡通入HCl氣10至30分鐘。蒸發(fā)溶劑，然后通過制備性HPLC純化殘留物。
方案D化合物648、647、646、650、651、653、654、655可按照以下的一般方案進行制備(以化合物648的合成作為實例) 將1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10g)溶于DME/庚烷((1∶2)，200ml)中。將反應混合物冷卻至0℃并緩慢加入mCPBA(2.1當量)。反應混合物變黃并形成沉淀。加入DME-庚烷(1∶2)混合物(50ml)并將淤漿在室溫下攪拌6.5小時。濾出沉淀并以DME-庚烷(1∶2)洗滌。將氮雜吲哚N氧化物的鹽在水(100ml)中的淤漿以30％(以質量計)K2CO3處理以將pH提高到約9.5-10.5。首先形成暗色溶液。將淤漿經(jīng)16小時冷卻至0～5℃然后過濾以回收沉淀。另外以水洗滌沉淀然后干燥以得到作為粉紅色粉末的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(產(chǎn)率70％)。
將1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(3.67g)和四甲基溴化銨(1.5當量)置于DMF(15ml)中。將混合物冷卻至0℃并分批加入甲磺酸酐(2當量)。使懸液達到室溫并攪拌5.5小時。然后將反應混合物倒入水(70ml)中并以4M NaOH中和。加入水(60ml)。將產(chǎn)物以DCM萃取，以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑并通過快速色譜在硅膠上(DCM到DCM/MeOH 9∶1)純化殘留物以得到作為黃色油的4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(產(chǎn)率21％)。
將4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g)和無水THF(12ml)加入燒瓶中。將混合物冷卻至0℃并分批加入氫化鈉(418mg，60％分散于礦物油中)。15分鐘后，加入氯代三異丙基硅烷(0.75當量)，將燒瓶密封并在80℃加熱3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以飽和NH4Cl溶液中和并以己烷萃取。將合并的有機層以MgSO4干燥并真空濃縮。通過硅膠小柱過濾(洗脫劑100％己烷)得到作為無色油的4-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(產(chǎn)率15％)。
將兩頸圓底燒瓶在氮氣流中干燥。向燒瓶中加入4-溴-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(140mg)和無水THF(3ml)。將混合物冷卻至-85℃并滴加叔丁基鋰的溶液(1.5M在戊烷中，1.6當量)。15分鐘后(黃色)，加入在THF(2ml)中的碘(1當量)。50分鐘后，加入氯化銨的飽和水溶液并使混合物達到室溫。將產(chǎn)物以乙酸乙酯萃取(×3)，以Na2S2O3溶液和水洗滌，然后以MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑以得到碘化物和脫溴化合物的混合物(4∶1)。通過快速色譜在硅膠上(己烷100％)純化4-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶而得到無色油(產(chǎn)率46％)。
向反應容器中加入4-碘-1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(75mg)、4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基氨基]-乙?；鶀-苯甲酰胺(1.2當量)、CuI(0.5當量)、N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(0.25當量)和Cs2CO3(1當量)。然后加入無水二氧六環(huán)(2ml)并將反應混合物在120℃加熱3.5小時。將反應混合物在室溫下冷卻并通過硅膠塞過濾(這導致部分TIPS脫保護)。通過快速色譜(DCM到DCM/EtOAc 4∶1)純化4-{1-氨基-2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙?；被鵠-乙基}-N-(1-三異丙基硅烷基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酰胺和4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基氨基]-乙?；鶀-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酰胺的混合物以得到黃色油(產(chǎn)率50％，混合物4∶1)。
向前述混合物(保護的/去保護的-4∶1)在乙醇(2ml)中的溶液中加入羥胺(2當量)和DIEA(3當量)。將反應混合物在80℃攪拌1天。加入羥胺(10mg)和DIEA(35μL)并將反應混合物在80℃再加熱1天。將反應混合物在室溫下冷卻并蒸發(fā)乙醇。將殘留物以乙酸乙酯萃取，以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾并將濾液蒸發(fā)以得到保護的和未保護的4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙?；被鵠-1-[羥基亞氨基]-乙基}-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酰胺的混合物(3∶2，產(chǎn)率100％)。
向前述肟(混合物)在AcOH(1.5ml)中的溶液中加入Zn，并將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。LCMS表明TIPS基團完全脫保護。加入Zn(20mg)并將反應混合物再攪拌1.5小時。過濾反應混合物。以AcOH洗滌固體并蒸發(fā)濾液。將殘留物以1M NaOH堿化到pH～10，以乙酸乙酯萃取，以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)濾液以得到游離胺(26mg，純度81％)。以2M HCl從有機層中萃取出胺的HCl鹽以得到作為白色粉末的標題化合物(產(chǎn)率35％)。
生物活性 PKCε顯示出在met代謝性疾病(比如I型和II型糖尿病)、和炎性疾病以及在調節(jié)免疫系統(tǒng)和/或哺乳動物中免疫應答和/或炎癥反應方面發(fā)揮作用。
PKCε還在Toll樣受體(TLR-4)介導的在巨噬細胞和樹突狀細胞中的細胞因子表達中發(fā)揮作用。PKCε抑制劑影響巨噬細胞表達炎性細胞因子包括TNFα、IL-1、和IL-6(但非IL-10)以及樹突狀細胞分泌IL-12。
PKCθ的抑制引起在CD3/CD28活化的T細胞中的NF-AT活化受損，導致IL-2的分泌減少。
本發(fā)明化合物用作AGC激酶的抑制劑，尤其是作為PKC同工酶的抑制劑和ROCK的抑制劑。
本發(fā)明化合物是PKCε和PKCθ的抑制劑以治療各種炎性疾病和自身免疫疾病。
本發(fā)明化合物顯示出良好的口服生物利用度。
本發(fā)明化合物在對這些PKC具有選擇性的同時是非常強效的，并且對其他激酶有突出的選擇性。這些藥物樣分子顯示出良好的特異性和良好的PK特性。
這些化合物調控炎性細胞因子的分泌，例如通過在體內顯示出對LPS誘導TNFα釋放的功效。進一步在例如RA、炎癥和自身免疫疾病的體內模型中測試了這些分子。
這些分子的有利特性是 -具有藥物樣理化性質的納摩爾每升(nM)水平的候選物 -體外效能候選物顯示出在低納摩爾每升范圍內的IC50值，例如低于30nM -遠比最有效的但非選擇性的BIM衍生物更有效(例如10至50倍) -對經(jīng)典的和非典型的PKC同工酶具有高度選擇性(例如10×、20×、30×、50×至100×) -對AGC和其它激酶家族中的激酶具有高度選擇性(例如約10×、20×、30×) -在各種基于細胞的測定中在微摩每升或納摩每升范圍內的IC50，例如在細胞測定中200nM效能的IC50 -非常有利的代謝穩(wěn)定性和體內清除速率(例如可＞2h、＞4h、＞6h) -良好的體內口服生物利用度(例如＞10％、＞20％) -體外毒性清除特性以及經(jīng)由口服途徑良好耐受 -已證實的對LPS誘導TNFα釋放的體內活性。
PKCε的生物化學測定 對這些化合物進行了PKCε抑制作用的測試。
通過熒光偏振分析(FP)，使用從Invitrogen商業(yè)獲得的蛋白激酶C測定試劑盒Red(產(chǎn)品編號No.P2941)，基本上按照制造商提供的方案進行抑制試驗。所用的底物是RFARKGSLRQKNV(MW 1561)，其也得自Invitrogen(產(chǎn)品編號No.P2760)。同工酶PKCε也得自Invitrogen(產(chǎn)品編號No.P2282)。
總之，在384孔板的孔中用本發(fā)明化合物對每一種同工酶的抑制作用進行了篩選，其中濃度在100μM至2pM之間變化，采用分步的2倍(或3倍)稀釋。星形孢菌素(staurosporine)用作陽性對照(2μM)。
為進行測定，將2μl的待測化合物在DMSO(在每一濃度下)中的溶液加入到6μl的所述酶在10mM HEPES、5mM二硫蘇糖醇、0.1％TritonX-100的pH7.4溶液中。所述酶的最終濃度是10ng/ml。
在室溫下培養(yǎng)30分鐘后，加入4μl的在60mM HEPES(pH7.4)、15mM MgCl2、0.3mM CaCl2、0.06％NP40中的ATP和蛋白質底物的混合物。ATP的最終濃度是2.5μM，蛋白質底物的最終濃度是1μM。
