專利名稱：：使用卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物與zosuquidar的組合治療癌癥患者的制作方法使用卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物與zosuquidar的組合治療癌癥患者5相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2005年7月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/696,756號(hào)，2006年5月3日提交的美國(guó)申請(qǐng)第11/416,833號(hào)，以及2006年5月3日美國(guó)申請(qǐng)第11/416,992號(hào)的，將以上申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容引入本文中作為參考，并由此作為本說(shuō)明書(shū)的一部分。10發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及使用zosuquidar和卡奇霉素(calicheamicin)-抗體偶聯(lián)物的組合，例如zosuquidar和吉妥珠單抗奧峻米星(gemtuzumabozogamicin)(麥羅塔(Mylotarg))的組合治療患有實(shí)體瘤、白血病和其他15惡性腫瘤患者的方法。本發(fā)明還涉及含有zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的藥物制劑。所述制劑在治療復(fù)發(fā)性急性髓性白血病(AML)中特別有效。發(fā)明背景20腫瘤學(xué)的領(lǐng)域正處于重大發(fā)展中。過(guò)去，癌癥的治療一直都^皮經(jīng)驗(yàn)性的、基于腫瘤類型和階段的"一種方式適合全部"的治療所主宰。盡管治愈率極低，特別是對(duì)于最常見(jiàn)的癌癥和那些公知的轉(zhuǎn)移性疾病而言，具有毒性的化療藥物依然支配著這一治療領(lǐng)域。現(xiàn)在，處在開(kāi)發(fā)中的治療被靶向于特定的蛋白。這樣的靶向是基25于對(duì)癌癥機(jī)理的更確切的認(rèn)識(shí)，其通常會(huì)涉及多種腫瘤類型。一般地，根據(jù)靶蛋白的表達(dá)和功能而非腫瘤類型，這些治療被設(shè)計(jì)為在確定的患者亞群中發(fā)揮作用，并且通常與標(biāo)準(zhǔn)的化療相聯(lián)合使用。癌癥的分子分析方面的進(jìn)展使得能夠?qū)@類患者亞群進(jìn)行鑒定，并將靶向治療和新的診斷方法相結(jié)合。30肺瘤學(xué)的未來(lái)在于以分子術(shù)語(yǔ)(即，遺傳學(xué)，基因組學(xué)，蛋白組學(xué))對(duì)疾病進(jìn)行界定，并且根據(jù)個(gè)體的腫瘤和正常細(xì)胞性質(zhì)調(diào)整治療。這種新范例可以預(yù)先確定可能的應(yīng)答者，更早地評(píng)估應(yīng)答，并根據(jù)對(duì)腫瘤的連續(xù)分子分析來(lái)調(diào)整治療。耐藥性是為了實(shí)現(xiàn)使用化學(xué)療法成功治療人類腫瘤而必須克服的5最困難的問(wèn)題之一。在臨床上，耐藥性，具有內(nèi)在耐藥性的腫瘤(例如，結(jié)腸，腎和胰)的特征，可能在治療開(kāi)始時(shí)就明顯地表現(xiàn)出來(lái)。或者，當(dāng)腫瘤最初響應(yīng)于治療但對(duì)隨后的治療變得難以治愈時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致獲得性耐藥性。一旦腫瘤對(duì)特定的化學(xué)治療劑具有獲得性抗性之后，通常就會(huì)觀察到其對(duì)其它結(jié)構(gòu)類似的試劑的間接抗性。耐藥性的細(xì)胞機(jī)io理包括細(xì)胞凋亡，藥物t聶取，DNA修復(fù)，改變的藥物耙標(biāo)，藥物隔絕(drugsequestration),解毒，以及外排泵(參見(jiàn)，例如，DaltonW.S.Semin.Oncol,20:60，1993)。多藥耐藥性(MDR),即癌細(xì)胞對(duì)于有效用于治療的試劑以及結(jié)構(gòu)和功能上無(wú)關(guān)的其它藥物具有抗性的能力，是耐藥性中一種特別有害15的形式。這種形式的耐藥性在Kuzmich等人的"DetoxificationMechanismsandTumorCellResistancetoAnticancerDrugs(對(duì)抗癌藥物的解毒機(jī)制和腫瘤細(xì)胞耐藥性)，"特別是第7部分，"TheMultidrug-ResistantPhenotype(MDR)(多藥耐藥性表型(MDR),)"，MedicalResearchReviews,Vol.11,No.2，185-217,特別是208-21320(1991);以及在Georges等人"MultidrugResistanceandChemosensitization:TherapeuticImplicationsforCancerChemotherapy(多藥耐藥性和化療每文感性癌癥化療的治療暗示)"，AdvancesinPharmacology,Vol.21，185-220(1990)中已有更詳細(xì)的討論。雖然MDR可由多種因素引起，但MDR的最普遍形式之一是與25P-糖蛋白(P-gp)過(guò)表達(dá)相關(guān)的類型。P-gp是膜蛋白超家族的成員，也被稱為三磷酸腺苷(ATP)-結(jié)合盒(ABC)蛋白，其表現(xiàn)為各類疏水性底物的ATP-依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和/或離子通道。P-gp是多重跨膜糖蛋白。使用P-gp基因(m&7)進(jìn)行的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)通過(guò)提供降低細(xì)胞毒素劑的細(xì)胞內(nèi)濃度的能量-依賴性外排泵，向藥物敏感的腫瘤細(xì)胞賦予了MDR,由30此允許所述細(xì)胞存活。P-gp表達(dá)于正常的肝臟膽小管，腎臟的腎上腺皮質(zhì)和近端小管，以及包括大腸和小腸的柱狀細(xì)胞在內(nèi)的腸上皮細(xì)胞；腦、睪丸和胎盤(pán)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞；以及骨髓的造血干細(xì)胞。其具有排泄、保護(hù)和屏障功能。P-gp在許多人類癌癥中被組成型表達(dá)或選擇，并且給予對(duì)5如下治療劑的耐藥性，該治療劑包括蒽環(huán)類藥物(anthracyclines)(例如，多柔比星(doxorubicin)、柔紅霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依達(dá)比星(idarubicin)、米才乇蒽酉昆(mitoxantrone))，長(zhǎng)春花類(vincas)(侈寸如,長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)、長(zhǎng)春地辛(vindesine)),拓樸異構(gòu)酶-II抑制劑(例如，依托泊苷io(etoposide)、替尼泊芬(teniposide)),紫杉烷類(taxanes)(例如，紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇docetaxel))，以及其它治療劑(例如，格列衛(wèi)(Gleevec)，麥羅塔(Mylotarg)、更生霉素(dactinomycin)、光輝霉素(mithramycin))。由P-gp和其它MDR-相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的相對(duì)混雜15促使了對(duì)自身沒(méi)有細(xì)胞毒性但抑制MDR轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物的廣泛搜索。在最初證明維拉帕米(verapamil)作為P-gp抑制劑之后，陸續(xù)報(bào)道了許多另外的化合物抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)并由此使得MDR細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感。多種被稱為化療增敏劑(chemosensitizers),MDR逆轉(zhuǎn)劑，調(diào)節(jié)劑，或轉(zhuǎn)換劑，這些"第一代"MDR藥物包括了具有不同結(jié)構(gòu)和功能的化合20物，例如釣通道阻滯劑(例如，維拉帕米)，免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)),抗生素(例如，紅霉素)，抗癡藥(例如，奎寧)和其它化合物(例如，比立考達(dá)(biricodar)，tariquidar，伐司樸達(dá)(valspodar))。第一代MDR藥物并非是為抑制MDR而特別開(kāi)發(fā)的。它們通常都25具有其它的藥理學(xué)活性，以及對(duì)MDR轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有相對(duì)低的親和性，因此在應(yīng)用方面有所局限。例如，P-gp對(duì)維:粒帕米具有^^的親和性，因此需要心臟中毒水平才能實(shí)現(xiàn)全部的調(diào)節(jié)活性。盡管實(shí)際情況是在II期試驗(yàn)中僅能夠獲得低的血清水平，但在22名患者中有5名患者對(duì)維拉帕米和VAD(長(zhǎng)春新堿，多柔比星和地塞米松)的組合有所應(yīng)答。