專利名稱:用于預(yù)防血管移植失敗的吡啶磺酰胺基-嘧啶類的制作方法
用于預(yù)防血管移植失敗的吡啶磺翻安基-嘧啶類發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防進(jìn)fi^J脈旁路移植的患者血管移植失敗的新藥物 /方法,包括使用特定的吡啶磺,安基-嘧啶類。 發(fā)明背景動(dòng)脈粥樣硬化在西方是主要致死原因,動(dòng)脈旁路移植術(shù)的發(fā)展和完善既減 輕了有癥狀和無癥^^動(dòng)脈粥樣5更化患者的癥狀,同時(shí)也提高了其存活率。該手術(shù)的指征己經(jīng)擴(kuò)大到具有缺血性心臟病禾Q/或周圍動(dòng)脈閉塞性疾病患者的多種臨 床癥狀和解剖學(xué)上的子集。這些包括具有穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛的患者,具有急 性心肌麟的患者,具有無癥狀心肌缺血的患者,心性猝死的幸存者,先天性 冠狀異常的患者和那些可逆性局部缺血續(xù)發(fā)的充血性心力衰竭患者。冠狀動(dòng)脈 旁路移植手術(shù)臨床上主要的益處是涉及減輕局部缺血和預(yù)防繼發(fā)性心肌事件。 周圍動(dòng)脈閉塞性疾病的手術(shù)性旁路提供了恢復(fù)血流至下肢的有效手段,已經(jīng)成 為殘疾性跛行或急性肢體局部缺血(critical limb ischemia)的標(biāo)準(zhǔn)性治療方法。 因此,在先天性冠狀和外周循環(huán)疾病中早期和后期的旁路移植開放和限制疾病 的進(jìn)程,以及旁路,是最重要的。較大的自體同源的隱靜脈,除了用于動(dòng)脈移植的支持t4^處外,仍然是最 普遍使用的冠狀OT股溝下的旁路,,對(duì)具有多支血管病變和糖尿病的患者 特別有效。不幸的是,動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的長(zhǎng)期結(jié)果被移植血管的狹窄和繼發(fā) 性堵塞所局限,分別導(dǎo)致在5年和10年中20%和50%的失敗率(Campeau等, Circulation, 1983,第68巻,第Ill-7頁;Vaislic等,Union Med Can, 1983, 第112巻,第229-234頁,Whittemore和Belkin, Vase. Surgery,第1巻,第794-814 頁)。靜脈或動(dòng)脈移植失敗可通過重復(fù)手術(shù)或經(jīng)皮血管形成術(shù)治療。但是,重 復(fù)手術(shù)伴隨著高死亡率和發(fā)病率。同樣,血管移植疾病的經(jīng)皮治療伴隨著由于 遠(yuǎn)端栓塞的相關(guān)現(xiàn)象、緩流或無復(fù)流、圍手術(shù)期(periprocedure)心肌,和繼 發(fā)性再狹窄導(dǎo)致的階段性或長(zhǎng)期并發(fā)癥的高比例。因此,預(yù)防移植狹窄而不是 治療已形成的損傷將對(duì)長(zhǎng)期的開放具有重要影響。鑒于有大量接受了靜脈或動(dòng)脈旁路移植的患者,預(yù)防性治療手段的發(fā)展鍾要的目標(biāo)。冠狀動(dòng)脈或外周旁路移植手術(shù)之后,移植的血管暴露于動(dòng)脈系統(tǒng)中增加的 血流和血壓。剪切和壁壓力的最終改變以及作為旁路移植導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷被認(rèn) 為促成繼發(fā)性血管病變,從而導(dǎo)致內(nèi)膜增生(新內(nèi)膜)。靜脈或動(dòng)脈移植增厚 由增加的中層增厚和新內(nèi)膜形成所決定。響應(yīng)于釋放生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子,包括血小板-衍生生長(zhǎng)因子、^!fiL酶禾吶皮素-l的平滑肌細(xì)胞的移動(dòng)和增殖在內(nèi)膜 增生的發(fā)展中起到重要作用。新內(nèi)膜增生可導(dǎo)致內(nèi)腔萎縮(lumencompromise),血流^>和繼發(fā)性移植 。 發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物和它的藥學(xué)上可接受的鹽,Ri是吡啶基或噻唑基,其都可任選地被C^烷基或C^烯基所取代;和a) R2是甲氧凝卩n是0或l;或b) R2是氯和n是0。