在室溫下培養(yǎng)80分鐘后，加入3μl 500mM的EDTA(終止液)和基于羅丹明的PKC Red示蹤物(來自蛋白激酶C測定試劑盒)在BGG/磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(含有0.02％NaN3和0.1％Triton X-100)中的混合溶液，并加入5μl在BGG/磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(含有0.02％NaN3)中的抗磷酸化絲氨酸抗體(也來自蛋白激酶C測定試劑盒)。
將由此得到的混合物(總體積20μl)在室溫下培養(yǎng)60分鐘，對其采用自動讀板器(Perkin Elmer，型號Envision 2100-0010 HTS)進行熒光偏振測定，其配備用于羅丹明的FP濾光片激發(fā)濾光片F(xiàn)ITC FP 531，發(fā)射濾光片F(xiàn)ITC FP P-pol 595和FITC FP S-pol 595(Perkin-Elmer)。使用XL-擬合算法將結果擬合成曲線，并再次使用XL-擬合算法對每個擬合曲線計算IC50值。對于PKCε而言，參比化合物(Y-27632)的IC50值是1μM。
PKCθ的生物化學測定 對這些化合物進行了PKCθ抑制作用的測試。
通過熒光偏振分析(FP)，使用從Invitrogen商業(yè)獲得的蛋白激酶C測定試劑盒Red(產(chǎn)品編號No.P2941)，基本按照制造商提供的方案進行抑制試驗。所用的底物是RFARKGSLRQKNV(MW 1561)，其也得自Invitrogen(產(chǎn)品編號No.P2760)。同工酶PKCθ也得自Invitrogen(產(chǎn)品編號No.P2996)。
總之，在384孔板的孔中用本發(fā)明化合物對每一種同工酶的抑制作用進行了篩選，其中濃度在100μM至2pM之間變化，采用分步的2倍(或3倍)稀釋。星形孢菌素用作陽性對照(2μM)。
為進行測定，將2μl的待測化合物在DMSO(在每一濃度下)中的溶液加入到6μl的所述酶在10mM HEPES、5mM二硫蘇糖醇、0.1％TritonX-100的pH7.4溶液中。所述酶的最終濃度是60ng/ml。
在室溫下培養(yǎng)30分鐘后，加入4μl的在60mM HEPES(pH 7.4)、15mM MgCl2、0.3mM CaCl2、0.06％NP40中的ATP和蛋白質底物的混合物。ATP的最終濃度是2.5μM，蛋白質底物的最終濃度是1μM。
在室溫下培養(yǎng)80分鐘后，加入3μl 500mM的EDTA(終止液)和基于羅丹明的PKC Red示蹤物(來自蛋白激酶C測定試劑盒)在BGG/磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(含有0.02％NaN3和0.1％Triton X-100)中的混合溶液，并加入5μl在BGG/磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(含有0.02％NaN3)中的抗磷酸化絲氨酸抗體(也來自蛋白激酶C測定試劑盒)。
將由此得到的混合物(總體積20μl)在室溫下培養(yǎng)60分鐘，對其采用自動讀板器(Perkin Elmer，型號Envision 2100-0010 HTS)進行熒光偏振測定，其配備用于羅丹明的FP濾光片激發(fā)濾光片F(xiàn)ITC FP 531，發(fā)射濾光片F(xiàn)ITC FP P-pol 595和FITC FP S-pol 595(Perkin-Elmer)。使用XL-擬合算法將結果擬合成曲線，并再次使用XL-擬合算法對每個擬合曲線計算IC50值。對于PKCθ而言，參比化合物(Y-27632)的IC50值是2μM。
ROCK的生物化學測定 對這些化合物進行了人ROCKα/ROCKII混合物抑制作用的測試。
通過熒光偏振分析(FP)，使用從Molecular Devices商業(yè)購得的ROCK IMAP試劑盒(產(chǎn)品編號No.R8093)，基本按照制造商提供的方案進行抑制作用測定。所用的S6核糖體蛋白來源的底物是(FI)-AKRRRLSSLRA，也得自Molecular Devices(產(chǎn)品編號No.R7184)。酶混合物ROCKα/ROCKII得自Upstate Biotechnology(產(chǎn)品編號No14-451)。
總之，在384孔板的孔中對化合物的酶抑制作用進行了篩選，濃度在100μM至0.3nM之間變化，采用分步的3倍(或2倍)稀釋。Y化合物(Y-27632，可從Tocris商業(yè)購得)用作參比(0.4μM)。
為進行測定，將1μl的待測化合物在DMSO(在每一濃度下)中的溶液加入到2μl的所述酶在10mM Tris-HCl、10mM MgCl2、0.1％BSA、0.05％NaN3的pH7.2溶液中。所述酶的最終濃度是2.6nM。
在室溫下培養(yǎng)30分鐘后，加入2μl的在pH7.2的10mM Tris-HCl、10mM MgCl2、0.1％BSA、0.05％NaN3中的ATP和蛋白質底物的混合物。ATP的最終濃度是10μM，蛋白質底物的最終濃度是0.2μM。
在室溫下培養(yǎng)60分鐘后，加入12μl IMAP結合溶液(IMAP結合緩沖液A(1×)和IMAP結合試劑的混合物(來自ROCK IMAP試劑盒))。
將由此得到的混合物(總體積17μl)在室溫下培養(yǎng)60分鐘，對其采用自動讀板器(Perkin Elmer，型號Envision 2100-0010 HTS)進行熒光偏掁測定，其中FP濾光片激發(fā)濾光片F(xiàn)ITC FP 480，發(fā)射濾光片F(xiàn)ITC FPP-pol 535和FITC FP S-pol 535(Perkin-Elmer)。使用XL-擬合算法將結果擬合成曲線，并再次使用XL-擬合算法對每個擬合曲線計算IC50值。
參比化合物(Y化合物Y-27632)的IC50值是0.4μM。
本發(fā)明化合物 在以下列出的表中，以表格形式列出了本發(fā)明的示例性化合物。在這些表中，列出了化合物的名稱、任意指定的化合物編號以及結構信息。另外，還給出了制備化合物所依據(jù)的方案以及所得的IC50值(根據(jù)以上提出的方案)。所得的IC50值(根據(jù)以上提出的方案)表示如下“++++”表示IC50值小于0.05μM；“+++”表示IC50值為0.05～0.5μM；“++”表示IC50值為0.5～5μM；“+”表示IC50值為5～50μM；“nd”表示“未測定”。
構型分類 使用Cahn-Ingold-Prelog體系對手性中心絕對構型進行分類，其中不對稱碳上的4個基團按一套排序規(guī)則排序。參考Cahn；Ingold；PrelogAngew Chem.Int.Ed.Engl.1966，5，385-415。
例如，在R，R構型中，第一個字母指帶有氨基的碳的構型。
分子名稱 使用軟件MDL ISISTM/Draw 2.5指定分子的名稱。
表1顯示了式XII化合物的結果。表2顯示了式XIII化合物的結果。表3顯示了式XIV化合物的結果。表4顯示了化合物372到375的抑制作用結果。表5顯示了化合物397到419的抑制作用結果。表6顯示了式XV化合物的結果。表7顯示了式XV化合物的結果。表8顯示了式XVI化合物的結果。本文中所用的術語“nd”意為“未測定”，“Pr”是“方案”。

表1



表2















表3顯示了式XIV化合物的結果。其中所用的術語“nd”意為“未測定”，“Pr”是“方案”。

表3













化合物3704-(1-氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-N-(3-甲基-吡啶-4-基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽
向中間體48(400mg)在DCM(0.25M)中的溶液中加入草酰氯(2.5當量)和數(shù)滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后蒸發(fā)以得到作為黃色粉末的相應的酰氯(產(chǎn)率100％)。
向3-甲基-吡啶-4-基胺(24mg)在乙腈中的溶液中加入DIEA(1當量)和(1-(4-氯羰基-苯基)-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-氨甲酸叔丁酯(100mg，1當量)。將反應混合物在室溫下于氮氣氣氛下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。通過快速色譜(DCM/MeOH，98/2到95/5)，然后通過制備性HPLC純化產(chǎn)物，得到{2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-1-[4-(3-甲基-吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-氨甲酸叔丁酯(產(chǎn)率3％)。
將來自前述步驟的化合物溶于無水1，4-二氧六環(huán)中。向反應混合物中鼓泡通入HCl氣體15分鐘。蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(產(chǎn)率100％)。
化合物3714-(1-氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-N-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽
向中間體48(400mg)在DCM(0.25M)中的溶液中加入草酰氯(2.5當量)和數(shù)滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后蒸發(fā)以得到作為黃色粉末的相應的酰氯(產(chǎn)率100％)。
