專利名稱：：嘧啶衍生物和它們作為kcnq鉀通道開放劑的用途的制作方法嘧吱書t生物和它們作為KCNQ鉀通道開放劑的用途發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及為KCNQ家族鉀離子通道開方文劑的化合物。所述化合物可以用于對開放KCNQ家族鉀離子通道響應(yīng)的病癥和疾病的治療中，一種所述疾病為癲癇癥。發(fā)明背景離子通道是調(diào)節(jié)包括鉀、鈣、氯和鈉的離子流進和流出細胞的細胞蛋白質(zhì)。所述通道存在于所有動物和人類細胞中，并且影響多種進程，包括神經(jīng)元透射、肌肉收縮和細胞分泌。人類具有超過70種關(guān)于結(jié)構(gòu)和功能方面具有顯著多樣性的編碼鉀通道亞型的基因(JentschNatureReviewsNeuroscience2000，1,21-30)。在大腦中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元鉀通道主要負責(zé)保持負的靜止膜電位，以及控制膜對作用電位的再極化作用。鉀通道基因的一種子集是KCNQ家族。已經(jīng)表明，五種KCNQ基因中的四種的突變體是導(dǎo)致包括心律失常、耳聾和癲癇癥的疾病的基礎(chǔ)(JentschNatureReviewsNeuroscience2000,1,21-30)。人們認為，KCNQ4基因編碼在蝸牛外毛細胞和前庭器官I型毛細胞中發(fā)現(xiàn)的鉀通道的分子相關(guān)物，其中突變可以導(dǎo)致一種遺傳性耳聾的形式。KCNQ1(KvLQTl)與心臟中的KCNE1(最小的K(+)-通道蛋白質(zhì))基因產(chǎn)品共組配，從而形成類似于心臟延遲整流器的K(+)電流。該通道的突變可以導(dǎo)致一種遺傳性長QT綜合癥1型(LQT1)以及與耳聾形式相關(guān)的形式(RobbmsPharmacolTher2001，90,1-19)?；騅CNQ2和KCNQ3發(fā)現(xiàn)于1988年，似乎是突變成一種通稱為良性家族新生抽搐的遺傳性癲癇癥(RogawskiTrendsinNeurosciences2000,23,393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因編碼的蛋白質(zhì)局部位于人類腦皮層和海馬的錐體細胞、與疾病產(chǎn)生和發(fā)展相關(guān)的腦部區(qū)域中(Cooper等人ProceedingsNationalAcademyofScienceUSA2000,97，4914-4919)。當(dāng)在體外表達時，KCNQ2和KCNQ3是兩種形成"M-電流"的鉀通道亞單位。M-電流是一種在多種神經(jīng)元細胞類型中發(fā)現(xiàn)的非滅活鉀電流。在各種細胞類型中，它通過為作用電位啟動范圍內(nèi)的唯一持續(xù)電流主導(dǎo)控制月莫興奮性(MarrionAnnualReviewPhysiology1997,59,483-504)。M-電流的調(diào)節(jié)還對神經(jīng)元興奮性具有顯著的效果，例如，激活電流將降低神經(jīng)元興奮性。這些KCNQ通道的開放劑或者M-電流的活化劑將降低過度的神經(jīng)元活性和由此可以用于癲癇發(fā)作和其它特征在于過度神經(jīng)元活性的疾病與病癥的治療中，比如包括驚厥性疾患、癲癇癥和神經(jīng)性疼痛的神經(jīng)元超常興奮性。瑞替加濱(D-23l";N-0氨基4-(t氟千基氨基)-苯基)氨基曱酸乙酯)及其類似物公開于EP554543中。瑞替加濱是一種在體外和體內(nèi)均具有廣譜和有效抗驚厥性能的抗痙攣化合物。在以下抗痙攣測試中，它在口服和腹膜內(nèi)給藥至大鼠和鼠后發(fā)揮作用電誘發(fā)的癲癇發(fā)作，通過五亞曱基四唑、picrotoxin和N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)化學(xué)誘發(fā)的癲癇發(fā)作，和在遺傳性動物才莫型，DBA/2鼠中(Rostock等人EpilepsyResearch1996,23,211-223)。此外，瑞替加濱在配合部分癲癇發(fā)作的扁桃體上火模型中具有活性，進一步表明該化合物可能可以用于抗痙攣治療中。在臨床試驗中，最近已經(jīng)表明瑞替加濱有效降低癲癇患者中癲癇發(fā)作的發(fā)生(Bmler等人EpilepsyResearch2002,51,31-71)。已經(jīng)表明，瑞替加濱活化神經(jīng)元細胞中的K(+)電流，和該感生電流的藥理學(xué)表明與公開的M-通道的藥理學(xué)一致，所述M-通道的藥理學(xué)近來與KCNQ2/3K(+)通道雜多體相關(guān)。這表明KCNQ2/3通道的活化可以決定該試劑的一些抗驚厥活性(Wickenden等人MolecularPharmacology2000,58，591-600)和其它通過相同機制作用的試劑可能具有類似的用途。還已經(jīng)4艮道，KCNQ2和3通道在神經(jīng)性疼痛的才莫型中一皮上調(diào)(Wickenden等人SocietyforNeuroscienceAbstracts2002,454.7),和鉀通道調(diào)節(jié)劑已經(jīng)々ii殳在神經(jīng)性疼痛和癲癇癥中都具有活性(Schroder等人Neuropharmacology2001,40，888-898)。瑞替加濱還被證實在神經(jīng)性疼痛的才莫型中是有益的(Blackburn-Munro和JensenEuropeanJournalofPharmacology2003,包〗舌神經(jīng)性疼痛的疼痛疾病的治療中。KCNQ通道m(xù)RNA的局部化在與疼痛相關(guān)的大腦和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)中得到了才艮道(Goldstein等人,SocietyforNeuroscienceAbstracts2003,53.8)。除了在神經(jīng)性疼痛中的作用之外，KCNQ2-5的mRNA在三叉神經(jīng)和脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)以及三叉神經(jīng)核尾部中的表達暗示這些通道的開放劑還可能影響偏頭痛的感突(Goldstein等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003,53.8)。最近的報道表明，除了KCNQ2的mRNA之外，KCNQ3和5的mRNA也在星形細胞和膠質(zhì)細胞中進行表達。由此，KCNQ2、3和5通道會有助于調(diào)節(jié)CNS中的突觸活性和有助于KCNQ通道開方文劑的神經(jīng)保護作用(Noda等人，SocietyforNeuroscienceAbstracts2003,53.9)。由此，瑞替加濱和其它KCNQ調(diào)節(jié)劑可以表現(xiàn)出對癲癇癥的神經(jīng)變性方面的保護作用，比如瑞替加濱已經(jīng)表明可以在大鼠中預(yù)防邊緣神經(jīng)變性和跟隨紅藻氨酸-誘發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)的細胞程序死亡標記物的表達(Ebert等人，Epilepsia2002，43Suppl5，86-95)。這可能與預(yù)防患者癲癇癥的發(fā)展具有關(guān)聯(lián)性，即，抗癲癇。還表明，瑞替加濱延遲癲癇癥研究中的另一^t型的大鼠中海馬上火的發(fā)展(Tober等人，EuropeanJournalOfPharmacology1996,303,163-169)。由此表明瑞替加濱和其它KCNQ調(diào)節(jié)劑的這些性能可以預(yù)防過度神經(jīng)元活化誘發(fā)的神經(jīng)元損傷，和所述化合物可以用于神經(jīng)元變性疾病的治療中，和在患有癲癇癥的患者中產(chǎn)生疾病改性(或者抗癲癇作用)?；谠诰凭涑C合癥的治療中臨床使用的抗驚厥化合物(比如苯二氮和氯美p塞唑)和其它抗驚厥〗匕合物(例如加巴噴丁)在該綜合癥的動物才莫型中非常有效(Watson等人，Neuropharmacology1997,36,1369-1375),由此，預(yù)期其它抗驚厥化合物(比如KCNQ開放劑)在該狀況中有效。KCNQ2和3亞單位的mRI)fA發(fā)現(xiàn)于與焦慮和情緒行為(比如雙相性精神障礙，比如海馬和扁桃體)相關(guān)的腦部區(qū)域(Sagamch等人，JournalofNeuroscience2001,21，4609-4624),和據(jù)寺艮道瑞替加濱在焦慮類似行為的一些動物才莫型中具有活性(Hartz等人，JournalofPsychopharmacology2003,17suppl3,A28,B16)，和其它臨床使用的抗驚厥化合物被用于雙相性精神障礙的治療中。由此，KCNQ開放劑可以用于治療焦慮病癥和雙相性精神障礙。形成的M-電流調(diào)節(jié)劑的用途，同時WO20010925267>開了KCNQ5的調(diào)節(jié)劑可以用于治療睡眠障礙。WO01/022953描述了瑞替加濱用于預(yù)防和治療神經(jīng)性疼痛的用途，比如痛覺過敏、痛覺過壽t疼痛、幻覺疼痛、與4唐尿病性神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)性疼痛。WO02/049628描述了瑞替加濱用于治療焦慮病癥的用途，比如焦慮、泛化性焦慮癥、恐慌焦慮、強迫性神經(jīng)失調(diào)、社交恐怖癥、執(zhí)行焦慮、外傷后緊張疾病、急性應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)疾病、憂郁癥、分離焦慮癥、恐曠癥和具體恐怖癥。WO97/15300描述了瑞替加濱用于治療神經(jīng)變性型疾病的用途，比如阿茲海默病；亨廷頓氏舞蹈?。挥不Y，比如多發(fā)性腦硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化；Creutzfeld-Jakob疾?。慌两鹕喜。煌ㄟ^AIDS誘發(fā)的腦病或者由風(fēng)滲病毒、皰滲病毒、疏螺旋體和未知病原體產(chǎn)生的感染；外傷誘發(fā)的神經(jīng)變性；神經(jīng)元過度興奮狀態(tài)，比如在藥物戒除或者中毒中產(chǎn)生的神經(jīng)元過度興奮狀態(tài)；和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，比如多發(fā)性神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)炎。還發(fā)現(xiàn)，KCNQ通道開放劑在中風(fēng)的治療中有效，由此可以預(yù)期，選擇性的KCNQ開放劑在中風(fēng)的治療中有效(Schroder等人，PflugersArch.,2003;446(5):607-16;Cooper和Jan,ArchNeurol.