專利名稱：Kv1.5鉀通道抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明尤其涉及可有效作為Kv1.5鉀通道抑制劑的化合物。本發(fā)明更尤其涉及包含所述Kv1.5鉀通道抑制劑的組合物和治療心律失常的方法。

背景技術(shù)：
心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床環(huán)境中最常遇到的心律失常。其在美國影響近3百萬人并且其流行率隨著人口變老而增加。最通常用在心房與心室水平上起作用的III類抗心律失常藥來治療AF。常用或處方抗心律失常藥物抑制各種鉀通道，并且延長心室復(fù)極化。而這種延長會促使危急生命的室性心律失常、主要是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(Torsades de Pointes，TdP)的出現(xiàn)。
心房選擇性抗心律失常藥通過將傳統(tǒng)抗心律失常療法中固有的心血管性致心律失常(cardiac proarrhythmia)減到最少來提供增加治療功效和安全性的可能性。
因此，對不會影響室性節(jié)律的心房選擇性抗心律失常藥存在長期需求。另外，對與其它心臟用裝置、方案、療法和藥物相容的心房選擇性抗心律失常藥存在長期需求。本發(fā)明解決這個和其它需求。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的1-N-氨基-2-咪唑烷酮是一類新的化合物。已發(fā)現(xiàn)這類化合物抑制Kv1.5鉀通道功能。本發(fā)明的化合物具有式I
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R為視情況經(jīng)取代的苯基； R1為視情況經(jīng)取代的苯基； R2為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基； R3選自 i)氫； ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基； iii)-C(O)R4； 其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基； iv)-C(O)NR5R6； 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自 a)氫； b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基； c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基； d)-OR7； 其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基； e)-NR8R9； 其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或 f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)； v)-C(NR11)R12； 其中R11為 a)氫； b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基； c)-OH；或 d)-CN； 且R12為 a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基； b)-OR13； 其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或 c)-NR14R15； R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基； vi)-SO2R16； 其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或 vii)-C(O)R17； 其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基； viii)-C(O)OR18； 其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基； L、L1和L2各自獨(dú)立地為 -[C(R19)2]n- 各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基； n為1到4；并且 x、y和z各自獨(dú)立地為0或1。
本發(fā)明的化合物包括以下化合物，其中 R為視情況經(jīng)取代的苯基； R1為視情況經(jīng)取代的苯基； R2為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； R3選自 i)氫； ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； iii)-C(O)R4； 其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基； iv)-C(O)NR5R6； 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自 a)氫； b)C1-C6直鏈或支鏈烷基； c)C3-C7環(huán)烷基； d)-OR7； 其中R7為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基； e)-NR8R9； 其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或 f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)； v)-C(NR11)R12； 其中R11為 a)氫； b)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； c)-OH；或 d)-CN； 并且R12為 a)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； b)-OR13； 其中R13為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或 c)-NR14R15； R14和R15各自獨(dú)立地為氫、苯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； vi)-SO2R16； 其中R16為苯基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； vii)-C(O)R17； 其中R17為芳基或C1-C5雜芳基； viii)-C(O)OR18； 其中R18為C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基； L、L1和L2各自獨(dú)立地為 -[C(R19)2]n- 各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基； n為1到4；并且 x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
本發(fā)明的化合物包括以下化合物，其中 R為視情況經(jīng)取代的苯基； R1為視情況經(jīng)取代的苯基； R2為氫、C1-C4直鏈或支鏈烷基或C3-C4環(huán)烷基； R3選自 i)氫； ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； iii)-C(O)R4； 其中R4為C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； iv)-C(O)NR5R6； 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自 a)氫； b)C1-C6直鏈或支鏈烷基； c)C3-C7環(huán)烷基； d)-OR7； 其中R7為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基； e)-NR8R9； 其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH、-CO2R10，其中R10為C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可共同形成具有3到7個環(huán)原子的環(huán)；或 f)R5和R6可共同形成具有3到7個環(huán)原子的環(huán)； v)-C(NR11)R12； 其中R11為 a)氫； b)C1-C6直鏈或支鏈烷基； c)-OH；或 d)-CN； 并且R12為 a)C1-C6直鏈或支鏈烷基； b)-OR13； R13為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基或苯基；或 c)-NR14R15； R14和R15各自獨(dú)立地為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基； vi)-SO2R16； 其中R16為苯基；或C1-C6直鏈或支鏈烷基； vii)-C(O)R17； 其中R17為C1-C5雜芳基； viii)-C(O)OR18； 其中R18為C1-C6直鏈或支鏈烷基； L、L1和L2各自獨(dú)立地為 -[C(R19)2]n- 各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基； n為1到4；并且 x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合物，其包含有效量的一種或一種以上本發(fā)明的化合物和賦形劑。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防包括例如心房顫動和心房撲動的心律失常的方法，所述方法包含向個體投與有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及一種治療或預(yù)防包括例如心房顫動和心房撲動的心律失常的方法，其中所述方法包含向個體投與包含有效量的一種或一種以上本發(fā)明的化合物和賦形劑的組合物。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防與心律失常相關(guān)的疾病或病狀的方法，所述疾病或病狀包括例如血栓栓塞、中風(fēng)和心臟衰竭。所述方法包含向個體投與有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及一種治療或預(yù)防與心律失常相關(guān)的疾病或病狀的方法，所述疾病或病狀包括例如血栓栓塞、中風(fēng)和心臟衰竭，其中所述方法包含向個體投與包含有效量的一種或一種以上本發(fā)明的化合物和賦形劑的組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備本發(fā)明的Kv1.5鉀通道抑制劑的工藝。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過閱讀以下具體實(shí)施方式
和附加權(quán)利要求將對這些和其它目的、特點(diǎn)和優(yōu)勢明顯了解。除非另有規(guī)定，否則本文中的所有百分比、比率和比例都以重量計(jì)。除非另有規(guī)定，否則所有溫度都以攝氏度(℃)表示。所有引用的文獻(xiàn)都在相關(guān)部分中以引用的方式并入本文中；不應(yīng)將任何文獻(xiàn)的引用理解為承認(rèn)其是關(guān)于本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。



無
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的Kv1.5鉀通道抑制劑能夠治療和預(yù)防人類心臟的心房部分或某些動物的心臟的心律失常。已發(fā)現(xiàn)功能性Kv1.5鉀通道存在于人類心房組織而不是人類心室肌細(xì)胞中。在不希望受理論限制的情況下，相信Kv1.5電壓門控似Shaker鉀(K+)離子通道的抑制可改善、緩解心房顫動和撲動，或者使心房顫動和撲動得到控制，而不會延長心室復(fù)極化。
貫穿將組合物描述為具有、包括或包含特定組分，或?qū)⒐に嚸枋鰹榫哂?、包括或包含特定工藝步驟的說明書，預(yù)期本發(fā)明教示的組合物也基本上由所述組分組成或由所述組分組成，并且本發(fā)明教示的工藝也基本上由所述加工步驟組成或由所述加工步驟組成。
在認(rèn)為元素或組分包括在所述元素或組分的列表中和/或選自所述元素或組分的列表的申請案中，應(yīng)了解所述元素或組分可以是所述元素或組分中的任一種并且可選自由兩種或兩種以上所述元素或組分組成的群組。
除非另外特別規(guī)定，否則本文中單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)(反之亦然)。另外，當(dāng)術(shù)語“約”在數(shù)值之前使用時，除非另外特別規(guī)定，否則本發(fā)明教示也包括特定數(shù)值自身。
應(yīng)了解步驟的順序或執(zhí)行某些動作的順序并不重要，只要本發(fā)明教示仍可操作即可。此外，兩個或兩個以上步驟或動作可同時進(jìn)行。
如本文所使用，除非另作說明，否則“烷基”無論單獨(dú)使用還是作為取代基的部分使用都指的是具有1到20個碳原子或在這一范圍內(nèi)的任何數(shù)目(例如，1到6個碳原子或1到4個碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈。碳原子的指定數(shù)目(例如C1-6)應(yīng)獨(dú)立地指烷基部分中的碳原子的數(shù)目或含有烷基的更大取代基的烷基部分。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等等。烷基可視情況經(jīng)取代。經(jīng)取代的烷基的非限制性實(shí)例包括羥基甲基、氯甲基、三氟甲基、胺基甲基、1-氯乙基、2-羥基乙基、1，2-二氟乙基、3-羧基丙基等等。在諸如(C1-6烷基)2氨基的具有多個烷基的取代基中，烷基可以相同或不同。
如本文所使用，術(shù)語“烯基”和“炔基”無論單獨(dú)使用還是作為取代基的部分使用都指的是具有2個或2個以上碳原子(優(yōu)選2到20個)的直鏈和支鏈碳鏈，其中烯基鏈在鏈中具有至少一個雙鍵并且炔基鏈在鏈中具有至少一個三鍵。烯基和炔基可視情況經(jīng)取代。烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也稱為2-甲基乙烯基)、異丙烯基(也稱為2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等等。經(jīng)取代的烯基的非限制性實(shí)例包括2-氯乙烯基、4-羥基丁烯-1-基、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羥基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基等等。炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙-2-炔基(也稱為炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。烯基和炔基可視情況經(jīng)取代。經(jīng)取代的炔基的非限制性實(shí)例包括5-羥基-5-甲基己-3-炔基、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羥基-5-乙基庚-3-炔基等等。
如本文所使用，“環(huán)烷基”無論單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用都指的是非芳香族含碳環(huán)，包括環(huán)化烷基、烯基和炔基，例如具有3到14個環(huán)碳原子，優(yōu)選3到7個或3到6個環(huán)碳原子，并且視情況含有一個或一個以上(例如，1、2或3個)雙鍵或三鍵。環(huán)烷基可以是單環(huán)基團(tuán)(例如，環(huán)己基)或多環(huán)基團(tuán)(例如，含有稠環(huán)、橋環(huán)和/或螺環(huán)系統(tǒng))，其中碳原子位于所述環(huán)系統(tǒng)內(nèi)部或外部。環(huán)烷基的任何合適的環(huán)位置可共價(jià)連接于限定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。環(huán)烷基環(huán)可視情況經(jīng)取代。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、2-甲基-環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、2，3-二羥基環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、十氫萘基(decalinyl)、2，5-二甲基環(huán)戊基、3，5-二氯環(huán)己基、4-羥基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己-1-基、八氫并環(huán)戊二烯基(octahydropentalenyl)、八氫-1H-茚基、3a，4，5，6，7，7a-六氫-3H-茚-4-基、十氫甘菊環(huán)基(decahydroazulenyl)、雙環(huán)[6.2.0]癸基、十氫萘基(decahydronaphthalenyl)和十二氫-1H-芴基。術(shù)語“環(huán)烷基”還包括是雙環(huán)烴環(huán)的碳環(huán)，其非限制性實(shí)例包括雙環(huán)-[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.1.1]庚基、1，3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、雙環(huán)[2.2.2]辛基和雙環(huán)[3.3.3]十一烷基。
“鹵代烷基”旨在包括具有指定數(shù)目的碳原子、經(jīng)1個或1個以上鹵素取代的支鏈與直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)。鹵代烷基包括全鹵代烷基，其中烷基的所有氫已經(jīng)鹵素置換(例如，-CF3、-CF2CF3)。鹵代烷基可視情況經(jīng)一個或一個以上除鹵素外的取代基取代。鹵代烷基的實(shí)例包括(但不限于)氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
術(shù)語“芳基”無論單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用在本文中都定義為具有6個碳成員的不飽和、芳香族單環(huán)或具有10到14個碳成員的不飽和、芳香族多環(huán)。芳基環(huán)可以是例如苯基或萘基環(huán)，各自視情況經(jīng)一個或一個以上能夠置換一個或一個以上氫原子的部分取代。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羥基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2，6-二-叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羥基萘-2-基、4，5-二甲氧基萘-1-基和6-氰基-萘-1-基。芳基還包括例如與一個或一個以上飽和或部分飽和碳環(huán)稠合的苯基或萘基環(huán)(例如，雙環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基、茚滿基)，其可在芳香環(huán)和/或飽和或部分飽和環(huán)的一個或一個以上碳原子處經(jīng)取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”和/或“雜環(huán)”無論單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用在本文中都定義為一個或一個以上具有3到20個原子的環(huán)(例如，2或3個環(huán))，其中至少一個環(huán)中的至少一個原子是選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子并且其中包括所述雜原子的環(huán)是非芳香族環(huán)。在包括2個或2個以上稠環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)中，不帶有雜原子的環(huán)可以是芳基(例如，吲哚啉基、四氫喹啉基、色滿基)。例示性雜環(huán)基團(tuán)具有3到14個環(huán)原子，其中1到5個是獨(dú)立地選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子。雜環(huán)基團(tuán)中的一個或一個以上N或S原子可經(jīng)氧化。雜環(huán)基團(tuán)可視情況經(jīng)取代。
具有單環(huán)的雜環(huán)單元的非限制性實(shí)例包括二氮雜環(huán)丙烯基(diazirinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、脲唑基(urazolyl)、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙內(nèi)酰脲基、四氫呋喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶-2-酮基(戊內(nèi)酰胺)、2，3，4，5-四氫-1H-氮雜卓基(azepinyl)、2，3-二氫-1H-吲哚和1，2，3，4-四氫-喹啉。具有2個或2個以上環(huán)的雜環(huán)單元的非限制性實(shí)例包括六氫-1H-吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基、3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉基、色滿基、異色滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基和十氫-1H-環(huán)辛[b]吡咯基。
術(shù)語“雜芳基”無論單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用在本文中都定義為一個或一個以上具有5到20個原子的環(huán)，其中至少一個環(huán)中的至少一個原子是選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子，并且其中至少一個包括雜原子的環(huán)是芳香族環(huán)。在包括2個或2個以上稠環(huán)的雜芳基中，不帶有雜原子的環(huán)可以是碳環(huán)(例如，6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。例示性雜芳基具有5到14個環(huán)原子并且含有1到5個獨(dú)立地選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的環(huán)雜原子。雜芳基中的一個或一個以上N或S原子可經(jīng)氧化。雜芳基可經(jīng)取代。含有單環(huán)的雜芳基環(huán)的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有2個或2個以上稠環(huán)的雜芳基環(huán)的非限制性實(shí)例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4，5，6，7-四氫-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羥基-喹啉基和異喹啉基。
如上文所述的雜芳基的一非限制性實(shí)例是C1-C5雜芳基，其具有1到5個碳環(huán)原子和至少一個是獨(dú)立地選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子的其它環(huán)原子(優(yōu)選1到4個是雜原子的其它環(huán)原子)。C1-C5雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、異噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另作說明，否則當(dāng)兩個取代基共同形成具有指定數(shù)目環(huán)原子的環(huán)(例如，R8和R9連同其所連接的N形成具有3到7個環(huán)成員的環(huán))時，所述環(huán)可具有碳原子和視情況一個或一個以上(例如1到3個)獨(dú)立地選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的其它雜原子。環(huán)可以是飽和或部分飽和并且可視情況經(jīng)取代。
如本文所使用，術(shù)語“治療”指的是部分或完全減緩、抑制、改善和/或減輕患者被懷疑罹患的病狀。
如本文所使用，“治療有效”指的是引起所需生物活性或作用的物質(zhì)或量。
除非特別指出，否則術(shù)語“個體”或“患者”可互換使用并且指的是諸如人類患者和非人類靈長類動物等哺乳動物，以及諸如兔子、大鼠和小鼠等實(shí)驗(yàn)動物，和其它動物。因此，本文所使用的術(shù)語“個體”或“患者”的意思是可投與本發(fā)明化合物的任何哺乳動物患者或個體。在本發(fā)明的一個例示性實(shí)施例中，為鑒定用于根據(jù)本發(fā)明的方法治療的個體患者，利用所接受的篩選方法來確定與目標(biāo)或被懷疑罹患疾病或病狀相關(guān)的危險(xiǎn)因素或確定個體的現(xiàn)有疾病或病狀的狀況。這些篩選方法包括例如用于確定可能與目標(biāo)或被懷疑罹患疾病或病狀相關(guān)的危險(xiǎn)因素的常規(guī)處理。這些和其它常規(guī)方法使得臨床醫(yī)生能夠選擇需要使用本發(fā)明方法和化合物治療的患者。
出于本發(fā)明的目的，將包含單一雜原子的稠環(huán)單元以及螺環(huán)、雙環(huán)等等視為屬于對應(yīng)于含有雜原子的環(huán)的環(huán)家族。舉例來說，出于本發(fā)明的目的，認(rèn)為具有下式的1，2，3，4-四氫喹啉
是雜環(huán)單元。出于本發(fā)明的目的，認(rèn)為具有下式的6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶
是雜芳基單元。當(dāng)稠環(huán)單元在飽和環(huán)與芳基環(huán)中都含有雜原子時，所述芳基環(huán)將起主要作用并且決定所述環(huán)所屬的類別的類型。舉例來說，出于本發(fā)明的目的，認(rèn)為具有下式的1，2，3，4-四氫-[1，8]萘啶
是雜芳基單元。
術(shù)語“經(jīng)取代”在整個說明書中使用。術(shù)語“經(jīng)取代”在本文中定義為具有一個或一個以上由如本文以下所定義的一個取代基或數(shù)個(例如，1到10個)取代基置換的氫原子的非環(huán)狀或環(huán)狀部分。所述取代基能夠一次置換單一部分的一個或兩個氫原子。另外，這些取代基可置換兩個相鄰碳上的兩個氫原子以形成所述取代基、新部分或單元。舉例來說，需要單一氫原子置換的經(jīng)取代單元包括鹵素、羥基等等。兩個氫原子置換包括羰基、肟基等等。來自相鄰碳原子的兩個氫原子置換包括環(huán)氧基等等。術(shù)語“經(jīng)取代”在整個本說明書中用于表明部分可具有一個或一個以上由取代基置換的氫原子。當(dāng)將部分描述為“經(jīng)取代”時，可以置換任何數(shù)目的氫原子。舉例來說，二氟甲基是經(jīng)取代的C1烷基；三氟甲基是經(jīng)取代的C1烷基；4-羥基苯基是經(jīng)取代的芳香環(huán)；(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是經(jīng)取代的C8烷基；3-胍基丙基是經(jīng)取代的C3烷基；并且2-羧基吡啶基是經(jīng)取代的雜芳基。
本文所定義的可變基團(tuán)(例如，本文所定義的烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基)無論單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分使用都可視情況經(jīng)一個或一個以上取代基取代。視情況經(jīng)取代的基團(tuán)將如此指示。
以下是可取代部分上的氫原子的取代基的非限制性實(shí)例鹵素(F、Cl、Br、I)、-CN、-NO2、氧代基(＝O)、-OR25、-SR25、-N(R25)2、-NR25C(O)R25、-SO2R25、-SO2OR25、-SO2N(R25)2、-C(O)R25、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)2、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基各自視情況經(jīng)1-10個(例如，1-6個或1-4個)選自鹵素、-CN、-NO2、氧代基和R25的基團(tuán)取代；其中R25在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、-OR26、-SR26、-C(O)R26、-C(O)OR26、-C(O)N(R26)2、-SO2R26、-S(O)2OR26、-N(R26)2、-NR26C(O)R26、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基)、芳基、雜環(huán)或雜芳基，或兩個R25單元連同其所結(jié)合的原子形成視情況經(jīng)取代的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)具有3到7個環(huán)原子；其中R26在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基)、芳基、雜環(huán)或雜芳基，或兩個R26單元連同其所結(jié)合的原子形成視情況經(jīng)取代的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)優(yōu)選具有3到7個環(huán)原子。
在一些實(shí)施例中，取代基選自 i)-OR25；例如，-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3； ii)-C(O)R25；例如，-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3； iii)-C(O)OR25；例如，-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3； iv)-C(O)N(R25)2；例如，-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2； v)-N(R25)2；例如，-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)； vi)-NR25COR25；例如，-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOC6H5； vii)鹵素；-F、-Cl、-Br和-I； viii)C1-C4直鏈或支鏈鹵代烷基；例如，-CH2F、-CF3、-CCl3； ix)-SO2R25；例如，-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2C6H5； x)-SO2N(R25)2；例如，-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC6H5； xi)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； xii)氰基；和 xiii)硝基， 其中各R25獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基(例如，視情況經(jīng)取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基)或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基(例如，視情況經(jīng)取代的C3-C4環(huán)烷基)；或兩個R25單元可共同形成包含3到7個環(huán)原子的環(huán)。在某些方面，各R25獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)鹵素或C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基。
在本說明書中的多個地方，以群組或以范圍形式揭示化合物的取代基。特別希望描述包括所述群組和范圍的成員的每一個別亞組合。舉例來說，術(shù)語“C1-6烷基”特別旨在個別地揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“化合物”、“類似物”和“物質(zhì)組合物”同等地表示本文所述的Kv1.5鉀通道抑制劑，包括所有對映異構(gòu)形式、非對映異構(gòu)形式、鹽等等，并且術(shù)語“化合物”、“類似物”和“物質(zhì)組合物”在整個本說明書中可互換使用。
本文所述的化合物可含有不對稱原子(又稱為手性中心)，并且部分所述化合物可含有一個或一個以上不對稱原子或中心，因此其可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)和非對映異構(gòu)體。本文所揭示的本發(fā)明教示和化合物包括所述對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及外消旋和拆分的對映異構(gòu)性純的R和S立體異構(gòu)體，以及R與S立體異構(gòu)體的其它混合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。光學(xué)異構(gòu)體可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)程序以純形式獲得，所述程序包括(但不限于)非對映異構(gòu)性鹽形成、動力學(xué)拆分和不對稱合成。本發(fā)明教示還涵蓋含有烯基部分的化合物(例如，烯烴和亞胺)的順式和反式異構(gòu)體。還應(yīng)理解本發(fā)明教示涵蓋所有可能的區(qū)位異構(gòu)體和其混合物，其可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離程序以純形式獲得，所述程序包括(但不限于)柱色譜法、薄層色譜法和高效液相色譜法。
本發(fā)明教示的可具有酸性部分的化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可使用有機(jī)堿和無機(jī)堿來形成。視可供去質(zhì)子化的酸性氫的數(shù)目而涵蓋單陰離子與多陰離子鹽。與堿形成的合適的鹽包括金屬鹽，諸如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；氨鹽和有機(jī)胺鹽，諸如與下列各物形成的鹽嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單低碳烷基胺、二低碳烷基胺或三低碳烷基胺(例如，乙基-叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或單羥基低碳烷基胺、二羥基低碳烷基胺或三羥基低碳烷基胺(例如，單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。無機(jī)堿的特定非限制性實(shí)例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可形成內(nèi)鹽。類似地，當(dāng)本文所揭示的化合物含有堿性部分時，可使用有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽。舉例來說，可由下列酸形成鹽乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、延胡索酸、葡萄糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、鄰苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟腦磺酸以及其它已知的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸。