本發(fā)明尤其涉及使用式(I)化合物來生產(chǎn)預(yù)防在哺乳動(dòng)物,特別是人中動(dòng) 脈旁路移植后血管移植失敗的藥物。旁路可在靜^^動(dòng)|7 型,比如隱靜脈或 肘靜脈和孚L^內(nèi)(胸)或胃網(wǎng)膜動(dòng)脈的血管中進(jìn)行。優(yōu)選的血管是自體同源的。 血管可由冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)移植至冠狀動(dòng)脈或由股胭、股脛 (femorocrural)旁路移植或腹股溝下的旁路手術(shù)(皿S)移植至外周動(dòng)脈如股 動(dòng)脈。而且,本發(fā)明涉及一種預(yù)防動(dòng)脈旁路移植術(shù)后后期血管移植失敗的方法, 包括將治療有效量的式(I)化合物纟好,^t也是,人或哺乳動(dòng)物。用于本申請(qǐng)說明書的術(shù)語"預(yù)防"指的是包括"治療"和"延緩進(jìn)展"。 特別地,術(shù)語"預(yù)防"包含預(yù)防血管狹窄或血管開放延長(zhǎng)和因此減少移植失敗,M4、必要的藥理學(xué)或外禾4^術(shù)介;a卩減少死亡率。本發(fā)明的磺酰胺類藥物己知為內(nèi)皮素受體抑制劑,其制備方法在wo00/52007中被公開。更特另哋,本發(fā)明涉及以下式(I)化合物^雌為2-吡啶基或2-噻唑基, 針任選被C"烷基或C^烯魏代,最雌2-吡啶基,任選被C"烷基或C^烯M(代,c^離或c^烯基是支鏈^i:鏈的基團(tuán),例如甲基乙基正丙基異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、l-丙烯基、烯丙基異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。優(yōu)選的是具有不超過(和包括)4個(gè)碳原子的 所述基團(tuán)。最4雄的取代是被甲魏代。特別優(yōu)選的是其中^是任選被Cw烷M(代的2-吡啶基的式(I)化合物; 和R2是甲氧基和n是0,及其藥學(xué)上可接受的鹽。最ttit的是5-甲基-吡啶-2-磺酸{6-甲氧基-5- (2-甲氧-苯氧基)-2-吡疲4-基-嘧啶"4-萄-醐安。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"包括式(I)化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽, 如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、馬來酸、醋酸、琥珀酸、 酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等,它們對(duì)哺乳動(dòng)物是無毒的。還同樣包括與無 機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽,比如堿金屬鹽如鈉和鉀鹽,堿土金屬鹽如轉(zhuǎn)和鎂鹽,N-甲基-D-谷氨醐安鹽和與氨基酸如職酸、賴氨酸等形成的鹽??梢岳斫獾氖牵蓪⒈景l(fā)明的式(I)化合物在官能基團(tuán)上衍生得到前藥衍 生物,所述前藥衍生物可在體內(nèi)轉(zhuǎn)換回母體化合物。此外,能在體內(nèi)產(chǎn)生通式 (I)化^tJ的粗可iK (I)化^tJ的生ai:可接受的同^t^在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如上所述,本發(fā)明的一個(gè)目的是使用式(I)化,生產(chǎn)預(yù)防動(dòng)脈旁路移植 術(shù)后血管移植失敗的藥物,包括將一種或以上式(I)化合物以及,如果需要, 將一種或多種其它治療上有益的物質(zhì)弓(Ai蝶供的藥物給藥形式中。藥物組合物可艦口服給藥,例如以片齊U、包衣片齊U、糖衣丸、lE^C明 膠膠囊、溶液、孚固或懸浮液的形式。也可通過m給藥,例如f頓栓劑;局頓膏抓霜抓凝膠、溶液或化合物包衣血管內(nèi)支架和血管外套;或腸胃外給藥,例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、膜內(nèi)或經(jīng)皮fOT例如可注射的溶液。財(cái)卜,可以通過舌下或劍艮制劑或氣霧劑給藥,例如以噴 霧劑的形式。