430名應(yīng)答者具有升高的P-gp表達(dá)和功能。因此，維拉帕米在克服耐藥性方面表現(xiàn)出一些臨床應(yīng)用。環(huán)孢菌素A改變了共給藥的細(xì)胞毒素劑的藥物動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致對(duì)溶瘤的暴露明顯增加，因此混淆了對(duì)臨床試驗(yàn)的基于第一代藥物，但通過(guò)消除其非-MDR藥理作用來(lái)進(jìn)行特別選5擇或設(shè)計(jì)以降低其副作用，對(duì)P-gp藥效團(tuán)的深入表征鑒定了"第二代"調(diào)節(jié)劑。諸如維拉帕米的R-對(duì)映體(R-維拉帕米)和右尼古地平(dexniguldipine)的化合物在臨床研究中并不比MDR藥物更加有益，最有可能是因?yàn)樵诳赡褪軇┝肯?，其?duì)P-gp的親和性依然不足以在體內(nèi)產(chǎn)生明顯的MDR抑制。io更有希望的對(duì)P-gp具有更高親和性的第二代調(diào)節(jié)劑是伐司樸達(dá)(valspodar)，其是非免疫抑制的環(huán)孢菌素D的衍生物。雖然早期的試驗(yàn)是令人鼓舞的，但更多的工作揭示出其與多種抗癌藥物具有明顯的藥物動(dòng)力學(xué)相互作用。盡管被諾華(Novartis)所中止，伐司樸達(dá)還是在患有急性髓性白血病的老年患者中進(jìn)行了ni期研究。由于過(guò)多的早期15致死性，最有可能是由于PK相互作用，伐司樸達(dá)的注冊(cè)被終止了。雖然患者的數(shù)量有限，但是在患者的預(yù)處理細(xì)胞體外表現(xiàn)出伐司樸達(dá)-調(diào)節(jié)的染料外排的對(duì)照組患者(n=22)中，其結(jié)果比那些沒(méi)有外排的(n-ll)患者更壞(完全緩解，無(wú)應(yīng)答以及死亡率分別為41%,41%和18%,與91%，9%和0%相比較；P=0.03)，但采用了伐司樸達(dá)的結(jié)果20卻幾乎一致(Baer2002)。此外，對(duì)于具有伐司樸達(dá)-調(diào)節(jié)的外排的患者而言，在對(duì)照組中和使用伐司樸達(dá)組中無(wú)疾病存活中值分別為5個(gè)月和14個(gè)月(P-0.07)。對(duì)P-gp和MRPl(另一種與多藥耐藥性相關(guān)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)都具有活性的第二代MDR調(diào)節(jié)劑是比立考達(dá)(biricodar)。在軟組織肉瘤，25卵巢癌，小細(xì)胞肺癌和其它病癥的多種II期研究中對(duì)所述試劑進(jìn)行了最尖端的研究。然而，比立考達(dá)和伐司樸達(dá)都是P450同工酶3A4的底物。在細(xì)胞毒素劑和P-gp抑制劑之間對(duì)細(xì)胞色素P4503A4的竟?fàn)帉?dǎo)致了不可預(yù)知的PK相互作用并導(dǎo)致了細(xì)胞毒素劑的血清濃度增加，因此，對(duì)患者具有更強(qiáng)的毒性。臨床研究人員的通常反應(yīng)是降低所述30細(xì)胞毒素劑的劑量。然而，PK相互作用是不可預(yù)知的，也不能夠被預(yù)先確定。因此，細(xì)胞毒素劑的血清水平或者太高從而導(dǎo)致過(guò)量的毒性，或者太低導(dǎo)致效能降低。除了抑制P-gp外，許多第二代調(diào)節(jié)劑還可作為其它轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，尤其是ABC家族的底物，對(duì)ABC家族的抑制可以減少正常、健康的細(xì)胞保護(hù)其自身免受細(xì)胞毒素劑作用的能力。發(fā)明概述導(dǎo)致完全緩解率增加和無(wú)癌存活率增加及總存活率增加的、用于患有實(shí)體瘤、白血病以及其它惡性腫瘤患者的劑型和治療方案是令人期望的。尤其期望用于復(fù)發(fā)性AML患者的具有改善的存活率和增加io的完全緩解率的劑型和治療方案?？ㄆ婷顾?抗體偶聯(lián)物與諸如zosuquidar的P-gp抑制劑的聯(lián)合使用增強(qiáng)卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的治療性，并可在實(shí)體瘤、白血病和其它惡性腫瘤的治療中提供這樣的優(yōu)勢(shì)。因此，在第一方面，提供了治療急性髓性白血病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)15物。在第一方面的實(shí)施方案中，所述急性髓性白血病是復(fù)發(fā)性急性髓寸生白血病。在第一方面的實(shí)施方案中，向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括如下步驟在治療方案的第l天將20卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第1天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約24小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天將zosuquidar以約500mg/25天至約700mg/天的量在向患者靜脈給藥約24小時(shí)。所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可以是麥羅塔。在第一方面的實(shí)施方案中，向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括如下步驟在治療方案的第l天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約3024小時(shí)；在所述治療方案的第1天和第2天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天和第16天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小5時(shí)。所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可以是麥羅塔。在第一方面的實(shí)施方案中，向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括如下步驟在治療方案的第l天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約7mg/r^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第1天和第2天將zosuquidar以約500mg/io天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天和第16天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)。所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可以是麥羅塔。15在第一方面的實(shí)施方案中，向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括如下步驟在治療方案的第l天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約9mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第1天和第2天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)；在所述治療方案的20第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約7mg/i^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天和第16天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)。所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可以是麥羅塔。在第一方面的實(shí)施方案中，向需要所述治療的患者給予zosuquidar25和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括如下步驟在治療方案的第1天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約9mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第1天、第2天和第3天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約72小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約9mg/m2的量向患者靜脈30^^藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天、第16天和第17天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約72小時(shí)。所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可以是麥羅塔。