當(dāng)在任何組分或任何式中任何變數(shù)出現(xiàn)一次以上時，其在每次出現(xiàn)時的定義與其在每個其它出現(xiàn)時的定義無關(guān)(例如，在N(R20)2中，各R20可以互相相同或不同)。只有當(dāng)取代基和/或變數(shù)的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時，所述組合才是可允許的。
Kv1.5鉀通道抑制劑 本發(fā)明的Kv1.5鉀通道抑制劑是5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮，并且包括化合物的所有對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)形式和鹽，所述化合物是本文中命名并且稱為具有式(I)的1-(R2-經(jīng)取代)-2，3，8-(經(jīng)取代)-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷的類別的成員
其中核心骨架是以如下方式編號；
出于說明本文中命名和提及本發(fā)明化合物的方式的目的，具有下式的化合物
具有化學(xué)名稱1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
出于本發(fā)明的目的，舉例來說，由外消旋式描繪的化合物
將同等地表示具有下式
或下式
的兩種對映異構(gòu)體中的任一種或其混合物，或在存在第二手性中心的情況下，表示所有非對映異構(gòu)體。然而，在整個本說明書中，術(shù)語5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮一般用于指涵蓋本發(fā)明的化合物的類別。
本文中關(guān)于本發(fā)明的特定方面的特定實(shí)施例和說明可組合于本發(fā)明的化合物中。
在本發(fā)明中，R為視情況經(jīng)取代的苯基。所述苯基可經(jīng)本文提供的任何取代基取代。合適的取代基的實(shí)例包括(但不限于)鹵素、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、-OR20、-CN、-N(R20)2、-CO2R20、-C(O)N(R20)2、-NR20C(O)R20、-NO2和-SO2R20；各R20獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6(例如，C1-C4)直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基(例如，C3-C4環(huán)烷基)、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或兩個R20單元可共同形成包含3到7個環(huán)原子的環(huán)。當(dāng)兩個R20單元共同形成環(huán)時，所述環(huán)可包含獨(dú)立地選自氧、氮或硫的其它雜原子；并且所述環(huán)視情況可經(jīng)取代。兩個R20單元共同形成的環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和吡咯烷基。在某些方面，視情況經(jīng)取代的直鏈或支鏈烷基上的取代基是C3-C6環(huán)烷基。苯基可在環(huán)上的任何位置經(jīng)取代，例如間位、對位和/或鄰位。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基或3，4，5-三乙基苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為2-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基-苯基、2-(環(huán)丙基甲基)苯基、3-(環(huán)丙基甲基)苯基、4-(環(huán)丙基-甲基)苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-環(huán)丁基苯基、3-環(huán)丁基-苯基、4-環(huán)丁基苯基、2-(環(huán)丁基甲基)苯基、3-(環(huán)丁基甲基)苯基或4-(環(huán)丁基-甲基)苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基-苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基-苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基或2，4，6-三羥基-苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-雙(氟甲氧基)苯基、2，4-雙(二氟甲氧基)苯基、2，4-雙(三氟甲氧基)苯基、3，5-雙(氟甲氧基)-苯基、3，5-雙(二氟甲氧基)苯基或3，5-雙(三氟甲氧基)苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，3-二氰基-苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、2，3，4-三氰基苯基、2，3，5-三氰基苯基、2，3，6-三氰基苯基、2，4，5-三氰基苯基、3，4，5-三氰基苯基或2，4，6-三氰基苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，5-二硝基苯基、2，6-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基、3，5-二硝基苯基、2，3，4-三硝基苯基、2，3，5-三硝基苯基、2，3，6-三硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基、3，4，5-三硝基苯基或2，4，6-三硝基苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為2，6-二甲基-4-氟苯基、2，6-二甲基-3-氟苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二-叔丁基-4-羥基苯基、2，6-二氟-4-氯苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-5-甲基苯基、2，6-二羥基-4-叔丁基苯基或2，6-二氟-4-氰基苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、3-甲基硫基苯基、4-甲基硫基-苯基、3-乙基硫基苯基、4-乙基硫基苯基、3-丙基硫基苯基或4-丙基硫基苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R為2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
R1為視情況經(jīng)取代的苯基。所述苯基可經(jīng)本文提供的任何取代基取代。合適的取代基的實(shí)例包括(但不限于)鹵素、視情況經(jīng)取代的C1-C6(例如，C1-C4)直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6(例如，C3-C4)環(huán)烷基、-OR21、-CN、-N(R21)2、-CO2R21、-C(O)N(R21)2、-NR21C(O)R21、-SO2R21和-NO2；各R21獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基(例如，C1-C4直鏈或支鏈烷基)、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基(例如，C3-C4環(huán)烷基)、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜芳基或視情況經(jīng)取代的雜環(huán)；或兩個R21單元共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)。當(dāng)兩個R21單元共同形成環(huán)時，所述環(huán)可包含選自氧、氮或硫的其它雜原子；并且所述環(huán)視情況可經(jīng)取代。兩個R21單元共同形成的環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和吡咯烷基。在某些方面，視情況經(jīng)取代的直鏈或支鏈烷基上的取代基是C3-C6環(huán)烷基。苯基可在環(huán)上的任何位置經(jīng)取代，例如間位、對位和/或鄰位。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R1為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R1為2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、3，4，5-三乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基或4-異丙基苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R1為2-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基-苯基、2-(環(huán)丙基甲基)苯基、3-(環(huán)丙基甲基)苯基、4-(環(huán)丙基-甲基)苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-環(huán)丁基苯基、3-環(huán)丁基-苯基、4-環(huán)丁基苯基、2-(環(huán)丁基甲基)苯基、3-(環(huán)丁基甲基)苯基或4-(環(huán)丁基甲基)苯基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R1為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-雙(氟甲氧基)苯基、2，4-雙(二氟甲氧基)苯基、2，4-雙(三氟甲氧基)苯基、3，5-雙(氟甲氧基)-苯基、3，5-雙(二氟甲氧基)苯基或3，5-雙(三氟甲氧基)苯基。本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物，其中R1為2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
在本發(fā)明中，R2為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物包括以下化合物，其中R2為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C4環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R2為視情況經(jīng)取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C4環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物包括以下化合物，其中R2不為氫。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R2為視情況經(jīng)C3-C6環(huán)烷基取代的C3-C4環(huán)烷基或C1-C4直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或環(huán)丙基甲基。
本發(fā)明的化合物包括以下化合物，其中R3選自 i)氫； ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基； iii)-C(O)R4； 其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基； iv)-C(O)NR5R6； 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自 a)氫； b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基； c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基； d)-OR7； 其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基； e)-NR8R9； 其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或 f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)； v)-C(NR11)R12； 其中R11為 a)氫； b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基； c)-OH；或 d)-CN； 并且R12為 a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基； b)-OR13； 其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或 c)-NR14R15； R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基； vi)-SO2R16； 其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基； vii)-C(O)R17； 其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基； viii)-C(O)OR18； 其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R3選自 i)氫； ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； iii)-C(O)R4； 其中R4為C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； iv)-C(O)NR5R6； 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自 a)氫； b)C1-C6直鏈或支鏈烷基； c)C3-C7環(huán)烷基； d)-OR7； 其中R7為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基； e)-NR8R9； 其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH、-CO2R10，其中R10為C1-C6直鏈或支鏈烷基，或R8和R9可共同形成具有3到7個環(huán)原子的環(huán)；或 f)R5和R6可共同形成具有3到7個環(huán)原子的環(huán)； v)-C(NR11)R12； 其中R11為 a)氫； b)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基； c)-OH；或 d)-CN； 并且R12為 a)C1-C6直鏈或支鏈烷基； b)-OR13； R13為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基或苯基；或 c)-NR14R15； R14和R15各自獨(dú)立地為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基； vi)-SO2R16； 其中R16為苯基；或C1-C6直鏈或支鏈烷基； vii)-C(O)R17； 其中R17為C1-C5雜芳基； viii)-C(O)OR18； 其中R18為C1-C6直鏈或支鏈烷基。
在一些實(shí)施例中，R3為氫。
在其它實(shí)施例中，R3為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基。R3的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和環(huán)己基。
在一些實(shí)施例中，R3為-C(O)R4，其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的雜環(huán)。R4的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、環(huán)戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基或環(huán)己基。R3的非限制性實(shí)例包括-C(O)CH3、-C(O)環(huán)丙基和-C(O)CH2環(huán)丙基。
在其它實(shí)施例中，R3為-C(O)NR5R6，其中各R5和R6各自獨(dú)立地選自 a)氫； b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基； c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基； d)-OR7； 其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基； e)-NR8R9； 其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或 f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)。
在本發(fā)明的例示性實(shí)施例中，R3為-C(O)NR5R6，其中各R5和R6各自獨(dú)立地選自a)氫； b)C1-C6直鏈或支鏈烷基； c)C3-C7環(huán)烷基； d)-OR7； R7為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基； e)-NR8R9； R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH、-CO2R10，其中R10為C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可共同形成具有3到7個環(huán)原子的環(huán)；或 f)R5和R6可共同形成具有3到7個環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)。
本發(fā)明的例示性化合物包括以下化合物，其中R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基。非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。R3的非限制性實(shí)例包括-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)2和-C(O)NH[CH(CH3)2]。
在一些實(shí)施例中，R3為-C(O)NR5R6并且R5為-OR7或-NR8R9；從而形成具有式-C(O)NR6OR7或-C(O)NR6NR8R9的R3單元，其中在例示性實(shí)施例中，R6為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基；R7為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基；R8和R9各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基；或R8為-CO2R10，R9為氫并且R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，其非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。R3的非限制性實(shí)例為-C(O)NHOH、-C(O)NHOCH3、-C(O)NHNH2、-C(O)NHOCH2CH3、-C(O)NCH3OCH3、-C(O)NHNHC(O)OCH3或-C(O)NHNHC(O)OC(CH3)3。
在一些實(shí)施例中，R3為-C(O)NR5R6并且R5和R6連同其所連接的氮形成具有3到7個環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)。由R5和R6形成的環(huán)的非限制性實(shí)例包括氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基和哌啶-1-基。
在一些實(shí)施例中，R3為-C(NR11)R12，其中R11為氫；視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；羥基(-OH)；或氰基(-CN)；并且R12為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；-OR13，其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或-NR14R15，其中R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基。R3的非限制性實(shí)例包括-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3和-C(NCN)NHC6H5。
R11、R12和R13的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。R14和R15基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和苯基。
在一些實(shí)施例中，R3為-SO2R16，其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基(例如，視情況經(jīng)取代的苯基)、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基。R16基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和苯基。R3的非限制性實(shí)例包括-SO2CH3、-SO2C6H5、-SO2CH2CH3和-SO2CH(CH3)2。
在一些實(shí)施例中，R3為-C(O)R17，其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基。非限制性實(shí)例包括咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、異噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、三嗪基、噻唑-2-基和噻唑-4-基。
在一些實(shí)施例中，R3為-C(O)OR18，其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基。R18基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。R3的非限制性實(shí)例包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2和-C(O)OC(CH3)3。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R3為氫、-C(O)R4、-C(O)NR5R6、-C(O)NR5OR7、-C(O)NR5NR8R9、-C(NR11)R12、-SO2R16、-C(O)OR18或-C(O)R17；R4為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R5為氫、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；R6為氫、-CH3或-CH2CH3；或R5和R6共同形成氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-(甲基)哌嗪-1-基、嗎啉-4-基；R7為氫、-CH3或-CH2CH3；R8為氫；R9為氫、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；R11為OH或-CN；R12為-NH2、-CH3或-NR14R15；R14為氫、CH3或苯基；R15為氫、CH3或苯基；R16為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C6H5；R18為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5或-C(CH3)3；并且R17為咪唑啉-1-基、異噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中R3為氫、-C(O)CH3、-C(O)環(huán)丙基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHOH、-C(O)NHOCH3、-C(O)N(CH3)OCH3、-C(O)NHNH2、-C(O)NHOCH2CH3、-C(O)NCH3OCH3、-C(O)NHNHC(O)OCH3、-C(O)NHNHC(O)OC(CH3)3、-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3、-C(NCN)NHC6H5、-C(O)氮丙啶-1-基、-C(O)吖丁啶-1-基、-C(O)吡咯烷-1-基、-C(O)哌啶-1-基、-C(O)哌嗪-1-基、-C(O)嗎啉-4-基、-C(O)咪唑啉-1-基、-C(O)異噁唑啉-5-基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2或SO2C6H5。
在本文所提供的所有實(shí)施例中，合適的任選取代基的實(shí)例并不打算限制所主張的發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物可含有本文提供的取代基的任一種，或取代基的組合。
L、L1和L2為連接單元，其各自獨(dú)立地具有下式 -[C(R19)2]n- 存在于連接單元中的各R19單元獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；n為1到4；x、y和z各自獨(dú)立地為0或1。當(dāng)x等于0時，連接基團(tuán)L不存在，而當(dāng)x等于1時，連接基團(tuán)L存在。同樣，當(dāng)y等于0時，連接基團(tuán)L1不存在，而當(dāng)y等于1時，連接基團(tuán)L1存在。另外，當(dāng)z等于0時，連接基團(tuán)L2不存在，而當(dāng)z等于1時，連接基團(tuán)L2存在。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中x為1并且L為-CH2CH2-(亞乙基)。根據(jù)這些實(shí)施例的化合物具有式(II)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1、R2、R3、L1、L2、y和z與本文中所定義的相同。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中x為1并且L為-CH2-(亞甲基)。根據(jù)這些實(shí)施例的化合物具有式(III)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1、R2、R3、L1、L2、y和z與本文中所定義的相同。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中y為0并且所述化合物具有式(IV)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1、R2、R3、L、L2、x和z與本文中所定義的相同。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中y為1并且L1為-CH2-(亞甲基)。根據(jù)這些實(shí)施例的化合物具有式(V)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1、R2、R3、L、L2、x和z與本文中所定義的相同。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中z為0并且所述化合物具有式(VI)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1、R2、R3、L、L1、x和y與本文中所定義的相同。
本發(fā)明的例示性實(shí)施例包括式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中z為1并且L2為-CH2-(亞甲基)。根據(jù)這些實(shí)施例的化合物具有式(VII)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
當(dāng)涉及本發(fā)明的Kv1.5鉀通道抑制劑時，連接單元L、L1和L2可以以任何組合形式存在或不存在。舉例來說，在本發(fā)明的一些化合物中，x為1，y為0并且z為0；在其它實(shí)施例中，x為1，y為0并且z為1；在其它實(shí)施例中，x為1，y為1并且z為0。
熟練從業(yè)者應(yīng)理解本文提供的實(shí)施例的組合涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物包括具有式(VIII)的4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
本發(fā)明的化合物包括具有式(IX)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R和R1的非限制性實(shí)例如本文下表I中所定義。
表I 本發(fā)明的化合物包括具有式(X)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1和R4的非限制性實(shí)例如本文下表II中所定義。
表II 本發(fā)明的化合物包括具有式(XI)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1、R5和R6的非限制性實(shí)例如本文下表III中所定義。
表III


本發(fā)明的化合物包括具有式(XII)或(XIII)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式

或
其中R、R1、R5、R7、R8和R9的非限制性實(shí)例如本文下表IV和V中所定義。
表IV 表V 本發(fā)明的化合物包括具有式(XIV)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1、R11和R12的非限制性實(shí)例如本文下表VI中所定義。
表VI 本發(fā)明的化合物包括具有式(XV)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1和R16的非限制性實(shí)例如本文下表VII中所定義。
表VII 本發(fā)明的化合物包括具有式(XVI)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1和R18的非限制性實(shí)例如本文下表VIII中所定義。
表VIII 本發(fā)明的化合物包括具有式(XVII)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1和R17的非限制性實(shí)例如本文下表IX中所定義。
表IX 本發(fā)明的化合物包括具有式(XVIII)的4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1和R3的非限制性實(shí)例如本文下表X中所定義。
表X 本發(fā)明的化合物包括具有式(XIX)的4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]-癸烷或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1和R3的非限制性實(shí)例如本文下表XI中所定義。
表XI 本發(fā)明的化合物包括具有式(XX)的4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]-癸烷或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1和R3的非限制性實(shí)例如本文下表XII中所定義。
表XII 本發(fā)明的化合物包括具有式(XXI)的4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R3為-C(O)R4并且R4為經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈或C3-C6經(jīng)取代環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物包括具有式(XXI)的4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]-癸烷或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式
其中R、R1、R11和R12如本文所定義。
下文提供的實(shí)例提供制備本發(fā)明的例示性化合物的代表性方法。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本發(fā)明的化合物。
實(shí)例1 實(shí)例1提供制備代表性式(IX)化合物的方法。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本發(fā)明的其它化合物。
化合物12-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮 4-[(4-甲氧基苯乙基)氨甲?；鵠-4-{[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備向1-N-Boc-4-N-Fmoc-氨基-4-羧基哌啶(4.66g，10mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入六氟磷酸苯并三唑-2-基-(氧基-三-吡咯烷基)-磷(PyBOP)(5.2g，10mmol)。在室溫下攪拌10分鐘后，加入4-甲氧基苯乙基胺(1.51g，10mmol)，并且再攪拌溶液5分鐘。加入二異丙胺(6滴)，并且在室溫下攪拌溶液3小時。用EtOAc(250mL)稀釋反應(yīng)混合物并且用KHSO4水溶液(10％)洗滌。分離各相，并且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并且經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑，并且經(jīng)硅石純化所得殘余物以提供4.93g(80％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。
