專利名稱：通過抑制通道關閉來抑制藥物透皮通量減少的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過抑制通道關閉來抑制活性劑透皮量的減少。特別是本發(fā)明涉及一種在較長時間內抑制經(jīng)透皮釋放或提取活性劑透皮量減少的方法，其中所述釋放或提取包括在至少皮膚角質層上形成破損以形成活性劑能夠通過的通道，所希望的結果可以通過在所釋放或提取的活性劑中加入一定量的至少一種抗愈合劑達到，其中抗愈合劑的含量是與基本相同的條件下缺少所述的抗愈合劑的活性劑的釋放或提取相比能夠有效地抑制所述活性劑透皮通量的減少。
背景技術：
口服或注射都是最常見的給藥途徑。但不幸的是，許多藥劑經(jīng)口服給藥都完全無效，或是基本上降低藥效，原因是它們難以吸收，或在進入血流前受到負面影響，因而導致其不再具有所需要的活性。另一方面，雖然可以確信藥劑沒有變化，將藥劑直接注射入血流依然是困難的、不方便的及不舒服的過程，有時會導致貧窮患者的抱怨。藥物的透皮釋放在這些方面有所改善。但是，在許多情況下，許多經(jīng)被動透皮吸收的藥物的釋放速率或釋放量因受到限制而缺乏治療效果。
一種增加活性劑透皮吸收量的方法是在身體表面施以電流，被稱作“電輸送”?！半娸斔汀蓖ǔＪ侵赣行?，例如藥物或藥物前體，經(jīng)身體表面，如皮膚、粘膜、指甲等通過施以電位而誘導或增強其通過?；钚詣┙?jīng)體表的“電輸送”可通過多種方式獲得。一種廣泛應用的“電輸送”過程，電離子滲入療法，包括帶電離子的電誘導輸送。電滲透法，是另一種類型的電輸送過程，包括在電場的作用下帶有活性劑的溶劑的透膜運動。電穿孔法，也是另一種電輸送，包括通過在膜上加高壓電脈沖形成作為活性劑通道的孔。在許多情況下，這些過程中的一種以上可同時不同程度的發(fā)生。因此，這里的術語“電輸送”最大范圍可能的解釋是包括電誘導或增強至少一種帶電或不帶電活性劑或其混和物的輸送，而不考慮活性劑實際轉運的具體機制或機理。電輸送的釋藥通?？梢栽谕钙め尫胖性黾踊钚詣┑尼尫帕?。
另一種增加活性劑釋放量的方法包括預先用有效劑，皮膚滲透增強劑處理皮膚，或將有效劑，皮膚滲透增強劑與治療藥劑共用。當在體表施用皮膚滲透增強劑物質時，其可通過如增加體表的滲透選擇性和/或滲透性，形成穿過體表的親水性通道，和/或通過減少輸送過程中活性劑的降解，來增加活性劑的釋放量。該方法通常適用于通過被動擴散透皮吸收的藥物。
同樣有許多在用物理方法穿透或破損皮膚以形成皮膚通道達到增強透皮吸收量目的的嘗試。早期增強藥物透皮量的方法包括研磨皮膚(例如用砂紙)或剝離皮膚以破損皮膚角質層。近期的方法有用微小的穿刺/切割器具穿刺或切割皮膚角質層。例如，Godshall等人的US專利5879326，Ganderton等人的US專利3814097，Gross等人的US專利5279544，Lee等人的US專利5250023，Gerstel等人的US專利3964482，Kravitz等人的再版的25637，和PCT公開WO96/37155，WO96/37256，WO96/17648，WO97/03718，WO98/11937，WO98/00193，WO97/48440，WO97/48441，WO97/48442，WO98/00193，WO99/64580，WO98/28037，WO98/29298和WO98/29365。這些裝置使用不同形狀和大小的穿刺部件在皮膚最外層(即角質層)穿刺。這些文獻所披露的穿刺部件通常垂直鋪展在薄的平的如襯墊或布片上。在部分這些裝置上的穿刺部件或微刺針非常的小，其中一些大小(即長和寬)僅有大約25-400μm，并微刺針厚度僅為大約5-50μm。這些微小的穿刺/切割部件在皮膚角質層上相應形成小的縫隙/切口，可以增加活性劑的透皮釋放。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，對于人類皮膚來說，由微小縫隙/切口形成的通道會很快因皮膚自然的愈合過程而封閉。