，2003，60(4):496-500;Jensen,CNSDrugRev.,2002,8(4):353-60)。已經(jīng)表明，KCNQ通道在與大腦的回應(yīng)系統(tǒng)相關(guān)的大腦多巴胺能和膽堿能電路中進行表達，特別是側(cè)蓋區(qū)域(Cooper等人，JNeurosci,2001,21,9529-9540)。由此，預(yù)期KCNQ通道開放劑在涉及大腦回應(yīng)系統(tǒng)的超常興奮性疾病中有效，比如可卡因濫用、尼古丁戒除和酒賴「戒除。由KCNQ4亞單位組成的鉀通道在內(nèi)耳中表達(Kubisch等人，Cell.,1999Feb5;96(3):437-46)，和由此期望這些通道的開方文可以治療耳鳴。由此，非常期望為鉀通道KCNQ家族的有效開放劑的新穎化合物。還期望相對于為KCNQ家族鉀通道開放劑的已知化合物(比如瑞替加濱)具有改良性能的新穎化合物。一種或者多種以下參數(shù)的改進是期望的半衰期、清除率、選擇性、與其它藥物的相互作用、生物利用度、效能、可制劑性、化學(xué)穩(wěn)定性、新陳代謝穩(wěn)定性、膜透性、溶解性和治療指數(shù)。所述參數(shù)的改進可以導(dǎo)致以下改進，比如通過降低每天所需的劑量數(shù)量而產(chǎn)生的改良劑量方案，在多次給藥時使患者易于服藥，降低的副作用，*升高的治療指數(shù)，改良的耐受性或者改良的適應(yīng)性。發(fā)明一既述本發(fā)明的一個目的是提供為KCNQ家族鉀通道的有效開放劑的化合物。本發(fā)明化合物為下式的取代嘧啶衍生物或者其鹽其中R1、R2、R3、R4、R5和q如下所定義。本發(fā)明提供了用作藥物的式I化合物。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。本發(fā)明提供了式I化合物用于制備治療癲癇發(fā)作病癥、焦慮病癥、神經(jīng)性疼痛和偏頭痛疾病、其它疼痛疾病(比如癌癥疼痛)、神經(jīng)變性疾病、中風(fēng)、可卡因濫用、尼古丁戒除、酒精戒除或者聽覺障礙(比如耳鳴)的藥物的用途。本發(fā)明進一步涉及式I化合物在治療癲癇發(fā)作病癥、焦慮病癥、神經(jīng)性疼痛和偏頭痛疾病、其它疼痛疾病(比如癌癥疼痛)、神經(jīng)變性疾病、中風(fēng)、可卡因濫用、尼古丁戒除、酒精戒除或者聽覺障礙(比如耳鳴)的方法中的用途。取代基的定義術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或者硫原子。"鹵素"是指氟、氯、溴或者碘。"鹵"是指鹵素。"氰基"表示C三N。其經(jīng)碳原子連接在分子的剩余部分上。"氨基"表示NH2，其經(jīng)氮原子連接在分子的剩余部分上。表達"d-6-烷(烯/炔)基"是指Cw-烷基、C2—6-烯基或者C2-6-炔基。術(shù)語"d-6-烷基"是指具有16個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，包括但不限于曱基、乙基、丙-l-基、丙-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-l-基、丁-2-基、3-甲基-丁-l-基、3-曱基-丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、己-l-基、己-2-基和己-3-基。術(shù)語"C2-6-烯基"是指具有2~6個碳原子和一個雙鍵的支鏈或者非支鏈烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。術(shù)語"C2-6-炔基"是指具有2~6個碳原子和一個三鍵的支鏈或者非支鏈炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。表達"Cw。-烷(烯/炔)基"是指Cw。-烷基、C2-K)-烯基或者C2—10-炔基。術(shù)語"Cw。-烷基"是指具有1~10個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，包括但不限于曱基、乙基、丙-l-基、丙-2-基、2-甲基-丙-l-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二曱基-丙-1-基、丁-l-基、丁-2-基、3-曱基-丁-l-基、3-甲基-丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、己-l-基、己-2-基、己-3-基、2隱曱基-4,4-二曱基-戊-1-基和庚-1-基。術(shù)語"Cw。-烯基"是指具有2~10個碳原子和一個雙鍵的支鏈或者非支鏈烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。術(shù)語"Cwo-炔基"是指具有2~10個碳原子和一個三鍵的支鏈或者非支鏈炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。表達"C3-8-環(huán)烷(烯)基"是指(33-8-環(huán)烷基或者C3—8-環(huán)烯基。術(shù)語"C3—8-環(huán)烷基"表示具有3-8個碳原子的單環(huán)或者二環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)庚基，比如2-二環(huán)[2.2.1]庚基。術(shù)語"C3—8-環(huán)烯基"表示具有3-8個碳原子和一個雙鍵的單環(huán)或者二環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。術(shù)語"卣素-d—6-烷(烯/炔)基"表示被囟素取代的C!-6-烷(烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。術(shù)語"卣素-d—6-烷(烯/炔)基氧基"表示被卣素取代的d—6-烷(烯/炔)基氧基，包括但不限于三氟甲氧基。類似地，"卣素-C3-8-環(huán)烷(烯)基"表示被卣素取代的(33-8-環(huán)烷(烯)基，包括但不限于氯代環(huán)丙烷和氯代環(huán)己烷。類似地，"卣素-。3-8-環(huán)烷(烯)基氧基"表示被卣素取代的C3—8-環(huán)烷(烯)基氧基，包括但不限于氯代環(huán)丙氧基和氯代環(huán)己氧基。類似地，"卣素-Cs-8-環(huán)烷(烯)基-C!-6-烷(烯/炔)基氧基"表示經(jīng)d—6-烷(烯/炔)基氧基連接在分子剩余部分上的卣素-(33-8-環(huán)烷(烯)基。術(shù)語"d—6-烷(烯/炔)基氧基"表示經(jīng)氧原子連接在分子剩余部分上的C!-6-烷(烯/炔)基。類似地，"C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基"表示經(jīng)氧原子連接在分子剩余部分上的C3-8-環(huán)烷(烯)基。術(shù)語"芳基"表示選自苯基、萘基、噻吩、呋喃、苯并噻吩和苯并呋喃的單環(huán)或者二環(huán)芳香系統(tǒng)。術(shù)語"任選取代的芳基-d-6-烷(烯/炔)基"表示其中芳基部分任選被取代的芳基-d—6-烷(烯/炔)基，比如被1、2或者3個獨立地選自以下的取代基取代面素、氰基、Cw-烷(烯/炔)基、C3-S-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、卣素-Cw-烷(烯/炔)基、由素-Cw環(huán)烷(烯)基、卣素七3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、C!-6-烷(烯/炔)基氧基、C^-環(huán)烷(烯)基氧基和Cg-8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基氧基。類似地，術(shù)語"任選取代的芳基"表示其中芳基部分任選被取代的芳基，比如被l、2或者3個獨立地選自以下的取代基取代囟素、氰基、C]—6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-(^-6-烷(烯/炔)基、卣素-C-6-烷(烯/炔)基、卣素-C^環(huán)烷(烯)基、卣素-(33-8-環(huán)烷(烯)基-d-6-烷(烯/炔)基、d-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw烷(烯/炔)基氧基。在表達"(33-8-環(huán)烷(烯)基-C!-6-烷(烯/炔)基"、"芳基-Cw-烷(烯/炔)基"和"C3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基氧基"中，術(shù)語"d-6-烷(烯/炔)基，，、"C3-8-環(huán)烷(烯)基"、"芳基，，和"Q-6-烷(烯/炔)基氧基"如上所定義。發(fā)明描述本發(fā)明涉及為KCNQ鉀通道有效開放劑的取代嘧。定衍生物。本發(fā)明涉及通式I表示的化合物或者其鹽其中q為0或者1;R1和W獨立地選自氬和任選取代的芳基-d—6-烷(烯/炔)基，條件是W和R不都是氬，或者W和R與它們連接的氮合起來形成任選含有一個另外的雜原子的5~7元環(huán)；113和114獨立地選自氬、鹵素、氰基、氨基、Cw-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、卣素-Cw-烷(烯/炔)基、鹵素七3-8-環(huán)烷(烯)基、C!-6-烷(烯/炔)基氧基、C^-環(huán)烷(烯)基氧基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-d-6-烷(烯/炔)基氧基、囟素-d-6-烷(烯/炔)基氧基、面素-C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和自素-C^-環(huán)烷(烯)基-C"-烷(烯/炔)基氧基，條件是R3和R"不都是氫；R5選自Cw。-烷(烯/炔)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-d—6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-d—6-烷(烯/炔)基和任選取代的芳基；在式I化合物的一種實施方案中，q為0。在式I化合物的另一種實施方案中，q為l。在式I化合物的另一實施方案中，Ri和W獨立地選自氫和任選取代的芳基-Cw-烷(烯/炔)基，條件是W和I^不都是氫。在式I化合物的另一實施方案中，W和R與它們連接的氮合起來形成任選含有另一雜原子的5~7元環(huán)；在另一實施方案中，所述另一雜原子為氧；在另一實施方案中，所述環(huán)為6元環(huán)；在另一實施方案中，所述環(huán)為嗎啉環(huán)。在式I化合物的另一實施方案中，W和R"獨立地選自氨基和烷(烯/炔)基，優(yōu)選甲基。