4-[(4-甲氧基苯乙基)氨甲?；鵠-4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備向4-[(4-甲氧基苯乙基)氨甲?；鵠-4-{[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯1(4.93g，8.0mmol)于DMF(30mL)中的溶液中加入哌啶(2mL)。在室溫下攪拌溶液3小時，并且濾出形成的沉淀物并用MeOH洗滌。使濾液靜置直到再形成沉淀物。重復(fù)這個收集沉淀物的程序直到不再有沉淀物從濾液中形成。在真空中移除溶劑以得到3.2g呈粘性黃色粗制油狀物的所需產(chǎn)物，其在未經(jīng)進(jìn)一步純化的情況下使用。
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制備經(jīng)由移液管向裝備有攪拌棒的2.0-5.0mL安瑞處理瓶(Emry′s process vial)中的4-[(4-甲氧基苯乙基)氨甲?；鵠-4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.38mmol，于4mL甲醇中)和K2CO3(276mg，2.0mmol)的溶液中加入4-環(huán)丙基苯甲醛(350mg，2.4mmol)。接著將反應(yīng)混合物蓋緊，攪拌20秒并且在120℃下在Biotage Initiator 60微波中加熱20分鐘。接著冷卻反應(yīng)物到室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2×50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且經(jīng)硅石純化以得到507mg(50％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40(m，4H)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，2H，J＝8.7Hz)，5.04(s，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，2H)，3.81(s，3H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，2H)，2.56(m，1H)，2.12(m，1H)，1.80(m，1H)，1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.25(m，1H)，1.00(m，2H)，0.7(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，146.3，135.5，130.6，130.1，127.5，126.7，114.3，79.9，74.7，60.4，55.6，41.8，39.7，39.4，34.5，32.6，31.9，28.8，15.6，10.0；MSMH+＝506.2；元素分析理論值為C30H39N3O4+0.1 CF3COOH C 70.15，H 7.62，N 8.13；實(shí)驗(yàn)值為C 70.32，H 7.37，N 8.11。
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制備經(jīng)由移液管向裝備有攪拌棒的2.0-5.0mL安瑞處理瓶中的2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯3(858mg，1.7mmol，于4mL DMF中)和CsCO3(648mg，2.0mmol)的溶液中加入MeI(479mg，3.4mmol)。接著將反應(yīng)混合物蓋緊，攪拌30秒并且在90℃下在BiotageInitiator 60微波中加熱25分鐘。接著冷卻反應(yīng)物到室溫并且用EtOAc(100mL)稀釋并用水(2×50mL)洗滌。接著用EtOAc(2×30mL)萃取殘余水層。接著經(jīng)無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物并且蒸發(fā)至干。接著經(jīng)硅石純化粗殘余物以得到512mg(58％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，4.52(s，1H)，4.10(m，1H)，3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.76(m，2H)，2.50(m，1H)，2.03(s，3H)，1.93(m，1H)，1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.15(m，1H)，1.01(m，2H)，0.7(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.0，146.1，134.5，130.4，130.2，128.9，126.1，114.1，79.8，79.7，60.4，55.6，41.0，40.6，40.4，32.9，32.3，30.4，28.8，15.6，10.0；MS MH+＝520.1；元素分析理論值為C31H41N3O4C 71.65，H 7.95，N 8.09；實(shí)驗(yàn)值為C 71.98，H 7.57，N 7.83。
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯4(10.26g，19.7mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸(25mL)。在室溫下攪拌3小時后，緩慢加入NaHCO3水溶液(飽和，200mL)并且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。分離所得兩個層并且用CH2Cl2(100mL)萃取水層。合并有機(jī)層并且用NaHCO3水溶液洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑以得到9.2g(87％產(chǎn)率)呈白色固體的所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，4.54(s，1H)，4.07(m，1H)，3.89(m，2H)，3.79(s，3H)，3.17(m，3H)，2.79(m，2H)，2.53(m，1H)，2.08(s，3H)，1.93(m，4H)，1.22(m，1H)，1.04(m，2H)，0.77(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，146.2，134.3，130.4，130.3，128.8，126.2，114.1，79.8，59.5，55.6，42.0，41.5，40.4，32.9，31.8，30.3，25.7，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝420.5；元素分析理論值為C27H34N4O3+0.9H2O C 61.20，H 6.22，N 9.91；實(shí)驗(yàn)值為C 60.98，H 6.62，N 10.00。
以下是式(IX)化合物的其它非限制性實(shí)例。
化合物22-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.47(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.9Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.66(s，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，3H)，3.11(m，1H)，2.80(s，3H)，2.78(m，2H)，2.52(m，1H)，2.13(s，3H)，1.93(m，2H)，1.85(m，1H)，1.36(s，9H)，1.31(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.4，155.0，134.5，130.3，129.9，128.6，126.2，114.2，79.9，58.9，55.6，41.6，41.2，40.3，35.1，32.7，31.7，30.2，29.4，24.0；MS MH+＝436.1；元素分析理論值為C27H37N3O2+2.3 CF3COOH C 54.39，H 5.68，N 6.02；實(shí)驗(yàn)值為C 54.27，H 5.67，N 5.94。
化合物32-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.57，6.33(s，s，1H)，4.56(s，1H)，3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.16(m，3H)，2.81(m，1H)，2.69(m，1H)，2.53(m，1H)，2.08(s，3H)，1.91(m，4H)，1.24(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，152.4，134.6，130.4，130.2，120.0，119.5，116.0，114.2，112.6，79.3，59.6，55.6，42.0，41.6，40.5，33.0，32.0，30.3，26.0；MSMH+＝446.4；元素分析理論值為C24H29F2N3O3+0.5 CF3COOH C 59.75，H 5.92，N 8.36；實(shí)驗(yàn)值為C 59.41，H 5.92，N 8.19。
實(shí)例2 實(shí)例2提供制備代表性式(X)化合物的方法。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本發(fā)明的其它化合物。
化合物48-環(huán)丙基羰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。
8-環(huán)丙基羰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮5(238mg，含有0.5mmol TFA鹽，0.5mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三乙胺(200mg，2mmol)和環(huán)丙烷羰基氯(208mg，2mmol)。在室溫下攪拌溶液5小時。加入二氯甲烷(100mL)并且用NaHCO3(飽和水溶液)、H2O洗滌所得混合物，經(jīng)Na2SO4干燥并且經(jīng)硅石純化以得到92.7mg(35％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，2H，J＝8.6Hz)，7.12(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，4.65(m，1H)，4.59(s，1H)，4.24(m，2H)，3.91(m，1H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，2.78(m，2H)，2.69(m，1H)，2.06(s，3H)，1.97(m，2H)，1.81(m，3H)，1.22(m，1H)，1.06(m，4H)，0.82(m，4H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；173.0，158.7，146.4，133.7，130.4，130.2，128.9，126.2，114.2，79.8，60.6，55.7，40.6，32.9，30.4，15.6，11.4，10.1，10.0，7.8；MS MH+＝488.3；HRMS理論值為C30H37N3O3 488.2913；實(shí)驗(yàn)值為488.2922。
以下是本發(fā)明的式X化合物的其它非限制性實(shí)例。
化合物58-乙酰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H NMR(CDCl3)δ 7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，6.84-6.80(m，2H)，4.61-4.41(m，2H)，4.26-4.07(m，1H)，3.97-3.45(m，6H)，3.07-2.87(m，1H)，2.84-2.60(m，2H)，2.58-2.41(m，1H)，2.11(s，3H)，2.03(s，3H)，1.98-1.78(m，2H)，1.75-1.48(m，2H)，1.32-1.11(m，1H)，1.08-0.96(m，2H)，0.81-0.67(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)462。
化合物68-環(huán)丙基羰基-2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，6.57(t，1H，J＝81.6Hz)，4.57(s，1H)，4.45(m，1H)，4.20(m，0.5H)，4.13(m，1H)，3.88(m，1H)，3.80(s，3H)，3.63(m，1H)，3.03(m，0.5H)，2.79(m，1H)，2.70(m，1H)，2.55(m，1H)，2.03(s，3H)，1.72(m，4H)，1.29(m，1H)，0.99(m，2H)，0.78(m，2H)；MH+＝514.2；元素分析理論值為C28H33F2N3O4 C 65.48，H 6.48，N 8.18；實(shí)驗(yàn)值為C 65.83，H 6.46，N 8.09。
實(shí)例3 實(shí)例3提供制備代表性式(XI)化合物的方法。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本發(fā)明的其它化合物。
化合物72-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺 2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮5(3.0g，7.1mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入異氰化三甲基硅烷(2.4g，21.4mmol)、TEA(0.84mL，7.3mmol)。在室溫下攪拌18小時后，加入NaHCO3水溶液(飽和，50mL)并且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。分離兩個層并且用CH2Cl2(2×100mL)萃取水層。合并有機(jī)層并且用NaHCO3水溶液洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑得到粗殘余物，經(jīng)硅石純化以得到2.48g(85％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，4.60(b，2H)，4.54(s，1H)，3.99(m，1H)，3.89(m，3H)，3.80(s，3H)，3.23(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，1H)，1.76(m，3H)，1.21(m，1H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.2，114.1，79.8，60.3，55.7，41.5，40.5，40.4，32.9，32.6，30.4，26.3，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝463.3；元素分析理論值為C27H34N4O3 C 70.10，H7.41，N 12.11；實(shí)驗(yàn)值為C 70.07，H 7.47，N 12.09。
對于R5或R6中的一個為C1-C4直鏈或支鏈烷基的例示性式(XI)化合物來說，可按照實(shí)例4中所例示的程序。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
實(shí)例4 化合物82-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺 2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮5(238mg，含有0.5mmol TFA鹽，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三乙胺(152mg，2mmol)和異氰酸甲酯(114mg，2mmol)。在室溫下攪拌溶液5小時。加入二氯甲烷(100mL)并且用NaHCO3(飽和水溶液)、H2O洗滌所得混合物，經(jīng)Na2SO4干燥并且在減壓下移除溶劑得到粗殘余物，經(jīng)硅石純化以得到145mg(61％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，4.53(s，1H)，4.45(m，1H)，3.94-3.87(m，3H)，3.82(s，3H)，3.79(m，1H)，3.19(m，1H)，2.84(d，3H，J＝4.8Hz)，2.72(m，2H)，2.50(m，1H)，2.02(s，3H)，1.95(m，1H)，1.67(m，3H)，1.22(m，1H)，1.03(m，2H)，0.76(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；158.7，158.6，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.8，60.4，55.7，41.1，40.5，40.2，32.9，32.5，30.4，28.1，26.3，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝477.3；元素分析理論值為C28H36N4O3+0.5 H2O C 69.25，H 7.68，N 11.54；實(shí)驗(yàn)值為C 69.14，H 7.56，N 11.63。
對于R5或R6都為C1-C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或R5或R6共同形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)的例示性式(XI)化合物來說，可通過實(shí)例5中提供的程序來制造。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
實(shí)例5 化合物92-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮三氟乙酸鹽5(0.13g，0.25mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.09mL，0.65mmol)和1-哌啶羰基氯(0.04mL，0.32mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時。經(jīng)硅石純化粗物質(zhì)以得到0.1g所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz)，4.51(s，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.78(s，3H)，3.62-3.57(m，2H)，3.21-3.16(m，5H)，2.74-2.65(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.73-1.57(m，9H)，1.14-1.10(m，1H)，1.02-0.97(m，2H)，0.75-0.69(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)531。
以下是式(XI)化合物的其它非限制性實(shí)例。
化合物102-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，4.58(s，2H)，449(s，1H)，4.01(m，1H)，3.90-3.62(m，3H)，3.80(s，3H)，3.40(q，4H，J＝6.9Hz，J＝13.9Hz)，3.35(m，1H)，2.77(m，2H)，2.50(m，1H)，2.05(s，3H)，1.88-1.65(m，3H)，1.20(t，6H，J＝7.0Hz)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.6，158.4，149.1，130.8，130.2，130.0，123.0，114.1，111.6，79.9，77.6，60.2，55.7，44.7，41.6，40.5，33.0，32.6，30.4，26.1，12.9；MS MH+＝494.3；元素分析理論值為C28H39N5O3+1.0 H2O C 65.73，H 8.08，N 13.69；實(shí)驗(yàn)值為C 65.50，H 7.82，N13.67。
化合物112-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝7.9Hz)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，6.86(d，2H，J＝8.4Hz)，4.61(s，1H)，4.52(s，2H)，3.99-3.87(m，3H)，3.81(s，3H)，3.73(m，1H)，3.28(m，1H)，2.78(m，1H)，2.65-2.52(m，2H)，2.04(s，3H)，1.80-1.65(m，3H)，1.22(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.8，158.3，141.8，130.2，129.4，126.0，114.2，79.5，77.6，60.3，55.7，41.5，40.6，40.3，33.0，32.6，30.4，26.5；MS MH+＝491.1；元素分析理論值為C25H29F3N4O3 C 61.21，H 5.96，N 11.42；實(shí)驗(yàn)值為C 61.42，H 6.09，N 11.48。
化合物122-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.44(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，4.57(s，1H)，4.45(s，2H)，4.07(m，1H)，3.87(m，3H)，3.80(s，3H)，3.24(m，1H)，2.76(m，2H)，2.53(m，1H)，2.06(s，3H)，1.80(m，2H)，1.65(m，1H)，1.36(s，9H)，1.23(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.3，153.1，134.3，130.5，130.2，128.6，125.9，114.1，79.8，60.3，55.7，41.6，40.5，40.4，35.1，32.9，32.6，31.7，30.4，26.3；MS MH+＝479.1；元素分析理論值為C28H38N4O3+0.7 H2OC 68.46，H 8.08，N 11.41；實(shí)驗(yàn)值為C 68.22，H 7.79，N 11.30。
化合物132-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，6.57，6.33(s，s，1H)，4.56(m，3H)，3.99(m，1H)，3.91(m，2H)，3.80(s，3H)，3.24(m，3H)，2.81(m，1H)，2.70(m，1H)，2.53(m，1H)，2.04(s，3H)，1.91(m，4H)，1.23(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.8，158.3，152.4，134.7，130.5，130.3，130.2，120.0，119.5，116.0，114.2，112.5，79.4，60.3，55.7，41.5，40.6，33.0，32.6，30.4，26.4；MS MH+＝489.0；元素分析理論值為C25H30F2N4O4+0.5H2O C 60.35，H 6.28，N 11.26；實(shí)驗(yàn)值為C 60.63，H 6.08，N 11.20。
化合物142-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝7.3Hz)，7.10(m，6H)，4.79(br，2H)，4.56(s，1H)，3.88(m，4H)，3.22(m，1H)，2.78(m，2H)，2.56(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，1H)，1.73(m，3H)，1.19(m，1H)，1.01(m，2H)，0.74(m，2H)；MH+＝517.2；元素分析理論值為C27H31F3N4O3+0.72mol H2O C 61.24，H 6.17，N 10.58；實(shí)驗(yàn)值為C61.25，H 5.88，N 10.32。
化合物152-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，4.62(s，1H)，3.97-3.84(m，3H)，3.81(s，3H)，3.72(m，1H)，3.32(q，2H，J＝74Hz，J＝14.5Hz)，3.24(m，1H)，2.78(m，2H)，2.54(m，1H)，2.08(s，3H)，1.73(m，3H)，1.36(s，9H)，1.25(m，1H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.2，153.4，133.4，130.4，130.2，128.7，126.0，114.2，79.8，60.7，55.7，41.1，40.7，40.2，36.3，35.1，32.9，32.2，31.7，30.5，26.3，15.8；MSMH+＝507.2；HRMS理論值為C30H42N4O3 507.3335；實(shí)驗(yàn)值為507.3319。
化合物162-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸異丙基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(d，2H，J＝8.9Hz)，7.11(d，2H，J＝8.2Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，4.56(s，1H)，4.02(m，1H)，3.98(m，4H)，3.81(s，3H)，3.69(m，1H)，3.51(m，1H)，3.15(m，1H)，2.74(m，2H)，2.49(m，1H)，2.05(s，3H)，1.95(m，1H)，1.71(m，2H)，1.24(m，1H)，1.95(s，s，6H)，1.04(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；158.7，157.5，146.3，133.9，130.5，130.2，128.9，126.2，114.2，79.8，60.5，55.7，43.1，41.1，40.6，40.2，32.9，30.4，26.2，23.8，15.6，10.1，10.0；MS MH+＝505.3；元素分析理論值為C30H40N4O3+0.4 CF3COOH C 67.23，H 7.40，N 10.18；實(shí)驗(yàn)值為C 67.57，H 7.42，N 10.23。
化合物172-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸異丙基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.21(d，2H，J＝7.0Hz)，6.99(d，2H，J＝7.0Hz)，6.87(d，2H，8.6Hz)，6.77(d，2H，J＝8.5Hz)，4.49(s，1H)，4.45(br，1H)，3.91(m，4H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.14(m，1H)，2.72(m，2H)，2.47(m，1H)，1.99(s，3H)，1.66(m，3H)，1.21(m，1H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H)；MH+＝495.3；元素分析理論值為C28H38N4O4+4.64mol H2O C 58.16，H 8.24，N 9.67；實(shí)驗(yàn)值為C 58.16，H 8.11，N9.46。
化合物182-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二甲基酰胺1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，4.51(s，1H)，4.00-3.81(m，2H)，3.78(s，3H)，3.63-3.58(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.80(s，6H)，2.77-2.63(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.93-1.88(m，1H)，1.74-1.67(m，3H)，1.15-1.11(m，1H)，1.01-0.97(m，2H)，0.74-0.69(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)491。
化合物192-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二乙基酰胺1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.2Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.5Hz)，4.52(s，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60-3.55(m，2H)，3.22-3.13(m，5H)，2.74-2.63(m，2H)，2.51-2.47(m，1H)，2.03(s，3H)，1.93-1.89(m，1H)，1.73-1.68(m，3H)，1.14-1.09(m，7H)，1.03-0.97(m，2H)，0.74-0.69(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)519。
化合物202-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸環(huán)戊基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，4.53(s，1H)，4.39(m，1H)，4.13(m，1H)，3.96(m，1H)，3.91(m，2H)，3.81(s，3H)，3.69(m，1H)，3.18(m，1H)，3.17(m，2H)，2.74(m，1H)，2.66(m，3H)，2.65(m，3H)，1.76-1.42(m，6H)，1.40(m，3H)，1.22(m，1H)，1.01(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；158.7，157.8，146.3，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.9，60.4，55.7，52.9，52.5，41.1，40.5，40.1，34.0，32.9，32.4，30.4，26.2，24.0，23.9，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝531.3；元素分析理論值為C32H42N4O3+0.5 H2O C 71.21，H 8.03，N 10.38；實(shí)驗(yàn)值為C 71.13，H 8.21，N 10.68。
對于R5和R6共同形成具有4個原子的環(huán)的例示性式(XI)化合物來說，可使用以下程序。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
化合物212-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吖丁啶-1-基羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。在0℃下向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮三氟乙酸鹽5(0.12g，0.22mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)和氯甲酸三氯甲酯(25μL，0.21mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，接著在室溫下攪拌45分鐘，隨后再冷卻反應(yīng)物到0℃，之后加入吖丁啶(0.25g，4.38mmol)。在升溫到室溫的同時攪拌反應(yīng)混合物68小時。經(jīng)硅石純化粗物質(zhì)以得到0.08g所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，4.51(s，1H)，4.03-3.93(m，4H)，3.86-3.82(m，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.63(m，2H)，3.20-3.06(m，1H)，2.80-2.59(m，2H)，2.55-2.42(m，1H)，2.28-2.14(m，2H)，2.00(s，3H)，1.96-1.85(m，1H)，1.79-1.51(m，3H)，1.18-1.07(m，1H)，1.02-0.98(m，2H)，0.75-0.71(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)503。
化合物222-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H NMR(CDCl3)δ 7.21(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，4.53(s，1H)，4.08-3.82(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65-3.60(m，2H)，3.30-3.16(m，6H)，2.78-2.62(m，2H)，2.56-2.43(m，1H)，2.34(s，3H)，2.03(s，3H)，1.96-1.90(m，1H)，1.75-1.62(m，3H)，1.23-1.21(m，2H)，1.16-1.12(m，2H)，1.05-0.98(m，2H)，0.76-0.71(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)546。
化合物232-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.1Hz)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，4.52(s，1H)，4.12-3.82(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71-3.67(m，2H)，3.41-3.32(m，5H)，3.22-3.14(m，1H)，2.78-2.62(m，2H)，2.55-2.48(m，1H)，2.03(s，3H)，1.94-1.67(m，7H)，1.17-1.12(m，1H)，1.03-0.97(m，2H)，0.75-0.70(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)517。