雖然現(xiàn)在還不能完全了解這一過程，但可以確信這與傷口愈合密切相關。傷口愈合是一種復雜的現(xiàn)象，包含許多生物學過程。最初，在幾分鐘內，愈合過程是形成纖維蛋白凝血塊。另外，許多炎癥介質在傷口愈合的早期階段釋放或產(chǎn)生。這些因子的釋放引起角質化細胞遷移，白細胞浸潤，導致蛋白質降解的纖維細胞增殖，蛋白質合成和組織改變。最后，完成皮膚屏障重新形成。在一些情況下，通過這些通道產(chǎn)生的活性劑透皮吸收量的增加會在通道形成幾個小時內完全消除。因此，需要一種方法，可以防止或至少延遲皮膚自然愈合過程，以便在較長時間內(例如大于1小時)活性劑可以通過用微小穿刺部件形成的微小切口/縫隙透皮釋放。
本發(fā)明完成了這一相關需要。
發(fā)明概述本發(fā)明描述了一種在較長時間內抑制經(jīng)透皮釋放或提取的活性劑透皮量減少的方法，其中包括至少在皮膚角質層上形成破損。特別是，本發(fā)明披露了與釋放或提取的活性劑共同使用抗愈合劑以抑制通過破損皮膚角質層形成的通道的關閉，并因此抑制了活性劑透皮量的減少。
因此，在本發(fā)明的第一方面，披露了一種在較長時間內抑制經(jīng)透皮釋放或提取的活性劑透皮量減少的方法，其中包括至少在皮膚角質層上形成破損(如通過穿刺)而獲得多個活性劑通過的通道，該方法包括在所釋放或提取的活性劑中加入一定量的至少一種抗愈合劑，其中所述抗愈合劑的含量是與在基本相同條件下缺少所述的抗愈合劑進行釋放或提取活性劑時相比能夠有效地抑制所述活性劑透皮量的減少的量。
在本發(fā)明的第二方面，披露了一種在較長時間內透皮釋放活性劑的方法，該方法包括(i)形成多個穿過皮膚角質層的微小破損以獲得活性劑通過的通道；和(ii)使貯庫處于與步驟(i)中形成的微小破損的活性劑傳遞關系，所述貯庫包含活性劑和一定量的至少一種抗愈合劑，其中所述抗愈合劑的含量是與在基本相同的條件下缺少所述的抗愈合劑釋放活性劑時相比，能夠有效地抑制所述活性劑透皮吸收量的減少的量。
在本發(fā)明的第三方面，披露了一種在較長時間內透皮提取活性劑的方法，該方法包括(i)形成多個穿過皮膚角質層的微小破損以獲得活性劑通過的通道；和(ii)使貯庫處于與步驟(i)中形成的微小破損的活性劑傳遞關系，所述貯庫包含一定量的至少一種抗愈合劑，其中所述抗愈合劑的含量是與在基本相同條件下缺少所述的抗愈合劑提取活性劑時相比能夠有效地抑制所述活性劑透皮量的減少的量。
在以上方法中，至少是在皮膚角質層上進行了穿刺、切割或其它方式的破損(例如研磨或剝脫)，最優(yōu)選的是至少在皮膚角質層用具有多個微刺針的皮膚穿孔裝置穿孔，微刺針可以穿過皮膚角質層形成多個活性劑和抗愈合劑能夠通過的通道。抗愈合劑可以在活性劑釋放或取樣之前釋放；也可在活性劑透皮之前及過程中釋放；又可在活性劑透皮過程中釋放；還可在活性劑透皮過程中及之后釋放。
在以上方法中，優(yōu)選抗愈合劑選自抗凝血劑、抗炎劑、細胞遷移抑制劑和滲透劑以及它們的混和物，其中所述滲透劑的有效量是在20℃的溶液中可產(chǎn)生超過2000千帕，優(yōu)選是超過3000千帕的滲透壓。
優(yōu)選的是，抗凝血劑選自分子量3000-12000道爾頓的肝素、戊聚糖多硫酸酯、檸檬酸、檸檬酸鹽、EDTA和分子量2000-10000道爾頓的葡聚糖。
優(yōu)選的抗炎劑選自氫化可的松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉和氟羥潑尼松龍磷酸鈉。
優(yōu)選的是，細胞遷移抑制劑選自昆布氨酸和相應的肽。
優(yōu)選的是，滲透劑是生物學可接受的鹽如氯化鈉或中性化合物如葡萄糖，或兩性離子化合物如甘氨酸，其濃度應足以在溶液中可產(chǎn)生超過約2000千帕，優(yōu)選是超過約3000千帕的滲透壓。