在第一方面的實(shí)施方案中，向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括如下步驟在治療方案的第1天將5卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^至約9mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案開(kāi)始的第1天開(kāi)始將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約24至72小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^至約9mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療io方案的第15天開(kāi)始將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約24至72小時(shí)。所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可以是麥羅塔。在第二方面，提供了用于治療復(fù)發(fā)性急性髓性白血病的藥用試劑盒，所述試劑盒包含至少一個(gè)劑量的zosuquidar;關(guān)于進(jìn)行至少一次功能之一的說(shuō)明書(shū)；以及在至少表現(xiàn)出陽(yáng)性外排泵活性和陽(yáng)性P-gp表達(dá)或功能之一的患者中給予zosuquidar與卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的組合以治療復(fù)發(fā)性急性髓性白血病的說(shuō)明書(shū)。在第二方面的實(shí)施方案中，所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可以是麥羅20塔。在第三方面，提供了治療患者的惡性肺瘤的方法，所述方法包括進(jìn)行診斷檢測(cè)，從而確定所述惡性腫瘤表達(dá)或選擇P-糖蛋白；以及將zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物向所述患者給藥的步驟。在第三方面的實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是急性髓性白血病，例25如，復(fù)發(fā)性急性髓性白血病。在第三方面的實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是癌，例如，乳腺癌或卵巢癌。在第三方面的實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是肉瘤。在第三方面的實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是選自急性淋巴細(xì)胞白30血病、慢性粒細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞病、'淋巴瘤和脊髓發(fā)育不良的惡性血液病。在第三方面的實(shí)施方案中，所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。在第四方面的實(shí)施方案中，提供了治療患者的惡性腫瘤的方法，所述方法包括進(jìn)行診斷測(cè)試，從而確定所述惡性腫瘤表現(xiàn)出陽(yáng)性外排5泵活性；并向所述患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟。在第四方面的實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是急性髓性白血病，例如，復(fù)發(fā)性急性髓性白血病。在第四方面的實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是癌，例如，乳腺癌或卵巢癌。io在第四方面的實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是肉瘤。在第四方面的實(shí)施方案中，所述惡性腫瘤是選自急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞病、淋巴瘤和脊髓發(fā)育不良的惡性血液病。在第四方面的實(shí)施方案中，所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。15優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到可在本申請(qǐng)的范圍之內(nèi)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干變化和修飾。因此，優(yōu)選實(shí)施方案的描述不應(yīng)被認(rèn)為限制本發(fā)明20的范圍。癌癥乾標(biāo)許多形式的癌癥都表達(dá)P-gp，因此當(dāng)使用為P-gp外排底物的化療劑進(jìn)行治療時(shí)，所述癌癥可受益于P-gp外排泵抑制劑的給藥。例如，25大多數(shù)實(shí)體瘤，淋巴瘤，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，肝癌，骨髓瘤和肉瘤都是P-gp表達(dá)大于50%的癌癥。淋巴細(xì)胞白血病也具有大于50%的P-gp表達(dá)。乳腺癌的P-gp表達(dá)為約30%。對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌而言，P-gp表達(dá)為63%。在表現(xiàn)出一定程度的P-gp表達(dá)或功能的任何惡性腫瘤的治療中，或者在P-gp陽(yáng)性的患者的治療中，優(yōu)選實(shí)施方案的方30法和制劑尤其有效。14由高比率的P-gp表達(dá)和功能所表征的一種癌癥形式是急性髓性白血病。在美國(guó)每年約有l(wèi)l，OOO個(gè)AML新病例以及在五個(gè)主要的歐洲國(guó)家中有9,000個(gè)新病例。而且，世界衛(wèi)生組織還將晚期的骨髓增生異常綜合征(MDS)定義為AML。在美國(guó)約有4,000例早期的MDS5以及在五個(gè)主要的歐洲國(guó)家中有3,000例。因此，zosuquidar的目標(biāo)患者群在美國(guó)為約15,000名患者以及在主要?dú)W洲市場(chǎng)為12，000名。與兒童AML(年齡〈5歲)相比，成年AML表現(xiàn)出更大的治療挑戰(zhàn)。部分是由于更易于恢復(fù)的患者群體以及更敏感的疾病，兒童AML的5年存活率為50%(20世紀(jì)90年代末)。相反，部分是由于多種共同io存在的疾病以及更具有抗性的疾病，成年AML的5年存活率僅為13%(直到1990年代晚些時(shí)候)。對(duì)于大于65歲的患者，5年存活率僅為7%。大約75%的AML患者都大于60歲，且71%的患者為P-gp陽(yáng)性。在關(guān)于患者存活率的臨床結(jié)果方面，P-gp陰性患者的患者存活率明顯15好于P-gp陽(yáng)性患者-對(duì)于P-gp陽(yáng)性患者，在約3-4個(gè)月時(shí)有50%存活率，而對(duì)于P-gp陰性患者，在約15個(gè)月時(shí)有50%存活率。參見(jiàn)，Campos等人，Blood,79:473-476，1992。大約75%的AML患者都最終會(huì)復(fù)發(fā)并成為其他治療的候選者。復(fù)發(fā)性AML患者通常需要延長(zhǎng)的住院治療，而且他們的預(yù)后通常并20不樂(lè)觀。在這些復(fù)發(fā)性患者中，約80%的患者都是P-gp陽(yáng)性。用于AML的基本治療方案(即，柔紅霉素和依達(dá)比星，它們都是P-gp底物)許多年來(lái)依然沒(méi)有改變。然而，其中卡奇霉素組分是P-gp底物的麥羅塔，現(xiàn)在也被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性AML患者的治療。盡管麥羅塔目前僅被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性AML患者，但麥羅塔25或其它的卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物也可在表達(dá)P-gp的其它惡性腫瘤的治療中具有效力。Zosuquidai*美國(guó)專利第5,643,909號(hào)和第5，654，304號(hào)公開(kāi)了一系列10,11-亞30曱基苯并環(huán)庚烷衍生物，其可用于增強(qiáng)現(xiàn)有癌癥化療法的效能并用于治療多藥耐藥性。其中一類具有良好的活性、口服生物利用度以及穩(wěn)定性的衍生物是zosuquidar,其通式化合物為(2R)-反-5-3-[4-(10,ll-二氟亞曱基二苯并環(huán)庚烷-5基)哌。秦-l-基]-2-羥丙氧基)喹啉。5Zosuquidar鑒于前代的MDR調(diào)節(jié)劑的局限性，鑒定了三種臨床前的關(guān)鍵的成功因素并且zosuquidar滿足所述成功因素l)其是P-糖蛋白的有效抑制劑；2)其對(duì)P-糖蛋白具有選擇性；以及3)未觀察到與共給藥的化療劑的藥物動(dòng)力學(xué)相互作用。ioZosuquidar在體外具有極強(qiáng)的效力(K產(chǎn)59nM)并且是迄今為止所述的最有效的P-gp-相關(guān)抗性調(diào)節(jié)劑之一。在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，zosuquidar同樣表現(xiàn)出良好的體內(nèi)活性。另外，所述化合物并未表現(xiàn)出為P-gp外排的底物，導(dǎo)致逆轉(zhuǎn)活性在抗性細(xì)胞中具有相對(duì)長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間，即使是在調(diào)節(jié)物被撤去之后。15Zosuquidar作為MDR調(diào)節(jié)劑的另一顯著特征是在臨床前模型中其與多種被測(cè)試的溶瘤劑具有最低的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)相互作用。