向4-氨基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(51mg，由已知方法制備)在乙腈中的溶液中加入DIEA(1當量)和(1-(4-氯羰基-苯基)-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-氨甲酸叔丁酯(100mg，1當量)。將反應混合物在室溫下于氮氣氣氛下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。通過快速色譜DCM/MeOH，98/2到95/5)，然后通過制備性HPLC純化產(chǎn)物，得到4-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-苯甲?；被鵠-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(產(chǎn)率3％)。
將來自前述步驟的化合物溶于無水1，4-二氧六環(huán)中。向反應混合物中鼓泡通入HCl氣體15分鐘。蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(產(chǎn)率100％)。
其它化合物 制備了化合物223的立體異構體。合成方法如下。
化合物3724-{(R)-1-氨基-2-[(S)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)氨甲?；鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
向中間體4(75mg)在DMF(0.5M)中的溶液中加入TBTU(1.3當量)、HOBt(0.2當量)和DIEA(3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，加入(R)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)胺(1當量)。蒸發(fā)DMF，向殘留物中加入水。以EtOAc萃取產(chǎn)物。將有機層以2N Na2CO3、水洗滌，然后以鹽水洗滌。將粗化合物溶于無水1，4-二氧六環(huán)中。向反應混合物中鼓泡通入HCl氣體15分鐘。通過制備性HPLC純化標題化合物(產(chǎn)率41％，白色粉末)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.43-1.68ppm(m，4H)；2.63ppm(m，2H)；2.90ppm(m，2H)；4.84ppm(m，2H)；6.93ppm(d，1H，J＝7.5Hz)；7.07ppm(m，3H)；7.70ppm(d，2H，J＝8.4Hz)；8.15ppm(d，2H，J＝8.4Hz)；8.39ppm(d，2H，J＝7.2Hz)；8.75ppm(d，2H，J＝7.2Hz)；11.77ppm(s，1H). 化合物3734-{(R)-1-氨基-2-[(R)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)氨甲?；鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
以中間體4和(S)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)胺為起始原料，根據(jù)針對化合物372所述的方案制備化合物373(產(chǎn)率34％，白色粉末)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1.55-1.77ppm(m，4H)；2.67ppm(m，2H)；2.92ppm(m，2H)；4.79ppm(m，2H)；6.37ppm(d，1H，J＝7.5Hz)；6.84ppm(m，1H)；7.00ppm(m，2H)；7.74ppm(d，2H，J＝8.4Hz)；8.18ppm(d，2H，J＝8.4Hz)；8.44ppm(d，2H，J＝7.2Hz)；8.76ppm(d，2H，J＝7.2Hz)；11.87ppm(s，1H). 化合物3744-{(S)-1-氨基-2-[(R)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)氨甲?；鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
以中間體5和(R)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)胺為起始原料，根據(jù)針對化合物372所述的方案制備化合物374(產(chǎn)率28％，白色粉末)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)1.39-1.62ppm(m，4H)；2.61ppm(m，2H)；2.86ppm(m，2H)；4.73ppm(dd，1H，J＝7.1 & 6.7Hz)；4.80ppm(dd，1H，J＝6.7 & 6.3Hz)；6.85ppm(d，1H，J＝7.1Hz)；6.99-7.11(m，3H)；7.64ppm(d，2H，J＝8.5Hz)；8.06ppm(d，2H，J＝8.5Hz)；8.27ppm(d，2H，J＝7.1Hz)；8.68ppm(d，2H，J＝7.1Hz). 化合物3754-{(S)-1-氨基-2-[(S)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)氨甲酰基]-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
以中間體5和(S)-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)胺為起始原料，根據(jù)針對化合物372所述的方案制備標題化合物(產(chǎn)率54％，白色粉末)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)1.60ppm(m，2H)；1.77ppm(m，2H)；2.61ppm(m，2H)；2.86ppm(m，2H)；4.74ppm(m，2H)；6.31ppm(d，1H，J＝7.7Hz)；6.81(t，1H，J＝7.8Hz)；7.00ppm(m，2H)；7.68ppm(d，2H，J＝8.5Hz)；8.08ppm(d，2H，J＝8.5Hz)；8.29ppm(d，2H，J＝7.3Hz)；8.68ppm(d，2H，J＝7.3Hz). 所制備化合物的抑制作用結果顯示于表4中。
表4

化合物3974-((S)-1-氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物168而得到化合物397(柱OD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇 93/7，含有0.1％DIPEA)。％ee＝93％(手性HPLC柱OD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇90/10，含有0.1％DIPEA，Tret30分鐘)。
化合物3984-((R)-1-氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物168而得到化合物398(柱OD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇93/7，含有0.1％DIPEA)。％ee＝99％(手性HPLC柱OD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇90/10，含有0.1％DIPEA，Tret36分鐘)。
化合物3994-{(S)-1-氨基-2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙?；被鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物335而得到化合物399(柱AD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA)。％ee＝100％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA，Tret36.5分鐘)。
化合物399的替代合成方法 將二氯(對異丙基甲苯)釕(II)二聚體(0.05當量)和(1S，2S)-(+)-N-對甲苯磺?；?1，2-二苯基乙二胺(0.1當量)在2-丙醇中的溶液在80℃加熱1小時以得到Noyori′s催化劑(JACS，1996，118，2521；JACS，2005，127，4596)。
在0℃下向4-{2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙?；被鵠-乙?；鶀-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(300mg，1當量)在DMF(2ml)中的溶液中同時加入甲酸(15當量)和三乙胺(6當量)。將溶液陳化10分鐘，然后溫熱至室溫。在室溫下加入Noyori′s催化劑并將混合物在40℃陳化24小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，并以乙酸乙酯萃取。將合并的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)濾液。通過硅膠塞過濾純化產(chǎn)物以得到作為微黃色油的4-{(R)-2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙?；被鵠-1-羥基-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺，產(chǎn)率99％。(％ee＝94％，通過手性HPLC測定柱OJ-H，0.46×250mm，己烷/異丙醇90/10，含有0.1％DIPEA，Tret68.4分鐘)。