化合物242-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(嗎啉-4-基羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H NMR(CDCl3)δ 7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.5Hz)，4.51(s，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.77(s，3H)，3.72-3.55(m，5H)，3.23-3.09(m，4H)，2.73-2.65(m，2H)，2.55-2.42(m，1H)，2.01(s，3H)，1.92-1.89(m，1H)，1.72-1.64(m，3H)，1.20-1.09(m，3H)，1.02-0.96(m，2H)，0.74-0.70(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)533。
實(shí)例6 實(shí)例6概述R3為-C(O)NR5(OR7)的本發(fā)明的例示性化合物的制備。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
化合物252-(4-環(huán)丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺 2-(4-環(huán)丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺的制備在0℃下向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]-癸-4-酮5(100mg，0.19mmol)和Et3N(66μL，0.47mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三光氣(31mg，0.1mmol)。在0℃下攪拌所得溶液15分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。將混合物再冷卻到0℃并且逐滴加入到O-甲基羥胺鹽酸鹽(207mg，2.5mmol)與Et3N(500μL，3.6mmol)于CH2Cl2(2mL)中的冷混合物中。在室溫下攪拌所得混合物3.5天，隨后在40℃下攪拌整夜。用乙酸乙酯稀釋混合物并且用水、飽和NH4Cl和鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層并且在減壓下移除溶劑。經(jīng)硅石(梯度為己烷/2-丙醇100:0到80:20)純化粗物質(zhì)以得到41mg呈白色非晶形粉末的所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(d，2H，J＝8.1Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，4.50(s，1H)，3.84(m，4H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.17(m，1H)，2.69(m，2H)，2.49(m，1H)，2.00(s，3H)，1.90(m，1H)，1.69(m，3H)，1.17(m，1H)，0.99(m，2H)，0.71(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 174.9，159.1，158.5，146.0，134.0，130.3，130.0，128.6，125.9，113.9，79.6，64.2，60.1，55.4，40.6，40.3，39.9，32.7，32.3，30.1，26.1，15.4，9.8，9.7；(MH+)493。
化合物262-(4-環(huán)丙基苯基)-N-羥基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(bs，1H)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，4.52(s，1H)，3.83(重疊m和s，8H)，3.21(m，1H)，2.70(m，2H)，2.50(m，1H)，2.00(s，3H)，1.91(m，1H)，1.71(m，3H)，1.18(m，1H)，1.00(m，2H)，0.72(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ174.8，161.2，158.5，146.0，133.9，130.3，130.0，128.7，126.0，113.9，79.6，60.0，55.5，40.3，39.8，32.7，32.1，30.1，26.0，15.4，9.8，9.7；(MH+)478。
化合物272-(4-環(huán)丙基苯基)-N-乙氧基-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(bs，1H)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，4.51(s，1H)，3.87(重疊m和s，9H)，3.18(m，1H)，2.69(m，2H)，2.49(m，1H)，2.00(s，3H)，1.91(m，1H)，1.68(m，3H)，1.23(m，4H)，1.00(m，2H)，0.71(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 174.9，159.4，158.5，146.0，134.0，130.3，130.0，128.7，125.9，113.9，79.6，71.8，60.1，55.4，40.7，40.3，40.0，32.7，32.3，30.1，26.1，15.4，13.7，9.8，9.7；(MH+)507。
化合物282-(4-環(huán)丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，4.52(s，1H)，3.96-3.79(重疊m，4H)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H)，3.23(m，1H)，2.95(s，3H)，2.70(m，2H)，2.49(m，1H)，2.02(s，3H)，1.96-1.59(重疊m，4H)，1.16(m，1H)，1.00(m，2H)，0.72(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.1，162.3，158.5，145.9，134.2，130.3，130.0，128.7，126.0，113.9，79.6，60.3，58.9，55.4，42.3，41.5，40.3，37.0，32.7，30.2，26.3，15.4，9.9，9.8；(MH+)507。
實(shí)例7 本文以下實(shí)例7概述R3為-C(O)NR5NR8R9的本發(fā)明的例示性化合物的制備。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
化合物292-({2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)肼甲酸叔丁酯 2-({2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)肼甲酸叔丁酯的制備在0℃下向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮5(0.12g，0.23mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)和氯甲酸三氯甲酯(25μL，0.21mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘并且在室溫下攪拌2小時，隨后再冷卻到0℃并且加入肼基甲酸叔丁酯(0.05g，0.35mmol)。移除冷卻浴并且攪拌反應(yīng)物19小時，在此之后使反應(yīng)混合物吸附于硅石上并且用溶劑洗滌以得到0.09g所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，2H，J＝7.9Hz)，6.89(d，2H，J＝7.9Hz)，6.84(d，2H，J＝8.3Hz)，6.62(d，2H，J＝8.3Hz)，6.21(bs，2H)，4.34(s，1H)，3.78-3.59(m，4H)，3.09-2.93(m，3H)，2.58-2.45(m，2H)，2.38-2.24(m，1H)，1.84(s，3H)，1.75-1.71(m，1H)，1.63-1.49(m，3H)，1.28(s，9H)，1.09-0.97(m，2H)，0.85(m，2H)，0.56-0.51(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)578。
實(shí)例8 例示性式(XIV)化合物可通過實(shí)例8中所概述的程序和實(shí)例來制備。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
化合物30N′-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺 8-(苯基-N-氰基-1-甲酰亞胺酸酯)-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮的制備經(jīng)由注射器向2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(202mg，0.49mmol)于10mL異丙醇中的溶液中加入二苯基氰基碳化二亞胺(235mg，0.99mmol)和三乙胺(0.15mL)。接著在80℃下攪拌反應(yīng)物40小時。在真空中移除溶劑并且經(jīng)硅石純化所得殘余物以得到203mg(74％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(m，2H)，7.29(m，3H)，7.11(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，6.83(d，2H，J＝4.79Hz)，4.56(s，1H)，4.16(m，2H)，3.86(s，3H)，3.79(m，1H)，3.64(s，3H)，3.46(m，1H)，2.75(m，2H)，2.55(m，1H)，2.08(s，3H)，1.85(m，3H)，1.29(m，2H)；MH+＝554.3；元素分析理論值為C32H35N5O4+4.55mol H2O C 60.46，H6.99，N 11.01；實(shí)驗(yàn)值為C 60.46，H 6.68，N 10.89。
N′-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺的制備向裝備有攪拌棒的2.0-5.0mL安瑞處理瓶中的氨溶液(7M于MeOH中，2.5mL，17.5mmol)中加入8-(苯基-N-氰基-1-甲酰亞胺酸酯)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(147mg，0.27mmol)。接著將反應(yīng)混合物蓋緊，攪拌30秒，并且在180℃下在Biotage Initiator 60微波中加熱30分鐘。接著經(jīng)硅石純化粗殘余物以得到86mg(68％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.2Hz)，6.83(d，2H，J＝8.2Hz)，5.71(s，1H)，4.55(br，1H)，4.13(m，4H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.33(m，1H)，2.77(m，2H)，2.54(m，1H)，2.05(s，3H)，1.76(m，3H)，1.28(m，1H)；MH+＝477.2；元素分析理論值為C26H32N6O3+0.43mol H2O C 64.48，H 6.84，N 17.35；實(shí)驗(yàn)值為C 64.48，H 6.78，N 16.98。
以下是本發(fā)明的式XIV化合物的其它非限制性實(shí)例。
化合物318-(氰基-1-甲脒)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。這種化合物的替代性名稱是(E)-N′-氰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺 在150℃下在Biotage Initiator微波中照射N-氰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]-癸烷-8-甲酰亞胺酸苯酯(0.14g，0.28mmol)于7.0N NH3的MeOH溶液(3.5mL)中的溶液達(dá)30分鐘。使反應(yīng)混合物被硅膠吸附并且通過正相色譜法純化以得到0.04g所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，5.71(s，2H)，4.53(s，1H)，4.15-3.86(m，3H)，3.80(s，3H)，3.53-3.37(m，1H)，2.82-2.60(m，2H)，2.58-2.43(m，1H)，2.06(s，3H)，1.97-1.80(m，2H)，1.79-1.59(m，2H)，1.33-1.14(m，2H)，1.03-0.99(m，2H)，0.76-0.73(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)487。
實(shí)例9 例示性式(XV)化合物可通過本文以下實(shí)例9中所概述的程序和實(shí)例來制備。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
化合物322-(4-環(huán)丙基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮 2-(4-環(huán)丙基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]-癸-4-酮5(210mg，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(114mg，1.0mmol)、三乙胺(TEA)(200mg，7.3mmol)。在室溫下攪拌3小時后，蒸發(fā)CH2Cl2并且將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中。用NaHCO3水溶液、H2O洗滌EtOAc層并且經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑并且通過HPLC純化所得粗物質(zhì)以得到160mg(64％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝7.7Hz)，7.11(d，2H，J＝7.7Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.0Hz)，4.56(s，1H)，3.80(s，3H)，3.76-3.68(m，4H)，3.09(m，1H)，2.83(s，3H)，2.72(m，2H)，2.56(m，1H)，2.06(s，3H)，1.91(m，4H)，1.24(m，1H)，1.04(m，2H)，0.75(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，146.3，134.1，130.4，130.2，128.8，126.2，114.1，79.9，59.5，55.7，43.0，42.6，40.6，34.7，32.9，32.6，30.3，26.6，15.6，10.1，10.0；MS MH+＝498.0；元素分析理論值為C27H35N3O4S C 65.16，H 7.09，N 8.44；實(shí)驗(yàn)值為C 65.20，H 6.77，N 8.37。
以下是本發(fā)明的式(XV)化合物的其它非限制性實(shí)例。
化合物332-(4-叔丁基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.5Hz)，6.70(bs，1H)，4.67(s，1H)，4.05(m，1H)，3.92(m，1H)，3.80(s，3H)，3.44(m，1H)，3.34(m，2H)，2.80(m，2H)，2.55(m，1H)，2.15(s，3H)，2.05(m，3H)，1.37(s，9H)，1.28(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.8，153.5，133.3，130.3，130.2，128.6，126.1，114.2，80.0，60.0，55.6，42.9，42.5，40.9，35.1，34.8，32.9，32.4，31.6，30.4，26.8；MS MH+＝514.1；元素分析理論值為C28H39N3O2+0.5CF3COOH C 61.03，H 6.98，N 7.36；實(shí)驗(yàn)值為C 61.15，H 7.01，N 7.36。
化合物342-(4-三氟甲基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，4.63(s，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.66(m，2H)，3.11(m，1H)，2.84(s，3H)，2.79(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)，2.07(s，3H)，1.94-1.85(m，3H)，1.31(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.9，141.6，130.2，129.4，126.1，122.3，114.2，79.6，77.6，59.6，55.7，42.9，42.5，40.7，34.8，33.0，32.6，30.3，26.8；MS MH+＝526.1；元素分析理論值為C25H30F3N3O4S+0.2 H2O C 56.74，H 5.79，N 7.94；實(shí)驗(yàn)值為C 56.35，H 5.70，N 7.63。
實(shí)例10 例示性式(XVI)化合物可通過本文以下實(shí)例10中所概述的程序和實(shí)例來制備。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
化合物352-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯 2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮5(0.12g，0.22mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.09mL，0.65mmol)和氯甲酸乙酯(0.03mL，0.31mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時。經(jīng)硅石純化粗產(chǎn)物以得到0.08g所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ 7.12(d，2H，J＝8.2Hz)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，6.95(d，2H，J＝8.6Hz)，6.73(d，2H，J＝8.6Hz)，4.44(s，1H)，4.09-3.74(m，6H)，3.71(s，3H)，3.09(bs，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，1.94(s，3H)，1.87-1.81(m，1H)，1.76-1.41(m，3H)，1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，1.13-1.03(m，1H)，0.94-0.91(m，2H)，0.67-0.62(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)492。
以下是本發(fā)明的式(XVI)化合物的其它非限制性實(shí)例。
化合物362-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸異丙酯1H NMR(CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，4.96-4.88(m，1H)，4.51(s，1H)，4.13-3.82(m，3H)，3.78(s，3H)，3.15(bs，1H)，2.79-2.63(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.95-1.89(m，1H)，1.81-1.47(m，3H)，1.25(d，6H，J＝6.3Hz)，1.20-1.09(m，1H)，1.02-0.98(m，2H)，0.75-0.71(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)506。
化合物372-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.5Hz)，6.81(d，2H，J＝8.2Hz)，4.52(s，1H)，3.93(m，4H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.18(m，1H)，2.78-2.67(m，2H)，2.51(m，1H)，2.03(s，3H)，1.74(m，3H)，1.48(s，9H)，1.18(m，1H)；MS MH+＝510.2。
化合物382-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，7.07(d，2H，J＝8.2Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2Hz)，4.57(s，1H)，4.00(m，4H)，3.82(s，3H)，3.18(m，1H)，2.83(m，2H)，2.56(m，1H)，2.07(s，3H)，1.77(m，3H)，1.50(s，9H)，1.37(s，9H)，1.15(m，1H)；MS MH+＝536.0。
化合物392-(4-二乙基氨基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，6.66(d，2H，J＝8.7Hz)，4.49(s，1H)，4.00(m，4H)，3.84(s，3H)，3.41(m，4H)，3.18(m，1H)，2.80(m，2H)，2.56(m，1H)，2.06(s，3H)，1.75(m，3H)，1.49(s，9H)，1.21(m，6H)，1.15(m，1H)；MS MH+＝551.1。
化合物402-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(d，2H，J＝8.6Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2Hz)，6.58，6.33(s，s，1H)，4.57(s，1H)，3.94(m，4H)，3.85(s，3H)，3.23(m，1H)，2.79(m，1H)，2.69(m，1H)，2.55(m，1H)，2.05(s，3H)，1.78(m，1H)，1.50(m，2H)，1.42(s，9H)，1.18(m，1H)；MS MH+＝547.2。
化合物412-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(d，2H，J＝7.7Hz)，7.22(d，2H，J＝7.6Hz)，7.07(d，2H，J＝7.1Hz)，6.85(d，2H，J＝7.4Hz)，4.58(s，1H)，4.06(m，1HO，3.94(m，3H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.73(m，1H)，3.21(m，1H)，2.79(m，2H)，2.57(m，1H)，2.03(s，3H)，1.79(m，1H)，1.61(m，3H)，1.21(m，1H)，1.04(m，2H)，0.73(m，2H)；MS MH+＝478.2。
實(shí)例11 例示性式(XVII)化合物可通過本文以下實(shí)例11中所概述的程序和實(shí)例來制備。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
化合物422-(4-環(huán)丙基苯基)-8-(異噁唑-5-基-羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮 2-(4-環(huán)丙基苯基)-8-(異噁唑-5-基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]-癸-4-酮三氟乙酸鹽(0.13g，0.25mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.17mL，1.22mmol)和異噁唑-5-羰基氯(0.04g，0.29mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時。經(jīng)硅石純化粗產(chǎn)物以得到0.05g所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.17-8.15(m，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.94-6.87(m，4H)，6.69-6.58(m，3H)，4.51-4.28(m，2H)，4.19-3.67(m，3H)，3.63，3.61(s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，3H)，3.49-3.35，3.14-2.99(m，1H)，2.69-2.45(m，2H)，2.43-2.26(m，1H)，1.89(s，3H)，1.83-1.45(m，5H)，1.13-1.08(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)，0.60-0.55(m，2H)；ESI-MS(m/z)(M+H+)514。
本發(fā)明的例示性式XVIII化合物可通過與本文所概述相同的程序通過用3-苯基丙胺替換4-甲氧基苯乙胺來制備。以下是本發(fā)明的式XVIII化合物的非限制性實(shí)例。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本發(fā)明的其它化合物。
化合物432-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]-癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(m，4H)，7.23(m，1H)，7.09(m，4H)，4.77(s，1H)，3.75(m，1H)，3.50(m，1H)，3.34(br，1H)，3.23(m，1H)，3.06(m，2H)，2.59(m，1H)，2.48(m，2H)，2.17(s，3H)，1.92(m，1H)，1.84(m，2H)，1.64(m，4H)，1.00(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.5，145.9，141.6，134.7，128.7，128.6，128.4，126.1，126.0，79.7，60.2，42.7，42.2，39.6，33.6，33.3，30.5，29.2，27.4，15.5，9.9；ESI/MS MH+＝404.1；元素分析理論值為C26H33N3O+0.23mol H2O C 76.59，H 8.27，N 10.30；實(shí)驗(yàn)值為C 76.59，H 8.41，N10.28。
化合物448-乙?；?2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(m，5H)，7.08(m，4H)，4.78(s，1H)，4.59(m，1H)，4.23(m，0.5H)，3.69(m，2H)，3.48(m，1H)，3.20(m，0.5H)，2.65(m，1H)，2.45(m，2H)，2.14(s，3H)，2.11(s，3H)，1.95(m，2H)，1.66(m，5H)，1.00(m，2H)，0.80(m，2H)；MH+＝446.2；元素分析理論值為C28H35N3O2+2.03mol H2O C 69.75，H 8.17，N 8.71；實(shí)驗(yàn)值為C 69.75，H 7.88，N 8.63。
化合物458-環(huán)丙烷羰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(m，4H)，7.19(m，1H)，7.08(m，4H)，4.79(s，1H)，4.58(m，1H)，4.30(m，0.5H)，4.23(m，1H)，3.74(m，1H)，3.52(m，1H)，3.26(m，0.5H)，2.65(m，1H)，2.52(m，2H)，2.13(s，3H)，1.95(m 2H)，1.80(m，4H)，1.59(m，2H)，1.01(m，4H)，0.76(m，4H)；MH+＝472.3；元素分析理論值為C30H37N3O2+0.28mol H2OC 75.69，H 7.94，N 8.82；實(shí)驗(yàn)值為C 75.60，H 7.67，N 8.56。
化合物468-環(huán)丙烷羰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.21(m，5H)，7.07(d，2H，J＝7.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，4.78(s，1H)，4.55(m，1H)，4.16(m1.5H)，3.85(s，3H)，3.78(m，1H)，3.50(m1H)，3.24(m，0.5H)，2.64(m，1H)，2.51(m，2H)，2.12(s，3H)，1.89(m1H)，1.82(m，3H)，1.66(m，3H)，1.01(m，2H)，0.77(m，2H)；MH+＝462.2；元素分析理論值為C28H35N3O3C 72.86，H7.64，N 9.10；實(shí)驗(yàn)值為C 72.54，H 7.51，N 9.23。
化合物472-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(m，5H)，7.07(m，4H，J＝7.0Hz)，4.77(s，1H)，4.06(br，2H)，3.85(br，1H)，3.51(m，1H)，3.32(br，1H)，2.61(m，1H)，2.49(m，2H)，2.13(s，3H)，1.93(m，1H)，1.79(m，4H)，1.63(m，2H)，1.50(s，9H)，1.00(m，2H)，0.74(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.2，155.3，146.0，141.5，134.5，128.7，128.6，128.4，126.2，126.1，79.8，79.6，60.3，39.6，33.3，32.9，30.4，29.2，28.7，26.5，15.5，9.9；ESI/MS MH+＝504.2；元素分析理論值為C31H41N3O3+0.95mol H2O C 71.49，H 8.30，N 8.06；實(shí)驗(yàn)值為C 71.49，H 8.36，N 8.24。
化合物482-(4-叔丁基苯基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.26(m，4H)，7.17(m，1H)，7.05(d，2H，J＝7.3Hz)，5.35(s，1H)，4.00(br，2H)，3.56(m，1H)，3.22(m，1H)，2.99(m，1H)，2.76(m，1H)，2.51(m，2H)，2.19(m，1H)，1.90(m，2H)，1.81(m，2H)，1.70(m，2H)，1.52(br，1H)，1.46(s，9H)，1.34(s，9H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.9，154.8，153.1，141.4，135.6，128.6，128.4，127.1，126.4，126.2，79.8，74.4，60.5，40.6，35.0，34.5，33.2，32.0，31.6，28.8，28.7；ESI/MS MH+＝506.5。
化合物492-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(m，4H)，7.23(m，1H)，7.09(m，4H)，4.77(s，1H)，3.75(m，1H)，3.50(m，1H)，3.34(br，1H)，3.23(m，1H)，3.06(m，2H)，2.59(m，1H)，2.48(m，2H)，2.17(s，3H)，1.92(m，1H)，1.84(m，2H)，1.64(m，4H)，1.00(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 174.8，158.2，145.6，141.0，134.0，128.3，128.2，128.0，125.8，125.7，79.4，59.8，41.0，40.0，39.2，32.9，32.4，30.0，28.8，26.0，15.1，9.5；ESI/MS MH+＝447.1；元素分析理論值為C24H34N4O2+0.71mol H2O C 70.59，H 7.77，N 12.19；實(shí)驗(yàn)值為C 70.57，H 7.68，N 12.13。
化合物502-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.38(d，2H，J＝7.0Hz)，7.27(d，2H，J＝7.0Hz)，7.21(d，2H，J＝7.5Hz)，7.15(m，1H)，7.03(d，2H，J＝7.5Hz)，5.05(br，2H)，4.79(s，1H)，3.99(m，2H)，3.84(m，1H)，3.43(m，2H)，2.67(m，1H)，2.47(m，2H)，2.13(s，3H)，1.82(m，3H)，1.61(m，3H)，1.34(s，9H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.2，158.7，152.9，141.4，134.4，128.6，128.4，126.2，125.8，79.8，60.2，41.4，40.4，39.7，35.0，33.3，32.8，31.6，30.5，29.2，26.5；ESI/MS MH+＝463.6；元素分析理論值為C28H36N4O3+0.76mol H2O C 70.60，H8.36，N 11.76；實(shí)驗(yàn)值為C 70.60，H 8.24，N 11.75。
化合物512-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺。這種化合物的替代性名稱是2-(4-環(huán)丙基苯基)-N，1-二甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.25(m，5H)，7.04(m，4H)，4.95(br，1H)，4.76(s，1H)，4.02(m，2H)，3.91(m，2H)，3.79(m，2H)，3.42(m，2H)，2.81(s，3H)，2.59(m，1H)，2.49(m，2H)，2.10(s，3H)，1.94(m，1H)，1.80(m，3H)，1.26(m，1H)，0.99(m，2H)，0.72(m，2H)；MH+＝461.3；元素分析理論值為C28H36N4O2+1.17mol H2O C 69.82，H 8.02，N 11.63；實(shí)驗(yàn)值為C 69.82，H 7.69，N 11.65。
化合物522-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸異丙基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(m，4H)，7.17(m，1H)，7.04(m，4H)，4.77(s，1H)，4.42(br，1H)，3.96(m，3H)，3.74(m，1H)，3.43(m，2H)，2.59(m，1H)，2.46(m，2H)，2.11(s，3H)，1.81(m，4H)，1.63(m，3H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，0.95(m，2H)，0.72(m，2H)；MH+＝489.3；元素分析理論值為C30H40N4O2+1.14mol H2O C 70.76，H 8.36，N11.00；實(shí)驗(yàn)值為C 70.75，H 8.04，N 11.13。