這種最低的PK相互作用允許給予正常劑量的溶瘤劑，并且還允許對(duì)臨床結(jié)果進(jìn)行更直接的解釋。20麥羅塔麥羅塔(吉妥珠單抗奧唑米星)在2000年5月被批準(zhǔn)用于治療年齡超過(guò)60歲的復(fù)發(fā)性CD33-陽(yáng)性AML患者。來(lái)自于惠氏(Wyeth)和Celltech的麥羅塔是基于抗體耙向的化療。麥羅塔的高特異性抗體識(shí)別細(xì)胞表面分子，CD33，其在90%的AML患者的AML細(xì)胞上都含25量豐富，但卻在正常的血液干細(xì)胞，即正常的血液和免疫細(xì)胞均來(lái)源于此的種子中缺乏。所述抗體與卡奇霉素連接，卡奇霉素是一種有效的化療劑。所述抗體選擇性地靶向白血病母細(xì)胞并向其輸送卡奇霉素。以下提供了麥羅塔的化學(xué)結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>n,在抗體上卡奇霉素衍生物的平均負(fù)載數(shù)，為2-3個(gè)分子/摩爾5有大量逐漸增加的證據(jù)表明麥羅塔也是MDR底物并受到P-gp外排泵的影響。在多種研究中，麥羅塔的細(xì)胞毒性作用表現(xiàn)出與所存在的P-gp的量呈負(fù)相關(guān)。兩種MDR調(diào)節(jié)劑，伐司樸達(dá)和喹諾酮衍生物MS-209，均表現(xiàn)出在P-gp表達(dá)CD33(+)白血病細(xì)胞中逆轉(zhuǎn)對(duì)麥羅塔的抗性，并且與環(huán)孢菌素組合的臨床研究也在進(jìn)行中。在單獨(dú)使用麥羅io塔治療老年患者的臨床試驗(yàn)中，可以觀察到26%的完全緩解率(CR+CRp)。如優(yōu)選實(shí)施方案所述，除了麥羅塔，還可以使用卡奇霉素和P-gp底物的其它偶聯(lián)物來(lái)治療惡性腫瘤。合適的P-gp底物包括，但不限于蒽環(huán)類(例如，多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、依達(dá)比星、米托蒽醌)，15長(zhǎng)春花類(例如，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛)，拓樸異構(gòu)酶-II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苦)，紫杉烷類(例如，紫杉醇，多西紫杉醇)，以及其他(例如，格列衛(wèi)、麥羅塔、更生霉素、光輝霉素)。使用Zosuquidar和麥羅塔的化療方案Zosuquidar,高特異性和安全的P-gp外排抑制劑，與卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的組合可有效地治療白血病，尤其是復(fù)發(fā)性患者的AML。Zosuquidar與除了麥羅塔之外的卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的組合也能夠有5效地治療實(shí)體瘤和其他惡性腫瘤。Zosuquidar的有效劑量以及zosuquidar和麥羅塔的給藥時(shí)間選擇對(duì)于在復(fù)發(fā)性AML患者群中獲得改善的完全緩解率和增加的無(wú)白血病存活率及總存活率而言是至關(guān)重要的。盡管優(yōu)選實(shí)施方案中的方法和制劑特別優(yōu)選用于治療復(fù)發(fā)性AML患者，^旦該方法和制劑也能適合于其它的藥物和適應(yīng)癥。例如，io可根據(jù)已公開(kāi)的給藥方案或稍微修改的給藥方案將zosuquidar和麥羅塔進(jìn)行給藥，以治療其它類型的白血病或表達(dá)P-gp和/或表現(xiàn)P-gp功能的其它癌癥，例如實(shí)體瘤、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、骨髓瘤、癌(例如，乳腺癌和卵巢癌)、肉瘤以及除了AML之外的惡性血液病(例如，急性淋巴細(xì)月包白血病、'隄性粒細(xì)胞白血病、漿細(xì)月包病、'淋巴瘤和脊髓is發(fā)育不良)。或者，可將除zosuquidar之外的P-gp外排抑制劑與卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物共同使用。Zosuquidar或某些其它治療劑可以藥物可接受的鹽，例如，三鹽酸鹽的形式進(jìn)行給藥。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"藥物可接受的鹽"和"其20藥物可接受的鹽，，是普遍性術(shù)語(yǔ)，并以其普通意義使用，包括^(旦不限于，涉及由藥物可接受的，無(wú)毒的酸或堿制備的鹽。適合的藥物可接受的鹽包括金屬鹽，例如，鋁、鋅的鹽，堿金屬鹽，例如鋰、鈉、和鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣和4美鹽；有機(jī)鹽，例如賴氨酸、N，N，-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺(N-曱基葡25萄糖胺)、普魯卡因和tris(三羥曱基氨基曱烷)的鹽；游離酸和堿的鹽；無(wú)機(jī)鹽，例如，石克酸鹽、鹽酸鹽和氬溴酸鹽；以及目前處于普遍的制藥應(yīng)用中以及在諸如默克索引(MerckIndex)等本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的資源中列出的其它鹽?？蛇x擇任何適合的成分來(lái)制備本文所討論的zosuquidar或其它治療劑的鹽，只要其沒(méi)有毒性且基本上不干擾所30期望的活性。除了鹽之外，還可以使用所述化合物的藥物可接受的前體和衍生物。藥物可接受的酰胺化合物，低級(jí)烷基酯，以及被保護(hù)的衍生物也可適用于優(yōu)選實(shí)施方案的組合物和方法中。還選擇適于給藥的水合形式的治療劑，某些治療劑的對(duì)映異構(gòu)體形式，某些治療劑的外消旋混合物等等。5所預(yù)期的給藥途徑包括局部，口服，皮下，腸胃外，皮內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)和靜脈。然而，特別優(yōu)選將zosuquidar和/或麥羅塔以靜脈形式給藥。所述組合或單獨(dú)的組分都可以是任何合適的固體或液體形式。特別優(yōu)選的形式包括被重組用于靜脈給藥的凍千形式。可將zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物配制成液體制劑來(lái)進(jìn)io行例如口服、鼻內(nèi)、肛門(mén)、直腸、口腔、陰道、經(jīng)口、胃內(nèi)、粘膜、經(jīng)舌、肺泡(alveolar)、齒齦、嗅覺(jué)或呼吸粘膜給藥。適合于這些給藥的形式包括混懸液，糖漿和酏劑。如果期望鼻內(nèi)或呼吸(粘膜)給藥(例如，氣溶膠吸入或吹入法)，所述組合物可以某種形式存在并由擠壓式噴霧分配器，泵分配器或氣溶膠分配器進(jìn)行分配。氣溶膠通常通過(guò)烴15類處于壓力下。泵分配器可優(yōu)選地分配定量劑量或具有特定顆粒大小的劑量。含有zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的藥物組合物優(yōu)選地與患者的血液或其它體液等^^?？蒦f吏用酒石酸鈉，丙二醇或其它無(wú)初j或有機(jī)溶質(zhì)來(lái)獲得所述組合物的等滲性。氯化鈉是特別優(yōu)選的。可以20使用緩沖劑，例如乙酸及其鹽，檸檬酸及其鹽，硼酸及其鹽，以及磷酸及其鹽。腸胃外給藥的介質(zhì)包括氯化鈉溶液，林格氏葡萄糖(Ringer，sdextrose),葡萄糖和氯化鈉，乳酸林格氏(lactatedRringer，s)以及不揮發(fā)性油。靜脈給藥的介質(zhì)包括流動(dòng)的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑(例如那些基于林格氏葡萄糖的補(bǔ)充劑)等等。25可使用藥物可接受的增稠劑將所述藥物組合物的粘度維持在選定的水平。由于其方便和經(jīng)濟(jì)可行性以及容易起作用，曱基纖維素是優(yōu)選的。其它適合的增稠劑包括，例如，黃原膠、羧曱基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆等等。所述增稠劑的優(yōu)選濃度依賴于所選定的增稠劑。優(yōu)選使用地能夠達(dá)到所選定粘度的量。粘性組合物通常通過(guò)向溶30液中加入此類增稠劑來(lái)制備?？墒褂盟幬锟山邮艿姆栏瘎﹣?lái)增加所述藥物組合物的保存期限。苯曱醇是適合的，雖然還可使用多種防腐劑，例如包括對(duì)羥基苯曱酸酯類、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯銨。所述防腐劑的適當(dāng)濃度通常為基于所述組合物的總重量的約0.02%至約2%,雖然根據(jù)所選定的試劑，5可以期望更多或更少的量。取決于所期望的給藥途徑和制劑，所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可與適當(dāng)?shù)妮d體，稀釋劑，或諸如無(wú)菌水、生理鹽水、葡萄糖等賦形劑混合，并可含有輔助性物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、膠凝或粘度增強(qiáng)添加劑，防腐劑，調(diào)味劑，色素等等。參見(jiàn)，io例如，標(biāo)準(zhǔn)文本，例如"雷明頓制藥科學(xué)與實(shí)踐，，("Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy")LippincottWilliams&Wilkins;第20版(2003年6月1日，以及"雷明頓制藥科學(xué)"("Remington'sPharmaceuticalSciences"),MackPub.Co.;第18和19版(分別出版于1985年12月和19卯年6月)。