專利名稱：一類新型的kcnq鉀通道激動劑、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及一類新型的鉀離子通道激動劑，其制備方法，以及該類鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制備治療神經(jīng)性疾病如癲癇、驚厥、神經(jīng)性疼痛、急性局部缺血性中風(fēng)以及神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癲癇(epilepsy)是一種大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致的神經(jīng)功能失調(diào)綜合征，表現(xiàn)為運(yùn)動、感覺、意識、精神、植物神經(jīng)等方面障礙，發(fā)病率近I %，嚴(yán)重威脅人類生命與健康。癲癇發(fā)生的神經(jīng)電生理基礎(chǔ)是神經(jīng)元過度同步放電，亦稱為癲癇樣放電。神經(jīng)興奮性失調(diào)是引發(fā)癲癇樣放電的主要原因。中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布的鉀、鈉、鈣離子通道的活動的平衡決定著神經(jīng)元的興奮性，如果這種平衡失調(diào)，可能會導(dǎo)致神經(jīng)興奮性異常進(jìn)而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。鉀離子通道在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性方面發(fā)揮著重要的作用，其離子基礎(chǔ)是胞內(nèi)鉀離子濃度高于胞外，膜電位去極化激活通道后，帶正電荷的鉀離子外流，膜電位因而變負(fù)(負(fù)極化甚或超極化)，細(xì)胞興奮性降低。近年來對癲癇遺傳學(xué)的研究表明，鉀離子通道異常可直接導(dǎo)致癲癇(WuIff, H.等，Chem Rev 2008，108 (5)，1744-73.)，如良性新生兒家族性驚厥(BFNC)。電壓門控離子通道(VGICs)是繼蛋白激酶和G蛋白偶聯(lián)受體后第三大類信號傳導(dǎo)分子(Harmar,A.J.等，Nucleic Acids Res 2009, 37 (Database issue),D680-5.),在其 78個家族成員中，超過一半是鉀離 子通道，按其功能及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，鉀離子通道主要可以分為四大類:內(nèi)向整流鉀通道(U ;雙孔鉀通道(K2p);鈣激活鉀通道(Kca)及電壓門控鉀通道(Kv)(Wulff, H.等，Nat Rev Drug Discov 2009，8 (12)，982-1001.)。電壓門控鉀通道(Kv)是鉀通道超家族中的重要成員，共有12個成員(Κν1.X-Kv12.X)。其中KCNQ通道是電壓門控鉀通道的第7個成員(Κν7)，它包括五個亞型，分別命名為KCNQl到KCNQ5。與其它鉀通道相比，KCNQ通道激活閾值較低，在動作電位閾值下(_60mV)即可打開，并且其激活緩慢，在持續(xù)去極化時也不失活，這些特點(diǎn)使KCNQ通道在調(diào)節(jié)細(xì)胞興奮性方面處于基礎(chǔ)水平，其開放可降低神經(jīng)興奮性，而功能抑制則可引起神經(jīng)細(xì)胞膜電位去極化，興奮性增強(qiáng)，誘發(fā)更多的神經(jīng)沖動。基于KCNQ靶點(diǎn)的顯著優(yōu)點(diǎn)，其激動劑被認(rèn)為是治療癲癇的有效藥物。該類鉀通道激動劑通過激活鉀通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，不僅可用于治療癲癇，也可用于其它神經(jīng)興奮性過高引起的疾病如驚厥、神經(jīng)性疼痛、急性局部缺血性中風(fēng)以及神經(jīng)退行性疾病。已報道的KCNQ激動劑主要有如下幾種:I)專利US5384330中公開的具有如下結(jié)構(gòu)的一些化合物。
權(quán)利要求
1.一類具有以下通式I的結(jié)構(gòu)的KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽具有如通式II所述結(jié)構(gòu):
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽具有如通式III所述結(jié)構(gòu):
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽為以下化合物Kl至K39之一:
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述KCNQ鉀通道激動劑的藥學(xué)上可接受的鹽為所述化合物與與酸形成的鹽，所述酸選自為馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、1，5-萘二磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、水楊酸、乙酰水楊酸、天門冬氨酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、維C酸、沒食子酸、杏仁酸、蘋果酸、山梨酸、三氟乙酸、?；撬?、高牛磺酸、2-羥基乙磺酸、肉桂酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸或高氯酸。
6.—種權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于，所述方法為以下方法中的任意一種: 方法一: 羰基化合物a與苯胺b在為對甲苯磺酸的弱酸催化下縮合得到亞胺C，后者在為硼氫化鈉的還原劑作用下還原亞胺得仲胺d ;仲胺d通過與鹵代烴的取代反應(yīng)、α，β -不飽和羰基化合物的加成反應(yīng)或者是酰化反應(yīng)引入取代基R1得到中間體f ;脫去中間體d或f中的胺基保護(hù)基P得到中間體胺f或g，胺f或g再與酰化劑I反應(yīng)得到如通式I所示 Cl Y^K4化合物；
7.一類藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含作為有效成分的權(quán)利要求1中所述KCNQ鉀通道激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述KCNQ鉀通道激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療神經(jīng)性疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)性疾病包括癲癇、驚厥、神經(jīng)性疼痛、急性局部缺血性中風(fēng)以及神經(jīng)退行性疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類具有以下通式I表示的結(jié)構(gòu)的KCNQ鉀通道激動劑及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其制備方法和在制備治療神經(jīng)性疾病等的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物具有與現(xiàn)有技術(shù)中化合物Retigabine(瑞替加賓)相同或更佳的治療效果，并且更易于合成及儲存，同時不易發(fā)生氧化變質(zhì)。
文檔編號C07C271/28GK103073455SQ20111032803
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者南發(fā)俊, 利民, 高召兵, 陳飛, 張仰明, 周平正, 胡海寧, 許海燕, 劉晟 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所