為了審lj備片抓包衣片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊,本發(fā)明化合物可與藥學(xué) 上惰性的、無機(jī)或有機(jī)賦形劑相混合。用于片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊的合適i^齊啲例偉括孚L糖、玉米淀粉或其衍生物,滑石、硬脂酸或其鹽。用于軟明膠膠囊的適宜賦形齊呵包括例如植物油、蠟、月旨肪、半固體或液 體多元醇等。用于溶液和糖漿的有用賦形齊阿包括例如7K、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。用于可注射溶液的有用賦形劑可包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。 用于栓劑和其它局部或經(jīng)皮制齊啲有用賦形齊呵包括,例如天然的或硬化 油、蠟、脂肪和半固體或液體多元醇。下述例子陳述了可能的給藥劑型 含有下述組分的片齊何ffiil常規(guī)方法制備敝mg/片式(I)化合物乳糖玉米淀粉 滑石0.1-5001257541含有下述成分的麟可艦常規(guī)方法制備:組分me/鵬式(I)化合物乳糖玉米淀粉0.1-50015020滑石注射溶液可含有下述組分:_式(I)化合物氯化鈉三(羥基甲基)-氨基乙烷HC10.1N注射用水調(diào)至pH8.0 調(diào)至1.0ml藥物組合物也可含有防腐劑、增M(J、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、 著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。如上所 述,也可以含有其它治療上有益的藥劑。IW是所有用于生產(chǎn)制劑的輔劑被普遍認(rèn)為是安全的。 使用的劑型是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或口服給藥,最優(yōu)選的是口服給藥。給予 式(I)化合物的治療有效量,例如預(yù)防移植娜的量,決定于特定活性成分的 性質(zhì)、患者的年齡和需要以及應(yīng)用方式。通常,會(huì)考慮大約每天0.001-10 m^g 體重的劑量。式(I)化合物也可與抗高血壓藥、降血糖藥、月旨質(zhì)調(diào)節(jié)藥(lipid-modulating drug)、抗心^ 、抗心律失常藥、 栓藥、血小板聚集抑制藥、纖維蛋白 溶解藥、抗炎藥、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)藥物和/或抗增生藥齢給藥。此外,化 合物可與用作受體阻斷劑、蛋白質(zhì)激WP制劑、離子通道調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑的 藥物一起,與作用于蛋白質(zhì)的藥物如纖維蛋白原和基質(zhì)金屬蛋白酶合用。抗高血壓藥物的例子為阿利吉侖、氨氯地平、貝那普利、坎地沙坦、卡托 普利、地爾硫罩、恩納普利、依普利酮、依普羅沙坦、非洛地平、福辛普利、 依貝沙坦、伊拉地平、賴諾普利、氯沙坦、莫昔普利、尼卡地平、硝苯地平、 尼索地平、奧美沙坦、培哚普利、喹那普利、雷米普利、西地那非、螺內(nèi)酯、 替米沙坦、群多普利、纈沙坦和維拉帕米。降血糖藥的例子是胰島素、瑞格歹捺、那格列奈、格列美脲(glimepiridum)、 格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列波脲、二甲麵、米格列醇、阿卡波糖、莫格列扎(muraglitazar)、匹格列酮、羅格列酮和tesaglitazar。月旨質(zhì)調(diào)節(jié)藥的例子是阿托伐他汀、氯貝丁酯、依澤替米貝、非諾貝特、氟伐他汀、吉非貝齊、洛伐他汀、匹伐他汀、帕伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀。 蛋白質(zhì)激酶抑制劑的例子是伊馬替尼、midastaurin、 ruboxystaurin和星孢素。 抗心絞痛藥的例子是醋丁洛爾、卡維地洛、硝酸甘油、異山梨醇單或二石肖酸鹽、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、硝化甘油、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾??剐穆适СK幍睦訛橄佘?