化合物532-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸二甲基酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(m，4H)，7.14(m，1H)，7.08(m，4H)，4.78(s，1H)，3.97(m，1H)，3.72(m，2H)，3.44(m，2H)，2.84(s，6H)，2.61(m，1H)，2.43(m，2H)，2.14(s，3H)，1.91(m，2H)，1.81(m，2H)，1.63(m，3H)，1.03(m，2H)，0.76(m，2H)；MH+＝475.3；元素分析理論值為C29H38N4O2+1.70mol H2O C 68.93，H 8.26，N 11.09；實(shí)驗(yàn)值為C 68.94，H 7.93，N 10.84。
化合物542-(4-環(huán)丙基苯基)-8-甲烷磺?；?1-甲基-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27(m，4H)，7.21(m，1H)，7.08(m，4H)，4.80(s，1H)，3.81(m，3H)，3.46(m，1H)，3.32(m，1H)，2.84(s，3H)，2.66(m，1H)，2.49(m，2H)，2.06(s，3H)，2.00(m4H)，1.74(m，1H)，1.62(m，2H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)；MH+＝482.2；元素分析理論值為C27H35N3O3S+1.21mol H2O C 64.41，H 7.49，N 8.35；實(shí)驗(yàn)值為C 64.41，H 7.32，N 8.06。
例示性式XIX化合物(L2等于亞甲基，-CH2-)可根據(jù)實(shí)例12和13或用對于技術(shù)人員為常規(guī)的改良來制備。
實(shí)例12 化合物552-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺 2-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮(238mg，含有0.5mmol TFA鹽，0.5mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中加入三乙胺(100mg，1mmol)和2-溴乙酰胺(137mg，1mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。加入EtOAc(100mL)和H2O(50mL)并且分離各層。用NaHCO3(飽和水溶液)、H2O洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并且在減壓下濃縮為殘余物，經(jīng)硅石純化以得到154mg(65％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.15(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.5Hz)，6.82(d，2H，J＝8.5Hz)，5.73(d，1H，J＝4.6Hz)，4.51(s，1H)，3.84(m，1H)，3.78(s，3H)，3.32(m，1H)，3.09(s，2H)，2.77(m，5H)，2.51(m，1H)，2.08(s，3H)，1.94(m，1H)，1.82(m，3H)，1.25(m，1H)，1.05(m，2H)，0.76(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；175.0，158.6，146.1，134.6，130.7，130.2，128.9，126.1，114.1，79.9，61.7，59.6，55.7，50.5，50.0，40.6，33.1，32.9，30.6，26.6，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝477.1；元素分析理論值為C28H38N4O3+0.2 H2O C 70.03，H 7.64，N11.67；實(shí)驗(yàn)值為C 69.84，H 7.60，N 11.60。
實(shí)例13 化合物568-環(huán)丙基甲基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮 8-環(huán)丙基甲基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮5(476mg，含有0.5mmol TFA鹽，1.0mmol)于ClCH2CH2Cl(10mL)中的溶液中加入環(huán)丙烷甲醛(84mg，1.2mmol)、冰乙酸(0.1mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(233mg，1.1mmol)。在室溫下攪拌所得混合物24小時。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并且用NaHCO3(50mL，飽和水溶液)洗滌。移除有機(jī)層并且用CH2Cl2(50mL)萃取水層。用NaHCO3、H2O洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并且經(jīng)由HPLC純化以得到293mg(62％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.2Hz)，7.12(d，2H，J＝8.2Hz)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，4.56(m，1H)，3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.62(m，1H)，3.50(m，1H)，3.16(m，1H)，2.94(m，2H)，2.73(m，2H)，2.54(m，1H)，2.32m，2H)，2.07(s，3H)，1.97(m，2H)，1.22(m，2H)，1.07(m，2H)，0.82(m，4H)，0.42(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；162.5，158.8，146.5，133.3，130.3，130.1，128.8，126.3，114.7，114.1，79.9，62.0，58.4，55.6，49.0，48.7，40.3，32.9，30.1，24.1，15.6，10.1，10.0，5.9，5.0；MS MH+＝488.3；元素分析理論值為C36H39N3O2+1.2 CF3COOH C 63.75，H 6.64，N 6.88；實(shí)驗(yàn)值為C 63.87，H 6.75，N 6.76。
以下是本發(fā)明的式XIX化合物的非限制性實(shí)例。
化合物572-{2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.84(b，2H)，7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.5Hz)，6.57，6.33(s，s，1H)，4.56(s，1H)，4.09(m，1H)，3.99(s，2H)，3.83(m，1H)，3.81(s，3H)，3.60(m，2H)，3.39(m，1H)，2.77(m，2H)，2.55(m，1H)，2.33(m，2H)，2.07(s，3H)，1.94(m，1H)，1.35(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；163.0，161.9，158.9，152.6，133.6，130.4，130.2，130.0，122.2，120.0，116.0，114.2，112.0，79.5，77.8，58.0，55.6，50.8，50.4，40.7，32.8，29.9，24.1；MSMH+＝503.2；元素分析理論值為C26H32F2N4O4+1.8 CF3COOH C 50.23，H 4.81，N 7.92；實(shí)驗(yàn)值為C 50.57，H 5.00，N 7.83。
本發(fā)明的例示性式XX化合物可通過本文以下實(shí)例14中所概述的程序來制備。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
實(shí)例14 化合物582-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺 2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制備經(jīng)由移液管向裝備有攪拌棒的10-20mL安瑞處理瓶中的粗4-((4-甲氧基苯乙基)氨甲?；?-4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯2(1.88g，5.0mmol，于10mL甲醇中)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)的溶液中加入2-(4-叔丁基苯基)乙醛(885mg，5.0mmol)。接著將反應(yīng)混合物蓋緊，攪拌30秒并且在90℃下在Biotage Initiator 60微波中加熱25分鐘。冷卻反應(yīng)物到室溫，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(2×100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在減壓下濃縮為粗殘余物，經(jīng)硅石純化以得到920mg(34％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(d，2H，J＝8.4)，7.11(m，4H)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，4.55(s，1H)，4.02(m，1H)，3.95(m，2H)，3.81(s，3H)，3.24(m，1H)，3.18(m，2H)，3.10-2.75(m，4H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)，1.48(m，1H)，1.42(s，9H)，1.32(s，9H)，1.30(m，1H)，1.02(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，132.2，130.5，129.7，128.3，126.0，124.8，120.5，114.3，79.9，71.3，59.7，55.6，42.1，40.0，39.8，34.8，34.2，32.9，31.7，28.8；MS MH+＝536.4；元素分析理論值為C32H45N3O4+0.5 H2O C 70.66，H 8.51，N 7.71；實(shí)驗(yàn)值為C 70.99，H 8.29，N 7.28。
2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制備經(jīng)由移液管向裝備有攪拌棒的10-20mL安瑞處理瓶中的2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(799.5mg，1.5mmol，于10mL DMF中)和CsCO3(648mg，2.0mmol)的溶液中加入MeI(635mg，4.5mmol)。接著將反應(yīng)混合物蓋緊，攪拌30秒并且在90℃下在BiotageInitiator 60微波中加熱40分鐘。接著冷卻反應(yīng)物到室溫并且用EtOAc(150mL)稀釋，用水(2×50mL)洗滌。接著經(jīng)無水Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物并且蒸發(fā)至干。經(jīng)硅石純化粗產(chǎn)物以得到560mg(68％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝8.9Hz)，4.23(s，1H)，3.97(m，1H)，3.90(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.27(s，3H)，1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36(，m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.3，150.0，133.6，130.4，130.1，129.7，125.6，114.1，79.6，76.9，60.2，55.6，40.7，40.2，40.0，38.1，34.8，32.9，32.7，31.7，31.4，28.8，27.5；MS MH+＝550.2；元素分析理論值為C33H47N3O4C 72.10，H 8.62，N 7.64；實(shí)驗(yàn)值為C 72.02，H 8.56，N 7.29。
2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮的制備向2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(494mg，0.9mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入TFA(7.5mL)。在室溫下攪拌3小時后，緩慢加入NaHCO3水溶液(飽和，100mL)并且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。分離兩個層并且用CH2Cl2(100mL)萃取水層。用NaHCO3水溶液洗滌合并的有機(jī)溶劑并且經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑以得到435mg(96％產(chǎn)率)呈白色固體的所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，7.02(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，4.24(m，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，1H)，3.78(s，3H)，3.22(m，1H)，3.13(m，3H)，3.06(m，2H)，2.73(m，1H)，2.57(m，1H)，2.32(s，3H)，1.92(m，2H)，1.84(m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ175.0；158.7，150.1，133.2，130.2，130.1，126.0，114.1，77.8，58.8，55.6，41.5，41.1，40.5，37.7，34.8，32.7，31.7，31.0，30.9，25.9；MS MH+＝450.2；HRMS理論值為C28H39N3O2 450.3121；實(shí)驗(yàn)值為450.3114。
2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺的制備向2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮(328mg，0.85mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入異氰酸三甲基硅烷基酯(460mg，3.4mmol)、TEA(252mg，2.5mmol)。在室溫下攪拌6小時后，加入NaHCO3水溶液(飽和，50mL)并且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。加入CH2Cl2(100mL)后，分離兩個層。用H2O洗滌有機(jī)層并且經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑以得到粗產(chǎn)物。經(jīng)硅石純化所獲得的粗物質(zhì)以得到309mg(74％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.2Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，4.52(m，2H)，4.26(m，1H)，4.02(m，1H)，3.81(m，2H)，3.79(s，3H)，3.61(m，1H)，3.23(m，1H)，3.15(m，1H)，2.90(m，2H)，2.70(m，1H)，2.58(m，1H)，2.27(s，3H)，1.65(m，2H)，1.57(m，1H)，1.35(s，9H)，1.10(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ175.0；158.7，158.3，150.0，133.5，130.3，130.1，129.7，125.6，114.1，77.8，60.5，55.6，41.6，40.7，40.4，38.0，34.8，32.8，32.7，31.7，31.4，27.4；MS MH+＝493.3；元素分析理論值為C29H40N4O3 C 70.70，H 8.18，N 11.37；實(shí)驗(yàn)值為C 70.35，H 8.11，N 11.16。
實(shí)例15 本發(fā)明的例示性式XXI化合物可通過實(shí)例15中所概述的程序來制備。熟練從業(yè)者將知道如何替換所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑、起始物質(zhì)和純化方法，以便制備本文提供的化合物。
化合物598-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮 (2-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制備向2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮5(476mg，含有0.5mmol TFA鹽，1.0mmol)于CHCl3(20mL)中的溶液中加入三乙胺(202mg，2mmol)和1-羥基苯并三唑(HOBt)(137mg，1mmol)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘并且加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(203mg，1mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時。用水洗滌反應(yīng)物并且用CH2Cl2(50mL)萃取水層。用H2O洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并且在減壓下移除溶劑并經(jīng)硅石純化所得殘余物以得到460mg(76％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.10(d，2H，J＝7.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.81(d，2H，J＝8.3Hz)，5.02(b，1H)，4.56(s，1H)，4.47(b，1H)，3.87(m，1H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，2.72(m，2H)，2.55(m，1H)，2.00(s，3H)，1.93(m，2H)，1.78(m，1H)，1.68(m，2H)，1.57(m，1H)，1.53(s，3H)，1.47(s，3H)，1.44(s，9H)，1.22(m，1H)，1.05(m，2H)，0.75(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；163.0，158.7，154.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.9，60.4，57.0，55.7，40.5，33.0，30.4，28.7，26.6，25.6，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝605.2；元素分析理論值為C35H48N4O5+0.5 H2O C 68.49，H 8.05，N 9.13；實(shí)驗(yàn)值為C 68.51，H 8.04，N 8.95。
8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮的制備向(2-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.5mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.5mL)。在室溫下攪拌2.5小時后，緩慢加入NaHCO3水溶液(飽和，100mL)并且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。分離所形成的兩個層并且用CH2Cl2(100mL)萃取水層。合并有機(jī)層且用NaHCO3水溶液、H2O洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑以得到204mg(82％產(chǎn)率)呈白色固體的所需產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.09(d，2H，J＝7.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.83(d，2H，J＝8.2Hz)，4.52(m，3H)，4.00(m，1H)，3.89(m，2H)，3.79(s，3H)，3.20(m，1H)，2.75(m，2H)，2.52(m，1H)，2.02(s，3H)，1.94(m，1H)，1.89-1.56(m，4H)，1.42(s，6H)，1.26(m，1H)，1.02(m，2H)，0.73(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；175.0，158.7，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.8，60.4，55.9，55.6，42.5，41.3，40.5，33.2，33.0，30.4，29.6，26.8，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝505.2；元素分析理論值為C30H40N4O3+0.4 CF3COOH C 67.23，H 7.40，N 10.18；實(shí)驗(yàn)值為C 66.91，H7.56，N 10.22。
本發(fā)明的其它化合物包括 化合物602-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(d，2H，J＝8.3Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，5.04(s，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，2H)，3.81(s，3H)，3.17(m，1H)，3.00(m，1H)，2.89-2.81(m，2H)，2.63(m，1H)，2.17(m，1H)，1.58(m，2H)，1.48(s，9H)，1.45(m，1H)，1.36(s，9H)，1.28(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，153.2，135.5，130.6，130.2，127.3，126.5，114.3，79.9，74.6，60.5，55.6，41.9，40.3，35.1，34.5，34.4，32.6，31.8，31.6，28.8；MS MH+＝522.5；元素分析理論值為C31H43N3O4C 71.37，H 8.31，N 8.05；實(shí)驗(yàn)值為C 70.99，H 7.91，N 7.78。
化合物612-(4-二乙基氨基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.07(m，4H)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，4.96(s，1H)，4.01(m，1H)，3.88(m，2H)，3.80(s，3H)，3.42(q，4H，J＝6.9Hz，J＝14.1Hz)，3.18(m，1H)，3.00(m，1H)，2.91(m，1H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，2.17(m，1H)，1.65(m，2H)，1.48(m，1H)，1.47(s，9H)，1.30(m，1H)，1.22(t，6H，J＝6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0，158.6，155.0，149.0，130.8，128.7，124.1，114.2，112.0，79.9，74.7，60.4，55.6，51.2，44.7，41.8，40.5，39.7，34.5，32.6，31.8，28.8，12.9；MS MH+＝537.0。
化合物622-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，6.56，6.32(s，s，1H)，5.04(s，1H)，4.01(m，2H)，3.97(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，2.82(m，2H)，2.63(m，1H)，2.20(m，1H)，1.68(m，1H)，1.48(m，1H)，1.47(s，9H)，1.32(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0，158.8，154.9，152.3，130.4，130.1，129.3，120.5，119.4，115.9，114.4，112.4，80.0，74.0，60.5，55.6，42.0，40.0，39.8，34.5，32.6，31.9，28.8；MS MH+＝532.0。
化合物632-(4-叔丁基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.49(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2Hz)，5.26(s，1H)，5.13(bs，1H)，4.04(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(m，1H)，3.49(m，1H)，3.28(m，2H)，2.88(m，2H)，2.80(s，3H)，2.67(m，1H)，2.31(m，1H)，1.85(m，2H)，1.74(m，1H)，1.37(s，9H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 174.0；159.0，154.7，131.1，130.1，129.6，127.6，126.8，114.4，73.3，60.3，55.6，41.9，35.5，35.2，33.1，32.3，31.5；MS MH+＝500.1；元素分析理論值為C27H37N3O4S+1.2 CF3COOH C 55.48，H 6.05，N 6.60；實(shí)驗(yàn)值為C 55.29，H 5.85，N 6.52。
化合物642-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。這種化合物的替代性名稱是2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40(m，4H)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，2H，J＝8.7Hz)，5.04(s，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，2H)，3.81(s，3H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，2H)，2.56(m，1H)，2.12(m，1H)，1.80(m，1H)，1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.25(m，1H)，1.00(m，2H)，0.7(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，146.3，135.5，130.6，130.1，127.5，126.7，114.3，79.9，74.7，60.4，55.6，41.8，39.7，39.4，34.5，32.6，31.9，28.8，15.6，10.0；MS MH+＝506.2；元素分析理論值為C30H39N3O4+0.1CF3COOH C 70.15，H 7.62，N 8.13；實(shí)驗(yàn)值為C 70.32，H7.37，N 8.11。
化合物652-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯這種化合物的替代性名稱是2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(d，2H，J＝8.4Hz)，4.52(s，1H)，4.10(m，1H)，3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.76(m，2H)，2.50(m，1H)，2.03(s，3H)，1.93(m，1H)，1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.15(m，1H)，1.01(m，2H)，0.7(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.0，146.1，134.5，130.4，130.2，128.9，126.1，114.1，79.8，79.7，60.4，55.6，41.0，40.6，40.4，32.9，32.3，30.4，28.8，15.6，10.0；MS MH+＝520.1；元素分析理論值為C31H41N3O4 C 71.65，H 7.95，N 8.09；實(shí)驗(yàn)值為C 71.98，H 7.57，N 7.83。
化合物662-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(d，2H，J＝8.0Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，4.55(s，1H)，3.85(s，2H)，3.80(s，3H)，3.09(bs，2H)，3.01(m，2H)，2.72(m，2H)，2.50(m，1H)，2.09(s，3H)，1.81(m，4H)；MS MH+＝410。
化合物678-(苯基-N-氰基-1-甲酰亞胺酸酯)-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮。替代性名稱是N-氰基-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酸苯酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(m，2H)，7.29(m，3H)，7.11(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，6.83(d，2H，J＝4.79Hz)，4.56(s，1H)，4.16(m，2H)，3.86(s，3H)，3.79(m，1H)，3.64(s，3H)，3.46(m，1H)，2.75(m，2H)，2.55(m，1H)，2.08(s，3H)，1.85(m，3H)，1.29(m，2H)；MH+＝554.3；元素分析理論值為C32H35N5O4+4.55mol H2O C 60.46，H 6.99，N 11.01；實(shí)驗(yàn)值為C 60.46，H 6.68，N 10.89。
化合物682-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。這種化合物的替代性名稱是2-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝8.9Hz)，4.23(s，1H)，3.97(m，1H)，3.90(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.27(s，3H)，1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36(，m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.3，150.0，133.6，130.4，130.1，129.7，125.6，114.1，79.6，76.9，60.2，55.6，40.7，40.2，40.0，38.1，34.8，32.9，32.7，31.7，31.4，28.8，27.5；MS MH+＝550.2；元素分析理論值為C33H47N3O4C 72.10，H 8.62，N7.64；實(shí)驗(yàn)值為C 72.02，H 8.56，N 7.29。
化合物692-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，7.02(d，2H，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，4.24(m，1H)，4.06(m，1H)，3.79(m，1H)，3.78(s，3H)，3.22(m，1H)，3.13(m，3H)，3.06(m，2H)，2.73(m，1H)，2.57(m，1H)，2.32(s，3H)，1.92(m，2H)，1.84(m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，150.1，133.2，130.2，130.1，126.0，114.1，77.8，58.8，55.6，41.5，41.1，40.5，37.7，34.8，32.7，31.7，31.0，30.9，25.9；MS MH+＝450.2；HRMS理論值為C28H39N3O2 450.3121；實(shí)驗(yàn)值為450.3114。
化合物70(2-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.10(d，2H，J＝7.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.2Hz)，6.81(d，2H，J＝8.3Hz)，5.02(b，1H)，4.56(s，1H)，4.47(b，1H)，3.87(m，1H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，2.72(m，2H)，2.55(m，1H)，2.00(s，3H)，1.93(m，2H)，1.78(m，1H)，1.68(m，2H)，1.57(m，1H)，1.53(s，3H)，1.47(s，3H)，1.44(s，9H)，1.22(m，1H)，1.05(m，2H)，0.75(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.0；163.0，158.7，154.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.1，114.1，79.9，60.4，57.0，55.7，40.5，33.0，30.4，28.7，26.6，25.6，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝605.2；元素分析理論值為C35H48N4O5+0.5 H2O C 68.49，H 8.05，N 9.13；實(shí)驗(yàn)值為C 68.51，H 8.04，N 8.95。
