專利名稱：吲哚和二氫喹啉類鉀離子通道開啟劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有鉀離子通道激活活性的新化合物，而這些化合物可用作例如心血管疾病治療劑。
本發(fā)明公開了具有鉀離子通道激活活性，因而可用作例如心血管病治療劑的新化合物。這些化合物具有下列通式
式中X是-O-，
，或單鍵;
R1和R7獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳烷基、CN、NO2、COR、COOR、CONHR、CONR2、鹵素，其中，上述各基團中的R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;
R2是氫、羥基、
烷基;
R3、R3′、R4和R4′分別獨立地選自氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4(或R3′和R4′)與和它們相連的碳原子一起形成5至7元環(huán);其前提是如果R3和/或R4不是氫，那么R3′和R4′各自為氫;
R5是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
、鹵素、氨基、取代的氨基、O-烷基、OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，上述各基團中的R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、或(環(huán)烷基)烷基;
R6選自H、烷基、OH、O-烷基、氨基、取代的氨基、NHCOR、CN和NO2，其中，R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、或(環(huán)烷基)烷基;
R8是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、O-R、CN、NO2、CF3、鹵素、S-烷基、COR、COOR、NRCO烷基、OCO烷基，其中，上述各基團中的R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、或(環(huán)烷基)烷基;
m是0或1;
n是1、2或3。
本發(fā)明最廣義的方面涉及前述通式Ⅰ的吲哚和二氫喹啉衍生物、使用這些化合物的組合物和方法。式Ⅰ化合物可以用作心血管病治療劑。優(yōu)選的化合物是立體化學為4R構型，并且其R1或R7為COR、COOR、CONHR、CONR2的那些化合物，其中，上述各基團中的R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基。
用于限定各個符號的術語“烷基”意指最多含有8個碳原子，優(yōu)選為1-5個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。同樣，術語“烷氧基”和“烷硫基”意指連接在氧或硫上的上述烷基。
術語“烯基”意指含有2-8個碳原子(優(yōu)選3-5個碳原子)和一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。術語“炔基”意指含有2-8個碳原子(優(yōu)選3-5個碳原子)和一個叁鍵的直鏈或支鏈烴基。
術語“環(huán)烷基”意指4-7個碳原子的飽和碳環(huán)，最優(yōu)選的是環(huán)戊基和環(huán)己基。
術語“鹵素”意指氯、溴和氟。
術語“鹵代烷基”意指由氯、溴或氟置換了其中一個或多個氫原子的上述烷基，例如，三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等，優(yōu)選三氟甲基。
術語“芳基”意指苯基、1-萘基、2-萘基;或一取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所說取代基是1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷硫基、1-4個碳原子的烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、-NH-烷基(其中烷基是1-4個碳原子的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1-4個碳原子的烷基)、-CF3，-OCHF2，
，
(其中，R11是氫、1-4個碳原子的烷基、1-4個碳原子的烷氧基、1-4個碳原子的烷硫基、鹵素、羥基或CF3)、-OCH2-環(huán)烷基、或-S-CH2-環(huán)烷基;二取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所說取代基選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
優(yōu)選的芳基包括未取代的苯基和單取代的苯基，其中，所說取代基是硝基、鹵素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