向4-{(R)-2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙?；被鵠-1-羥基-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺在甲苯-DMF(9∶1，4ml)中的溶液中加入DPPA(2當量)和DBU(2當量)。將溶液在室溫下攪拌1.5小時，然后在50℃下攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋并以乙酸乙酯萃取(×3)。將合并的有機層以鹽水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)濾液。通過快速色譜在硅膠上純化4-{(S)-1-疊氮基-2-[2-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙?；被鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(％ee＞80％)(DCM/MeOH 95/5到4/1，產(chǎn)率77％)。
向前述的疊氮化物在MeOH(60ml)中的溶液中加入Pd/C(10％)，并將反應混合物在氫氣氣氛下(1個大氣壓)攪拌17小時。將反應混合物通過硅藻土層過濾并以MeOH洗滌。蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜在硅膠上(DCM/MeOH 95/5到4/1)純化以得到0.108g的所期望的胺和磷酸二苯酯(前述步驟的副產(chǎn)物)的混合物。將混合物溶于乙酸乙酯中并以1M HCl萃取。將水層以2M NaOH堿化，以乙酸乙酯萃取(×3)，以水洗滌，以MgSO4干燥，過濾，然后蒸發(fā)溶劑?？赏ㄟ^手性HPLC或通過結晶使對映體過量(enantiomeric excess)增加。
化合物4004-((R)-1-氨基-2-{[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙烷羰基]-氨基}-乙基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物335而得到化合物400(柱AD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA)。％ee＝98.7％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA，Tret50.6分鐘)。
化合物4014-[(R)-1-氨基-2-(4-氟-芐基氨甲?；?-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
以中間體4和4-氟芐胺為起始原料，根據(jù)針對化合物372所述的方案制備化合物401(產(chǎn)率35％，白色粉末)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)2.84-2.88ppm(m，2H)；4.11ppm[AB system，2H，JAB＝35.4Hz，(A，4.05ppm(d，2H，J＝15.3Hz))，(B，4.17ppm(d，2H，J＝15.3Hz))]；4.68ppm(t，1H，J＝7.3Hz)；6.94ppm(d，4H，JH·F＝7.5Hz)；7.60ppm(d，2H，J＝8.5Hz)；7.99ppm(d，2H，J＝8.4Hz)；8.26ppm(d，2H，J＝7.3Hz)；8.65ppm(d，2H，J＝7.3Hz). ％ee＝99％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇80/20，含有0.1％DIPEA，Tret23分鐘)。
化合物4024-[(S)-1-氨基-2-(4-氟-芐基氨甲酰基)-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
以中間體5和4-氟芐胺為起始原料，根據(jù)針對化合物372所述的方案制備化合物402(產(chǎn)率21％，白色粉末)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)2.84-2.88ppm(m，2H)；4.11ppm[AB system，2H，JAB＝35.4Hz，(A，4.05ppm(d，2H，J＝15.3Hz))，(B，4.17ppm(d，2H，J＝15.3Hz))]；4.68ppm(t，1H，J＝7.3Hz)；6.94ppm(d，4H，JH-F＝7.5Hz)；7.60ppm(d，2H，J＝8.5Hz)；7.99ppm(d，2H，J＝8.4Hz)；8.26ppm(d，2H，J＝7.3Hz)；8.65ppm(d，2H，J＝7.3Hz). ％ee＝97％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇80/20，含有0.1％DIPEA，Tret21分鐘)。
化合物4034-[(R)-1-氨基-2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基氨甲酰基)-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
以中間體4和中間體17為起始原料，根據(jù)針對化合物372所述的方案制備化合物403(產(chǎn)率％，米黃色粉末)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.80-2.95ppm(m，2H)；3.99ppm(ddd，2H，diastereoisomer 1，J1＝51.5Hz，J2＝9.2Hz，J3＝4.6Hz)；4.54-4.62ppm(m，2H，diastereoisomer 2)；4.73-4.76ppm(m，1H)；5.35-5.40ppm(m，1H)；6.75-6.90ppm(m，2H)；7.13-7.21ppm(m，2H)；7.68ppm(dd，2H，J1＝8.3Hz，J2＝4.0Hz)；8.11ppm(d，2H，J＝8.0Hz)；8.35-8.40ppm(m，2H)；8.65-8.80ppm(m，2H)；8.74ppm(d，2H，J＝6.4Hz)；11.71ppm(s，1H). 化合物4044-[(S)-1-氨基-2-(2，3-二氫-苯并呋喃-3-基氨甲?；?-乙基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
以中間體5和中間體17為起始原料，根據(jù)針對化合物372所述的方案制備化合物404(產(chǎn)率％，米黃色粉末)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)2.80-2.95ppm(m，2H)；3.99ppm(ddd，2H，diastereoisomer 1，J1＝51.5Hz，J2＝9.2Hz，J3＝4.6Hz)；4.54-4.62ppm(m，2H，diastereoisomer 2)；4.73-4.76ppm(m，1H)；5.35-5.40ppm(m，1H)；6.75-6.90ppm(m，2H)；7.13-7.21ppm(m，2H)；7.68ppm(dd，2H，J1＝8.3Hz，J2＝4.0Hz)；8.11ppm(d，2H，J＝8.0Hz)；8.35-8.40ppm(m，2H)；8.65-8.80ppm(m，2H)；8.74ppm(d，2H，J＝6.4Hz)；11.71ppm(s，1H). 化合物4054-{(R)-1-氨基-2-[(S)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基]氨甲?；鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物403而得到化合物405(柱AD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇87/13，含有0.1％DIPEA)。％ee＝98％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA，Tret45分鐘)。
化合物4064-{(R)-1-氨基-2-[(R)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基]氨甲酰基]-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物403而得到化合物406(柱AD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇87/13，含有0.1％DIPEA)。％ee＝95％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA，Tret53分鐘)。
化合物4074-{(S)-1-氨基-2-[(S)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基]氨甲?；鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物404而得到化合物407(柱AD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA)。％ee＝99.5％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA，Tret62分鐘)。
化合物4084-{(S)-1-氨基-2-[(R)-2，3-二氫-苯并呋喃-3-基]氨甲?；鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物404而得到化合物408(柱AD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA)。％ee＝98％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA，Tret39分鐘)。