在式I化合物的另一實施方案中，RS選自Cwo-烷(烯/炔)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-d-6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-d-6-烷(烯/炔)基和任選取代的芳基。另一實施方案涉及為游離堿的式I化合物或者其鹽，所述化合物為選自以下方案的化合物實施例號名稱f差-2-^-三處f差f差虞4j-發(fā)定-5-^7-2-i^:c,務(wù)乙瘋麼ldf^-2-^-三處^^^^羞差」-齊定-5-差J-教應(yīng)7V-/"4-^^-6-fj-2Y4-三處f差f差減差」-^定-5-^/-2-P-歲eH」-乙教展2a2層i^4'^-iVY《6-二f差層2-發(fā)定-5層差>乙應(yīng)展2b6-二f孓二T瘋展2ciV-p,6-二f差-2-嗎,4-差發(fā)定-5-差>2-(^-處^^>乙應(yīng)嚴2Y3，4-二處哀差」-WY《6-二5-差>乙魔2d麼2eTV-"6-二^差-2-嗎#^-^齊定-5-差>2-卩-處^^>乙魔展2f己凝6-二f差-2-嗎,4-差發(fā)定-5-j」-瘋發(fā)為單獨的權(quán)利要求。本發(fā)明還包含本發(fā)明化合物的鹽，一般地為藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的鹽包括酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽和烷基化的銨鹽。本發(fā)明的鹽優(yōu)選酸加成鹽。本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選是與無毒酸形成的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。適宜的無機酸的實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸和硝酸等等。適宜的有機酸的實例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙二醇酸、衣康酸、乳酸、曱磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、樸酸、二亞曱基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶堿乙酸以及8-卣素茶堿(例如8-溴茶堿)等等。藥學(xué)上可接受的無機或者有機酸加成鹽的進一步實例包括列于J.Pharm.Sd.1977，66,2中的藥學(xué)上可接受的鹽，其在此引入作為參考。還預(yù)期酸加成鹽為本發(fā)明化合物能夠形成的水合物。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等等。銨鹽和烷基化銨鹽的實例包括銨、甲基-銨、二甲基-銨、三甲基-銨、乙基-銨、鞋乙基-銨、二乙基-銨、正丁基-銨、仲丁基-銨、叔丁基-銨、四甲銨鹽等等。此外，本發(fā)明化合物可以以未溶劑化形式以及以與藥學(xué)上可接受的溶劑(比如水和乙醇等等)的溶劑化形式存在。通常，基于本發(fā)明的目的，認為溶劑化物形式等同于未溶劑化形式。本發(fā)明化合物可以具有一個或者多個不對稱中心，意圖將任何形式的分離的、純的或者部分純化旋光異構(gòu)體和其任何混合物(包括外消旋混合物，即立體異構(gòu)體的混合物)的旋光異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。外消旋形式可以通過已知的方法拆分為旋光對映體，例如，通過用旋光活性酸分離其非對映的鹽，和通過用堿處理釋放旋光活性胺化合物。另一種將外消旋物拆分成旋光對映體的方法基于對旋光活性基體進行色譜分離。本發(fā)明的外消旋化合物還可以通過例如分級結(jié)晶被拆分為它們的旋光對映體。本發(fā)明化合物還可以通過形成非對映衍生物進行拆分。還可以使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的拆分旋光異構(gòu)體的另外方法。所述方法包4舌J.Jaques,A.Collet禾口S.Wilen在"Enantiomers,Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)體選擇性合成進行制備:口、"、？此外，當(dāng)雙鍵或者完全或者部分飽和的環(huán)狀系統(tǒng)存在于分子中時，幾何異構(gòu)體可以得到形成。意圖將任何為分離、純的或者部分純化的幾何異構(gòu)體或者其混合物形式的幾何異構(gòu)體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣地，具有限制旋轉(zhuǎn)的鍵的分子可以形成幾何異構(gòu)體。這些同樣意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，一些本發(fā)明化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，意圖將化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，所述前藥給藥后通過代謝過程經(jīng)受化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后成為藥理學(xué)活性物質(zhì)。通常，所述前藥將是可以在體內(nèi)輕易轉(zhuǎn)換成式I化合物的通式I化合物的官能性衍生物。適宜的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法描述于，例如，"DesignofProdrugs",主編H.Bundgaard,Elsevier,1985中。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。根據(jù)本發(fā)明的化合物對KCNQ2受體亞型具有EC5o小于15000nM,比如小于10000nM的親合性，EC5。如以下所述的測試"通過KCNQ2通道的相對流量，，所測定。一種實施方案涉及對KCNQ2受體亞型具有EC50小于2000nM,比如小于1500nM的親合性的所述式I化合物，EC50如以下所述的測試"通過KCNQ2通道的相對流量"所測定。為了進一步非限制性的說明本發(fā)明，一種實施方案涉及對KCNQ2受體亞型具有EC5o小于200nM，比如小于150nM的親合性的所述化合物，ECsq如以下所述的測試"通過KCNQ2通道的相對流量"所測定。一種實施方案涉及在如下所述的測試"最大電擊"中EDsq小于15mg/kg的所述式I化合物。為了進一步非限制性的說明本發(fā)明，一種實施方案涉及在如下所述的測試"最大電擊，，中EDso小于5mg/kg的所述化合物。一種實施方案涉及在如下所述的測試"電致癲癇發(fā)作-極限值測定，，和"化學(xué)品致癲癇發(fā)作-極限值測定"中的ED5o小于5mg/kg的所述式I化合物。一種實施方案涉及基本上不具有或者具有臨床不顯著的副作用的所述式I化合物。由此，一些根據(jù)本發(fā)明的化合物在不需要鎮(zhèn)靜劑、體溫過低和共濟失調(diào)作用的模型中進行測試。一種實施方案涉及在抗驚厥效力和副作用之間具有高治療指數(shù)的所述式I化合物，所述副作用比如運動活性缺陷或者通過在旋轉(zhuǎn)竿上表現(xiàn)進行測定的運動失調(diào)作用。預(yù)期所述化合物將在患者中具有良好的耐受性，在觀察到副作用之前允許使用高劑量。從而，與療法的適應(yīng)性預(yù)期將是良好的，和高劑量給藥可以得到許可，這使得在使用其它藥物具有副作用的患者中的治療將更為有效。如上所記載，根據(jù)本發(fā)明的化合物對KCNQ家族(特別是KCNQ2亞單位)的鉀通道具有影響，和由此可以認為它們可以用于升高哺乳動物(比如人類)的壓敏鉀通道中的離子流。認為本發(fā)明化合物適用于對鉀通道(比如KCNQ家族鉀離子通道)中的升高的離子流響應(yīng)的病癥或者疾病的治療中。所述病癥或者疾病優(yōu)選為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或者疾病。在一方面，本發(fā)明化合物可以作為唯一的治療學(xué)有效化合物進行給藥。在另一方面，本發(fā)明化合物可以作為聯(lián)合療法的一部分進行給藥，即，本發(fā)明化合物可以協(xié)同其它具有例如抗痙攣性能的治療學(xué)有效化合物給藥。所述具有抗痙攣性能的其它化合物的作用可以包括但不限于對以下的活性.離子通道，比如鈉、鉀或者4丐通道興奮性氨基酸系統(tǒng)，例如NMDA受體的阻斷或者調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，例如GABA釋放的增強或者GABA-攝取的阻斷，或者膜穩(wěn)定作用?，F(xiàn)有的抗痙攣藥物包括但不限于噻加賓、卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三。秦、加巴噴丁、普瑞巴林、乙琥胺、左乙拉西坦、苯妥英、托吡酯、唑尼沙胺以及苯并二氮雜萆和巴比妥酸鹽類的成員。本發(fā)明的一方面提供了用作藥物的式I化合物或者其鹽。在一種實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物或者其鹽在治療方法中的用途。本發(fā)明的一種實施方案提供了藥物組合物，包括式I化合物或者其鹽和一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑。所述組合物可以包括如上所述的式I的任何實施方案。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于升高哺乳動物(比如人類)的鉀通道中的離子流的用途。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于治療對鉀通道中升高的離子流響應(yīng)的病癥或者疾病的用途，所述病癥或者疾病優(yōu)選為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或者疾病。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療疾病或者病癥，其中KCNQ4甲通道開放劑(比如KCNQ2鉀通道開放劑)是有利的。一般地，所述病癥或者疾病選自癲癇發(fā)作病癥、焦慮病癥、神經(jīng)性疼痛和偏頭痛疾病、其它疼痛疾病(比如癌癥疼痛)、神經(jīng)變性疾病、中風(fēng)、可卡因濫用、尼古丁戒除、酒精戒除或者聽覺障礙(比如耳鳴)。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備治療癲癇發(fā)作病癥的藥物組合物的用途。一屏殳地，意》太進4于治療的癲癇發(fā)作病癥選自急性癲癇發(fā)作、抽搐、癲癇4爭續(xù)4夫態(tài)和癲癇癥，比如癲癇綜合癥和癲癇性癲癇發(fā)作。