這樣的制劑可包括配位劑，金屬離子，15聚合物，例如聚乙酸、聚乙醇酸，水凝膠，葡聚糖等，脂質(zhì)體，微乳劑，膠束，單層或多層嚢泡，紅細(xì)胞影(erythrocyteghost)或球芽(spheroblast)。適用于脂質(zhì)體制劑的合適脂類包括，但不限于，單酸甘油酯、甘油二酯、硫香脂、溶血卵磷脂、皂角苷、膽酸等等。這些另外組分的存在可以影響物理狀態(tài)、溶解性、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率以20及體內(nèi)清除速率，因此根據(jù)所預(yù)期的應(yīng)用進(jìn)行選擇，從而使所述載體的性質(zhì)適合于所選定的給藥方式。對(duì)口服給藥而言，可將所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以片劑，水性或油性混懸液，可分散的粉末或顆粒，乳劑，硬膠嚢或軟膠嚢，糖漿或酏劑形式提供。旨在用于口服給藥的組合物可根據(jù)本25領(lǐng)域所公知的用于制備藥物組合物的任何方法進(jìn)行制備，并可包括一種或多種以下試劑鄰，朱劑，調(diào)t朱劑，著色劑和防腐劑。水性混懸液可包含活性成分與適于制備水性混懸液的賦形劑的混合物。用于口服給藥的制劑還可以硬凝膠膠嚢的形式提供，其中所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物與諸如石友酸鈣、磷酸鈣或高嶺土30等惰性固體稀釋劑混合，或以軟凝膠膠嚢的形式提供。在軟膠嚢中，所述活性成分可被溶解或懸浮于合適的液體中，例如水或油介質(zhì)，例如花生油、橄攬油、脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。還可以使用被配制用于口服給藥的穩(wěn)定劑和微球。膠嚢可包括由明膠制成的推入配合式膠嚢，以及由明膠和增塑劑，例如甘油或山梨醇制成的軟的密5封膠嚢。推入配合式膠嚢可含有zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑、和/或諸如滑石和硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑以及任選的穩(wěn)定劑的混合物。片劑可以是未包衣的或通過(guò)公知方法進(jìn)行包衣，從而延遲在胃腸道中的崩解與吸收，并由此提供在較長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可io以使用延時(shí)材料，例如單硬脂酸甘油酯。當(dāng)以固體形式，例如片劑形式給藥時(shí)，所述固體形式通常含有約0.001wt.y?；蚋椭良s50。/。wt.或更高的包括zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的活性成分，優(yōu)選為從約0駕、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0,08、0.09、0.1、0.2、0.3、0,4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1wt.%至約2、3、4、155、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40或45wt.%。片劑可含有zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物與包括惰性材料在內(nèi)的無(wú)毒性藥物可接受賦形劑的混合物。例如，可通過(guò)壓制或模印，任選地與一種或多種另外的成分來(lái)制備片劑。壓制的片劑可通過(guò)在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中將以自由流動(dòng)形式，例如粉末或顆粒形式存在的活性20成分進(jìn)行壓制來(lái)制備，所述活性成分任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合?？赏ㄟ^(guò)在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中將惰性液體稀釋劑濕化的粉末狀化合物的混合物進(jìn)行塑制來(lái)制備模印片。優(yōu)選地，每種片劑或月交嚢所含有的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物均為約10mg或更少至約1，000mg或更多，更優(yōu)選約20、30、2540、50、60、70、80、90或100mg至約150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800或900mg。最優(yōu)選地，可提供在一定劑量范圍內(nèi)的片劑或膠嚢從而允許給予分開(kāi)的劑量。由此可方便地選擇適合于所述患者的劑量以及每天需要實(shí)施的給藥次數(shù)。盡管在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選地將zosuquidar、卡奇霉素-抗體偶30聯(lián)物和與它們聯(lián)合使用的任何其它治療劑整合為單一的片劑或其它劑型，但在某些實(shí)施方案中，期望在分開(kāi)的劑型中提供所述zosuquidar、卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物和其它治療劑，例如zosuquidar存在于與卡奇霉素—抗體偶聯(lián)物分開(kāi)的劑型中。還可使用劑型的組合，例如，口服和靜脈內(nèi)。5適合的惰性材料包括稀釋劑，例如碳水化合物、甘露醇、乳糖、無(wú)水乳糖、纖維素、蔗糖、改性葡聚糖、淀粉等，以及無(wú)機(jī)鹽，例如三磷酸鉤、磷酸4丐、磷酸鈉、碳酸鈞、碳酸鈉、碳酸鎂以及氯化鈉。崩解劑或制粒劑也可被包含于所述制劑中，例如，淀粉，例如玉米淀粉，褐藻酸，羥曱基淀粉鈉，安伯來(lái)特(Amberlite)，羧曱基纖維素鈉，ioultramylopectin,海藻酸鈉，明膠，桔皮，酸性羧曱基纖維素，天然海綿和皂土，不可溶的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，粉末狀膠，例如瓊脂、刺梧桐膠以及黃芪膠，以及褐藻酸及其鹽。粘合劑可用于形成硬片劑。粘合劑包括來(lái)自天然產(chǎn)物的材料，例如阿拉伯樹(shù)膠、黃芪膠、淀粉、明膠、曱基纖維素、乙基纖維素、羧15曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、幾丙基曱基纖維素等等。潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽、聚四氟乙烯、液體石蠟、植物油、蠟、月桂基疏酸鈉、月桂基疏酸鎂、聚乙二醇、淀粉、滑石、熱解硅石、水合硅鋁酸鹽等也可被包括于片劑制劑中。還可以使用表面活性劑，例如，陰離子去污劑，例如月桂基硫酸20鈉、丁二酸二辛基磺酸鈉(dioctylsodiumsulfosuccinate)以及二辛基磺酸鈉(dioctylsodiumsulfonate),陽(yáng)離子去污劑例如苯扎氯銨和千索氯銨，和/或非離子型去污劑例如聚氧乙烯氫化蓖麻油，單硬脂酸甘油酯，聚山梨醇酯，蔗糖脂肪酸酯，甲基纖維素和羧曱基纖維素?？梢允褂每蒯屩苿?，其中所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)25物被整合至通過(guò)擴(kuò)散或浸出機(jī)制允許釋放的惰性基質(zhì)內(nèi)。還可將緩慢降解(degenerating)的基質(zhì)加入所述制劑中。其它輸送系統(tǒng)包括定時(shí)釋放，延遲釋放，或緩釋輸送系統(tǒng)。在某些實(shí)施方案中可方便地使用活性成分的納米顆粒系統(tǒng)和納米顆粒形式。還可以使用包衣，例如，非腸溶材料例如曱基纖維素、乙基纖維30素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮碘、聚乙二醇，以及腸溶材料，例如鄰苯二曱酸酯。可以加入染料和色素來(lái)識(shí)別或表征不同的活性化合物劑量組合。當(dāng)以液體形式口月l給藥時(shí)，可將液體載體，例如水，石油，動(dòng)物5或植物來(lái)源的油，例如花生油、礦物油、大豆油或芝麻油，或合成的油加入到所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物中。生理鹽水溶液，葡萄糖，其它糖溶液，以及二醇類，例如乙二醇、丙二醇和聚乙二醇也都是適合的液體載體。所述藥物組合物還可以是水包油乳劑形式。所述油相可以是植物油，例如橄欖或花生油，例如液體石蠟的礦io物油，或其混合物。適合的乳化劑包括天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯樹(shù)膠和黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，來(lái)源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇單油酸酯，以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可含有甜味劑和調(diào)味劑。15還可以實(shí)施zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的肺部輸送。當(dāng)吸入時(shí)所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物可#皮輸送至肺并穿過(guò)肺上皮襯液到達(dá)血流?？