優(yōu)選的是，透皮釋放的活性劑是大分子物質，選自多肽、蛋白質、低聚核苷酸、核酸和多糖。
優(yōu)選的是，多肽和蛋白質選自去氨加壓素、促黃體生成素釋放激素(LHRH)和LHRH類似物(如性瑞林，亮丙瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林)、PTH、降鈣素、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、卵泡刺激素(FSH)、hGH、胰島素、促胰島素和紅細胞生成素。
優(yōu)選的是，低聚核苷酸選自ISIS 2302、ISIS 15839和其它硫代磷酸化的低聚核苷酸，和其它甲氧基乙基硫代磷酸化的低聚核苷酸，多糖選自分子量3000-12000道爾頓的低分子量肝素、戊聚糖多硫酸酯。
優(yōu)選的是，透皮取樣活性劑是體內分析物。優(yōu)選體內分析物是葡萄糖。
優(yōu)選的是，活性劑和抗愈合劑是通過被動擴散和/或電輸送透皮釋放的。
本發(fā)明的第四方面，披露了用于在較長時間內透皮釋放活性劑的裝置，該裝置包括
(i)用于形成多個穿過皮膚角質層的微小切口以獲得活性劑通過的通道的擁有多個微型皮膚穿刺針的部件；和(ii)一貯庫，所述貯庫包含活性劑和一定量的至少一種抗愈合劑，其中所述抗愈合劑的含量是與在基本相同條件下缺少所述的抗愈合劑釋放所述活性劑時相比，能夠有效地抑制所述活性劑透皮吸收量的減少的量。
在本發(fā)明的第五方面，披露了用于在較長時間內經(jīng)皮提取活性劑的裝置，所述裝置包括(i)用于形成多個穿過皮膚角質層的微小切口以獲得活性劑通過的通道的擁有多個微型皮膚穿刺針的部件；和(ii)一貯庫，所述貯庫包含一定量的至少一種抗愈合劑，其中所述抗愈合劑的含量是與在基本相同條件下缺少所述的抗愈合劑提取所述活性劑時相比能夠有效地抑制所述活性劑透皮量的減少的量。
在本發(fā)明的第六方面，披露了一種在較長時間內透皮釋放或提取活性劑的試劑盒，包括(i)具有用于形成穿過皮膚角質層的微小切口的排列微刺針的裝置；和(ii)一貯庫，所述貯庫包含一定量的至少一種抗愈合劑，其中所述抗愈合劑的含量是與在基本相同條件下缺少所述的抗愈合劑釋放或提取所述活性劑時相比能夠有效地抑制所述活性劑透皮量的減少的量。
優(yōu)選的是，抗愈合劑選自抗凝血劑、抗炎劑、細胞遷移抑制劑和滲透劑以及它們的混和物，其中所述滲透劑的有效量是在20℃的溶液中可產(chǎn)生超過約2000千帕，優(yōu)選是超過約3000千帕的滲透壓。
優(yōu)選的是，抗凝血劑選自分子量3000-12000道爾頓的肝素、戊聚糖多硫酸酯、檸檬酸、檸檬酸鹽如檸檬酸鈉、EDTA和分子量2000-10000道爾頓的葡聚糖。
優(yōu)選的抗炎劑選自氫化可的松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉和氟羥潑尼松龍磷酸鈉。
優(yōu)選的是，細胞遷移抑制劑選自昆布氨酸和相應的肽。
優(yōu)選的是，滲透劑是生物學可接受的鹽如氯化鈉或中性化合物如葡萄糖，或兩性離子化合物如甘氨酸，其濃度應足以在溶液中可產(chǎn)生超過約2000千帕，優(yōu)選是超過約3000千帕的滲透壓。
優(yōu)選的是，透皮釋放的活性劑是大分子活性劑，選自多肽、蛋白質、低聚核苷酸、核酸和多糖。
優(yōu)選的是，多肽和蛋白質選自去氨加壓素、促黃體生成素釋放激素(LHRH)和LHRH類似物(如性瑞林，亮丙瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林)、PTH、降鈣素、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、卵泡刺激素(FSH)、hGH、胰島素、促胰島素和紅細胞生成素。