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備治療焦慮病癥的藥物組合物的用途。一般地，意欲進行治療的焦慮病癥選自焦慮和與恐慌性破壞相關(guān)的病癥和疾病、恐曠癥、具有恐曠癥的恐慌病癥、不具有恐曠癥的恐慌病癥、無恐慌病癥史的恐曠癥、特定恐怖癥、-土?xí)植腊Y和其它具體恐怖癥、強迫性-強制病癥、外傷后緊張病癥、急性緊張病癥、泛化性焦慮癥、由于一般醫(yī)療條件的焦慮癥、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥、分離焦慮癥、調(diào)節(jié)病癥、執(zhí)行性焦慮癥、憂郁癥、由于一般醫(yī)療條件的焦慮癥和物質(zhì)i秀發(fā)的焦慮癥以及未明確i兌明的焦慮癥。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備治療神經(jīng)性疼痛和偏頭痛疼痛病癥的藥物組合物的用途。一般地，意名欠進4亍治療的神經(jīng)性疼痛和偏頭痛疼痛病癥選自痛覺過敏、痛覺過敏疼痛、幻覺疼痛、與糖尿病性神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、與三叉神經(jīng)痛相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備治療神經(jīng)變性病癥的藥物組合物的用途。一般地，意欲進行治療的神經(jīng)變性病癥選自阿茲海默病，亨廷頓氏舞蹈病，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，Creutzfeld-Jakob疾病，帕金森氏病，通過AIDS誘發(fā)的腦病或者由風(fēng)滲病毒、皰滲病毒、疏螺旋體和未知病原體產(chǎn)生的感染，外傷誘發(fā)的神經(jīng)變性，神經(jīng)元過度興奮狀態(tài)，比如在藥物戒除或者中毒中產(chǎn)生的神經(jīng)元過度興奮狀態(tài)，和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，比如多發(fā)性神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)炎。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備治療雙相性精神障礙或者注意力渙散多動癥的藥物組合物的用途。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備治療睡眠障礙(比如失眠)的藥物組合物的用途。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備治療纖維肉瘤、運動肌病癥或者運動病癥、痙攣、肌纖維顫搐或者尿失禁的藥物組合物的用途。本發(fā)明的另一實施方案涉及式I化合物或者其鹽用于制備治療中風(fēng)、可卡因濫用、尼古丁戒除、酒精戒除或者聽力障礙(比如耳鳴)的藥物組合物的用途。在此連同疾病或者病癥使用的術(shù)語"治療"還包括—見情況而定預(yù)防、抑制和改善。本發(fā)明提供在一種或者多種以下測試中顯示作用的化合物通過KCNQ2通道的相對流量它是化合物在目標通道中的效能的測度"最大電擊"它是通過電力方法進行的非特定性CNS刺激誘發(fā)的癲癇發(fā)作的測度"匹魯卡品誘發(fā)的癲癇發(fā)作，，通過匹魯卡品誘發(fā)的癲癇發(fā)作通常難于用多種現(xiàn)有的抗癲癇藥物進行治療，和因此反映為"抗藥性癲癇發(fā)作"的模型"電致癲癇發(fā)作極限值測定"和"化學(xué)品致癲癇發(fā)作極限值測定，，這些模型測量癲癇發(fā)作被引發(fā)的極限，由此為檢測化合物是否可以延遲癲癇發(fā)作開始的才莫型。"扁桃體上火"它被用作疾病發(fā)展的測度，因為在正常的動物中，當(dāng)動物接受進一步刺激時，在該模型中產(chǎn)生的癲癇發(fā)作更為嚴重。藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物。本發(fā)明化合物或者其鹽可以以單個劑量或者多個劑量單獨給藥或者協(xié)同藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑一起給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)常規(guī)工藝與藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑以及已知的任何其它已知的助劑和賦形劑一起配制，所述常頭見工藝t匕^口公開于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版，Gennaro,Ed.,MackPublishingCo.,Easton,PA,1995中的那些。所述藥物組合物可以明確配制用于通過任何適宜的路線進行給藥，比如口月良、直腸、經(jīng)鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))路線，優(yōu)選口服路線。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的路線將取決于意欲進行治療的對象的一般條件和年齡、意欲進行治療的病癥或者疾病的本性和選擇的活性成分。然后，通過合并本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體形成的藥物組合物可以以適宜于公開的給藥途徑的多種劑型進行給藥。所述制劑可以合意地以通過藥物領(lǐng)域已知的方法制備的單元劑型形式存在。本發(fā)明化合物通常作為游離物質(zhì)或者其藥學(xué)上可接受的鹽使用。一種實例是具有游離堿效用的化合物的酸加成鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有游離堿時，所述化合物以常規(guī)方式，通過用化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理本發(fā)明游離堿的溶液或者懸浮液進行制備所述的鹽。代表性的實例記載于以上部分。用于口服給藥的藥物組合物可以為固體或者液體。用于口服給藥的固體劑型包括，例如膠嚢、片劑、糖錠、丸劑、錠劑、粉劑、粒劑和片條，例如以粉劑或者丸劑形式置入硬膠嚢中或者例如為片劑或者錠劑的形式。適當(dāng)時，用于口服給藥的藥物組合物可以制備有包衣，比如腸溶衣，或者根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法對它們進行配制，從而使得它們提供活性成分的控制釋放，比如緩釋或者延長釋放。用于口服給藥的液體劑型包括例如液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。適用于口服給藥的本發(fā)明制劑可以作為分離的單位存在，比如膠嚢或者片劑，各自含有預(yù)定量的活性成分，和其可以包括適宜的賦形劑。此外，可口服應(yīng)用的制劑可以為粉劑或者粒劑、在含水或者非水液體中的液劑或者混懸劑、或者水包油或油包水液體乳劑的形式。適宜的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或者填料、無菌水溶液和多種有機溶劑。固體載體的實例為乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素的低級烷基醚、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和樹膠等等。液體載體的實例為果汁、花生油、橄欖油、磷酸脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。載體或者稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何緩釋材料，比如單獨或者與石蠟混合的單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯?？梢允褂萌魏瓮ǔＳ糜谒瞿康牡闹鷦┗蛘咛砑觿热缰珓?、食用香料、防腐劑等等，條件是它們與活性成分相容。固體載體的量可以變化，但是通常將是約25mg約1g。如果使用液體載體，所述制劑可以為糖漿劑、乳劑、軟膠嚢或者無菌可注射液體(比如含水或者非水液體混懸劑或者液劑)的形式。片劑可以通過混合活性成分與常規(guī)助劑或者稀釋劑和隨后在常規(guī)壓片機上壓縮所述混合物進行制備。用于胃腸外給藥的藥物組合物包含無菌含水或者非水可注射溶液、分散體、懸浮液或者乳液以及在臨使用之前重構(gòu)成無菌可注射溶液或者分散體的無菌粉末。貯存的可注射制劑同樣預(yù)期在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對于胃腸外給藥，可以使用在無菌含水溶液、含水丙二醇、含水維對所述含水溶液進行適當(dāng)?shù)鼐彌_，和首先用鹽水或者葡糖使得所述液體制劑充分等滲。含水液劑特別適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。使用的無菌含水介質(zhì)全部可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的標準技術(shù)輕易獲得。注射液劑可以通過以下方法進4亍制備將活性成分和可能的添加劑溶解在部分注射溶劑中，優(yōu)選無菌水，將溶液調(diào)節(jié)至期望的體積，對溶液進行滅菌和將其填裝在適宜的安瓿或者管形瓶中?？梢约尤肴魏瓮ǔＴ诒绢I(lǐng)域使用的適宜添加劑，比如張力(tonicity)劑、防腐劑、抗氧化劑等等。其它適宜的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片、植入片等等。一般的口服劑量在約0.001~約100mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.01~約50mg/kg體重/天，并且更優(yōu)選約0.05~約10mg/kg體重/天，分為一個或者多個劑量給藥，比如1~3個劑量。精確劑量將取決于給藥的頻率和模式、進行治療的對象的性別、年齡、體重和一般條件、進行治療的病癥或者疾病的性質(zhì)和嚴重程度、意欲進行治療的疾病的任何并發(fā)癥和對于所述
技術(shù)領(lǐng)域：