化合物409(R)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物350而得到化合物409。
化合物410(S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物350而得到化合物410。
化合物411(R)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物350而得到化合物411。
化合物412(S)-1，2，3，4-四氫-萘-1-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物350而得到化合物412。
化合物413(R)-茚滿-1-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物351而得到化合物413。
化合物414(S)-茚滿-1-羧酸{(S)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物351而得到化合物414。
化合物415(R)-茚滿-1-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物351而得到化合物415。
化合物416(S)-茚滿-1-羧酸{(R)-2-氨基-2-[4-(吡啶-4-基氨甲?；?-苯基]-乙基}-酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物351而得到化合物416。
化合物4174-((S)-1-氨基-2-{[1-(4-氟-苯基)-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-乙基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物336而得到化合物417(柱AD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA)。％ee＝100％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA，Tret38分鐘)。
化合物4184-((R)-1-氨基-2-{[1-(4-氟-苯基)-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-乙基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
通過制備性手性HPLC分離化合物336而得到化合物418(柱AD-H，10×250mm，5μm；溶劑己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA)。％ee＝100％(手性HPLC柱AD-H，0.46×250mm，己烷/乙醇85/15，含有0.1％DIPEA，Tret48分鐘)。
化合物4194-{1-氨基-2-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-硫代丙?；被鵠-乙基}-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺二鹽酸鹽
將2-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙酸(400mg)和Davy′s試劑(2，4-雙-甲硫基-[1，3，2，4]二硫雜二磷雜環(huán)丁烷2，4-二硫化物，1.5當量)在甲苯(15ml)中的溶液在微波下于140℃加熱40分鐘。過濾反應混合物并蒸發(fā)濾液。通過快速色譜(洗脫劑戊烷，Rf＝0.17)純化粗產(chǎn)物以得到作為黃色油的2-(4-氟-苯基)-2-甲基-二硫代丙酸甲酯(產(chǎn)率46％)。
將2-(4-氟-苯基)-2-甲基-二硫代丙酸甲酯(220mg)、中間體4(1當量)和三乙胺的溶液在65℃攪拌10天。蒸發(fā)反應混合物并通過快速色譜(洗脫劑DCM到DCM/MeOH 96/4)純化殘留物以得到{2-[2-(4-氟-苯基)-2-甲基-硫代丙?；被鵠-1-[4-(吡啶-4-基氨甲酰基)-苯基]-乙基}-氨甲酸叔丁酯。在叔丁氧基團脫保護之后得到作為淺黃色粉末的標題化合物(產(chǎn)率15％)。
化合物397到419的抑制作用結果示于以下的表5中。
表5 表6顯示了式XV化合物的結果。其中所用的術語“nd”意為“未測定”，“Pr”是“方案”。

表6









表7顯示了式XV化合物的結果。其中所用的術語“nd”意為“未測定”，“Pr”是“方案”。

表7









表8顯示了式XVI化合物的結果。其中所用的術語“nd”意為“未測定”，“Pr”是“方案”。

表8

本發(fā)明一些化合物對PKCθ活性的抑制結果顯示于以下表9中。
表9 本發(fā)明包括了化合物1至662及其立體異構體、互變異構體、外消旋體或藥學可接受的鹽和/或溶劑化物。
對PKCε和PKCθ的生物活性 本發(fā)明化合物是新型PKCε和θ的抑制劑，特別適合治療各種炎性疾病和自身免疫疾病。PKCε在Toll樣受體(TLR)4介導的在巨噬細胞和樹突狀細胞中的細胞因子表達中發(fā)揮作用。PKCε抑制劑影響由巨噬細胞產(chǎn)生炎性細胞因子包括TNFα以及由樹突狀細胞分泌IL-12。
本發(fā)明化合物是特別有效的和口服可生物利用的PKCε和PKCθ的抑制劑。
這些化合物是口服有活性的并且已經(jīng)在炎癥和自身免疫疾病的體內模型中進行了評價。
因此，本發(fā)明提供了一種治療慢性炎性疾病的口服方法。
效能和選擇性 對本發(fā)明化合物對密切相關的激酶的效能和選擇性進行了評價(數(shù)據(jù)未顯示)。
本發(fā)明化合物是特別有選擇性的、特別高效的(納摩爾每升范圍)并且相比于AGC家族密切相關的蛋白激酶比如PKA和PKB而言，對于PKCθ和PKCε以及ROCK是特別有選擇性的。
PKCε抑制劑的細胞模型 使用細胞模型評價潛在的PKCε抑制劑的體內活性。
盡管報告基因測定集中關注于在重組體系中對PKCε的特異性抑制作用，但單核細胞分析是一種能夠在分離的單核細胞、全血中以及體內實施的生物標記物分析，用于追蹤細胞因子產(chǎn)生的藥理學降低 報告基因測定 報告基因測定利用了過表達的PKCε對激酶活化和轉錄因子磷酸化的作用以評價PKCε抑制劑在細胞環(huán)境中的效能和選擇性。
jae-Won Soh等(MCB，F(xiàn)eb 1999 p1313-1324)已經(jīng)表明PKCε的過表達導致MAPK途徑(c-raf/MEK/ERK)的活化，這致使Elk轉錄因子的活化。這一事件可使用PathDetect trans報告基因測定系統(tǒng)(Stratagene)監(jiān)測pFA2-ELK編碼一種在Gal4DNA結合結構域和Elk反式激活結構域之間的融合蛋白，其驅動分泌的堿性磷酸酶(SEAP)報告基因表達。
將化合物與報告基因細胞系共同培養(yǎng)，這導致激酶持續(xù)活化的過度表達的PKCε，或者是與偽轉染細胞共同培養(yǎng)。在缺少對基礎水平(偽轉染的細胞)的作用的情況下，PKCε誘導信號的抑制作用是選擇性PKCε抑制作用的指標。
本發(fā)明化合物顯示了在此報告基因測定中的效力和選擇性。為處理這些數(shù)據(jù)，將所得的結果與在此測定中使用雙吲哚基馬來酰亞胺(BIM I)得到的結果進行比較。BIM I是文獻中已知的最強效的然而卻是非選擇性的PKCε抑制劑。
結果證實了本發(fā)明化合物至少與BIM I一樣強效或比其更強效10倍以上。例如，化合物335、339、340、356、371、373和399的IC50＜5μM。
在人全血中LPS誘導TNF釋放 此測定基于以下的觀察結果脂多糖(LPS)誘導的人單核細胞/巨噬細胞中TNF-α的釋放部分依賴于PKCε(Antonio Castrillo et al J ExpMed Nov 2001 p1231-1242)和ROCK(Jean-pierre Segain et al，Gastroenterology 2003 124 p1180-1187)。
可使用來自不同來源的單核細胞和巨噬細胞下面給出兩個實例。
-將人血收集于肝素管中并轉移到組織培養(yǎng)板中。在使用LPS刺激前，將血樣與化合物預培養(yǎng)1小時。18小時后將細胞離心并使用標準ELISA(R&D systems)分析上清液的TNF-α。
-將小鼠硫代乙醇酸鹽引出的巨噬細胞轉移到細胞培養(yǎng)板中。在使用LPS刺激前，將巨噬細胞與化合物預培養(yǎng)1小時。3小時后可分析組織培養(yǎng)介質中的TNF-α。
數(shù)據(jù)(IC50)(未顯示)確證了以下事實本發(fā)明化合物能夠抑制LPS誘導的人全血中TNF的釋放。
LPS誘導的體外TNF釋放(生物標記物測定) 除了依賴于PKCε過表達的報告基因測定方法以外，在生理環(huán)境中還使用測量PKCε活性的細胞方法。
此方法基于以下觀察結果在單核細胞/巨噬細胞中的LPS誘導TNFα釋放依賴于PKCε。
此測定可在體外和體內進行。作為在體外應用的一個實例，在全血中LPS刺激24小時后，測定本發(fā)明化合物和BIM I對TNFα釋放的濃度-反應曲線。
結果(未顯示)確證了以下事實當與BIM I比較時，本發(fā)明化合物能夠有效地抑制TNFα的釋放。
同樣，基于LPS誘導的觀察結果，進行了細胞測定。
在單核細胞/巨噬細胞中的TNFα釋放依賴于ROCK。此方法可在體外和體內進行。
作為在體外應用的一個實例，在全血中LPS刺激24小時后，測定本發(fā)明化合物和Y化合物對TNFα釋放的濃度-反應曲線。
結果(未顯示)確證了以下事實當與Y-27632化合物相比較時，本發(fā)明化合物能夠有效地抑制TNFα的釋放。