優(yōu)選的是，低聚核苷酸選自ISIS 2302、ISIS 15839和其它硫代磷酸化的低聚核苷酸，和其它甲氧基乙基硫代磷酸化的低聚核苷酸，多糖選自分子量3000-12000道爾頓的低分子量肝素、戊聚糖多硫酸酯。
優(yōu)選的是，透皮提取的活性劑是體內分析物。優(yōu)選體內分析物是葡萄糖。


本發(fā)明將參考以下附圖作更為詳細的說明圖1是通道關閉抑制劑對被動透皮的戊聚糖多硫酸酯通量的作用效果圖。
圖2是通道關閉抑制劑對被動透皮的戊聚糖多硫酸酯釋放的作用效果圖。
圖3是通道關閉抑制劑對被動透皮的戊聚糖多硫酸酯通量的作用效果圖。
圖4是通道關閉抑制劑對被動透皮的戊聚糖多硫酸酯釋放的作用效果圖。
圖5是通道關閉抑制劑對被動透皮的戊聚糖多硫酸酯釋放的作用效果圖。
圖6是通道關閉抑制劑對被動透皮的戊聚糖多硫酸酯釋放的作用效果圖。
圖7是通道關閉抑制劑對被動透皮的DNA釋放的作用效果圖。
圖8是本發(fā)明用于透皮釋放或提取活性劑的裝置的側視圖。
發(fā)明詳述定義除非另有說明，本申請中以下術語具有所述的意義
術語“透皮通量”是指任何活性劑進入或穿過個體皮膚的通過速率，或任何穿出個體皮膚的分析物的通過速率。
術語“透皮”是指活性劑通過皮膚的釋放或抽取。
術語“通道”是指在皮膚角質層通過破損皮膚形成的可增加活性劑透皮通量的通道。皮膚角質層的破損可用本領域已知的方法如研磨、帶剝脫、形成微型切口以及類似方法完成。其它方法在US專利6022316，5885211和5722397中進行了描述，其中所披露的全部內容均引入本文供參考。優(yōu)選采用具有能夠在角質層形成微型切口的多個角質層微刺針的裝置來破損皮膚以形成通道。
本文使用的術語“微刺針”是指非常微小的皮膚角質層穿刺部件，其長度通常小于500微米，優(yōu)選小于250微米，這樣可以穿透角質層。為能穿透角質層，微刺針優(yōu)選長度至少50微米。微刺針可制成不同的形狀，如針形、空心針形、片形、釘形、沖頭形以及這些的組合。
本文使用的術語“微針排”是指多個微刺針排列成陣列用以刺穿角質層。微針排是通過浸蝕薄片上的多個刀片，并將每個刀片折疊使之突出薄片的平面而形成圖8所示的結構。微針排還可以用其它已知的方法得到，如將多個帶有微針的條帶沿其邊緣連接起來。微針排可以包括空心針，可注射液體藥劑。微針排的例子見Godshall等人的US專利5879326，Ganderton等人的US專利3814097，Gross等人的US專利5279544，Lee等人的US專利5250023，Gerstel等人的US專利3964482，Kravitz等人的再版的25637，和PCT公開WO96/37155，WO96/37256，WO96/17648，WO97/03718，WO98/11937，WO98/00193，WO97/48440，WO97/48441，WO97/48442，WO98/00193，WO99/64580，WO98/28037，WO98/29298和WO98/29365，這些文獻的全部內容都引入本文供參考。
本文所使用的術語“持續(xù)釋放”是指持續(xù)至少半個小時的釋放時間，優(yōu)選是幾小時到約24小時，更優(yōu)選是約8-24小時。
本文所使用的術語“共同釋放”是指抗愈合劑的透皮給藥是在活性劑釋放之前；活性劑透皮通過之前及過程中；活性劑透皮通過過程中；和/或活性劑透皮過程中和之后。
本文所使用的術語“共同取樣”是指抗愈合劑的透皮給藥是在活性劑透皮通過取樣之前；活性劑透皮通過之前及過程中；活性劑透皮過程中；和/或活性劑透皮過程中和之后。