化合物71N-氰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]-癸烷-8-甲酰亞胺酸苯酯 化合物722-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；HRMSC25H32N4O4+H+的計(jì)算值為453.24963；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為453.2489；HPLC滯留2.7分鐘。
化合物732-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；HRMSC28H37N3O5+H+的計(jì)算值為496.28060；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為496.2807；HPLC滯留3.1分鐘。
化合物742-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；HRMSC26H32N4O3+H+的計(jì)算值為449.25472；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為449.2550；HPLC滯留2.8分鐘。
化合物752-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯；HRMSC27H33N3O4+H+的計(jì)算值為464.25438；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為464.2550；HPLC滯留3.0分鐘。
化合物762-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC26H35N3O2+H+的計(jì)算值為422.28020；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為422.2810；HPLC滯留2.9分鐘。
化合物772-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；HRMSC31H38F3N3O4+H+的計(jì)算值為574.28872；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為574.2887；HPLC滯留3.5分鐘。
化合物782-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC26H30F3N3O2+H+的計(jì)算值為474.23629；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為474.2371；HPLC滯留3.2分鐘。
化合物792-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-(甲基磺酰基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC26H33N3O4S+H+的計(jì)算值為484.22645；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為484.2270；HPLC滯留3.0分鐘。
化合物802-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-碳酰肼；HRMSC27H35N5O3+H+的計(jì)算值為478.28127；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為478.2814；HPLC滯留2.9分鐘。
化合物812-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-戊?；?1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC29H37F2N3O4+H+的計(jì)算值為530.28249；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為530.2828；HPLC滯留3.2分鐘。
化合物828-(環(huán)戊基羰基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC30H37F2N3O4+H+的計(jì)算值為542.28249；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為542.2829；HPLC滯留3.2分鐘。
化合物838-(環(huán)丙基羰基)-2-(4-異丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC31H41N3O3+H+的計(jì)算值為504.32207；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為504.3226；HPLC滯留3.4分鐘。
化合物842-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺；HRMSC27H35N5O2+H+的計(jì)算值為462.28635；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為462.2867；HPLC滯留3.0分鐘。
化合物852-(4-異丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；HRMSC32H45N3O4+H+的計(jì)算值為536.34828；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為536.3487；HPLC滯留3.7分鐘。
化合物862-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N’，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺；HRMSC28H37N5O2+H+的計(jì)算值為476.30200；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為476.3027；HPLC滯留3.0分鐘。
化合物872-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；HRMSC28H37N3O4+H+的計(jì)算值為480.28568；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為480.2863；HPLC滯留3.1分鐘。
化合物882-(4-叔丁基苯基)-8-(環(huán)丙基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC30H39N3O3+H+的計(jì)算值為490.30642；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為490.3071；HPLC滯留3.1分鐘。
化合物892-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基}-N，N-二甲基乙酰胺；HRMSC30H40N4O3+H+的計(jì)算值為505.31732；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為505.3180；HPLC滯留3.0分鐘。
化合物902-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-D-脯氨?；?1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC31H40N4O3+H+的計(jì)算值為517.31732；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為517.3176；HPLC滯留3.0分鐘。
化合物912-(4-環(huán)丙基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC30H35N5O3+H+的計(jì)算值為514.28127；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為514.2813；HPLC滯留3.1分鐘。
化合物922-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-(甲基磺?；?-1-(三氟乙?；?-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC28H32F3N3O5S+H+的計(jì)算值為580.20875；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為580.2090；HPLC滯留3.2分鐘。
化合物932-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC25H31N3O2+H+的計(jì)算值為406.24890；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為406.2494；HPLC滯留2.6分鐘。
化合物942-(4-叔丁基苯基)-8-(乙基磺?；?-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；HRMSC28H39N3O4S+H+的計(jì)算值為514.27340；實(shí)驗(yàn)值(ESI，[M+H]+觀測值)為514.2740；滯留3.2。
化合物951-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯 化合物962-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。這種化合物的替代性名稱是2-(4-叔丁基芐基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37(d，2H，J＝8.4)，7.11(m，4H)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，4.55(s，1H)，4.02(m，1H)，3.95(m，2H)，3.81(s，3H)，3.24(m，1H)，3.18(m，2H)，3.10-2.75(m，4H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)，1.48(m，1H)，1.42(s，9H)，1.32(s，9H)，1.30(m，1H)，1.02(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 177.0；158.7，155.0，132.2，130.5，129.7，128.3，126.0，124.8，120.5，114.3，79.9，71.3，59.7，55.6，42.1，40.0，39.8，34.8，34.2，32.9，31.7，28.8；MS MH+＝536.4；元素分析理論值為C32H45N3O4+0.5 H2O C 70.66，H 8.51，N 7.71；實(shí)驗(yàn)值為C 70.99，H 8.29，N 7.28。
化合物972-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，2H，J＝8.9Hz)，4.23(s，1H)，3.97(m，1H)，3.90(m，2H)，3.78(s，3H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，2.94(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，2.27(s，3H)，1.63(m，2H)，1.47(s，9H)，1.36(，m，1H)，1.33(s，9H)，1.04(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，155.3，150.0，133.6，130.4，130.1，129.7，125.6，114.1，79.6，76.9，60.2，55.6，40.7，40.2，40.0，38.1，34.8，32.9，32.7，31.7，31.4，28.8，27.5；MS MH+＝550.2；元素分析理論值為C33H47N3O4 C 72.10，H 8.62，N 7.64；實(shí)驗(yàn)值為C 72.02，H 8.56，N 7.29。
化合物98(S)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，4.60(b，2H)，4.54(s，1H)，3.99(m，1H)，3.89(m，3H)，3.80(s，3H)，3.23(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，1H)，1.76(m，3H)，1.21(m，1H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.2，114.1，79.8，60.3，55.7，41.5，40.5，40.4，32.9，32.6，30.4，26.3，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝463.3；元素分析理論值為C27H34N4O3 C 70.10，H 7.41，N 12.11；實(shí)驗(yàn)值為C 70.07，H 7.47，N 12.09。
化合物99(R)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.2Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，4.60(b，2H)，4.54(s，1H)，3.99(m，1H)，3.89(m，3H)，3.80(s，3H)，3.23(m，1H)，2.76(m，2H)，2.51(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，1H)，1.76(m，3H)，1.21(m，1H)，1.03(m，2H)，0.74(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 175.0；158.7，158.4，146.1，134.4，130.5，130.2，128.9，126.2，114.1，79.8，60.3，55.7，41.5，40.5，40.4，32.9，32.6，30.4，26.3，15.6，10.0，9.9；MS MH+＝463.3；元素分析理論值為C27H34N4O3 C 70.10，H 7.41，N 12.11；實(shí)驗(yàn)值為C 70.07，H 7.47，N 12.09。
化合物1002-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯 化合物1012-(4-環(huán)丙基苯基)-N-乙氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺 化合物72-94的HPLC條件如下柱BDS Hypersil C8；流動相A于95％水/5％ ACN中的10mM NH4OAC(用移液管將6.67mL 7.5M NH4OAC溶液移到4743mL H2O中，接著將250mL ACN加入到溶液中并且混合)；流動相B于5％水/95％ ACN中的10mMNH4OAC(用移液管將6.67mL 7.5M NH4OAC溶液移到243mL H2O中。接著將4750mLACN加入到溶液中并且混合)；流動速率0.800mL/min；柱溫40℃；注射體積5

L；UV監(jiān)測器214nm和254nm；梯度表(時間(min)/％B)0.0/0；2.5/100；4.0/100；4.1/0；5.5/0。
工藝 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備本發(fā)明的Kv1.5鉀通道抑制劑的工藝。
本發(fā)明教示的化合物可根據(jù)本文所概述的程序，從市售起始物質(zhì)、文獻(xiàn)中已知的化合物或容易制備的中間物，通過利用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和程序來制備。制備有機(jī)分子和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和操作的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和程序可容易地從相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)或從所屬領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)教科書中獲得。應(yīng)了解雖然給出典型或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)，但除非另有說明，否則也可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但所述條件可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員用常規(guī)優(yōu)化程序來確定。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，出于優(yōu)化本文所述的化合物的形成的目的，可以改變所呈現(xiàn)的合成步驟的性質(zhì)和順序。
本文所述的工藝可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中所已知的任何合適方法來監(jiān)測。舉例來說，產(chǎn)物形成可通過諸如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如，UV-可見光)、質(zhì)譜法的光譜方法，或通過諸如高壓液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)、凝膠滲透色譜法(GPC)或薄層色譜法(TLC)的色譜法來監(jiān)測。
化合物的制備可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。保護(hù)和去保護(hù)的需要和適當(dāng)保護(hù)基的選擇可容易地由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來確定。保護(hù)基的化學(xué)性質(zhì)可例如在格林(Greene)等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版(約翰威立出版社(Wiley & Sons)，1991年)中找到，所述文獻(xiàn)的整個揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中用于所有目的。
本文所述的反應(yīng)或工藝可在合適的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑可容易地由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員選擇。合適的溶劑通常在進(jìn)行反應(yīng)的溫度(即，可在溶劑冰點(diǎn)到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)的溫度)下實(shí)質(zhì)上不與反應(yīng)物、中間物和/或產(chǎn)物反應(yīng)。特定反應(yīng)可在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進(jìn)行。視特定反應(yīng)步驟而定，可選擇適合于特定反應(yīng)步驟的溶劑。
本發(fā)明的工藝的第一方面涉及一種制備具有下式的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮Kv1.5鉀通道抑制劑的工藝
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基； R1為視情況經(jīng)取代的苯基； L和L1為連接單元，其各自獨(dú)立地為具有下式的單元 -[C(R19)2]n- 各R19獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基； n為1到4；并且 x和y各自獨(dú)立地為0或1。
這種合成中所形成的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮也可用作制備本發(fā)明的具有式(I)的Kv1.5鉀通道抑制劑的中間物。
本發(fā)明的工藝的第一方面包含以下步驟 a)使具有下式的胺 R—(L)x—NH2 與具有下式的中間物
或具有下式的中間物反應(yīng)
其中Z1和Z2為氮保護(hù)基以致Z1和Z2各自可通過并不影響和/或移除另一保護(hù)基的方法移除并且Z1能夠與氮形成一個或兩個鍵；從而形成具有下式
或下式的酰胺
b)移除所述保護(hù)基Z1以形成具有下式的單保護(hù)的螺環(huán)前體胺
c)使步驟(b)中所形成的單保護(hù)的螺環(huán)前體胺與具有下式的醛反應(yīng) R1—(L1)y—CHO 以形成具有下式的受保護(hù)的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮

和 d)移除氮保護(hù)基Z2以形成具有下式的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮Kv1.5鉀通道抑制劑
本發(fā)明的工藝中的第一步驟，步驟(a)涉及使胺與具有下式的受保護(hù)的中間物反應(yīng)

或
Z1和Z2應(yīng)各自可通過并不影響和/或移除另一保護(hù)基的方法移除，即，Z1和Z2應(yīng)能夠連續(xù)移除。移除Z1的工藝應(yīng)不會影響Z2，反之亦然。Z1是可與中間物的伯氨基單元形成一個或兩個鍵的保護(hù)基。單鍵保護(hù)基的實(shí)例包括芐氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基(Fmoc)等等。兩個鍵的保護(hù)基的實(shí)例包括鄰苯二甲酰亞氨基。任何合適的單鍵保護(hù)基都可用作Z2，條件是移除Z1的方法也不會移除Z2或反之亦然。保護(hù)基的化學(xué)性質(zhì)可例如在格林(Greene)等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groupsin Organic Synthesis)第2版(約翰威立出版社(Wiley & Sons)，1991年)中找到。
步驟(a)可在存在溶劑的情況下進(jìn)行，所述溶劑的非限制性實(shí)例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、1，1-二氯乙烷(CHCl2CH3)、二甲亞砜(DMSO)、乙酸乙酯(EtOAc)等等。
催化劑可用于活化中間物羧酸朝向與胺的反應(yīng)。合適的催化劑的非限制性實(shí)例包括六氟磷酸苯并三唑-2-基-(氧基-三-吡咯烷基)-磷(PyBOP)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等等。
除任選催化劑外，還可利用有機(jī)堿或無機(jī)堿來幫助確保胺的反應(yīng)性。有機(jī)堿的非限制性實(shí)例包括三乙胺(TEA)、二異丙胺(DIPA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基嗎啉(NMM)、吡啶和s-二甲基吡啶。反應(yīng)的時間和溫度可由調(diào)配物設(shè)計(jì)師調(diào)整以達(dá)到最佳產(chǎn)率。這些調(diào)整在熟練技術(shù)人員所熟悉的一般條件的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的工藝的第二步驟涉及保護(hù)基Z1的選擇性移除。這是以保持Z2保護(hù)基完好的方法來完成。這種Z1的差別移除可通過在先前步驟中選擇適當(dāng)保護(hù)基或購買用于本發(fā)明工藝的市售化合物來完成。這個步驟可在不改變或更改分子的核心結(jié)構(gòu)并且保持保護(hù)基Z2完好的任何條件下進(jìn)行。在這個步驟中移除的基團(tuán)的非限制性實(shí)例是氨基甲酸9-芴基甲酯“Fmoc”，其可通過在DMF、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二噁烷或其它高沸點(diǎn)溶劑中在存在催化量的有機(jī)堿或無機(jī)堿的情況下加熱步驟(a)中所形成的中間物來移除，所述堿的非限制性實(shí)例包括哌啶、嗎啉、乙醇胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉等等。因此，可在存在堿的情況下移除的諸如“Fmoc”的保護(hù)基與可通過酸裂解(例如，叔丁氧羰基(Boc))或氫解(例如，芐氧羰基(Cbz))移除的Z2保護(hù)基相容。
本發(fā)明的工藝的第三步驟涉及具有下式的醛 R1—(L1)y—CHO 與步驟(b)中所形成的化合物的反應(yīng)，其中已移除Z1保護(hù)基以形成具有下式的受保護(hù)的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮
在一實(shí)施例中，使用微波輻射加熱步驟(c)中的反應(yīng)。如果反應(yīng)在存在溶劑的情況下進(jìn)行，那么反應(yīng)將包含足以確保反應(yīng)物完全溶解的溶劑。適用的溶劑的非限制性實(shí)例包括C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀醇，尤其是甲醇、乙醇、異丙醇等等；酯，尤其是乙酸甲酯、乙酸乙酯等等；鹵化C1-C2烷烴，尤其是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷等等；醚，尤其是四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等等。
除溶劑的任選存在外，有機(jī)堿或無機(jī)堿也可用于促進(jìn)反應(yīng)速率。無機(jī)堿的非限制性實(shí)例包括NaHCO3、Na2CO3、K2CO3等等。
當(dāng)涉及本發(fā)明的最終化合物時，在Z2用作保護(hù)基以及合適的R3單元的情況下，步驟(c)的產(chǎn)物將產(chǎn)生本發(fā)明的Kv1.5鉀通道抑制劑。舉例來說，如果Z2是-SO2CH3單元，那么這個單元將用于保護(hù)環(huán)氮以免反應(yīng)的目的并且這個單元是如本文以上所述和本文以下所主張的R3。
本發(fā)明的工藝的第四步驟涉及Z2保護(hù)基的移除。這個步驟產(chǎn)生R3為氫的化合物。R3為氫的化合物既是Kv1.5鉀通道抑制劑，也是用于R3包含上文所定義的部分的類似物的中間物。引入R3基團(tuán)的條件視所引入的部分的結(jié)構(gòu)和引入所述部分的試劑的反應(yīng)性而定。
在一實(shí)施例中，在步驟(d)之后是步驟(e) e)使步驟(d)中所形成的具有下式的所述抑制劑
與選自例如下列各物的試劑反應(yīng) i)R16SO2Cl； ii)R4C(O)Cl； iii)BrCH2CONH2； iv)(R5)NCO； v)(R5R6)NC(O)Cl；和 v)(CH3)3SiNCO； 以形成如本文以上所述的具有下式的Kv1.5鉀通道抑制劑
在一些實(shí)施例中，在移除Z2保護(hù)基(以上步驟(d))之前烷基化1位環(huán)氮(R2單元)。這個實(shí)施例包括 d)(ii)使步驟(c)中所形成的具有下式的受保護(hù)的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮
與烷基化劑反應(yīng)以形成具有下式的N-烷基-5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮

和 e)(ii)從步驟(d)(ii)中所形成的N-烷基-5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮上移除氮保護(hù)基Z2以形成具有下式的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮Kv1.5鉀通道抑制劑
當(dāng)R2為C1-C6直鏈或支鏈烷基(例如，甲基、乙基、丙基或異丙基)時，步驟(d)(ii)利用烷基化劑引入R2。任何烷基化劑都適用，例如碘化甲烷、碘化乙烷等等。反應(yīng)可在存在溶劑的情況下進(jìn)行，在一迭代法中所述溶劑是極性質(zhì)子惰性溶劑，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)等等。非親核性有機(jī)堿或無機(jī)堿可用于活化步驟(d)中所形成的化合物朝向烷基化劑的離去基的置換。在一實(shí)施例中，使用CsCO3。反應(yīng)可在技術(shù)人員發(fā)現(xiàn)適于并且適合于手邊試劑的相對反應(yīng)性的任何溫度下進(jìn)行。在一實(shí)施例中，反應(yīng)是在微波反應(yīng)器中進(jìn)行，然而，調(diào)配物設(shè)計(jì)師可改變必需的時間和溫度而無需不當(dāng)實(shí)驗(yàn)。
本發(fā)明的工藝的第五步驟涉及Z2保護(hù)基的移除。這個步驟產(chǎn)生R3為氫的化合物。R3為氫的化合物既是Kv1.5鉀通道抑制劑，也是用于R3包含上文所定義的部分的類似物的中間物。引入R3基團(tuán)的條件視所引入的部分的結(jié)構(gòu)和引入所述部分的試劑的反應(yīng)性而定。
在一實(shí)施例中，在步驟(e)(ii)之后是步驟(f)(ii) f)(ii)使步驟(e)(ii)中所形成的具有下式的所述抑制劑
與選自例如下列各物的試劑反應(yīng) i)R16SO2Cl； ii)R4C(O)Cl； iii)BrCH2CONH2； iv)(R5)NCO； v)(R5R6)NC(O)Cl；和 v)(CH3)3SiNCO； 以形成如本文以上所述的具有下式的Kv1.5鉀通道抑制劑
對映異構(gòu)體分離 本發(fā)明提供本文所提供的化合物的對映異構(gòu)性純的R和S對映異構(gòu)體。拆分對映異構(gòu)體的方法為此項(xiàng)技術(shù)所已知。舉例來說，超臨界流體色譜(SFC)方法可用于拆分對映異構(gòu)體。舉例來說，使用SFC方法，將化合物7拆分為(S)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺和(R)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺。在Kromasil CN 20×250mm柱上，使用20％ MeOH(0.2％二甲基乙胺)80％ CO2(317mg，8ml，注射8次)對317mg化合物7(純度約52％)進(jìn)行色譜分離以提供純化合物。緊接著在Chiralcel OJ-H 20×250mm柱上，使用35％ MeOH 65％ CO2對物質(zhì)進(jìn)行手性拆分以提供兩種對映異構(gòu)體(S)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺(100mg，滯留時間2.95分鐘)和(R)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺(96mg，滯留時間5.88分鐘)。
已發(fā)現(xiàn)本文所列和所述的化合物在許多情況下在本文所述或所引用的分析中在低于1微摩爾濃度(μM)的濃度下展現(xiàn)活性(IC50)。
本發(fā)明的化合物可有效作為Kv1.5鉀通道抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或治療可受Kv1.5鉀通道的抑制影響的病狀。
本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防心律失常，包括心房顫動和撲動。在優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物能夠抑制Kv1.5鉀通道，同時對心臟中的其它離子通道(包括例如心室中的離子通道)具有極小抑制性影響或無抑制性影響。因此，在尤其優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物將預(yù)防或治療心律失常，同時避免一些通常與心臟中的離子通道的抑制相關(guān)的常見并發(fā)癥，包括例如QT時間間隔的延長和危急生命的室性心律失常的傾向增加。
本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防房性心律失常(包括心房顫動和心房撲動)以及與房性心律失常相關(guān)的病狀(包括例如血栓栓塞、中風(fēng)和心臟衰竭)。
本發(fā)明的化合物可用于在患有持久性或慢性房性心律失常的患者體內(nèi)產(chǎn)生無心律失常的長期以及短期保養(yǎng)期。
本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防性治療術(shù)后房性心律失常。
因此，本發(fā)明的方法包括抑制Kv1.5鉀通道的方法；抑制Kv1.5鉀通道同時對心臟中的其它離子通道(包括例如心室中的離子通道)具有極小抑制性影響或無抑制性影響的方法；治療或預(yù)防包括心房顫動和撲動的心律失常的方法；治療或預(yù)防與房性心律失常相關(guān)的病狀的方法，所述病狀包括例如血栓栓塞、中風(fēng)和心臟衰竭；在患有持久性或慢性房性心律失常的患者體內(nèi)產(chǎn)生無心律失常的長期以及短期保養(yǎng)期的方法；和預(yù)防性治療術(shù)后房性心律失常的方法。所述方法可包含向個體投與有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮用于制造供治療或預(yù)防房性心律失常和相關(guān)病癥的藥物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物的某些形式，其在正常人類或高等哺乳動物生理?xiàng)l件下釋放本文所述的化合物。這一方面包括本文所述的類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。出于與遞送模式、賦形劑等等的相容性的目的，調(diào)配物設(shè)計(jì)師可相對于一種形式選擇本發(fā)明類似物的另一種鹽形式，因?yàn)樗龌衔镒陨硎菧p輕本文所述的疾病過程的活性物質(zhì)。
調(diào)配物 本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的Kv1.5鉀通道抑制劑的組合物或調(diào)配物。一般來說，本發(fā)明的組合物包含有效量的一種或一種以上本發(fā)明的5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮和其鹽，其可有效提供心房選擇性抗心律失常；和一種或一種以上賦形劑。
出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載劑”在整個本發(fā)明的描述中可互換使用并且所述術(shù)語在本文中定義為“用于實(shí)施調(diào)配安全和有效的醫(yī)藥組合物的成分”。
調(diào)配物設(shè)計(jì)師應(yīng)理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和功能性藥物，不僅用作用于遞送的總媒劑的部分，而且還用作實(shí)現(xiàn)被活性成分的接受體有效吸收的方法。賦形劑可簡單直接地?fù)?dān)任惰性填充劑，或如本文所使用的賦形劑可以是pH值穩(wěn)定系統(tǒng)或涂層的部分以確保成分安全地遞送到胃。調(diào)配物設(shè)計(jì)師也可利用本發(fā)明的化合物具有改良的細(xì)胞效能、藥物動力學(xué)性質(zhì)以及改良的口服生物利用度的事實(shí)。