熟練技術(shù)人員而言明顯的其它因素。所述制劑可以合意地以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備的單元劑型形式存在。用于每天一次或者多次(比如每天1-3次)口服給藥的一般單位劑型可以含有0.01~約1000mg，比如約0.01~100mg,伊乙選約0.05~約500mg,并且更伊乙選約0.5mg~約200mg。對于胃腸外路線，比如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和類似給藥，一般的劑量約為口服給藥使用的劑量的大約一半。本發(fā)明制劑的配方的一般實例如下1)含有5.0mg以游離堿計算的本發(fā)明化合物的片劑本發(fā)明化合物5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羥丙基纖維素2.4mg微晶纖維素19.2mgA型交聯(lián)羥甲纖維素鈉2.4mg硬脂酸鎂0.84mg2)含有0.5mg以游離堿計算的本發(fā)明化合物的片劑游離堿:本發(fā)明化合物乳糖玉米淀粉聚乙烯吡咯烷酮微晶纖維素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>A型交聯(lián)羥甲纖維素鈉1.8mg硬脂酸鎂0.63mg3)糖漿，每毫升含有本發(fā)明化合物25mg山梨醇500mg羥丙基纖維素15mg甘油50mg尼泊金甲酯1mg尼泊金丙酯0.1mg乙醇0.005mL食用香料0.05mg糖津奇鈉0.5mg水加至1mL4)每毫升注射液劑含有本發(fā)明化合物0.5mg山梨醇5.1mg乙酸0.05mg糖精鈉0.5mg水加至1mL本發(fā)明化合物的表示是指在此所述的任何一種式I的實施方案。在另一方面中，本發(fā)明涉及如下所述的制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明化合物的制備方法其中R1、R2、R3、R4、RS和q如上所定義的通式I的本發(fā)明化合物可以通過方案中所示和如下所述的方法進行制備。在通式I-xx化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和q如式I中所定義。案中僅僅;i出一種""互變異構(gòu)體，雖然"它可能不是最穩(wěn)定的互變異構(gòu)體。所述化合物包括但不限于本領(lǐng)域熟練化學(xué)家熟知的通式ix、x、xvii、xvm的羥基嘧，定。通式n、iii、vii、vni、ix、x、xi、xiv、xvi、xvii、xix和xx的化合物或者得自于商業(yè)來源，或者通過本領(lǐng)域熟練化學(xué)家熟知的標準方法進4于制備。通式IV化合物(方案1)可以通過以下方式獲得，加入或者不加入堿(比如三烷基胺、碳酸鉀或者碳酸鈉)，使通式II化合物與通式III的胺在適宜的溶劑(比如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或者乙醇)中，在適宜的溫度(比如室溫、回流溫度或者在樣b皮輻射下的更高的溫度)下，在密封容器中進行反應(yīng)。通式V化合物可以由通式IV〗匕合物制備，用適宜的還原劑(比如鋅或者鐵粉)在酸(比如乙酸或者含水鹽酸)存在下將硝基還原成氨基，或者在適宜的氫化催化劑(比如在活性炭上的鈀)存在下，在適宜的溶劑(比如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者四氬呋喃)中，在適宜的溫度下或者在超聲輻射下用氫氣或者曱酸銨將硝基還原成氨基。另外地，氯化錫(II)或者連二亞碌L酸鈉可以在本領(lǐng)域熟練化學(xué)家熟知的條件下用作還原劑。通式I的本發(fā)明化合物可以通過以下方式進行制備使通式V化合物與適宜的親電試劑(比如但不限于，適當(dāng)取代的羧酸氟化物、羧酸氯化物、羧酸溴化物、羧酸碘化物、羧酸酸酐、活化酯、氯甲酸酯)并且加入或者不加入堿(比如吡啶、三烷基胺、碳酸鉀、氧化鎂或者醇鋰、醇鈉或者醇鉀)下，在適宜的溶劑(比如乙酸乙酯、二氧六環(huán)、四氬吹喃、乙腈或者乙醚)中，在適宜的溫度(比如室溫、回流溫度或者在更高的溫度下)在微波輻射下在密封的容器中進行反應(yīng)?；罨ズ汪人崴狒梢杂蛇m當(dāng)取代的羧酸在本領(lǐng)域熟練化學(xué)家已知的條件下進行制備，，J^口長口F.Albericio牙口L.A.Carpino,"Couplingreagentsandactivation"inMethodsinenzymology:Solid-phasepeptidesynthesis,pp.104-126,AcademicPress,NewYork,1997所述。羧酸卣化物可以由適當(dāng)取代的羧酸通過用比如但不限于亞辟u酰氯、草酰氯、三溴化磷或者三硪化磷的試劑在本領(lǐng)域熟練化學(xué)家熟知的條件下活化進行制備。方案I通式II化合物可以如方案2中所示進行制備。通式IX化合物通過以下方法進行制備使脲與1,3-二羰基化合物VII或者它們的等價物(比如不飽和羰基化合物VIII)在適宜的溶劑(比如N,N-二甲基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮或者乙醇)中進行縮合，該反應(yīng)在加入或者不加入催化劑(比如氬氯酸、硫酸、曱磺酸或者多磷酸或者路易斯酸)下，在適宜的溫度(比如室溫、回流溫度或者在更高的溫度)下在微波輻射下在密封學(xué)家已知的硝化反應(yīng)進行制備，比如與濃硝酸、亞硝酸鈉或者硝酸鈉在適宜的溶劑(比如水醋酸、乙酸酐、三氟乙酸、濃石克酸或者其混合物)中，在適當(dāng)?shù)臏囟认逻M4亍，例如如P.B.D.delaMare和J.H.Ridd,"Preparativemethodsofnitration"inAromaticsubstitutions,pp.48-56,ButterworthsScientificPublications,London,1959所述。通式X4匕合物可以通過本領(lǐng)域熟練化學(xué)家已知的方法轉(zhuǎn)化為通式II化合物，比如與三氯氧磷或者三溴氧磷進行氯化或者溴化反應(yīng)。其中X為氟或者碘的通式II化合物可以由其中X為氯或者溴的式II化合物通過在本領(lǐng)域熟練化學(xué)家已知的條件下與適當(dāng)?shù)脑噭?比如氫碘酸、氫氟酸、碘化鈉、氟化鉀)進行面素交換反應(yīng)進行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>通式XII和XV化合物(方案3)可以由通式XI的適當(dāng)取代的胍進行制備，通過與1,3-二羰基化合物或者它們的等價通式VII、VIII(其中LG為適宜的離去基團，比如烷氧基或者二烷基氨基)或者XIV的不飽和羰基化合物在如方案2用于制備通式IX化合物所述的條件下進行縮合反應(yīng)進行制備。通式XII化合物可以通過本領(lǐng)域化學(xué)家熟知的重氮偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式XV4t合物。另外地，通式XV化合物可以如方案2用于制備通式X化合物所述進4亍硝化。通式V化合物可以由通式XIII或者XV化合物進行制備，分別通過在如上在方案1中用于制備通式V化合物所述的條件下將硝基或者重氮基還原成氨基。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>特別是，通式XI的取代胍與通式XVI酮基酯或者酮基酸(方案4)在以上方案3所述的條件下的縮合反應(yīng)可以導(dǎo)致通式XVII化合物的形成，其可以在如上所述的條件下進行硝化，從而提供通式XVIII化合物。通過在以上用于制備通式II化合物所述的條件下進行卣化反應(yīng)，XVIII中的羥基可以轉(zhuǎn)化成通式xx化合物(其中W為卣素的xm)。另外地，通式XX化合物(其中R4為卣素的XIII)可以由通式XIX化合物(其中R"為氨基的xm)進行制備，進行重氮化反應(yīng)，隨后在適當(dāng)?shù)拈|素陰離子存在下，在本領(lǐng)域熟練化學(xué)家熟知的條件下進行親核取代。通式XIII化合物，其中114為Cp6-烷(烯/炔)基、Cw環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-d-6-烷(烯/炔)基、卣素-C!-6-烷(烯/炔)基、鹵素-C^環(huán)烷(烯)基或者囟素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基，可以由通式XX化合物(其中R4為卣素的XIII)通過本領(lǐng)域熟練化學(xué)家已知的交叉偶聯(lián)反應(yīng)進行制備，比如Negishi偶聯(lián)(E,I.Negishi,A.O.King和N.Okukado,丄Org.Chem.，1977，42,1821),Sonogashira偶聯(lián)(K.Sonogash跳Y.Tohda和N.Hagihara,Tet丄ett.，1975,16,4467),或者其它過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，比如銅催化的反應(yīng)(W.Dohle,D.M.Lmdsay和P.Knochel,Org丄ett.,2001，3，2871)。中W為卣素的xm)通過本領(lǐng)域熟練化學(xué)家已知的鎳催化氰化反應(yīng)進行制備，例如如L.Cassar，J.Organomet.Chem.,1973,54,C57-C58所述。此外，其中W為Cw-烷(烯/炔)基氧基、03-8-環(huán)烷(烯)基氧基或者C^-環(huán)烷(烯)基-Cw烷(烯/炔)基氧基的通式XIII化合物可以由通式xx化合物(其中R"為卣素的xm)進行制備，通過與適當(dāng)?shù)拇间?、醇鈉或者醇鉀或者醇在堿(比如氫氧化鋰、氫氧化鈉或者氫氧化鉀、氬化鋰、氬化鈉或者氫化鉀)存在下，并且加入或者不加入催化劑(比如碌"酸銅)，在適宜的溶劑(比如二氧六環(huán))中，在適宜的溫度下(比如室溫或者回流溫度)進行反應(yīng)。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>通過Sonogashira反應(yīng)制備的炔可以被還原成烯烴或者烷烴，通過用氫氣或者甲酸銨在適宜的氫化催化劑(比如在活性炭上的鈀或者在活性炭上的鉑)存在下，在適宜的溶劑(比如曱醇、乙醇或者四氫呋喃)Siegel,"HeterogeneouscatalytichydrogenationofC=Candalkynes"inComprehensiveOrganicSynthesis,v.8，pp.417-442,PergamonPress,1991所述。本發(fā)明化合物的制備實施例分析LC-MS數(shù)據(jù)在裝配有大氣壓力光離子化和ShimadzuLC-8A/SLC-10ALC系統(tǒng)的PESciexAPI150EX儀器上獲得。柱30X4.6mmWatersSymmetryC18柱，3.5pm粒徑；溶劑系統(tǒng)八=水/三氟乙酸(100:0.05)和B二水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法在4分鐘內(nèi)90%A~100%B線性梯度洗脫，和流速為2mL/分鐘。保留時間(tR)以分鐘表示。'HNMR光譜以500.13MHz在BrukerAvanceDRX500儀器上記錄。將氘化二甲亞砜(99.8%D)用作溶劑。