術語“雜環(huán)”意指含有1個或2個氧和硫原子和/或1至4個氮原子的5或6原子全飽和或不飽和環(huán)，其前提是在該環(huán)中雜原子總數為4或小于4。通過可成鍵碳原子連接該雜環(huán)。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基包括2-和3-噻吩基;2-和3-呋喃基;2-、3-和4-吡啶基;咪唑基。術語“雜環(huán)”還包括一些雙環(huán)，其中以上限定的含有氧、硫和氮原子的5或6元環(huán)與苯環(huán)稠合，該雙環(huán)通過可成鍵碳原子連接。優(yōu)選的雙環(huán)雜環(huán)基團包括4、5、6或7-吲哚基;4、5、6或7-異吲哚基;5、6、7或8-喹啉基;5、6、7或8-異喹啉基;4、5、6或7-苯并噻唑基;4、5、6或7-苯并噁唑基;4、5、6或7-苯并咪唑基;4、5、6或7-苯并噁二唑基;4、5、6或7-苯并呋咱基。
術語雜環(huán)還包括下述單環(huán)和雙環(huán)，其中，有一個可成鍵碳原子由下述基團取代，這些基團是1至4碳的低級烷基、1-4碳的低級烷硫基、1-4碳的低級烷氧基、鹵素、硝基、酮基、氰基、羥基、氨基、-NH-烷基(其中烷基是1-4碳的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1-4碳的烷基)、CF3、或OCHF2;或者是其中2或3個可成鍵碳原子帶有取代基的上述單環(huán)和雙環(huán)，所述取代基選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、CF3、硝基、羥基、氨基和OCHF2。
術語“取代的氨基”意指式-NZ1Z2基團，式中Z1是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基烷基，Z2是烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基烷基，或者，Z1和Z2與它們所連接的氮原子一起構成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜
基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基、由烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、三氟甲基或羥基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、或1-氮雜
基。
由下述反應可以制得式中R2是羥基的式Ⅰ化合物在溶劑(如二甲基甲酰胺)中，在堿(如碳酸鉀)存在下，由式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應。
除了所需要的產物Ⅰ外，經常得到式Ⅳ烯
按照下述文獻方法，可以制得式中Ⅹ是氧的式Ⅱ環(huán)氧化物，所述文獻例如J.M.Evans，C.S.Fake，T.C.Hamilton，R.H.Payser和E.A.Watts，J.Med.Chem.，26，1582，1983，和J.Med.Chem.，29，2194，1986;R.W.Lang，P.F.Wenk，Helvetica Chimica Acta.，71，596，1988;EP 0，205，292 A2(1986)，WO 87/07607.
采用EP 168-619-A所述方法可以制得式中X是CH2的式Ⅱ環(huán)氧化物。
采用EP 321-175和D.R.Buckle等人在J.Med.Chem.，34，919(1991)中所述的方法，可以制得式中X是單鍵的式Ⅱ化合物。
式Ⅲ化合物可從市場購得，也可按標準方法制得。
采用已知方法可以制得其中R2不是羥基的本發(fā)明化合物。例如，在堿類催化劑(如吡啶或三乙胺)存在下，用式V酰氯?；街蠷2是OH的式Ⅰ醇，可以制得式中R2是OCO烷基的化合物。
將式Ⅳ烯催化氫化，可以制得式中R2是氫的式Ⅰ化合物。
優(yōu)選的化合物是式中各基團定義如下的化合物R1是-CN或-COOR;
R2是羥基或氫;
R3和R4各自為烷基;
R5是選自CN、NO2或CF3的吸電子基團;
R6是氫、烷基、O-烷基、氨基;
R7是氫或-COOR;
R8是氫或鹵素;
m是0或1。
最優(yōu)選的化合物是下述化合物，式中R1是-CN、H或-COOCH3;
R2是反式羥基;
R3和R4各自為甲基;
R5是-CN或-NO2;
R6是氫;
R7是氫或-COOCH3;
R8是氫;
m是0。
本發(fā)明化合物可以在其苯并吡喃環(huán)的2-4位碳上形成不對稱中心。另外，所有的R也可含有不對稱碳。因此，式Ⅰ化合物可以非對映體或其混合物的形式存在。上述方法可以利用外消旋體、對映體或非對映體作為起始原料。當制備非對映體產物時，可按慣用的色譜法或分級結晶法將它們分離。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽具有鉀離子通道激活劑的作用。因此，本發(fā)明化合物可用作抗心律不齊劑和抗局部缺血劑。
已發(fā)現，式Ⅰ化合物是特別有用的抗局部缺血劑，即，這些化合物可用于治療下述局部缺血病，如心肌缺血、腦缺血、下肢局部缺血等。意外的是，發(fā)現這些化合物是“選擇性”抗局部缺血劑，即，在健康組織中它們很少有或沒有血管舒張活性，并且對血壓影響極小或沒有影響。因此，這意味著在治療心臟局部缺血時，這些化合物不大可能引起冠狀動脈改道、嚴重的高血壓和冠狀動脈灌流不足。極小或沒有血管舒張活性就意味著這些化合物的IC50值(大鼠主動脈)大于鉀離子通道激活劑cromakalim?！斑x擇性”抗局部缺血劑的IC50值(大鼠主動脈)一般大于cromakalim IC50值×10(即，僅為后者血管舒張作用的十分之一)，優(yōu)選者的IC50值＞cromakalim IC50值×50。