本發(fā)明教示還提供醫(yī)藥組合物，其包括至少一種本文所述的化合物和一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。所述載劑的實(shí)例為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知并且可根據(jù)可接受的醫(yī)藥程序來制備，例如雷明頓藥學(xué)(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第17版，阿爾福諾索·瑞·格納羅(Alfonoso R.Gennaro)編輯，馬克出版社(Mack Publishing Company)，賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton，PA)(1985)中所述的程序，所述文獻(xiàn)的整個揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中用于所有目的。如本文所使用，“醫(yī)藥學(xué)上可接受”指的是從毒理學(xué)觀點(diǎn)可接受用于醫(yī)藥應(yīng)用并且不會與活性成分不利地相互作用的物質(zhì)。因此，醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑是與調(diào)配物中的其它成分相容并且生物學(xué)可接受的載劑。補(bǔ)充活性成分也可并入醫(yī)藥組合物中。
本發(fā)明教示的化合物可經(jīng)口或不經(jīng)腸投與，其是單獨(dú)投與或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合投與。適用的固體載劑可包括一種或一種以上也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或囊封材料的物質(zhì)。所述化合物可以常規(guī)方式，例如以類似于用于已知抗心律失常藥的方式調(diào)配。含有本文所揭示的化合物的口服調(diào)配物可包含任何通常使用的口服形式，包括片劑、膠囊、頰形式、錠劑、口含劑和口服液體、懸浮液或溶液。在粉末情況下，載劑可以是細(xì)粉狀固體，其是與細(xì)粉狀化合物的混雜物。在片劑情況下，本文所揭示的化合物可與具有必需壓縮特性的載劑以合適的比例混合并且以所需形狀和尺寸壓緊。所述粉末和片劑可含有高達(dá)99％的化合物。
膠囊可含有一種或一種以上本文所揭示的化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填充劑和/或稀釋劑諸如為醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖類、人造甜味劑、粉末狀纖維素(例如，結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等等。
適用的片劑調(diào)配物可通過常規(guī)壓縮、濕式粒化或干式粒化方法來制造并且利用醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、結(jié)合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括(但不限于)泊洛沙姆(poloxamer)188、氯化苯甲烴銨(benzalkoniumchloride)、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文中的口服調(diào)配物可利用標(biāo)準(zhǔn)延遲或延時釋放調(diào)配物以改變化合物的吸收?？诜{(diào)配物也可由投與按需要含有適當(dāng)增溶劑或乳化劑的水或果汁中的本文所揭示的化合物組成。
液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑和用于吸入式遞送。本發(fā)明教示的化合物可以溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(諸如水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物)或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油類或脂肪中。液體載劑可含有其它合適的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和不經(jīng)腸投藥的液體載劑的實(shí)例包括(但不限于)水(尤其含有如本文所述的添加劑，例如纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如二醇類)和其衍生物和油類(例如，分餾椰子油和花生油)。對于不經(jīng)腸投藥來說，載劑可以是油酯，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載劑用于供不經(jīng)腸投藥的無菌液體形式組合物。用于加壓組合物的液體載劑可以是鹵代烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
作為無菌溶液或懸浮液的液體醫(yī)藥組合物可通過例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來利用。無菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與。用于口服投藥的組合物可呈液體或固體形式。
醫(yī)藥組合物優(yōu)選呈單位劑型，例如片劑、膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳液、顆粒或栓劑。在所述形式情況下，醫(yī)藥組合物可再分為含有適量化合物的單位劑量。單位劑型可以是包裝組合物，例如包裝粉末、小瓶、安瓿、預(yù)裝填注射器或含有液體的藥囊?；蛘撸瑔挝粍┬涂梢允悄z囊或片劑自身，或其可以是呈包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的任何所述組合物。所述單位劑型可含有約1mg/kg化合物到約500mg/kg化合物，并且可以單劑量或兩個或兩個以上劑量給與。所述劑量可以適用于將化合物引導(dǎo)到接受體血流中的任何方式來投與，包括經(jīng)口、經(jīng)由植入物、不經(jīng)腸(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和透皮。
當(dāng)投藥用于治療或抑制特定疾病狀況或病癥時，應(yīng)理解有效劑量可視所利用的特定化合物、投藥模式和所治療病狀的嚴(yán)重程度以及與所治療個體有關(guān)的各種物理因素而變化。在治療性應(yīng)用中，可對已罹患疾病的患者提供本發(fā)明教示的化合物，其量足以治愈或至少部分改善疾病和其并發(fā)癥的癥狀。欲用于治療特定個體的劑量通常必須由主治醫(yī)生從主觀上確定。所涉及的變數(shù)包括特定病狀和其狀況以及患者的體型、年齡和反應(yīng)類型。
在一些情況下，可能需要使用諸如(但不限于)以下各物的裝置直接將化合物投與患者的氣管定劑量吸入器、呼吸操作吸入器、多劑量干粉吸入器、泵、擠壓致動霧化噴霧分配器、氣溶膠分配器和氣溶膠噴霧器。對于通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入投藥來說，本發(fā)明教示的化合物可調(diào)配成液體組合物、固體組合物或氣溶膠組合物。液體組合物作為說明可包括溶解、部分溶解或懸浮于一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑中的本發(fā)明教示的一種或一種以上化合物并且可通過例如泵或擠壓致動霧化噴霧分配器來投與。溶劑可以是例如等滲生理食鹽水或抑菌水。固體組合物作為說明可以是包括本發(fā)明教示的一種或一種以上化合物與乳糖或可為支氣管內(nèi)使用所接受的其它惰性粉末的混合物的粉末制劑，并且可例如通過氣溶膠分配器或破壞或刺穿包住固體組合物的膠囊并且遞送固體組合物以供吸入的裝置來投與。氣溶膠組合物作為說明可包括本發(fā)明教示的一種或一種以上化合物、推進(jìn)劑、表面活性劑和共溶劑，并且可通過例如計(jì)量裝置來投與。推進(jìn)劑可以是氯氟碳(CFC)、氫氟烷(HFA)或生理學(xué)上和環(huán)境上可接受的其它推進(jìn)劑。
本文所述的化合物可不經(jīng)腸或經(jīng)腹膜內(nèi)投與。這些化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯的溶液或懸浮液可在與諸如羥基丙基纖維素的表面活性劑適當(dāng)混合的水中制備。分散液也可在丙三醇、液體聚乙二醇和其于油類中的混合物中制備。在普通儲存和使用條件下，這些制劑通常含有用于抑制微生物生長的防腐劑。
適合于注射的醫(yī)藥形式可包括無菌水溶液或分散液和用于臨時制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。在一些實(shí)施例中，所述形式可以無菌并且其粘度允許其流過注射器。所述形式優(yōu)選地在制造和儲存條件下是穩(wěn)定的并且可經(jīng)防腐以免受微生物(諸如細(xì)菌和真菌)的污染作用。載劑可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇)的溶劑或分散介質(zhì)、其合適的混合物和植物油。
本文所述的化合物可透皮投與，即穿過身體表面和身體通路的內(nèi)襯(包括上皮和粘膜組織)來投與。所述投藥可使用本發(fā)明教示的化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或酯)以洗劑、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進(jìn)行。
透皮投藥可通過使用含有化合物(諸如本文所揭示的化合物)和對于此化合物呈惰性、對于皮膚無毒并且可允許遞送化合物經(jīng)由皮膚全身性吸收到血流中的載劑的透皮貼片來完成。載劑可采用許多形式，諸如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和封堵裝置。乳膏和軟膏可以是水包油或油包水型粘性液體或半固態(tài)乳液。由分散于含有化合物的石油或親水性石油中的吸收性粉末組成的糊劑也可以是合適的?？墒褂酶鞣N封堵裝置將化合物釋放到血流中，諸如覆蓋含有化合物且含有或不含載劑的儲集器或含有化合物的基質(zhì)的半透膜。其它封堵裝置可自文獻(xiàn)中獲知。
本文所述的化合物可以常規(guī)栓劑的形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投與。栓劑調(diào)配物可由傳統(tǒng)物質(zhì)(包括可可脂)制造，其中可添加或不添加用于改變栓劑熔點(diǎn)的蠟和甘油。也可使用諸如各種分子量的聚乙二醇等水溶性栓劑基質(zhì)。
脂質(zhì)調(diào)配物或納米膠囊可用于在體外或體內(nèi)將本發(fā)明教示的化合物引入宿主細(xì)胞中。脂質(zhì)調(diào)配物和納米膠囊可通過此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法來制備。
為增加本發(fā)明教示的化合物的有效性，可能需要組合化合物與可有效治療目標(biāo)疾病的其它藥劑。舉例來說，可有效治療目標(biāo)疾病的其它活性化合物(即，其它活性成分或藥劑)可與本發(fā)明教示的化合物一起投與。所述其它藥劑可與本文所揭示的化合物同時或不同時投與。
本發(fā)明教示的化合物可適用于治療或抑制哺乳動物(例如人類個體)的病理學(xué)病狀或病癥。因此，本發(fā)明教示通過對哺乳動物提供本發(fā)明教示的化合物(包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)或包括本發(fā)明教示的一種或一種以上化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合或聯(lián)合的醫(yī)藥組合物來提供治療或抑制病理學(xué)病狀或病癥的方法。本發(fā)明教示的化合物可單獨(dú)投與或與用于治療或抑制病理學(xué)病狀或病癥的其它治療有效化合物或療法組合投與。
本發(fā)明的組合物的非限制性實(shí)例包括約0.001mg到約1000mg的本發(fā)明的一種或一種以上5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮和一種或一種以上賦形劑；約0.01mg到約100mg的本發(fā)明的一種或一種以上5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮和一種或一種以上賦形劑；和約0.1mg到約10mg的本發(fā)明的一種或一種以上5-螺環(huán)-4-咪唑烷酮和一種或一種以上賦形劑。
程序 下列程序可用于評估和選擇作為Kv1.5鉀通道抑制劑的化合物。
FLIPR L型鈣通道分析1，2 使用胰蛋白酶從培養(yǎng)燒瓶移出表達(dá)內(nèi)源性L型鈣通道的HL-1細(xì)胞，將其接種于涂有纖維結(jié)合蛋白/明膠的透明底、黑色壁的96孔微量培養(yǎng)板的含有10％胎牛血清、4mML-谷氨酰胺和10μM去甲腎上腺素的克萊康姆培養(yǎng)基(Claycomb media)(JRH生物科學(xué)公司(JRH Biosciences)#51800)中，并且生長到融合達(dá)整夜。第二天，從融合細(xì)胞單層抽吸出生長培養(yǎng)基并且用每孔100μl臺氏液(Tyrode′s solution)(以mM表示130NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1.0 MgCl2、20 HEPES、10葡萄糖，pH 7.35)和每孔50μL FLIPR鈣分析試劑盒組分A(#R-8033，美國分子儀器公司(Molecular Devices Corporation))替換并且在5％ CO2 37℃恒溫箱中培育60分鐘。將每孔50μL測試化合物加入到培養(yǎng)板中并且在5％ CO2 37℃恒溫箱中再培育15分鐘。所有最終溶液都含有陰離子交換抑制劑丙磺舒(probenecid)(2.5mM)。接著將96孔板放在FLIPR 1(熒光成像培養(yǎng)板讀取器(Fluorometric Imaging Plate Reader)，美國分子儀器公司(Molecular Devices Corporation))的中心位置。同時在488nm下用氬離子激光器照明各孔中的細(xì)胞單層，并且使用510-570nm帶通濾波器和冷凍CCD相機(jī)監(jiān)測熒光發(fā)射。為使質(zhì)膜去極化并且活化L型鈣通道，使用FLIPR自動96孔移液器將每孔50μl 20mM KCl(最終濃度)同時分配到所有96個孔中。在加入KCl后捕捉熒光測量達(dá)5分鐘。對各濃度的測試化合物計(jì)算以對照組％表示的鈣流入量并且使用GraphPad Prism 4.0產(chǎn)生濃度-反應(yīng)曲線和IC50值。
Kv1.5膜片鉗EP 通過膜片鉗電生理學(xué)的全細(xì)胞模式記錄Kv1.5電流。1Kv1.5在HEK或LTK細(xì)胞中穩(wěn)定地過度表達(dá)。由硼硅酸鹽玻璃(TW150)拉制微電極并且熱拋光(尖端電阻，1.5兆歐到3兆歐)。外部溶液是標(biāo)準(zhǔn)臺氏液。內(nèi)部(微電極)溶液含有110mM KCl、5mMK2ATP、5mM K4BAPTA、1mM MgCl2和10mM HEPES，用KOH調(diào)整到pH 7.2。使用Axon軟件(pClamp 8.1)和硬件(Axopatch 1D，200B)將指令電位從-70mV的保持電位施加到+60mV達(dá)1秒。將化合物制備為10-20mM DMSO儲液并且稀釋到適當(dāng)測試濃度。達(dá)到穩(wěn)定電流后，將化合物灌注到細(xì)胞上并且每5秒脈沖細(xì)胞直到在特定化合物濃度下再無明顯電流變化。在1秒脈沖結(jié)束時測量抑制并且相對于對照組予以表示。通過在1μM下進(jìn)行的單點(diǎn)測定來估算初始Kv1.5抑制。利用至少四種濃度和n＝3對適當(dāng)化合物產(chǎn)生濃度反應(yīng)曲線。使用Graphpad軟件(第4版)進(jìn)行曲線擬合和IC50估算。
HERG膜片鉗EP 通過如由哈米爾(Hamill)等人所述的膜片鉗電生理學(xué)的全細(xì)胞模式來記錄HERG電流。3HERG在HEK細(xì)胞中穩(wěn)定地過度表達(dá)。由硼硅酸鹽玻璃(TW150)拉制微電極并且熱拋光(尖端電阻，1.5兆歐到3兆歐)。外部溶液是標(biāo)準(zhǔn)臺氏液。內(nèi)部(微電極)溶液含有110mM KCl、5mM K2ATP、5mM K4BAPTA、1mM MgCl2和10mM HEPES，用KOH調(diào)整到pH 7.2。使用Axon軟件(pClamp 8.1)和硬件(Axopatch 1D，200B)將指令電位從-80mV的保持電位施加到+20mV達(dá)2秒。通過回到-40mv達(dá)2秒來產(chǎn)生尾電流。將化合物制備為10-20mM DMSO儲液并且稀釋到適當(dāng)測試濃度。達(dá)到穩(wěn)定電流后，將化合物灌注到細(xì)胞上并且每20秒脈沖細(xì)胞直到在特定化合物濃度下再無明顯電流變化。在尾電流的峰值下測量HERG的抑制并且相對于對照組予以表示。通過在10μM下進(jìn)行的單點(diǎn)測定來估算初始HERG活性。利用至少四種濃度和n＝3對適當(dāng)化合物產(chǎn)生濃度反應(yīng)曲線。使用Graphpad軟件(第4版)進(jìn)行曲線擬合和IC50估算。(克萊康姆(Claycomb)等人，美國科學(xué)院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)1998年3月17日；95(6)2979-84；馬夏(Xia M)等人，分子和細(xì)胞心臟學(xué)雜志(J.Mol.Cell Cardiol.)，204 1月；3(1)111-9；哈米爾(Hamill)等人，歐洲生理學(xué)雜志(Pflugers Archiv.)39185，1981)。
本發(fā)明的代表性化合物的結(jié)果列于以下表XIV中。
表XIV 1如本文所述的Kv1.5膜片鉗EP 2如本文所述的FLIPR L型鈣通道分析 3如本文所述的HERG膜片鉗EP 以下是可用于測定本發(fā)明的化合物用作Kv1.5鉀通道抑制劑的適合性的其它方法。
體內(nèi)測試 媒劑先在二甲基乙酰胺(DMAC)中溶解化合物到20-50mg/ml的最終濃度，然后以DMAC/PEG200(1:4)的比率加入其余部分丙二醇200(PEG200)。
豚鼠(Guinea Pig)(400-600g)用1.5-2％的異氟烷(isoflurane)誘導(dǎo)動物并且在麻醉的外科平面保持。在頸部作切口并且分離頸動脈和頸靜脈。將尖端是傳感器的導(dǎo)管引入主動脈和左心室中。將用于化合物輸注的管線放在頸靜脈中。準(zhǔn)備工作穩(wěn)定30分鐘后，經(jīng)15分鐘輸注第一劑量，隨后恢復(fù)10分鐘，接著對第二和第三劑量重復(fù)所述模式。連續(xù)監(jiān)測動物的心率、血壓、ECG、左心室壓力、LV壓力最大值和最小值的一階導(dǎo)數(shù)、體溫和呼出的Pco2。
小型豬(miniswine)通過肌肉內(nèi)注射氯胺酮(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)來誘導(dǎo)動物，如果需要將管線引入頸部的腔靜脈中，那么隨后即刻注射1-1.5％異氟烷。插管后，在研究期間用單獨(dú)靜脈內(nèi)戊巴比妥(pentobarbital)維持麻醉，其中每30分鐘進(jìn)行推注。經(jīng)由頸靜脈引入兩個尖端是電極的導(dǎo)管，一個進(jìn)入右心房并且另一個進(jìn)入右心室。分離頸動脈并且將尖端是傳感器的導(dǎo)管引入左心室中。使用腹股溝處的切口接近股動脈和股靜脈。對動脈進(jìn)行插管以監(jiān)測下主動脈的動脈壓并且用尖端是電極的導(dǎo)管插入靜脈中，推進(jìn)到右心房中。在第四肋間隙上方作切口并且分離肋骨以接近心臟。打開心包并且將左心房松弛地鉗到胸壁。將一個感應(yīng)電極和兩個起搏電極放在心房上。連續(xù)監(jiān)測動脈壓、ECG、LV壓力、心房電圖和呼出的Pco2。
當(dāng)手術(shù)準(zhǔn)備穩(wěn)定時，在每分鐘150、200、240和300跳的起搏心率下從右心房和左心房以及右心室測定基線有效不應(yīng)期(effective refractory period，ERP)。接著經(jīng)15分鐘輸注化合物并且在輸注第12分鐘時開始重復(fù)ERP測定。使動物穩(wěn)定，然后在第一劑量后約15分鐘時，經(jīng)15分鐘給與第二劑量，隨后為ERP?？山o與第三劑量。最終劑量后，每15分鐘測定ERP直到所述值返回基線。在基線時、在各劑量結(jié)束時并且在最終劑量后15分鐘時收集血液樣品。
雖然已說明和描述本發(fā)明的特定實(shí)施例，但對于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見的是，可在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下作出各種其它改變和修改。因此，希望在附加權(quán)利要求書中涵蓋所有在本發(fā)明的范圍內(nèi)的所述改變和修改。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其具有式(I)
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基；
R2為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
R3選自
i)氫；
ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或
f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；
v)-C(NR11)R12；
其中R11為
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
c)-OH；或
d)-CN；且
R12為
a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
b)-OR13；
其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；
L、L1和L2為連接單元，其各自獨(dú)立地為具有下式的單元
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；
n為1到4；并且
x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為對位經(jīng)取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R為對位經(jīng)取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為視情況經(jīng)1到5個獨(dú)立地選自下列各基的取代基取代的苯基鹵素、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基、-OR20、-CN、-N(R20)2、-CO2R20、-C(O)N(R20)2、-NR20C(O)R20、-NO2或-SO2R20；各R20獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或兩個R20單元可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基視情況經(jīng)1到5個獨(dú)立地選自下列各基的取代基取代-OR22；-C(O)R22；-C(O)OR22；-C(O)N(R22)2；-N(R22)2；-NR22COR22；鹵素；C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基；-SO2R22；-SO2N(R22)2；C1-C6直鏈或支鏈烷基；C3-C6環(huán)烷基；氰基；或硝基，其中兩個R22單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)或各R22獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基或3，4，5-三乙基苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為2-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基苯基、2-(環(huán)丙基甲基)苯基、3-(環(huán)丙基甲基)苯基、4-(環(huán)丙基甲基)苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-環(huán)丁基苯基、3-環(huán)丁基苯基、4-環(huán)丁基苯基、2-(環(huán)丁基甲基)苯基、3-(環(huán)丁基甲基)苯基或4-(環(huán)丁基-甲基)苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基-苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基-苯基、2，3，6-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基或2，4，6-三羥基-苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-雙(氟甲氧基)苯基、2，4-雙(二氟甲氧基)苯基、2，4-雙(三氟甲氧基)苯基、3，5-雙(氟甲氧基)苯基、3，5-雙(二氟甲氧基)苯基或3，5-雙(三氟甲氧基)苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基、2，3，4-三氰基苯基、2，3，5-三氰基苯基、2，3，6-三氰基苯基、2，4，5-三氰基苯基、3，4，5-三氰基苯基、2，4，6-三氰基苯基、2，6-二甲基-4-氟苯基、2，6-二甲基-3-氟苯基、2，6-二甲基-4-氯苯基、2，6-二-叔丁基-4-羥基苯基、2，6-二氟-4-氯苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-5-甲基苯基、2，6-二羥基-4-叔丁基苯基或2，6-二氟-4-氰基苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R為2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基或4-(N，N-二乙基氨基)苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或3到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為視情況經(jīng)1到5個獨(dú)立地選自下列各基的取代基取代的苯基鹵素、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基、-OR21、-CN、-N(R21)2、-CO2R21、-C(O)N(R21)2、-NR21C(O)R21、-NO2和-SO2R21；各R21獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或兩個R21單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基視情況經(jīng)1到5個獨(dú)立地選自下列各基的取代基取代-OR22；-C(O)R22；-C(O)OR22；-C(O)N(R22)2；-N(R22)2；-NR22COR22；鹵素；C1-C4直鏈或支鏈鹵代烷基；-SO2R22；-SO2N(R22)2；C1-C6直鏈或支鏈烷基；C3-C8環(huán)烷基；氰基；或硝基，其中兩個R22單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)或各R22獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C8環(huán)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或3到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或3到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、3，4，5-三乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基或4-異丙基苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或3到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為2-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基-苯基、2-(環(huán)丙基甲基)苯基、3-(環(huán)丙基甲基)苯基、4-(環(huán)丙基-甲基)苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-環(huán)丁基苯基、3-環(huán)丁基苯基、4-環(huán)丁基苯基、2-(環(huán)丁基甲基)苯基、3-(環(huán)丁基甲基)苯基或4-(環(huán)丁基甲基)苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或3到12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，4-雙(氟甲氧基)苯基、2，4-雙(二氟甲氧基)苯基、2，4-雙(三氟甲氧基)苯基、3，5-雙(氟甲氧基)苯基、3，5-雙(二氟甲氧基)苯基或3，5-雙(三氟甲氧基)苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為-C(O)R23，其中R23為C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)NR5R6并且R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7，其中R7為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基；或
e)-NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH[CH(CH3)2]。
26.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)NH2或-C(O)NHCH3。
27.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)NR6OR7或-C(O)NR6NR8R9，其中R6為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基；R7為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基；并且R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或羥基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)NR5R6，且R5和R6共同形成具有3到7個環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R5和R6共同形成選自氮丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或哌啶-1-基的環(huán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(NR11)R12，其中R11為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、羥基或氰基；并且R12為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、-OR13或-NR14R15，其中R13為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或苯基；并且R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-SO2R16并且R16為苯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)R17，其中R17為C1-C5雜芳基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R17選自三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、異噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)OR18，其中R18為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2或-C(O)OC(CH3)3。
36.根據(jù)權(quán)利要求1到22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為-C(O)R4，其中R4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
37.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中x為1且L為-CH2CH2-。
38.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中x為1并且L為-CH2CH2CH2-。
39.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中x為1且L為-CH2-。
40.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中x為0。
41.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中y為1并且L1為-CH2-。
42.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中y為0。
43.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中z為1且L2為-CH2-。
44.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中z為0。
45.根據(jù)權(quán)利要求1到36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中x為1，y為0并且z為0。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中L為-CH2CH2-。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R3為氫、-C(O)R4；-C(O)NR5R6、-C(O)NR5OR7；-C(O)NR5NR8R9、-C(NR11)R12、-SO2R16、-C(O)OR18或-C(O)R17；
R4為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；
R5為氫、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；
R6為氫、-CH3或-CH2CH3；或
R5和R6共同形成氮丙啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-(甲基)哌嗪-1-基、嗎啉-4-基；