四甲基硅烷用作內(nèi)部參比標準?；瘜W(xué)位移值表示為相對于四甲基珪烷的ppm值。將以下縮略語用于NMR信號的多重性s=單峰,d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，qui=五重峰，h=七重峰，dd=雙重雙重峰，ddd=兩倍雙重雙重峰，dt=雙重三重峰，dq=雙重四重峰，tt=三重三重峰，m=多重峰和br=寬單峰。微波試驗在密封的工藝管形瓶或者反應(yīng)器中使用得自于PersonalChemistry的EmrysSynthesizer或者EmrysOptimizerEXP或者得自于Milestone的MilestoneMicrosynth儀器進行。當(dāng)在樣吏波儀器中對反應(yīng)進行加熱時，在下一工藝步驟之前將其冷卻至25。C。中間體的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>6-甲基-5-硝基-N承2、(4-三氟甲基千基)-嘧啶-2,4-二胺2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基胺(300mg,1.591mmol)、4-三氟甲基節(jié)胺(369mg,2.107mmol)的乙腈(3ml)和三乙胺(0.5ml)混合物用氬氣進行充溢，將其密封在Emrys工藝管形并瓦中并且在孩i波輻射下將其在12(TC下加熱2分鐘。獲得的懸浮液用10%碳酸鈉水溶液(2ml)猝滅并且在減壓下將有機揮發(fā)物蒸發(fā)。將甲醇(5ml)和水(100ml)加入到所得殘余物中。通過過濾將產(chǎn)品分離，用水洗滌并且在真空中進行干燥，從而給出490mg黃色固體。產(chǎn)率94%。LC-MS(m/z)328.1(MH+);tR=2.58.'HNMR(500MHz,DMSO-d6):兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的大約3:1混合物，2.54(s,3H)，4.57(d,1.5H),4.63(d,0.5H),7.52(t,2H),7.68(d,2H),7.81(s,0.5H,麗2),8.0(s,1.5H,麗2),8.17(t,0.25H,NH),8.48(t，0.75H:麗).6-曱基-N承2、(4-三氟甲基千基)-嘧啶-2,4，5-三胺。在2分鐘時間內(nèi)，向在冷水浴上的劇烈攪拌的6-甲基-5-硝基-N承2、(4-三氟甲基節(jié)基)-嘧啶-2,4-二胺(450mg，1.376mmol)的四氫呋喃(20ml)和乙酸(5ml)溶液中分份加入鋅粉(粒徑<10微米，5g)。將水浴除去并且將更多的鋅粉(2g)加入其中。在環(huán)境溫度下將所得懸浮液攪拌60分鐘，并且用10Q/Q碳酸鈉水溶液至pH〉8將其幹滅。獲得的懸浮液用乙酸乙酯提取(IO次)。合并的有機溶液經(jīng)珪膠塞(10g)過濾并且用20%乙酸乙酯洗脫，從而在蒸發(fā)之后給出430mg淺黃色油。在真空中進行干燥之后，產(chǎn)品得到固化。產(chǎn)率100%。它不需進一步純化即可用于下一步驟中。LC-MS(m/z)298.1(MH+);tR=1.68.NMR(500MHz,DMSO-d6):2.02(s,3H),3.1-3.8(br,NH2+H20),4.43(d,2H),5.88(br,2H),6.26(t,1H,NH),7.48(d,2H),7.62(d,2H).3-氯苯基乙酰氯。將在亞硫酰氯(100ml)中的3-氯苯基乙酸(19.7g)加熱回流3小時。在真空中將揮發(fā)物除去，獲得的油狀殘余物不需要進一步純化即可用于下一步驟中。HNMR(500MHz,CDC13):4.12(s，2H),7.16(d，1H):7.27-7.34(m,3H).以下酰氯由相應(yīng)的酸類似地制備3,4-二氟苯基乙酰氯。&NMR(500MHz,CDC13):4.10(s,2H),7.0(m,1H),7.11(ddd,1H),7.17(dt，1H).3-氟苯基乙酰氯。標題化合物不需要表征即用于下一步驟中。4-(4,6-二曱基-嘧啶-2-基)-嗎啉。向嗎啉基甲脒氫溴酸鹽(2.0g,9.52mmo1)的乙醇(6ml)懸浮液中加入叔丁醇鉀(1.068g，9.52mmol)，然后向其中加入乙酰丙酮(2ml,20mmol)。上述反應(yīng)混合物用氬氣進行充溢，密封在Emrys工藝管形并瓦中并且在樣i波輻射下在140。C下加熱5分鐘。在冷卻之后，用乙酸乙酯(50ml)猝滅、經(jīng)Si02塞(5g)過濾并且用乙酸乙酯洗脫。在70°C下，在真空中將揮發(fā)物除去，從而提供1.65g淺棕色油，過夜發(fā)生固化。產(chǎn)率90%。LC隱MS(m/z)193.9(MH+);tR=0.71.^NMR(500MHz,DMSO-d6):2.23(s，6H),3.62(m,4H),3.67(m，4H)，6.44(s,1H).4-(4,6-二曱基-5-硝基-嘧啶-2-基)-嗎啉方法A。向攪拌的4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-嗎啉(8.94g,46.3mmol)的水醋酸(50ml)溶液中滴加加入發(fā)煙硝酸(5.75ml,3當(dāng)量)。在70。C下將反應(yīng)混合物加熱15分鐘，然后將更多的硝酸(3.8ml，2當(dāng)量)加入其中。在7(TC下另外加熱15分鐘之后，將其冷卻并且分小份傾倒入冰和氫氧化鈉(44g)水(200ml)溶液的混合物中。通過過濾將產(chǎn)品分離，從而提供0.637g黃色固體。產(chǎn)率6%。LC-MS(m/z)239.0(MH+);tR=2.76.方法B。向溫暖(65°C)的攪拌的4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-嗎啉(4g,20.7mmol)的三氟乙酸(100ml)溶液中加入硝酸鈉(3.52g,41.4mmol)。3小時之后，將更多的硝酸鈉(1.8g,20.7mmol)加入其中并且將反應(yīng)混合物在65。C下保持過夜。將其分份小心地傾倒入10%碳酸鈉水溶液(600ml)中，并且通過過濾將產(chǎn)品分離。產(chǎn)量1.637g，33%。LC-MS(m/z)238.9(MH+);tR=2.70.力雇R(500MHz,DMSO-d6):2.44(s,6H),3.65(m,4H),3.83(m，4H).4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基胺。將4_(4,6-二甲基-5-硝基嘧啶-2-基)-嗎啉(2.2g,9.23mmol)、5%在活性碳上的鈀(50%濕式，1.09g)、曱酸銨(8.76g)的懸浮液密封在Emrys工藝管形瓶中，并且在150。C下，在微波輻射下將其加熱2分鐘。對所得反應(yīng)混合物進行過濾和蒸發(fā)。所得殘余物用乙酸乙酯處理并且進行過濾，從而在真空中蒸發(fā)之后給出1.62g橙色晶體產(chǎn)品。產(chǎn)率84%。LC陽MS(m/z)208.9(MH+);tR=0.44.HNMR(500MHz，DMSO-d6):2.2(s,6H),3.44(m,4H),3.62(m,4H),4.19(br，2H,NH2).本發(fā)明化合物本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法輕易形成。實施例11aN-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟曱基芐基氨基)-嘧啶-5-基]-2-環(huán)戊基乙酰胺.在2分鐘時間內(nèi)，向冷卻(水/水浴)的攪拌的6-甲基^*2*-(4-三氟甲基-節(jié)基)-嘧啶-2,4,5-三胺(119mg,0.401mmol)的乙腈(3ml)溶液中滴加加入環(huán)戊基乙酰氯(59mg,0.402mmol)。將冷卻浴除去并且繼續(xù)攪拌20分鐘。獲得的懸浮液用水(85ml)和10%>碳酸鈉水溶液(0.5ml)猝滅。在減壓下將有機揮發(fā)物除去，將乙酸乙酯(0.5ml)加入其中并且用庚烷(20ml)將混合物猝滅。對獲得的雙相懸浮液進行過濾。所得產(chǎn)品用水和庚烷洗滌，在真空中進行干燥，從而給出40mg淺黃色固體。產(chǎn)率25%。LC隱MS(m/z)408.3(MH+);tR=2.11.HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.17(m,2H),1.50(m,2H),1.59(m,2H),1.74(m,2H),1.93(s,3H),2.2(m,1H),2.25(d,2H),4.5(d,2H),5.96(br,2H,NH2),6.96(br,1H,NH),7.5(d,2H),7.64(d,2H)，8.57(s,1H,NHCO).lbN-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基芐基氨基)-嘧啶-5-基]-3,3-二曱基丁酰胺.在2分鐘時間內(nèi)，向冷卻(冰/水浴)的攪拌的6-曱基-:^*2*-(4-三氟甲基-千基)-嘧啶-2,4,5-三胺(341mg,1.15mmol)的乙腈(7.5ml)溶液中滴加加入4又丁基乙酰氯(0.16ml,1.15mmol)。將冷卻浴除去并且繼續(xù)攪拌45分鐘。將獲得的反應(yīng)混合物傾倒入柱(10g,H+形式)中，用乙腈(20ml)、甲醇(100ml)洗滌，和產(chǎn)品用4MNH3的甲醇(60ml)溶液洗脫。在真空中將揮發(fā)物除去，并且用梯度庚烷-乙酸乙酯在硅膠(20g)上通過快速色譜法對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而給出153mg固體。產(chǎn)率33.7%。LC陽MS(m/z)395.9(MH+);tR=2.00.^NMR(500MHz，DMSO-d6):1.02(s,9H),1.96(s，3H)，2.15(s,2H),4.5(d,2H),5.9(br,2H,NH2),6.97(br,1H,NH),7.5(d,2H),7.65(d,2H),8.57(s,1H,麗CO).以下化合物使用相應(yīng)的酰氯類似地制備lcN-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基芐基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺.產(chǎn)率12%.LC-MS(m/z)434.3(MH+);tR=2.07.^NMR(500MHz,DMSO-d6):1.81(s,3H),3.57(d,2H),4.49(d,2H)，6.08(br,2H,NH2),6.96(br，1H,NH),7.13(t,2H),7.36(dd,2H),7.49(d,2H),7.64(d,2H),8.83(s,IH,NHCO).ld己酸[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基,基氨基)-嘧啶-5-基]-酰胺.