體內結果 LPS誘導的體內TNFα釋放(生物標記物測定) 還進行了典型的體內實驗。
其概念與所述體外測定中的相同，但此次在對動物進行腹腔注射LPS進行刺激之前x小時(例如在實施例中的2和4小時)，通過口服或腹腔注射給予其化合物(或載體)。在LPS刺激后1小時，取末梢血樣并采用標準ELISA(R&D systems)測定血清中TNFα的量。此測定不僅給出了獲得體內功效的合適途徑和劑量的信息，還通過改變化合物給藥和LPS刺激之間的時間給出了作用持續(xù)時間(化合物在足夠高對靶標施加作用的水平附近有多久)的概念。
數(shù)據(jù)(未顯示)確證了以下事實本發(fā)明化合物能夠抑制PKCε和/或ROCK依賴的體內TNFα釋放(腹腔和/或口服給藥)。
例如，30mg/kg的本發(fā)明化合物在體內抑制LPS誘導的TNFα釋放超過80％，而最好的已知的但非選擇性的PKC抑制劑僅減少50％的TNFα釋放。
角叉菜膠誘導的足爪水腫 這是一個用于初步體內評價開發(fā)用于治療比如類風濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化等疾病的抗炎化合物的急性炎癥模型。將角叉菜膠注射進后肢足跖下，導致誘導后數(shù)小時內發(fā)生關節(jié)炎癥。此反應部分歸因于TNFα的產(chǎn)生。
在此模型中的基礎測量是在注射角叉菜膠后經(jīng)過6小時，比較角叉菜膠處理的右后肢和未處理的左后肢之間的爪體積(腫脹)。
使用角叉菜膠模型評價了本發(fā)明化合物在急性炎癥中的功效將5-6周齡的Swiss Webster小鼠(Harlan)稱重，并在實驗開始時通過水置換法測量右爪體積。通過口服途徑給動物(n＝10)施用載體或不同劑量的本發(fā)明化合物?？诜┯脙尚r后將動物麻醉并將50μl(10mg/ml)角叉菜膠注射進所述爪的足跖下區(qū)域。在注射后2、4和6小時測量爪的體積。
在向爪內注射角叉菜膠之前2小時口服給予小鼠單獨載體，10mg/kg和30mg/kg的本發(fā)明化合物。按照每組10只處理動物(n＝10)測量各組的足爪體積。根據(jù)T檢驗，兩小時的值具有＞99％的顯著性。
結果(未顯示)確證了以下事實本發(fā)明化合物能夠抑制角叉菜膠模型中的炎癥反應。
選擇性和聯(lián)合PK研究 用本發(fā)明化合物得到的激酶譜揭示了這些抑制劑對比屬于非AGC激酶家族的激酶和AGC激酶家族內的非密切相關激酶是高度選擇性的。沒有發(fā)現(xiàn)針對不相關生物靶標的顯著活性，這表明了在治療濃度下引起涉及靶標外副作用的風險較低。
所有的化合物作為固體和在溶液中都是高度穩(wěn)定的。所有來自此大系列PKCε抑制劑的已測試代表表現(xiàn)出了非常高的水溶性。
本發(fā)明化合物的口服生物利用度超過10％。
在嚙齒動物中測定的清除率、與使用嚙齒動物和人材料時觀察到的代謝穩(wěn)定性和血漿蛋白結合率一起，表明這些化合物適于每日口服給藥一次或兩次。
體外測試細胞色素P450抑制作用、致突變性或hERG活性，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物無影響。使用5種CYP的標準組合所得的結果未表現(xiàn)任何相關性。
在使用TA98和TA100株、有和無S9混合的Ames試驗中，本發(fā)明化合物是無活性的。
迄今為止，沒有明顯的毒性跡象被觀察到。在小鼠中，本發(fā)明抑制劑可耐受到60mg/kg/天。
已在5天毒性研究中評價了幾種化合物。在口服和腹腔注射30mg/kg/天的劑量下，本發(fā)明化合物可被耐受。
使用最先進的先導物得到的特性譜與成功的已知PKCβ抑制劑的特性譜是非常近似的。
本文中所引用的全部專利、專利申請、以及公開的參考文獻通過參考以其全部內容并入本文。盡管已參考優(yōu)選的實施方案具體顯示并描述了本發(fā)明，但本領域技術人員將會理解，可作出各種形式和細節(jié)上的變化而不背離本發(fā)明通過權利要求所涵蓋的范圍。
權利要求
1.式I或式II化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、鹽、水合物或溶劑化物，
其中
Ar1是芳香性6元第一環(huán)，其包含碳原子和至少一個氮原子，所述第一環(huán)任選地稠合到飽和、不飽和或芳香性的4、5、6或7元第二環(huán)上，所述第二環(huán)包含碳原子和任選地至少一個氮原子，所述第一或所述第二環(huán)獨立地被一個或多個取代基所取代，所述取代基獨立地選自包含以下基團的組氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、?；?、芳基或雜芳基，其中所述取代基任選地被一個或多個另外的取代基所取代，所述另外的取代基選自包含以下基團的組鹵素、羥基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基、以及鹵代烷基；
Ar2是芳香性5元或6元第三環(huán)，其包含碳原子和任選地一個或兩個雜原子，所述第三環(huán)任選地稠合到芳香性6元第四環(huán)上，所述第四環(huán)包含碳原子和任選地至少一個雜原子，其中所述第三環(huán)任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自包含以下基團的組鹵素、烯基、烷基、炔基、酰基氨基、烷氧基、芳基氨基、硝基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基，其中所述取代基任選地被一個或多個另外的取代基所取代，所述另外的取代基選自包含以下基團的組鹵素、羥基、氧代、硝基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基、以及鹵代烷基；
n是選自1、2或3的整數(shù)；和
p是選自2、3、4或5的整數(shù)；和
R1選自下式
其中
R3選自下式
A是氧或硫原子；
R5、R6和R7各自獨立地選自包含以下基團的組氫，選自以下的基團烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基、芳烷基、芳基、羰基氨基、環(huán)烷基、甲酰基氨基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、或者稠合到所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基上的可以是一個或多個環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，每個基團任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代鹵素、烯基氨基氧基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基氨基烯基、烷氧基羰基、烷基磺?；⑼榛酋；被?、烷硫基、氨基、芳烷基、芳基、芳基烯基氨基氧基、芳基氨基、芳基氨基磺?；?、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、雜芳基、雜芳基烯基氨基氧基、雜芳基烷基、雜芳基羰基氨基、雜環(huán)基、羥基烷基、硝基、氧代、磺酰基，或者稠合到所述環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基取代基或雜芳基上的可以是一個或多個環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，
每個所述取代基任選地被一個或多個另外的取代基所取代，所述一個或多個另外的取代基選自鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；?、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧
基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?br> 2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中n是1。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中n是2。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1選自下式
其中A、R5、R6和R7具有如前述權利要求中任一項中的相同含義。
5.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其具有以下結構式之一
其中Ar1、Ar2、A、R5、R6和R7具有如前述權利要求中任一項中的相同含義。
6.權利要求5的化合物，其中R5是氫、烷基或環(huán)烷基，且A是氧或硫原子。
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物，其中Ar1-是下式中的任意一種
其中
m是選自0、1、2或3的整數(shù)，優(yōu)選為0；
W是C(R2)或N，優(yōu)選C(R2)，更優(yōu)選CH；
Y和Z獨立地選自包含N和CR2的組；
R2選自氫、鹵素，或選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基的基團，其中每個所述基團任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自包括以下的組鹵素、羥基、酰胺基、羧基、氨基、氰基、鹵代烷氧基以及鹵代烷基。
8.權利要求7的化合物，其中W是N或C(R2)，其中R2具有如權利要求7中的相同含義。
9.權利要求8的化合物，其中W是N或CH。
10.根據(jù)權利要求7至9中任一項的化合物，其中m是0。
11.根據(jù)權利要求1至10中任一項的化合物，其中p是3或4。