因此，服用含有一種本發(fā)明化合物(或其組合)的組合物可以緩解高血壓哺乳動物(如人類)宿主的局部缺血狀況。按每天每千克體重約0.001-100mg，優(yōu)選每天每千克體重約0.1至約25mg計算的單一劑量(優(yōu)選分成2至4次的日劑量)適于用來緩解局部缺血狀況。該物質優(yōu)選口服給藥，但是也可以采用胃腸道外途徑(如皮下、肌內或靜脈)給藥，或者采用任何其他方便的給藥系統(tǒng)，例如，吸入或鼻內溶液或經皮給藥。上述劑量還適于其他的心血管病和非心血管病使用。
由于本發(fā)明化合物具有鉀離子通道激活活性，這些化合物還可用于治療心血管疾病和任何與平滑肌收縮有關的疾病。例如，本發(fā)明化合物可用于治療充血性心衰，治療外周血管疾病(如雷諾氏病)，治療肺性高血壓，用作抗心絞痛劑、抗纖維化劑、血栓溶解劑，并且還可用于限制心肌梗塞。
另外，預計本發(fā)明化合物可用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病(如帕金森氏病，作為抗震顫劑用于治療癲癇)、腎衰、尿失禁、作為抗腹瀉劑、治療子癇前期、痛經、早產、以及用于促進毛發(fā)生長(例如，用于治療雄型禿發(fā)(male pattern baldress)，并且還可用作抗哮喘劑。
本發(fā)明化合物還可與下述藥物一起配伍制劑利尿劑，例如，氯噻嗪、雙氫克尿塞、氫氟噻嗪、氫氟甲噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪或芐噻嗪、以及利尿酸，fricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、丁苯氧酸、氨苯喋啶、氨氯吡脒、安體舒通、以及上述化合物的鹽;血管緊張素Ⅱ轉化酶抑制劑，例如，甲巰丙脯酸、zofenopril、fozinopril、enalapril、ceranopril、cilazopril、delopril、pentopril、quinapril、ramipril、lisinopril、以及上述化合物的鹽;血栓溶解劑，例如，組織纖維蛋白溶酶原激活劑(+PA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、甲氧苯?；w維蛋白溶酶原鏈激酶激活劑復合體(APSAC，Eminaze，Beecham Laboratoriez);或者鈣離子通道阻斷劑，例如，硝苯吡啶或硫氮 酮。如果按固定劑量配制的話，上述配伍產物中本發(fā)明化合物的劑量范圍在前述之內，而另一個藥物活性成份的劑量則在其本身的推薦劑量范圍之內。
因此，可按前文所述將式Ⅰ化合物及其配伍品配制成組合物，例如，用于口服的片劑、膠囊劑或酏劑;用于胃腸道外給藥的滅菌溶液或混懸液。上述式Ⅰ化合物及其配伍品也可經皮或通過鼻吸入液的形式給藥。根據公認制藥實踐的要求，在單位劑型中，將約10至500mg的式Ⅰ化合物與下述生理上可以接受的物質混合載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等等。在這些組合物或制劑中活性物質的量應達到上述范圍內的合適劑量。
下列實施例進一步描述本發(fā)明，但是，本發(fā)明并不局限于本文給出的細節(jié)。
實施例1反式-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈將6-氰基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(1.5g，7.5mmol)(按Evans等＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞所述方法制得)、3-氰基吲哚(1.46g，9.75mmol)和細研碎的碳酸鉀(2.6g，18.75mmol)在二甲基甲酰胺(5.0ml)中的反應混合物在100℃下加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾。依次用水、1N鹽酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌濾液。用無水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，得到無色固體。該固體經閃式層析純化(用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫)，得到4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈(1.45g)，為無色固體，m.p.192-193℃，(二氯甲烷-異丙醚)1H NMR(CDCl3)δ7.72(m，1H)，7.6(s，1H)，7.40(dd，J＝8.2和1.8Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.1(m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，5.88(s，1H)，1.55(s，6H);13C NMR(CDCl3)156.8，135.6，135.3，134.9，134.4，129.9，129.5，127.3，126.6，124.8，123.0，120.1，119.0，118.2，114.8，111.3，104.5，88.7，78.6，27.9ppm.