產(chǎn)量39.7mg,50%.LC隱MS(m/z)396.1(MH+);tR=2.08.NMR(500MHz,DMSO-d6):0.87(t,3H),1.28(m,4H),1.56(qm,2H),1.91(s，3H),2.24(t,2H)，4.49(d,2H),5.98(br,2H,麗2),6.95(br,1H,NH),7.5(d2H),7.65(d,2H)，8.55(s,1H,NHCO).leN-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟曱基芐基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(3-氯苯基)-乙酰胺.產(chǎn)量45.4mg,50%.LC-MS(m/z)450.1(MH+);tR=2.17.&NMR(500MHz,DMSO-d6):1.82(s,3H),3.61(s,2H),4.49(d,2H),6.12(br,2H,麗2),6.97(br,1H,NH),7.3(m,2H),7.35(t,1H),7.41(s,1H),7.49(d,2H),7.64(d,2H),8.87(s,1H,NHCO).實施例22a2-環(huán)戊基-N-(4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧吱-5-基)-乙酰胺.向冷卻(冰/水浴)的攪拌的4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基胺(2.04g，9.79mmo1)的乙腈(40ml)溶液中加入環(huán)戊基乙酰氯(1.65ml，11.75mmol)。將冷浴除去并且將所得反應(yīng)混合物為在室溫下攪拌30mm。將其傾倒入々包和石灰酸氬鈉水溶液(100ml)和水中，并且對其進行過濾。在乙腈中對獲得的固體進行重結(jié)晶，從而給出1.877g無色固體。產(chǎn)率60%。LC-MS(m/z)318.9(MH+);tR=1.80.丄HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.21(m,2H),1.52(m,2H),1.61(m,2H),1.76(m,2H),2.15(s，6H),2.25(m,1H),2.28(d,2H),3.63(m,4H),3.65(m,4H).2bN-(4,6-二曱基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-3，3-二曱基丁酰胺.向4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基嘧。定-5-基胺(2.1g,10.4mmol)的乙腈(30ml)和三乙胺(2.9ml,20.8mmol)溶液中滴加加入叔丁基乙酰氯(2.9ml,20.8mmol)。90分鐘之后，反應(yīng)混合物用水猝滅并且用乙酸乙酯提取兩次。所4尋有才幾相用々包和>暖酸氳鈉水溶液(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并且在Si02(20g,梯度庚烷-乙酸乙酯)上通過快速色譜法進行純化。在熱曱苯中對獲得的粗產(chǎn)品進行重結(jié)晶，從而提供946mg無色固體。產(chǎn)率30%。LC-MS(m/z)307.9(MH+);tR=1.69.!HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.04(s,9H),2.16(s,6H),2.19(s,2H),3.64(m,8H),9.13(s,1H).以下化合物由相應(yīng)的酰氯類似地制備2cN-(4,6-二曱基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺在快速色譜法純化之后，標題化合物在熱乙酸乙酯中進行重結(jié)晶。產(chǎn)量1.193g,37%。LC-MS(m/z)345.1(MH+);tR=1.81.^NMR(500MHz,DMS〇-d6):2.09(s,6H),3.6-3.66(重疊m,10H),7.16(t,2H),7.38(dd，2H),9.42(s,1H).2d2-(3,4-二氟苯基)-N-(4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)-乙酰胺.向冷卻(水/水浴)的攪拌的4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基胺(52.4mg,0.25mmo1)的乙腈(1ml)溶液中加入3,4-二氟苯基乙酰氯(0.065ml,0.3mmol)。將反應(yīng)混合物在60°C下保持1分鐘并且使其冷卻。將其傾倒入SCX-柱(10g，H""-形式)中，用乙腈和甲醇洗滌并且用4MNH3的曱醇溶液洗脫。在蒸發(fā)之后，粗產(chǎn)品/人乙酸乙酯的濃溶液中用庚烷沉淀出來，并且進行過濾，乂人而給出34mg無色固體。產(chǎn)率37%。LC-MS(m/z)363.3(MH+);tR=1.96.}HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.09(s,6H),3.63(m,固)，7.19(m,1H),7.38(m,1H),7.41(m,1H),9.43(s,1H).以下化合物使用適當(dāng)?shù)孽Ｂ阮愃频刂苽?eN-(4,6-二曱基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(3-氟苯基)-乙酰胺.標題化合物在Si〇2(20g,梯度庚烷-乙酸乙酯)上通過快速色譜法進4亍純化。產(chǎn)量27mg，31%。LC-MS(m/z)345.0(MH+);tR=1.83.!HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.09(s,6H),3.62(m，4H)，3.64(m,4H),3.66(s,2H),7.08(dt,1H),7.18(重疊dd,1H),7.19(重疊d,1H),7.38(dt,1H),9.45(s,1H).2f己酸(4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)-酰胺標題化合物在Si02(20g,梯度庚烷-乙酸乙酯)上通過快速色譜法進4亍純^f匕。產(chǎn)量49mg,64%。LC-MS(m/z)307.2(MH+);tR=1.84.JH畫R(500MHz,DMSO-d6):0.88(t,3H),1.31(m,4H),1.60(qui,2H),2.14(s，6H),2.28(t,2H),3.63(m,4H),3.65(m,4H),9.16(s,1H).表l。用于制備化合物的試劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>體外和體內(nèi)試一驗本發(fā)明化合物已經(jīng)進行了測試并且在一種或者多種以下模型中表現(xiàn)有作用通過KCNQ2通道的相對流量其例證了用于評價本發(fā)明化合物的KCNQ2篩選方案。該測定測量通過KCNQ2通道的相對流量，并且根據(jù)具有如下所述的變型的Tang等人(Tang,W.等人，J.Biomol.Screen.2001,6,325-331)用于hERG《甲通道戶斤述的方法進4亍。將充分數(shù)目的穩(wěn)定表達電壓-4冊極KCNQ2通道的CHO細胞以足以在試驗當(dāng)天得到單匯合層的密度置于板上。在試驗前的一天，使細胞播種并且以1MCi/ml["Rb]負載過夜。在試驗當(dāng)天，細胞用含HBSS的緩沖液洗滌。將細胞與藥物預(yù)培養(yǎng)30分鐘，并且在藥物繼續(xù)存在下，通過15mMKCl的亞最高濃度將"Rb+流量另外刺激30分鐘。在適宜的培養(yǎng)期之后，將上清液除去并且在液體閃爍計數(shù)器(Tricarb)上進行計數(shù)。用2mMNaOH將細胞溶解，并且對"Rb+的量進行計數(shù)。相對流量計算為((CPM甲/(CPMsuper+CPMcell))Cmpd/(CPM甲/(CPMsuper+CPMceii))15mMKCl)*100-100。本發(fā)明化合物具有小于20000nM的EC5o,在大多數(shù)情況下小于2000nM并且在多數(shù)情形中小于200nM。據(jù)此，本發(fā)明化合物被認為可以用于與KCNQ家族鉀通道相關(guān)的疾病的治療中。電生理學(xué)貼片-夾板記錄在全細胞貼片-夾板結(jié)構(gòu)中，通過利用常規(guī)的貼片-夾板記錄技術(shù)對哺乳動物CHO細胞的電壓-激活的KCNQ2電流進行記錄(HamillOP等人，PfltigersArch1981;391:85-100)。使穩(wěn)定表達電壓-激活的KCNQ2通道的CHO細胞在C02細菌培養(yǎng)器中的標準細胞培養(yǎng)條件下生長，并且在置板之后用于電生理學(xué)記錄1-7天。通過使電壓以5-20mV(或者以等變率方案)/人-100mV~-40mV的膜固定電勢逐步升高至+80mV,KCNQ2鉀通道得到激活(TatulianL等人，JNeuroscience2001;21(15):5535-5545)。通過化合物誘發(fā)的電生理學(xué)作用基于電壓-激活的KCNQ2電流的多種參數(shù)進行評價。特別是，對電流的激活限值和對最大感生電流的影響進行研究。一些本發(fā)明化合物乙腈在該測試中進行了試驗。激活限值的左側(cè)位移或最大感生鉀電流的升高預(yù)期將降低神經(jīng)元網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的活性，并且由此使得化合物可以用于具有升高的神經(jīng)元活性狀的癲癇疾病中。最大電擊該測試在雄性鼠組中進行，為了誘發(fā)特征為增強的后肢伸展的抽搐，使用角膜電極和給藥26mA的方波電流0.4秒(Wlaz等人，EpilepsyResearch1998，30，219-229)。匹魯卡品誘發(fā)的癲癇發(fā)作匹魯卡品誘發(fā)的癲癇發(fā)作通過將250mg/kg匹魯卡品腹膜內(nèi)注射到雄性鼠組中誘發(fā)，和觀察30分鐘時間內(nèi)導(dǎo)致失態(tài)的癲癇發(fā)作活性(Starr等人,PharmacologyBiochemistryandBehavior1993,45，321-325)。電致癲癇發(fā)作-極限值測定使用起伏方法(Kimball等人,RadiationResearch1957,1-12)的變型確定雄性鼠組中響應(yīng)角膜電擊誘發(fā)增強的后肢伸展的中值極限。各組的第一只鼠接受14mA的電擊(0.4s,50Hz),^見察癲癇發(fā)作活性。如果觀察到了癲癇發(fā)作，對下一只鼠將電流降低1mA,然而，如果沒有)C察到癲癇發(fā)作，那么將電流升高lmA。對處理組中的所有15只鼠重復(fù)該方法?；瘜W(xué)品致癲癇發(fā)作-極限值測定誘發(fā)陣攣性驚厥所需要的戊四唑的極限值通過將戊四唑定時輸注入(5mg/mL,0.5mL/分鐘)雄性鼠組的側(cè)面尾部靜脈中進行測量(Nutt等人，JPha謹cyandPharmacology1986,38,697-698)。