12.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中-Ar2-是下式中任一種
或
其中
R8選自氫或鹵素，或選自以下的基團烯基、烷基、炔基、?；被?、烷氧基、芳基氨基、硝基、氰基、鹵代烷氧基、芳基或雜芳基，所述每個基團任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自包含以下基團的組鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基；和R9選自包含氫、鹵素和烷基的組。
13.權利要求12的化合物，其中R8是氫。
14.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R6和R7各自獨立地選自
或
其中
Y1選自-CH2-、-CH(R14)-、-NH-、-O-、-S-或-C(＝O)-，
Y3選自-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-S-或-NH-，
X6選自N或CH，
X7選自N、C(＝O)或CH，
X8選自N、NH或CH，
X9選自N或CH，
X10選自S、O或NH，
X11選自O、CH2、C(＝O)、S或NH，
X12選自N、NH、O、S或CH，
X13選自NH、O、S或CH，
X14選自S、N、NH或CH，
Z1選自O或NH，
q是選自1、2、3或4的整數(shù)，
n是選自1、2、3、4、5、6或7的整數(shù)，
其中R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，
其中R12選自芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?，
r是選自0、1、2或3的整數(shù)，
其中R13和R14各自獨立地選自氫或烷基，
或者R13和R14與其所連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，
或者r是2且兩個R13與其所連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，
其中R15和R16與其連接的碳原子一起形成芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；⒎纪榛?、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；瑂是選自0、1、2、3或4的整數(shù)，
其中R17選自鹵素，或選自以下的基團烯基氨基氧基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基磺?；?、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基氨基烯基、烷氧基羰基、烷基磺?；⑼榛酋；被?、烷硫基、氨基、芳烷基、芳基、芳基烯基氨基氧基、芳基氨基、芳基氨基磺?；?、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、雜芳基、雜芳基烯基氨基氧基、雜芳基烷基、雜芳基羰基氨基、雜環(huán)基、羥基烷基、硝基、氧代、磺?；蛘邇蓚€R17與其所連接的原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基，其各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?br> 其中R18和R19各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基，
其中R20選自氫，或選自以下的基團烷基、環(huán)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基磺?；被榛?、氨基、氨基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、氰基、氰基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基，上述基團各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；⒎纪榛?、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?，
其中R21選自烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基或雜芳基羰基。
15.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其具有以下結構式之一
其中Ar1、Ar2、A、s、p、q、r、n、Y1、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16和R17具有如以上任一項權利要求中的相同含義。
16.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其具有以下結構式之一
其中Ar1、Ar2、A、s、p、q、r、n、W、Y、Y1、Z、R2、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R15、R16和R17具有如前述任一項權利要求中的相同含義。
17.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其具有以下結構式之一
其中Ar1、A、s、p、q、r、n、Y1、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19和R20具有如前述任一項權利要求中的相同含義。
18.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其具有以下結構式之一
其中Ar2、A、s、p、q、r、m、n、W、Y、Y1、Z、R2、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19和R20具有如前述任一項權利要求中的相同含義。
19.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其具有以下結構式之一
其中A、s、p、q、r、n、m、W、Y、Y1、Z、R2、R5、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19和R20具有如前述任一項權利要求中的相同含義。
20.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中
Y1選自-CH2-、-CH(R14)-、-NH-、-O-、-S-或-C(＝O)-，
Y3選自-CH2-、-CH2-CH2、-O-、-S-或-NH-，
A是O或S，W是N或CR2，Y是N或CR2，Z是N或CR2，其中R2是氫或烷基，
R5是氫、烷基或環(huán)烷基，
p是3或4，
q是選自1、2、3或4的整數(shù)，
n是選自1、2、3、4、5、6或7的整數(shù)，
其中R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，
其中R12選自芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?，
r是選自0、1、2或3的整數(shù)，
其中R13和R14各自獨立地選自氫或烷基，
或R13和R14與其所連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，
或r是2且兩個R13與其所連接的碳原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，
其中R15和R16與其所連接的碳原子一起形成芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺酰基、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?br> s是選自0、1、2、3或4的整數(shù)，
其中R17選自鹵素，或選自以下的基團烯基氨基氧基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基磺酰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基氨基烯基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺?；被⑼榱蚧?、氨基、芳烷基、芳基、芳基烯基氨基氧基、芳基氨基、芳基氨基磺?；⒎蓟驶?、芳基羰基氨基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、雜芳基、雜芳基烯基氨基氧基、雜芳基烷基、雜芳基羰基氨基、雜環(huán)基、羥基烷基、硝基、氧代、磺?；蛘邇蓚€R17與其所連接的原子一起形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基、或雜環(huán)基，其各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；?、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?，
其中R18和R19各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基，