R7為氫、-CH3或-CH2CH3；
R8為氫；
R9為氫、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；
R11為OH或-CN；
R12為-NH2、-CH3或-NR14R15；
R14為氫、CH3或苯基；
R15為氫、CH3或苯基；
R16為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-C6H5；
R18為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5或-C(CH3)3；并且
R17為咪唑啉-1-基、異噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中R2為C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中R2為甲基。
50.根據(jù)權(quán)利要求48或49所述的化合物，其中R和R1獨(dú)立地選自視情況經(jīng)1到5個獨(dú)立地選自下列各基的取代基取代的苯基鹵素、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基、-OR20、-CN、-N(R20)2、-CO2R20、-C(O)N(R20)2、-NR20C(O)R20、-NO2或-SO2R20；各R20獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基；或兩個R20單元可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)。
51.根據(jù)權(quán)利要求48到50中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R和R1各自對位經(jīng)取代。
52.根據(jù)權(quán)利要求48到51中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R和R1獨(dú)立地選自4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-二氟甲氧基苯基、苯基或4-叔丁基苯基。
53.根據(jù)權(quán)利要求1到22或37到52中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為氫、-C(O)CH3、-C(O)環(huán)丙基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHOH、-C(O)NHOCH3、-C(O)N(CH3)OCH3、-C(O)NHNH2、-C(O)NHOCH2CH3、-C(O)NCH3OCH3、-C(O)NHNHC(O)OCH3、-C(O)NHNHC(O)OC(CH3)3、-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3、-C(NCN)NHC6H5、-C(O)氮丙啶-1-基、-C(O)吖丁啶-1-基、-C(O)吡咯烷-1-基、-C(O)哌啶-1-基、-C(O)哌嗪-1-基、-C(O)嗎啉-4-基、-C(O)咪唑啉-1-基、-C(O)異噁唑啉-5-基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2或SO2C6H5。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(X)
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基，所述取代選自
i)鹵素；
ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基；
iii)-OR20；
iv)-CN；
v)-N(R20)2；
vi)-CO2R20；
vii)-C(O)N(R20)2；
viii)-NR20C(O)R20；
ix)-NO2；或
x)-SO2R20；
其中各R20獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或兩個R20單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基，所述取代選自
i)鹵素；
ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基；
iii)-OR21；
iv)-CN；
v)-N(R21)2；
vi)-CO2R21；
vii)-C(O)N(R21)2；
viii)-NR21C(O)R21；
ix)-NO2；或
x)-SO2R21；
其中各R21獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或兩個R21單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)；并且
R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(XI)
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基，所述取代選自
i)鹵素；
ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基；
iii)-OR20；
iv)-CN；
v)-N(R20)2；
vi)-CO2R20；
vii)-C(O)N(R20)2；
viii)-NR20C(O)R20；
ix)-NO2；或
x)-SO2R20；
其中各R20獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或兩個R20單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基，所述取代選自
i)鹵素；
ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基；
iii)-OR21；
iv)-CN；
v)-N(R21)2；
vi)-CO2R21；
vii)-C(O)N(R21)2；
viii)-NR21C(O)R21；
ix)-NO2；或
x)-SO2R21；
其中各R21獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或兩個R21單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)；并且
R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為C1-C6直鏈或支鏈烷基；或
f)R5和R6可共同形成具有3到7個環(huán)原子的環(huán)；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(XII)或(XIII)
或
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基，所述取代選自
i)鹵素；
ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基；
iii)-OR20；
iv)-CN；
v)-N(R20)2；
vi)-CO2R20；
vii)-C(O)N(R20)2；
viii)-NR20C(O)R20；
ix)-NO2；或
x)-SO2R20；
各R20獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈、支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或兩個R20單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基，所述取代選自
i)鹵素；
ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基；
iii)-OR21；
iv)-CN；
v)-N(R21)2；
vi)-CO2R21；
vii)-C(O)N(R21)2；
viii)-NR21C(O)R21；
ix)-NO2；或
x)-SO2R21；
其中各R21獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或兩個R21單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)；并且
R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為C1-C6直鏈或支鏈烷基；或
f)R5和R6可共同形成具有3到7個環(huán)原子的環(huán)，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(XXII)
其中R11為
a)氫；
b)C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)-OH；或
d)-CN；
R12為
a)C1-C6直鏈或支鏈烷基；
b)-OR13；
其中R13為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基或苯基；或
c)-NR14R15；并且
R14和R15各自獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(XVI)
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基，所述取代選自
i)鹵素；
ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基；
iii)-OR20；
iv)-CN；
v)-N(R20)2；
vi)-CO2R20；
vii)-C(O)N(R20)2；
viii)-NR20C(O)R20；
ix)-NO2；或
x)-SO2R20；
各R20獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或兩個R20單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基，所述取代選自
i)鹵素；
ii)C1-C6直鏈或支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基；
iii)-OR21；
iv)-CN；
v)-N(R21)2；
vi)-CO2R21；
vii)-C(O)N(R21)2；
viii)-NR21C(O)R21；
ix)-NO2；或
x)-SO2R21；
其中各R21獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；或兩個R21單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)；并且
R18為C1-C6直鏈或支鏈烷基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基視情況經(jīng)1到5個獨(dú)立地選自下列各基的取代基取代-OR22；-C(O)R22；-C(O)OR22；-C(O)N(R22)2；-N(R22)2；-NR22COR22；鹵素；C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基；-SO2R22；-SO2N(R22)2；視情況經(jīng)C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；C3-C6環(huán)烷基；氰基；或硝基，其中兩個R22單元可共同形成包含3-7個環(huán)原子的環(huán)或各R22獨(dú)立地為氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基。
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基視情況經(jīng)1到3個獨(dú)立地選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素或C1-C6鹵代烷基的取代基取代。
61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述視情況經(jīng)取代的雜環(huán)和視情況經(jīng)取代的雜芳基獨(dú)立地選自視情況經(jīng)取代的吡咯烷基、視情況經(jīng)取代的氮丙啶基、視情況經(jīng)取代的吖丁啶基、視情況經(jīng)取代的哌嗪基、視情況經(jīng)取代的嗎啉基、視情況經(jīng)取代的哌啶基、視情況經(jīng)取代的咪唑基、視情況經(jīng)取代的異噁唑啉基、視情況經(jīng)取代的呋喃基、視情況經(jīng)取代的噻吩基、視情況經(jīng)取代的嘧啶基、視情況經(jīng)取代的吡啶基、視情況經(jīng)取代的三嗪基或視情況經(jīng)取代的噻唑基。
62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述R4的視情況經(jīng)取代的雜環(huán)為吡咯烷基；所述R5和R6的具有3到7個環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)為氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基或哌啶基；并且所述R17的視情況經(jīng)取代的雜芳基為咪唑基、異噁唑啉基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、三嗪基或噻唑基。
63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
8-環(huán)丙基羰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
8-環(huán)丙基羰基-2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸異丙基酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸異丙基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二甲基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸二乙基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸環(huán)戊基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吖丁啶-1-基羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(吡咯烷-1-基-羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-(嗎啉-4-基-羰基)-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-({2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基}羰基)肼甲酸叔丁酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-N-羥基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-N-乙氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-N-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
N-氰基-3-(4-甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酸苯酯；
(E)-N′-氰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-三氟甲基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸異丙酯；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-二乙基氨基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-8-(異噁唑-5-基-羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]-癸-4-酮；
8-乙?；?2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸-4-酮；
8-環(huán)丙烷羰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸-4-酮；
8-環(huán)丙烷羰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(3-苯基丙基)-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸甲基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸異丙基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸烷-8-甲酸二甲基酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-8-甲烷磺?；?1-甲基-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺-[4.5]癸-4-酮；
2-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺；
8-環(huán)丙基甲基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
2-{2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}乙酰胺；
2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
(2-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
8-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
8-乙?；?2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
N′-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺；
1-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
64.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為
(E)-N′-氰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-4-氧代-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-1-甲基-3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-碳酰肼；
2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-戊?；?1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
8-(環(huán)戊基羰基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
8-(環(huán)丙基羰基)-2-(4-異丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺；
2-(4-異丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-N，1-二甲基-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N′，1-二甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰亞胺酰胺；
2-{2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基}-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-8-D-脯氨?；?1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；或
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-(甲基磺酰基)-1-(三氟乙?；?-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
N-氰基-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]-癸烷-8-甲酰亞胺酸苯酯；
2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
(R)-2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-N-乙氧基-3-(4-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
65 一種醫(yī)藥組合物，其包含一種或一種以上根據(jù)權(quán)利要求1到64中任一權(quán)利要求所述的化合物和一種或一種以上賦形劑。
66.一種治療或預(yù)防心房性心律失常的方法，其包含向個體投與有效量的式(I)化合物
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基；
R2為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
R3選自
i)氫；
ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或
f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；
v)-C(NR11)R12；
其中R11為
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12為
a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
b)-OR13；
其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；
L、L1和L2為連接單元，其各自獨(dú)立地為具有下式的單元
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；
n為1到4；并且
x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
67.一種預(yù)防或治療血栓栓塞、中風(fēng)或心力衰竭的方法，其包含向個體投與有效量的式(I)化合物
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基；
R2為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
R3選自
i)氫；
ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或
f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；
v)-C(NR11)R12；
其中R11為
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12為
a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
b)-OR13；
其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；
L、L1和L2為連接單元，其各自獨(dú)立地為具有下式的單元
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；
n為1到4；并且
x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
68.一種式(I)化合物的用途，其用于制造藥物
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基；
R2為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
R3選自
i)氫；
ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或
f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；
v)-C(NR11)R12；
其中R11為
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12為
a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
b)-OR13；
其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；
L、L1和L2為連接單元，其各自獨(dú)立地為具有下式的單元
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；
n為1到4；并且
x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
69.一種式(I)化合物的用途，其用于制造供治療或預(yù)防心房性心律失常的藥物
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基；
R2為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
R3選自
i)氫；
ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或
f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；
v)-C(NR11)R12；
其中R11為
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12為
a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
b)-OR13；
其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；
L、L1和L2為連接單元，其各自獨(dú)立地為具有下式的單元
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；
n為1到4；并且
x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
70.一種式(I)化合物的用途，其用于制造供預(yù)防或治療血栓栓塞、中風(fēng)或心力衰竭的藥物
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基；
R2為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或-C(O)R23，其中R23為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
R3選自
i)氫；
ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或
f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；
v)-C(NR11)R12；
其中R11為
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12為
a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
b)-OR13；
其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；
L、L1和L2為連接單元，其各自獨(dú)立地為具有下式的單元
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；
n為1到4；并且
x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
71.一種化合物，其具有式(I)
其中R為視情況經(jīng)取代的苯基；
R1為視情況經(jīng)取代的苯基；
R2為氫；
R3選自
i)氫；
ii)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
iii)-C(O)R4；
其中R4為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；
iv)-C(O)NR5R6；
其中R5和R6各自獨(dú)立地選自
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
c)視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基；
d)-OR7；
其中R7為氫或視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；
e)-NR8R9；
其中R8和R9各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、-OH或-CO2R10，其中R10為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R8和R9可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；或
f)R5和R6可連同其所結(jié)合的原子形成具有3到7個環(huán)原子且視情況含有一個或一個以上獨(dú)立地選自N、O或S的其它雜原子環(huán)原子的視情況經(jīng)取代的環(huán)；
v)-C(NR11)R12；
其中R11為
a)氫；
b)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
c)-OH；或
d)-CN；并且
R12為
a)視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
b)-OR13；
其中R13為氫、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；或
c)-NR14R15；
其中R14和R15各自獨(dú)立地為氫、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C8環(huán)烷基；
vi)-SO2R16；
其中R16為視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基或視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基；
vii)-C(O)R17；
其中R17為視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；或
viii)-C(O)OR18；
其中R18為視情況經(jīng)取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、視情況經(jīng)取代的C3-C6環(huán)烷基或視情況經(jīng)取代的芳基；
L、L1和L2為連接單元，其各自獨(dú)立地為具有下式的單元
-[C(R19)2]n-
其中各R19在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；
n為1到4；并且
x、y和z各自獨(dú)立地為0或1；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其中R3為氫、-C(O)CH3、-C(O)環(huán)丙基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH[CH(CH3)2]、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)NHOH、-C(O)NHOCH3、-C(O)N(CH3)OCH3、-C(O)NHNH2、-C(O)NHOCH2CH3、-C(O)NCH3OCH3、-C(O)NHNHC(O)OCH3、-C(O)NHNHC(O)OC(CH3)3、-C(NCN)NH2、-C(NCN)NHCH3、-C(NCN)NHC6H5、-C(O)氮丙啶-1-基、-C(O)吖丁啶-1-基、-C(O)吡咯烷-1-基、-C(O)哌啶-1-基、-C(O)哌嗪-1-基、-C(O)嗎啉-4-基、-C(O)咪唑啉-1-基、-C(O)異噁唑啉-5-基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2或SO2C6H5。
73.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其為2-(4-二乙基氨基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-二氟甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-甲氧基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯；
2-(4-叔丁基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苯基)-8-(乙基磺?；?-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-8-(甲基磺?；?-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-8-(環(huán)丙基羰基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；或
2-(4-環(huán)丙基苯基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮；
2-(4-叔丁基苯基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基芐基)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
2-(4-叔丁基苯基)-8-甲烷磺?；?3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-氧代-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷，其可用作提供心房選擇性抗心律失?；钚缘腒v1.5鉀通道抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療心房選擇性抗心律失常的組合物和方法。
文檔編號C07D471/10GK101472924SQ200780023066
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者約翰·邁克爾·雅努什, 吳圣德, 尼爾·T·費(fèi)爾韋瑟, 李文林, 本杰明·E·布拉斯, 安德魯·J·弗盧克塞, 斯蒂芬·J·霍德森, 詹姆斯·M·里奇韋二世 申請人:惠氏公司