、胺碘酮、阿托品、溴節(jié)胺、地高辛、丙,安、 多菲利特、氟卡尼、利多卡因、普魯卡因胺、普羅帕酮、奎尼丁、索他洛爾、妥卡尼。抗血栓藥的例子為醋硝香豆素、阿加曲班、比伐盧定、西洛他唑、地西盧 定、磺達(dá)肝素、伊達(dá)肝素、來匹盧定、噴托維林、pheprocoumon、華法林、希 美加曲(ximel昭a(bǔ)tan)和未分級(jí)肝素以及低好量肝素試劑。血小板聚集抑制藥物的例子是阿昔單抗、乙船JC楊酸、氯卩比格雷、依替巴 肽、噻氯匹啶和替羅非班。纖維蛋白溶解藥的例子是alfimeprase、阿替普酶、lanteplase、微纖溶酶、 瑞體酶、鏈激酶和尿激酶??寡姿幍睦訛榘⒚}單抗、倍fe^松、i爐米松、依那西普、英夫利昔 單抗和潑尼松??垢腥緞┑睦影辨`苷類如鏈霉素、頭孢菌素類如頭孢克洛、頭 E嗪 和頭 包呋新、大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素和阿齊霉素、青霉素類如阿莫西林和青霉素 G、喹諾酮數(shù)口環(huán)丙沙星、諾氟沙星和加替沙星、磺胺對(duì)口甲氧輸密咬和磺胺 甲基異囉唑、四環(huán)素 卩米諾環(huán)素和多西環(huán)素。免疫調(diào)節(jié)藥的例子為alefacept、硫唑嘌呤、巴利昔單抗、環(huán)孢菌素、依維 類司(everolismus) 、 mumionab、麥考酚酸酯、吡美莫司、雷帕霉素、西羅莫 司和他克莫司。抗增生藥物的例子為西妥昔單抗、多西他賽、edifoligide、吉非替尼、紫杉 醇和紫杉酚。式(I)化合物在預(yù)防動(dòng)脈旁路移植術(shù)后血管移植失敗的有效性可通過下文 描述的實(shí)施例得到說明。該實(shí)施例僅說明了本發(fā)明,并不用來將本發(fā)明局限在特定描述的實(shí)施方式中。 實(shí)施例證明式(I)化合物預(yù)防動(dòng)脈旁路移植術(shù)后血管移植失敗效果的實(shí)驗(yàn)步驟描 述了使用下述食物依賴性高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型。靜脈移植疾病的模型存在于置于高膽固醇血的ApoA3Leiden鼠頸動(dòng)脈上的靜脈插入物上。這 個(gè)模型最好地反映了在臨床患者中觀察至啲導(dǎo)致血管閉塞和繼發(fā)移植失敗的復(fù) 雜的構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化刺激的基礎(chǔ)。動(dòng)物和治療。靜脈移植疾病的鼠類模型和下述i,步驟基本上描述在以下 參考文章中Schepers等人,Journal of Vascular Surgery, 2006 ,第43巻,第809-815 頁。使用14-20周齡的具有C57/BL6背景的雄性ApoE3Leiden小鼠。在i微開 始前3周鄉(xiāng)^力物喂食富膽固醇高脂肪食物(1%膽固醇和0.05%鵬;ArieBlok, Worden, The Netherlands)。所有的小鼠都隨意地獲得7XS3食物。在i&驗(yàn)開始之 前和在殺死動(dòng)物之前1周測(cè)定血清膽固醇水平兩次。小鼠隨機(jī)分為兩組。 一組(n=8)接受溶于卞畑水的3-30 mg/kg的式(I) 化合物。每日藥物齊糧娜于每只老鼠每天3 ml的tfeK。另一組(n=8)接受 溶于卞畑水中的安慰劑,作為試驗(yàn)結(jié)果的對(duì)照??偟闹委熤芷谑?8天。在手術(shù) 前,將小鼠用咪達(dá)唑侖(5mg/kg; Roche, Basel, Switzerland),美托咪定(0.5 mg/kg; Oriaon, Helsinki, Finland)禾卩芬;fc^ (0.05 mg/kg; Janssen, Geel, Belgium) 麻醉。靜脈插入物被置于每只老鼠的頸動(dòng)脈。簡(jiǎn)單來說,頸總動(dòng)脈自朝向近端 的遠(yuǎn)端分叉被切開分離。動(dòng)脈在中間被切開,且套囊被置于兩邊的終端。隨后, 兩個(gè)動(dòng)脈終端在套囊上向夕M1轉(zhuǎn),并且用一個(gè)8-0絲線結(jié)扎。大靜脈采集于基因 一致的供體小鼠和M在動(dòng)脈套^i:套住靜脈末端并用8-0的絲線將它們結(jié)扎 在一起而被移植于動(dòng)脈兩末端。被移植的靜脈中強(qiáng)有力的脈搏證實(shí)了移植成功。 動(dòng)物死亡后,用4%甲醛體內(nèi)灌注5併中。采集靜脈移植物,并在4%甲醛中固 定過夜,脫水和植入石蠟中。