其中R20選自氫，或選自以下的基團烷基、環(huán)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺?；?、烷基磺?；被?、烷基磺?；被榛被?、氨基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、氰基、氰基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基，上述基團各自任選地被選自以下的一個或多個取代基所取代鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；?、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺?；?，
其中R21選自烷基、芳基、烷基羰基、雜芳基或雜芳基羰基。
21.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中
A是O或S，
W是N或CR2，Y是N或CR2，Z是CH或N，其中R2是氫或甲基，p是3或4，m是0，s選自0、1、2或3，r是1或2，n選自0、1、2、3、4、5、6、7或8，
其中R5選自氫、烷基或環(huán)烷基，
q選自1、2、3或4，
R10和R11各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，
R17選自鹵素、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基、烷基雜芳基、烷基磺?；?、芳烷基、芳基、芳基氨基、芳氧基、氰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧代或磺酰基，
Y2選自-CH(R14)-、-S-、NH-、-O-、-C(＝O)-，
R13和R14各自獨立地選自氫或烷基或者與其所連接的碳原子一起形成芳環(huán)，
Y3選自-CH2-、-S-、-CH2-CH2-、-NH-、-O-、-C(＝O)-，
其中當X1、X2或X3各自獨立地選自CH或N時，
X4選自N、S或CH，
X5選自CH或S。
22.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其選自如表1至8中任一個所列出的化合物。
23.合成式XXIII的化合物的方法，包括以下步驟
使式XX的化合物
與Noyori′s催化劑反應，由此得到式XXI的化合物，
使式XXI的化合物與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)反應，由此得到式XXII的疊氮化物，以及
使式XXII的化合物與Pd/C反應，由此得到式XXIII的化合物，
其中Ar2是亞苯基且Ar1、R5和R7具有如權利要求1至22中任一項中所定義的相同含義。
24.一種可通過權利要求23的方法得到的化合物。
25.一種藥用和/或獸醫(yī)組合物，其包含如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物。
26.權利要求25的藥用和/或獸醫(yī)組合物，其包含至少一種根據(jù)權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物和至少一種藥學和/或獸醫(yī)目的可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
27.用于人用藥或獸用藥的如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物。
28.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療至少一種疾病和/或病癥和/或用于調節(jié)哺乳動物中免疫系統(tǒng)和/或免疫應答和/或炎性應答的藥物中的用途，所述疾病和/或病癥選自包含以下的組代謝性疾??；糖尿??；焦慮；成癮；戒斷癥狀；肌肉痙攣；抽搐發(fā)作；癲癇；疼痛；心血管疾?。谎芗膊?；炎性疾病。
29.權利要求28的用途，其中所述代謝性疾病或病癥是以下的至少一種
高血糖病況和/或與胰島素相關的其它病況和/或疾病，其選自包括以下的組I型和II型糖尿病、嚴重的胰島素抵抗、高胰島素血癥、高脂血癥、以及胰島素抵抗糖尿病包括Mendenhall′s綜合征、維爾納綜合征、矮妖綜合征和脂肪萎縮型糖尿病、以及其它脂肪萎縮病；
肥胖癥；
由高血糖病況和/或肥胖引起的或通常與其相關的病況，包括高血壓、骨質疏松和/或脂質營養(yǎng)不良；或
代謝性綜合征；
以及遺傳性代謝疾?。缓?或用于預防、治療和/或緩解與這些代謝性疾病相關的并發(fā)癥和/或癥狀。
30.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療II型糖尿病、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。
31.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療肥胖癥、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。
32.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防、治療和/或控制疼痛、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。
33.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療炎性疾病、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀和/或炎性反應的藥物中的用途，所述炎性疾病選自包括以下的組接觸性皮炎、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎。
34.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療心血管疾病和血管疾病、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途，所述心血管疾病和血管疾病選自包括以下的組急性中風、充血性心力衰竭、心血管缺血、心臟病、心臟重塑、心絞痛、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、肺血管收縮、再狹窄、高血壓、肺高血壓、動脈硬化、血栓形成和血小板相關疾病。
35.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療選自包括以下的組的至少一種疾病和/或病癥的藥物中的用途眼?。徊鸸δ苷系K；心血管疾病；血管疾??；增殖性疾??；炎性疾??；神經(jīng)性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾??；支氣管哮喘；骨質疏松；腎病；以及艾滋病。
36.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療選自包括以下的組的至少一種疾病和/或病癥、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途勃起功能障礙、支氣管哮喘、骨質疏松、炎性疾病、腎病或艾滋病。
37.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療眼病、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途，所述眼病選自包括以下的組視網(wǎng)膜病變、黃斑變性和青光眼。
38.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防、治療和/或控制神經(jīng)病癥和CNS病癥、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途，所述神經(jīng)病癥和CNS病癥選自包括以下的組中風、多發(fā)性硬化、腦或脊髓損傷、炎性疾病和脫髓鞘性疾病包括阿爾茨海默病、MS和神經(jīng)病理性疼痛。
39.如權利要求1至22和24中任一項所定義的化合物在制備用于預防和/或治療癌癥、和/或用于預防、治療和/或緩解與其相關的并發(fā)癥和/或癥狀和/或炎性反應的藥物中的用途，所述癌癥選自包括以下的組腦癌(膠質瘤)、乳房癌、結腸癌、腸癌、皮膚癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或甲狀腺癌；白血?。涣馨土?；肉瘤；黑素瘤。
40.使用權利要求1至22和24中任一項的化合物或包含這類化合物的組合物在體外或體內抑制至少一種激酶的活性的方法。
41.權利要求40的方法，其中所述使用是在體外。
42.權利要求40或41的方法，其中所述至少一種激酶是PKCε。
43.權利要求40或41的方法，其用于抑制PKCε和PKCθ的活性。
44.權利要求40或41的方法，其中所述至少一種激酶是ROCK。
45.權利要求44的方法，其中所述至少一種激酶選自ROCK的α和/或β同工型。
46.權利要求44的方法，其中所述至少一種激酶選自ROCK的α同工型。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的AGC激酶抑制劑，特別是式(I)或式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋體、代謝物、前藥或潛藥、鹽、水合物、或溶劑化物，其中Ar1、Ar2、R1、R3、p和n具有如權利要求書中定義的含義。特別地，本發(fā)明更具體地涉及AGC激酶抑制劑，含有這類抑制劑的組合物、尤其是藥物，以及這類抑制劑在治療和預防疾病中的用途。
文檔編號A61P3/00GK101296904SQ200680032952
公開日2008年10月29日 申請日期2006年7月11日 優(yōu)先權日2005年7月11日
發(fā)明者奧利維耶·德費特, 格特·德·維爾德, 彼得拉·布洛姆, 迪爾克·萊森, 托馬斯·布朗, 納澤亞·卡瓦爾佐 申請人:德福根有限公司