墒褂帽辉O(shè)計(jì)用于肺部輸送治療產(chǎn)品的廣泛的機(jī)械裝置，包括但不限于霧化器，定量吸入器，以及粉末吸入器，其全部都是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員所熟知的。這些裝置使用適于分散20zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的制劑。一般地，除了適用于治療中的稀釋劑、佐劑和/或載體，每種制劑對(duì)于所使用的裝置類型都是特異的，并涉及使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)材料。可方便地將所述zosuquidar、卡奇霉素-抗體偶if關(guān)物和/或其它任選的活性成分制備為以具有如下平均顆粒大小的顆粒形式來(lái)進(jìn)行肺部輸25送0.1/mi或更小至10jum或更大，更優(yōu)選約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9/mi至約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0或9.5拜。用于肺部輸送zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的藥物可接受的載體包括碳水化合物，例如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和山梨醇。用于制劑的其它30成分可包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、1,2-sn-二油酰磷脂酰膽堿(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)以及二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)。還可以使用天然或合成的表面活性劑，包括聚乙二醇和葡聚糖，例如環(huán)糊精。還可以使用膽汁鹽和其它相關(guān)的增強(qiáng)劑，以及纖維素和纖維素衍生物和氨基酸。還可以使用脂質(zhì)體，微膠嚢，微球體，包合配合5物，以及其它類型的載體。適合與霧化器，噴射式霧化器或者超聲波霧化器一起使用的藥物制劑通常包含以如下濃度溶解或懸浮于水中的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物每mL溶液中所含的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物均為約0.01mg或更低至100mg或更高，優(yōu)選約0.1、1、2、3、io4、5、6、7、8、9或10mg每mL溶液至約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90mg每mL溶液。所述制劑還可包括緩沖液和簡(jiǎn)單的糖(例如，為了蛋白穩(wěn)定和調(diào)節(jié)滲透壓)。所述霧化器制劑還可含有表面活性劑以降低或防止由將溶液霧化形成氣溶膠引起的表面誘導(dǎo)的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的聚15集。與定量吸入器裝置共同使用的制劑通常包含通過(guò)表面活性劑的幫助被懸浮在推進(jìn)劑中的含有活性成分的微細(xì)粉末。所述推進(jìn)劑包括常規(guī)的推進(jìn)劑，例如氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟烴和烴。優(yōu)選的推進(jìn)劑包括三氯氟曱烷、二氯二氟曱烷、二氯四氟乙醇、1，1，1,2-四氟乙烷及其20組合。適合的表面活性劑包括失水山梨醇三油酸酯、大豆卵磷脂和油酸。適于由粉末吸入器裝置分散的制劑通常包含含有zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的微細(xì)千粉，所述微細(xì)干粉還任選地包括疏松劑(bulkingagent),例如乳糖、山梨醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖或木糖醇，25該疏松劑的量為促進(jìn)所述裝置分散所述粉末的量，通常為所述制劑的約lwt.。/?；蚋僦?9wt.。/?；蚋撸瑑?yōu)選為所述制劑的約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50wt.%至約55、60、65、70、75、80、85或90wt.%。當(dāng)將zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物通過(guò)靜脈、皮膚、皮下、30腸胃外或其它注射進(jìn)行給藥時(shí)，其優(yōu)選為無(wú)熱原，腸胃外可接受水溶液或油質(zhì)混懸液的形式?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域公知的方法，使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑來(lái)配制混懸液。具有適合的pH、等滲性、穩(wěn)定性等的可接受的水溶液的制備在本領(lǐng)域所屬技術(shù)范圍之內(nèi)。用于注射的優(yōu)選的藥物組合物優(yōu)選地含有等滲介質(zhì)，例如1,3-丁二醇、水、等滲5氯化鈉溶液、林格溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化鈉溶液、乳酸林格溶液，或本領(lǐng)域所公知的其它介質(zhì)。此外，還可將無(wú)菌的不揮發(fā)性油常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了這一目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單酸甘油酯和甘油二酯。此外，例如油酸等脂肪酸也可類似地用于可注射制劑的配制中。所述藥物組合物還可包含io穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖液、抗氧化劑以及本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的其它添加劑。可根據(jù)多種因素調(diào)節(jié)注射的持續(xù)時(shí)間，并可包括在幾秒或更短時(shí)間至1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30、32、34、36、40、1544、48、54、60、66、72、78、84、90或96個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)的連續(xù)靜脈給藥的過(guò)程中進(jìn)行單次注射給藥。可將zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物通過(guò)液體或凝膠，或作為植入劑或裝置進(jìn)行全身或局部給藥。所述優(yōu)選實(shí)施方案的組合物可另外地以本領(lǐng)域所建立的方式使用20本領(lǐng)域所確定水平的在藥物組合物中常規(guī)找到的輔助組分。因此，例如，所述組合物可含有用于組合治療的另外的相容的藥物活性材料(例如補(bǔ)充性的P-gp抑制劑，化療劑等等)，或可含有用于物理性配制所述優(yōu)選實(shí)施方案的多種劑型的材料，例如賦形劑、染料、香料、增稠劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和抗氧化劑。25可以試劑盒的形式將所述zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物提供于管理醫(yī)師或其他衛(wèi)生保健專業(yè)人員。所述試劑盒是這樣的包裝，其容納有一種或多種含有適當(dāng)形式的zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的容器以及向受試者給予所述藥物組合物的說(shuō)明書(shū)。所述試劑盒可任選地還含有一種或多種另外的治療劑。所述試劑盒可任選地含30有一種或多種診斷工具和4吏用說(shuō)明書(shū)，例如測(cè)定外排泵活性或P-gp表達(dá)或功能的診斷。例如，可提供含有包含zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的單一組合物與一種或多種另外治療劑的組合的試劑盒，或可提供含有包含zosuquidar、卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物和另外治療劑的分開(kāi)的藥物組合物的試劑盒。所述試劑盒還可含有分開(kāi)劑量的5zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以進(jìn)行連續(xù)或序貫給藥。所述試劑盒可含有合適的輸送裝置，例如注射器、吸入裝置等，以及將zosuquidar和/或卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物和任意其它治療劑進(jìn)4于給藥的說(shuō)明書(shū)。所述試劑盒可任選地包含用于儲(chǔ)存、重組(如果可適用)，以及給予所包括的任意或全部治療劑的說(shuō)明書(shū)。所述試劑盒可包括多個(gè)io反映待給予個(gè)體的給藥數(shù)量的容器。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了用于治療AML的試劑盒，其包括zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物及將每一組分進(jìn)行給藥的說(shuō)明書(shū)。