扁才兆體上火對大鼠進行手術(shù)，從而將三極性電極移植入背外側(cè)的扁桃體中。在手術(shù)之后，在大鼠組接受或者不同劑量的測試化合物或者藥物載體之前，使動物恢復(fù)健康。用它們的初始釋放后極限+25juA/天將動物刺激3-5周，指出各次發(fā)生的癲癇發(fā)作的嚴重程度、癲癇發(fā)作持續(xù)時間和釋方文之后電力的持續(xù)時間(Racine.ElectroencephalographyandClinicalNeurophysiology1972,32,281-294)。副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用通過測量鼠保持在旋轉(zhuǎn)裝置上的時間進行測量(Capacio等人,DrugandChemicalToxicology1992,15,177-201);或者通過計數(shù)在測試隔離罩中穿過的紅外線束的數(shù)量測量它們的運動活性進行測量(Watson等人，Neuropharmacology1997,36,1369-1375)?；衔飳游镏行捏w溫的體溫降低作用或者通過直腸探針或者通過能夠測量溫度的植入無線電遙測發(fā)送機進行測量(Keeney等人，PhysiologyandBehaviour2001,74,177-184)。藥物動力學(xué)化合物的藥物動力學(xué)性能經(jīng)i.v.和p.o.劑量給藥至SpraqueDawley大鼠，和然后在20小時時間內(nèi)抽取血樣進4亍確定。血漿濃度利用LC/MS/MS進行測定。權(quán)利要求1、具有通式I的化合物其中q為0或者1；R1和R2獨立地選自氫和任選取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是R1和R2不都是氫，或者R1和R2與它們連接的氮合起來形成任選含有另外的雜原子的5～7元環(huán)；R3和R4獨立地選自氫、鹵素、氰基、氨基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，條件是R3和R4不都是氫；R5選自C1-10-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基和任選取代的芳基；為游離堿或者其鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中q為0。3、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中q為1。4、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的化合物，其中1^和112獨立地選自氫和任選取代的芳基Cw-烷(烯/炔)基，條件是R1和R2不都是氫。5、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的化合物，其中R^和R與它們連接的氮合起來形成任選含有另外的雜原子的5-7元環(huán)。6、根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述另外的雜原子為氧。7、根據(jù)權(quán)利要求5和6任一項的化合物，其中所述環(huán)為6元環(huán)。8、根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項的化合物，其中所述環(huán)為嗎啉環(huán)。9、根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項的化合物，其中113和114獨立地選自氨基和d-6-烷(烯/炔)基，優(yōu)選甲基。10、根據(jù)權(quán)利要求l-9任一項的化合物，其中RS選自d-H)-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-Cl6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-(^-6-烷(烯/炔)基和任選取代的芳基。11、根據(jù)權(quán)利要求l-10任一項的化合物，所述化合物選自>1-[4-氨基-6-曱基-2-(4-三氟甲基芐基氨基)-嘧啶-5-基]-2-環(huán)戊基乙酰胺，N-[4-M-6-曱基-2-(4-三氟甲基卡基氨基)-嘧啶-5-基]-3,3-二甲基丁酰胺，忖-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基芐基氨基)-嘧啶_5-基]-2-(4_氟苯基)-乙酰胺，己酸[4-氨基-6-曱基-2-(4-三氟曱基芐基M)-嘧啶-5-基]-酰胺，N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基芐基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(3-氯苯基)-乙酰胺，2-環(huán)戊基-N-(4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-乙酰胺，N-(4,6-二甲基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-基)-3,3-二曱基丁酰胺，N-(4，&二曱基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺，2-(3,4-二氟苯基)-N-(4，6-二曱基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)-乙酰胺，N-(4,6-二曱基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(3-氟苯基)-乙酰胺和己酸(4,6-二曱基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)-酰胺；作為其游離堿或者鹽。12、一種藥物組合物，其中含有與一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑一起的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的化合物。13、根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物用于升高哺乳動物的鉀通道中離子流的用途，所述哺乳動物比如人類。14、根據(jù)權(quán)利要求13的用途，用于治療對鉀通道中升高的離子流響應(yīng)的病癥或者疾病，所述病癥或者疾病優(yōu)選為中才區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)的病癥或者疾病。15、根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中意欲進行治療的病癥或者疾病選自癲癇發(fā)作病癥，焦慮癥，神經(jīng)性疼痛和偏頭痛疼痛病癥，其它疼痛病癥，比如癌癥疼痛，神經(jīng)變性病癥，中風(fēng)，可卡因濫用，尼古丁戒除，酒精戒除和聽覺障礙，比如耳鳴。16、才艮據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中癲癇發(fā)作病癥選自急性癲癇發(fā)作、抽搐、癲癇持續(xù)4犬態(tài)和癲癇癥，比如癲癇綜合癥和癲癇性癲癇發(fā)作癲癇癥。17、根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中焦慮病癥選自焦慮和與恐慌性石皮壞相關(guān)的病癥和疾病、恐曠癥、具有恐曠癥的恐慌病癥、不具有恐曠癥的恐慌病癥、無恐慌病癥史的恐曠癥、特定恐怖癥、社會恐怖癥和其它具體恐怖癥、強迫性-強制病癥、外傷后緊張病癥、急性緊張病癥、泛化性焦慮癥、由于一般醫(yī)療條件的焦慮癥、物質(zhì)i秀發(fā)的焦慮癥、分離焦慮癥、調(diào)節(jié)病癥、扭i行性焦慮癥、憂郁癥、由于一般醫(yī)療條件的焦慮癥和物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥以及未明確說明的焦慮癥。18、根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中神經(jīng)性疼痛和偏頭痛疼痛病癥選自痛覺過每丈、痛覺過每丈疼痛、幻覺疼痛、與4唐尿病性神經(jīng)病變相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、與三叉神經(jīng)痛相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)性疼痛。19、根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中神經(jīng)變性病癥選自阿茲海默病，亨廷頓氏舞蹈病，多發(fā)性腦硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，Creutzfeld-Jakob疾病，帕金森氏病，通過AIDS誘發(fā)的腦病或者由風(fēng)滲病毒、皰滲病毒、疏螺旋體和未知病原體產(chǎn)生的感染，外傷誘發(fā)的神經(jīng)變性，神經(jīng)元過度興奮狀態(tài)，比如在藥物戒除或者中毒中產(chǎn)生的神經(jīng)元過度興奮狀態(tài)，和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，比如多發(fā)性神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)炎。20、根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中意名欠進4亍治療的病癥或者疾病選自雙相性精神障礙和注意力渙散多動癥。21、根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中意名夂進4亍治療的病癥或者疾病選自睡眠障礙；比如失眠。22、根據(jù)權(quán)利要求13的用途，用于治療對鉀通道中升高的離子流響應(yīng)的病癥或者疾病，所述意名爻進4亍治療的病癥或者疾病選自纖維肉瘤、運動力幾病癥或者運動病癥、痙攣、爿幾纖維顫搐和尿失禁。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的嘧啶衍生物或者其鹽和它們作為KNCQ家族鉀離子通道開放劑的用途，特別是在癲癇病治療中的用途。文檔編號A61P25/08GK101258133SQ200680032712公開日2008年9月3日申請日期2006年9月7日優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日發(fā)明者D·R·格雷夫,M·羅特蘭德,N·坎齊恩申請人:H.隆德貝克有限公司