靜脈移植物增厚的量化和免疫組織化學(xué)。術(shù)后28天,對(duì)老鼠實(shí)施安樂死, 采集靜脈移植物,包埋入石蠟。將整個(gè)樣品制備成包埋靜脈移植物的連續(xù)橫截 面,并且4頓蘇木精-根皮紅-藏紅花(HPS)常規(guī)染色。4頓連續(xù)橫截面進(jìn)行分 析,這樣可避免緣于靜脈移植物增厚(在人類靜脈移植物和鼠類靜脈移植插入 物中均觀察到)的非均等分布導(dǎo)致的治療效果的高估或低估。樣品靜脈中靜脈移植物增厚的測(cè)量可ffiil使用圖象分析軟件(Qwin;Leica, Wetzlar, Germany)來進(jìn)行。因?yàn)樵谑箢愳o脈的介質(zhì)中只有非常少的細(xì)胞層存 在,新內(nèi)膜和介質(zhì)之間沒有形態(tài)學(xué)上的邊界,靜脈移植物的增厚,如在內(nèi)腔和 夕卜膜之間的區(qū)域可用于定義損害區(qū)。對(duì)于每一只小鼠,采用5個(gè)同等間距的垂 直的纖面來確定血管壁增厚。術(shù)后28天,用石蠟包埋的靜脈移植物部分進(jìn)行頓免疫組織化學(xué)研究。增 厚的靜脈移植物的細(xì)胞組分可M使用抗巨噬細(xì)胞抗體(AIA31240; Accurate Chemical, Wesbuiy, USA) 、 T細(xì)胞(CD3; Sereotec, Oxford, UK)和血管 平滑鵬胞(a曙平滑羅動(dòng)蛋白;Amersham, Buckinghamshire, UK)可視化。平滑鵬胞和巨噬細(xì)胞的Mffiil計(jì)^m-輔助麟分析(Qwin)量化,以截面 上總的平滑肌肌動(dòng)蛋白-陽性區(qū)域或AIA-陽性區(qū)域的百分比g。 T-淋巴細(xì)胞數(shù) 量M51在^^靜脈移植物的6個(gè)同等間距的截面上的CD3-陽性細(xì)胞的計(jì)數(shù)來確 定,并通皿些截面中的血管壁面積來區(qū)分。統(tǒng)計(jì)分析。在^1H(驗(yàn)開始之前,使用有效的分析得到統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異的 研究目標(biāo)。 皿為均值+/-平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。鼠靜脈移植物皿 測(cè)定數(shù)據(jù)的比較ffl3lMann-Whitoey等級(jí)總和檢驗(yàn)^it行。結(jié)果術(shù)前血漿膽固醇7K平在用式(I)化合物治療組和安慰齊'胎療組之間沒有不 同。靜脈移植物增厚的量化顯示,移植的血管相對(duì)于未移植的血管顯著增厚, 并且與對(duì)照組相比,治療組的壁厚度顯著減少。與未移植的血管相比,移植血 管的腔區(qū)域也增加了 ,并且與對(duì)照組相比,藥物治療組又有進(jìn)一步提高(見表1) o經(jīng)免疫組織化學(xué)分析增厚移植物的細(xì)胞組分,顯示增厚的移植物主要由平 滑UUffl胞和巨噬細(xì)胞組成。而且,有小數(shù)量的T-淋巴細(xì)胞出現(xiàn)在血管壁中。藥 物治療組的顯示巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的AIA-陽性區(qū)域與對(duì)照組相比明顯小。在對(duì)照組 中,表明血管平滑鵬胞存在的a平滑肌肌動(dòng)蛋白-陽性區(qū)域也駄,而在藥物 治療組則明顯減少。同時(shí),每平方毫米T-淋巴細(xì)胞數(shù)目相比于對(duì)照組在治療組 中也明顯要低。,植血管 0.00 0.00安慰劑 0 0.56+/-0.12 0.80+/-0.10 0細(xì)1血管壁增厚 內(nèi)腔面積 P-值Cmm2) Cmm2)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的血管移植失敗的藥物中的用途,id="icf0001" file="S200680032738XC00011.gif" wi="100" he="67" top= "70" left = "56" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是吡啶基或噻唑基,其都可任選地被C1-8烷基或C2-8烯基所取代;和a)R2是甲氧基和n是0或1;或b)R2是氯和n是0。