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了治療AML的試劑盒，其包括zosuquidar以及一種或多種診斷方法或用于進(jìn)行一種或多種診15斷以確定P-gp表達(dá)和/或外排泵活性(功能)的說(shuō)明書(shū)。所述試劑盒還可包括說(shuō)明書(shū)、測(cè)定和/或確定患者是否具有AML的診斷?？上蚧加邪籽?、實(shí)體瘤或其它惡性腫瘤的患者給予所述zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物。特別優(yōu)選的是當(dāng)P-gp表達(dá)為陽(yáng)性時(shí)給予所述組合，或在治療表現(xiàn)出P-gp表達(dá)或功能的惡性腫瘤中使用20所述組合。癌癥靶標(biāo)表現(xiàn)出P-gp表達(dá)〉50%的患者特別優(yōu)選地適于通過(guò)所述優(yōu)選實(shí)施方案的組合來(lái)進(jìn)行治療。以下所述的用于AML的劑量方案也可適合于治療其它的白血病、實(shí)體瘤、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、骨髓瘤、癌(例如，乳腺癌和卵巢癌)、肉瘤以及其它惡性血液病(例如，急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞病、淋巴瘤、25脊髓發(fā)育不良)。急性髓性白血病的治療可在確認(rèn)P-gp表達(dá)或功能之前向患有白血病、實(shí)體瘤或其他惡性腫瘤的患者，或者向除復(fù)發(fā)性AML患者之外的AML患者給予所述30zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物。然而，可優(yōu)選地向新近診斷的患者給藥治療，或者在復(fù)發(fā)性AML患者中與化療進(jìn)行聯(lián)合給藥治療或在化療后相繼地進(jìn)行給藥治療。所述給藥途徑、給藥量以及給藥頻率可根據(jù)所述患者的年齡、復(fù)發(fā)的或先前未治療的AML患者的狀態(tài)以及疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性而不同。5用于靜脈給藥以治療復(fù)發(fā)性AML的卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的預(yù)期量為將約10mg/天或更低至約1000mg/天或更高的卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物給藥一天、兩天或更多天。所述劑量為優(yōu)選地以約lmg/n^或更低至約10mg/n^或更高的量連續(xù)靜脈給藥約2、3或4小時(shí)至約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或io24小時(shí)，更優(yōu)選給藥約2小時(shí)至約6小時(shí)；然而，以5mg/m2、7mg/m2或9mg/n^的量給藥約2小時(shí)是特別優(yōu)選的。優(yōu)選地，可在所述治療方案的第1天和第15天實(shí)施卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的給藥。然而，在某些實(shí)施方案中，可在所述治療方案的第5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21或22天，或其它天實(shí)施第二次給15藥。其它的給藥方案包括在一周內(nèi)總共實(shí)施三次給藥。優(yōu)選地，所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。其它卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物包括卡奇霉素與如上所述的任何合適的P-gp底物的偶聯(lián)物。用于靜脈給藥以治療復(fù)發(fā)性AML的zosuquidar的預(yù)期量為約400mg/天或更少至約1，600mg/天或更多，優(yōu)選為約500或600mg/天至約20700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500mg/天，且最優(yōu)選為約500mg/天至約800mg/天。通常，優(yōu)選地在卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物給藥前約1小時(shí)或更短至約6小時(shí)或更長(zhǎng)開(kāi)始輸注zosuquidar。在所述治療方案期間，優(yōu)選地將所述zosuquidar給藥兩天，三天、四天或五天。優(yōu)選地將所述劑量連續(xù)靜脈給藥約6小時(shí)至約90小時(shí)，更25優(yōu)選約6、12、18、24、30、36或42小時(shí)至約54、60、66、72、78或84小時(shí)，最優(yōu)選為約24小時(shí)、48小時(shí)或72小時(shí)，這取決于所述治療方案。優(yōu)選地，在所述治療方案的第1天給予所述zosuquidar。在某些實(shí)施方案中，在第2天，第2和第3天，或第2、15和16天給予額外的zosuquidar。然而，在某些實(shí)施方案中，可在所述治療方案30的其它天給予一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)或更多個(gè)額外劑量。表1提供了可用于治療復(fù)發(fā)性AML的多種給藥方案。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>*只有在水平1時(shí)具有劑量限制性毒性(DLT)表2和表3提供了可用于治療復(fù)發(fā)性AML的可供選擇的給藥方案。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*只有在水平1時(shí)具有劑量限制性毒性(DLT)復(fù)發(fā)性AML的治療已進(jìn)行了臨床研究來(lái)確定麥羅塔在治療復(fù)發(fā)性AML中的有效性。5確定了用麥羅塔治療的P-gp陰性患者的完全緩解率(CR+CRp)為64%(N=36)。相反，對(duì)P-gp陽(yáng)性患者的完全緩解率僅為9%(N=22)。這說(shuō)明P-gp外排在復(fù)發(fā)性AML的存活率中具有重要的作用，并進(jìn)一步地說(shuō)明P-gp外排的抑制，例如，通過(guò)給藥zosuquidar或其它的P-gp外排抑制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)P-gp外排的抑制，在明顯改善P-gp陽(yáng)性患者的應(yīng)io答率方面具有潛在性。在本申請(qǐng)中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括但不限于公開(kāi)和未公開(kāi)的申請(qǐng)、專利和參考文獻(xiàn)，都將其全部?jī)?nèi)容引入本文中作為參考并由此成為本說(shuō)明書(shū)的一部分。當(dāng)通過(guò)參考方式引入的公開(kāi)和專利或?qū)＠?5書(shū)旨在取代和/或優(yōu)先于任何這樣的抵觸材料。本文所用的術(shù)語(yǔ)"包含(comprising)"與"包括(including)","含有(containing)"或"其特征在于"是同義詞，并且是包含性或開(kāi)放式的，且不排除另外的，未列舉出的元素或方法步驟。用于本說(shuō)明書(shū)中的表述成分量，反應(yīng)條件等等的全部數(shù)字都應(yīng)該20理解為在全部情況下用術(shù)語(yǔ)"約"來(lái)修飾。因此，除非有相反的表示，在本文中所述的數(shù)值參數(shù)都是近似值，其可根據(jù)所期望獲得的預(yù)期性質(zhì)而變化。至少，并非試圖限制將等同原則應(yīng)用于在要求本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的任意申請(qǐng)中的任意權(quán)利要求范圍，每個(gè)數(shù)值參數(shù)都應(yīng)根據(jù)有效數(shù)字的數(shù)字和通常的約數(shù)方法進(jìn)行解釋。以上描述公開(kāi)了本發(fā)明的多種方法和材料。本發(fā)明允許對(duì)所述方法和材料進(jìn)行修飾，以及在制備方法和設(shè)備上進(jìn)行改變。這樣的修飾對(duì)于考慮本公開(kāi)或本文公開(kāi)的發(fā)明的實(shí)踐的本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員而言5是顯而易見(jiàn)的。因此，并非意指本發(fā)明僅限于本文所公開(kāi)的特定實(shí)施方案，但卻覆蓋了在本發(fā)明真正范圍和精神之內(nèi)的全部修飾和改變。權(quán)利要求1.治療急性髓性白血病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述急性髓性白血病是復(fù)發(fā)性急性髓'性白血病。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述向需要所述治療的患者給予iozosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括在治療方案的第1天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第1天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約24小時(shí)；15在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/m2的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約24小時(shí)。