元素分析計算值 C21H15N3OC，77.52;H，4.65;N，12.91;
實測值C，77.35;H，4.65;N，12.82.
進一步洗脫該柱，得到標題化合物(極性更強)(110mg)，m.p.175-180℃;1H NMR(CDCl3)δ7.9-6.5(復合峰m，8H)，5.6，5.2(雙峰，J＝8Hz，1H)，4.15，4.05(寬單峰，1H)，3.15，3.05(寬單峰，1H)，1.45，1.35(單峰，各為3H)。NMR表明由于在溶液中存在有2個旋轉異構體而造成信號倍增。
元素分析計算值 C21H17N3O2·0.3H2OC，72.32;H，5.09;N，12.05;
實測值C，72.56;H，4.98;N，11.81.
實施例2反式-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯于0℃，在氬氣氛中，將氫化鈉(476mg，60%油分散體，11.92mmol)分次加到6-氰基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(2.0g，9.95mmole)(按Evans等人＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞的方法制備)和吲哚-2-甲酸乙酯(2.25g，11.9mmol)在二甲基甲酰胺(10.0ml)中的溶液中。加完之后，使該反應混合物溫熱至室溫，然后在90℃加熱16小時，在冰浴中冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋。在所得溶液中加入1N鹽酸直到pH為5左右。分離有機層，用乙酸乙酯反提水層。合并有機提取液，依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，在0℃下用新鮮制備的重氮甲烷處理在二氯甲烷-甲醇(90∶10)中的殘余物。使該反應混合物溫熱至室溫，攪拌1小時。加入幾滴乙酸以分解過量的重氮甲烷(直到反應混合物變成無色為止)，蒸除溶劑，得到棕色油狀物。后者經閃式層析純化(二氯甲烷)，得到極性較弱的1-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.6g)。進一步洗脫，得到極性較強的標題化合物(380mg)，為無色固體，m.p.197-200℃(異丙醚) IR(KBr)2227，1710，1489，1207cm-1;1H NMR(DMSO-d6)δ7.7(m，2H)，7.47，7.41(s，1H)，7.15(m，3H)，7.0，6.85(d，J＝10Hz，1H)，6.6(m，1H)，5.75(d，J＝5.8Hz，1H)，4.5，4.2(m，2H)，3.9，3.5(s，3H)，1.48，1.45(s，3H)，1.37，1.27(s，3H)(由于溶液中含有旋轉異構體而引起信號倍增);13C NMR(DMSO-d6)162.1，156.2，136.3，133.3，131.9，129.8，126.9，124.7，123.4，123.2，120.6，118.5，112.5，111.0，103.3，81.25，68.84，54.8，51.9，26.5，18.25ppm.由于極少量的旋轉異構體出現下述峰132.5，125.2，123.0，122.3，121.0，117.8，113.2，71.4，56.2，51.6，26.8，22.8，18.7ppm.
元素分析計算值 E C22H20N2O4·0.2H2OC，69.49;H，5.41;N，7.37;
實測值C，69.71;H，5.44;N，7.15.
實施例3反式-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在氬氣氛中，將細研碎的碳酸鉀(1.93g，14.0mmol)加到6-氰基-3，4-環(huán)氧-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃(1.15g，5.71mmol)(按Evans等人＜J.Med.Chem.，26，1582(1983)＞和＜J.Med.Chem.，29，2194(1986)＞的方法制備)和吲哚-3-甲酸甲酯(1.0g，5.71mmol)在二甲基甲酰胺(5.0ml)中的溶液中。將該反應混合物在90℃加熱4小時，冷卻至環(huán)境溫度。用乙酸乙酯稀釋，過濾，依次用水、10%檸檬酸、鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到無色泡沫狀物。后者經閃式層析純化(含有5%乙酸乙酯的己烷)，得到1-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(990mg)，m.p.177-180℃(乙醚-己烷)1H NMR(DMSO-d6)δ8.3(s，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.8和2.4Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.18(d，8.2Hz，1H)，6.90(d，J＝1.7Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.93(s，3H)，1.68(s，6H);13C NMR(DMSO-d6)164.5，156.9，136.9，135.5，135.2，130.9，128.7，126.7，126.3，123.8，122.7，121.4，119.8，118.8，118.4，111.6，108.4，103.7，79.3，51.3，27.9ppm;IR(KBr)2224，1705，1207cm-1.