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的用途,其中用于動(dòng)脈旁路的血管是靜脈或動(dòng)Jt^型, j為隱靜脈劍寸靜脈和孚脂內(nèi)部(胸的)或胃網(wǎng)膜動(dòng)脈。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途,其中通過動(dòng)脈旁路移植手,植的血管由 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)移植至冠狀動(dòng)脈或由股胭、股脛旁路移植OT 股溝下的旁路手術(shù)(HBS)移植至外周動(dòng)脈如股動(dòng)脈。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的用途,其中ffl31動(dòng)脈旁路移植手絲植的血 管由冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)移植至冠狀動(dòng)脈。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的用途,其中式(I)化合物是5-甲基-吡啶磺 酸[6-甲氧基-5- (2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧徒4-閨-醐安。
6. —種預(yù)防動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的血管移植失敗的方法,包括^W效量的式 (I)化合物和它的藥學(xué)上可接受的鹽給予人類或哺孚L動(dòng)物,<formula>formula see original document page 3</formula>其中Rj是吡啶基或噻唑基,其都可任選地被Cw烷基或C^烯基所取代;禾口a) R2是甲氧凝nn是0或l;或b) R2是氯和n是0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的治療方法,其中式(I)化合物是5-甲基-吡啶-2-磺酸 [6-甲氧基-5- (2-甲氧基-賴基)-2-吡徒4-基-嘧啶-4-萄-醐安。
8. —種用于預(yù)防動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的血管移植失敗的藥物組合物,包括 A)式(I)化合物和它的藥學(xué)上可接受的鹽,<formula>formula see original document page 3</formula>其中:NAR2R!是吡啶基或噻唑基,其都可任選地被C"烷基或C^烯基所取代;和a) R2是甲氧基和n是0或l;或b) R2是氯和n是0;禾口B) —種頗多種選自抗高血壓藥、降血糖藥、月旨質(zhì)調(diào)節(jié)藥、抗心MI5、 抗心率失常藥、抗血栓形成藥、血小板聚集抑制藥、纖維蛋白溶解藥、抗炎藥、 抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)藥物和抗增生藥物的化合物和c)賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物,其中式(I)化合物是5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5- (2-甲氧基-苯氧基)-2-啲定4-基-嘧啶4-蜀-醐安。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和它的藥學(xué)上可接受的鹽用來預(yù)防進(jìn)行動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的血管移植失敗的用途,其中R<sub>1</sub>是吡啶基或噻唑基,其都可任選地被C<sub>1-8</sub>烷基或C<sub>2-8</sub>烯基所取代;和a)R<sub>2</sub>是甲氧基和n是0或1;或b)R<sub>2</sub>是氯和n是0。
文檔編號(hào)A61K31/505GK101257947SQ200680032738
公開日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2006年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月12日
發(fā)明者C·舒馬徹, J·曼 申請(qǐng)人:斯皮德爾藥品公司