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。5.權(quán)利要求2的方法，其中所述向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括在治療方案的第1天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^的量向25患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第1天和第2天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/m2的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及30在所述治療方案的第15天和第16天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。57.權(quán)利要求2的方法，其中所述向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括在治療方案的第1天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約7mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第1天和第2天將zosuquidar以約500mg/天至io約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/m2的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天和第16天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)。158.權(quán)利要求7的方法，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。9.權(quán)利要求2的方法，其中所述向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括20在治療方案的第1天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約9mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第1天和第2天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約7mg/m225的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天和第16天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約48小時(shí)。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。11.權(quán)利要求2的方法，其中所述向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括在治療方案的第1天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約9mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；5在所述治療方案的第1天、第2天和第3天將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約72小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約9mg/m2的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天、第16天和第17天將zosuquidar以約io500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約72小時(shí)。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。13.權(quán)利要求2的方法，其中所述向需要所述治療的患者給予zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的步驟包括在治療方案的第1天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/n^至約9mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；在所述治療方案的第l天開(kāi)始，將zosuquidar以約500mg/天至約20700mg/天的量向患者靜脈給藥約24至72小時(shí)；在所述治療方案的第15天將卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物以約5mg/m2至約9mg/n^的量向患者靜脈給藥約1小時(shí)至約24小時(shí)；以及在所述治療方案的第15天開(kāi)始，將zosuquidar以約500mg/天至約700mg/天的量向患者靜脈給藥約24至72小時(shí)。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。15.用于治療復(fù)發(fā)性急性髓性白血病的藥物試劑盒，所述試劑盒30包括至少一個(gè)劑量的zosuquidar;進(jìn)行至少一次診斷以確定患者是否至少表現(xiàn)出陽(yáng)性外排泵活性和陽(yáng)性P-gp表達(dá)或功能之一的說(shuō)明書(shū)；以及在至少表現(xiàn)出陽(yáng)性外排泵活性和陽(yáng)性P-gp表達(dá)或功能之一的患5者中將zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物聯(lián)合給藥以治療復(fù)發(fā)性急性髓性白血病的說(shuō)明書(shū)。16.權(quán)利要求15的藥物試劑盒，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。1017.治療患者的惡性腫瘤的方法，所述方法包括如下步驟進(jìn)行診斷試驗(yàn)，從而確定所述惡性腫瘤表達(dá)或選擇P-糖蛋白；以及將zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物向所述患者給藥。1518.權(quán)利要求17的方法，其中所述惡性腫瘤是急性髓性白血病。19.4又利要求17的方法血病。2020.權(quán)利要求17的方法21.權(quán)利要求20的方法，其中所述癌是乳腺癌。2522.權(quán)利要求20的方法，其中所述癌是卵巢癌。23.權(quán)利要求17的方法，其中所述惡性腫瘤是肉瘤。24.權(quán)利要求17的方法，其中所述惡性腫瘤是惡性血液病，所述30惡性血液病選自急性'淋巴細(xì)月包白血病、'隻性;粒細(xì)月包白血病、漿細(xì)月包病、,其中所述惡性腫瘤是復(fù)發(fā)性急性髓性白,其中所述惡性腫瘤是癌。淋巴瘤和脊髓發(fā)育不良。25.權(quán)利要求17的方法，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。26.治療患者的惡性腫瘤的方法，所述方法包括如下步驟進(jìn)行診斷試驗(yàn)，從而確定所述惡性腫瘤表現(xiàn)出陽(yáng)性外排泵活性；以及將zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物向所述患者給藥。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述惡性腫瘤是急性髓性白血病。28.權(quán)利要求26的方法，其中所述惡性腫瘤是復(fù)發(fā)性急性髓性白血病。29.權(quán)利要求26的方法，其中所述惡性胂瘤是癌。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述癌是乳腺癌。31.權(quán)利要求29的方法，其中所述癌是卵巢癌。32.權(quán)利要求26的方法，其中所述惡性腫瘤是肉瘤。33.權(quán)利要求26的方法，其中所述惡性腫瘤是惡性血液病，所述惡性血液病選自急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞病、淋巴瘤和脊髓發(fā)育不良。34.權(quán)利要求26的方法，其中所述卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物是麥羅塔。全文摘要本發(fā)明涉及使用zosuquidar和諸如麥羅塔的卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的組合治療患有實(shí)體瘤、白血病和其他惡性腫瘤患者的方法。本發(fā)明還涉及含有zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯(lián)物的藥物制劑。該制劑在治療復(fù)發(fā)性急性髓性白血病(AML)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌方面特別有效。文檔編號(hào)A61K39/00GK101257921SQ200680032694公開(kāi)日2008年9月3日申請(qǐng)日期2006年6月30日優(yōu)先權(quán)日2005年7月6日發(fā)明者丹尼爾·霍特,布拉尼米爾·西基奇,戴維·索克斯,斯科特·格萊恩,普拉蒂克·S·穆?tīng)査?約翰·馬爾切萊蒂,邁克爾·J·沃爾什申請(qǐng)人:卡尼薩制藥公司