元素分析計算值 C22H18N2O3C，73.73;H，5.06;N，7.82;
實測值C，73.63;H，5.00;N，7.71.
進一步洗脫該柱得到極性更強的標題化合物，m.p.211-213℃(異丙醚);IR(KBr)2225，1693，1537，1489cm-1。
元素分析計算值 C22H20N2O4C，70.20;H，5.36;N，7.44;
實測值C，70.27;H，5.38;N，7.36.
1H NMR和13C NMR表明該化合物是旋轉異構體的混合物。
實施例41-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈用等重量的氫氧化鈀催化劑處理4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈(25mg，按實施例1制備)在甲醇/乙酸乙酯(3∶1)中的溶液，在55psi的氫氣氛中振蕩2天，中途補加催化劑，得到所要化合物和原料的混合物(53∶30)，其中含有少量的副產物。用相同的方法處理另外250mg原料。在C-18柱上進行制備性反相層析，從合并后的反應混合物中純化所要產物，用85%含有0.1%三氟乙酸的甲醇水(90∶10)及15%含有0.1%三氟乙酸的甲醇水(10∶90)洗脫，流速為49ml/分鐘，注入量為75mg。濃縮含有產物的級份以除去甲醇，用乙酸乙酯提取兩次。依次用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌有機提取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到50mg殘余物。最后用己烷研制(傾析)，得到標題化合物(45mg)，m.p.175-178℃1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.88(m，1H)，7.48-7.65(m，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.10-7.30(m，1H)，6.95-7.05(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ157.8，134.0，133.8，133.7，133.6，132.2，124.7，123.1，120.8，120.7，119.6，118.6，115.4，111.0，110.9，104.3，77.4，51.0，39.4，29.7，24.7.
元素分析計算值 C21H17N3O·0.25H2OC，75.98;H，5.32，N，12.66;
實測值C，76.22;H，5.19;N，12.42.
權利要求
1.式I化合物I
式中X是
，或單鍵；R1和R7獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳烷基、ON、NO2、COR、COOR、CONHR、CONR2、鹵素，其中，上述各基團中的R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基；R2是氫、羥基、
烷基；R3、R3′、R4和R4′分別獨立地選自氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4(或R3′和R4′)與和它們相連的碳原子一起形成5至7元環(huán)；其前提是如果R3和/或R4不是氫，那么R3′和R4′各自為氫；R5是氫、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-ON、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONR2、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
、鹵素、氨基、取代的氨基、O-烷基、OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，上述各基團中的R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、或(環(huán)烷基)烷基；R6選自H、烷基、OH、O-烷基、氨基、取代的氨基、NHCOR、CN和NO2，其中，R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、或(環(huán)烷基)烷基；R8是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、O-R、CN、NO2、CF3、鹵素、S-烷基、COR、COOR、NRCO烷基、OCO烷基，其中，上述各基團中的R可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、或(環(huán)烷基)烷基；m是0或1；n是1、2或3。
2.按照權利要求1的化合物，式中R1是-CN或-COOR;R2是羥基或氫;R3和R4各自為烷基;R5是選自CN、NO2或CF3的吸電子基團;R6是氫、烷基、O-烷基、氨基;R7是氫或-COOR;R8是氫或鹵素;m是0或1。
3.按照權利要求1的化合物，式中R1是-CN、H或-COOCH3;R2是反式羥基;R3和R4各自為甲基;R5是-CN或-NO2;R6是氫;R7是氫或-COOCH3;R8是氫;m是0。
4.按照權利要求1的化合物，其名稱是反式-4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈。
5.按照權利要求1的化合物，其名稱為反式-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
6.按照權利要求1的化合物，其名稱為反式-1-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
7.按照權利要求1的化合物，其名稱為1-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈。
全文摘要
公開了式I所示新化合物，式中X、R
文檔編號C07D215/06GK1065865SQ92102948
公開日1992年11月4日 申請日期1992年4月15日 優(yōu)先權日1991年4月15日
發(fā)明者K·阿特瓦特, G·C·羅夫尼亞克 申請人:E·R·斯奎布父子公司