為達透皮釋放目的，本文所使用的術語“活性劑”是指試劑、藥物、化合物、組合物或其混和物，其可以帶來某些藥理學的通常是有益的效果。最寬范圍的解釋是任何藥學可接受的可釋放至有生命的生物體內并產(chǎn)生希望的通常是有益的效果的物質。一般地，它們包括全部治療領域的治療劑，包括但不限于，抗感染藥如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛藥如芬太尼、舒芬太尼和丁丙諾啡及鎮(zhèn)痛劑的組合；麻醉劑；減食欲劑；抗關節(jié)炎藥；平喘藥如特布他林；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗糖尿病藥；止瀉劑；抗組胺藥；抗炎劑；治療偏頭痛的藥劑；治療運動性疾病的藥劑如東莨菪堿和ondansetron；止惡心劑；抗腫瘤劑；抗帕金森氏病藥；抗瘙癢藥；抗精神病藥；解熱藥；包括胃腸道和泌尿道的解痙藥；抗膽堿藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；包括鈣通道抑制劑如硝苯地平的心血管藥劑；β-受體激動劑如多巴酚丁胺和羥芐羥麻黃堿；β-受體阻斷劑；抗心律失常藥；抗高血壓藥如阿替洛爾；ACE抑制劑如雷尼替??；利尿劑；包括全身血管、冠狀血管、外周血管和腦血管的血管擴張藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；咳嗽感冒藥劑；減充血劑；診斷試劑；激素如甲狀旁腺激素；催眠藥；免疫抑制劑；骨骼肌松弛藥；副交感神經(jīng)阻滯藥；擬副交感神經(jīng)藥；前列腺素；蛋白質；肽；心理興奮劑；疫苗；鎮(zhèn)靜劑和安定藥。
本發(fā)明特別適用于因其大小而難于透皮釋放的肽、多肽、蛋白質或其它大分子的控制釋放。這些大分子物質典型地具有至少約300道爾頓，更典型具有約300-40000道爾頓的分子量?？梢砸罁?jù)本發(fā)明釋放的多肽和蛋白質的例子包括但不限于，LHRH，LHRH類似物(如性瑞林，亮丙瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林、戈那瑞林、napharelin和亮丙瑞林)、GHRH、GHRF、胰島素、促胰島素、降鈣素、奧曲肽、內啡肽、TRH、NT-36(化學名為N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁基]-羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(如HGH、HMG、HCG、去氨加壓素乙酸鹽，等等)、卵泡類黃體素、α-ANF、生長因子如釋放因子(GFRF)、β-MSH、GH、促生長素抑制素、緩激肽、促生長素、衍生自血小板的生長因子、天冬酰胺酶、硫酸博菜霉素、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽囊素、絨毛膜促性腺素、促腎上腺皮質素(ACTH)、紅細胞生成素、前列環(huán)素(血小板凝集抑制劑)、高血糖素、水蛭素和水蛭素類似物如hirulog、透明質酸酶、白介素-2、絕經(jīng)促性素(尿促濾泡素(FSH)和LH)、催產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原活化劑、尿激酶、后葉加壓素、去氨加壓素、ACTH類似物、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、抗利尿激素拮抗劑、緩激肽拮抗劑、CD4、ceredase、CSI’s、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因子、甲狀旁腺素和激動劑、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質C、蛋白質S、腎素抑制劑、α-1胸腺素、溶血栓劑、TNF、PTH、分子量3000-12000道爾頓的肝素、疫苗、后葉加壓素拮抗劑類似物，干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、α-1抗胰蛋白酶(重組物)，和TGF-β。
可以理解在本發(fā)明方法中可以將一種以上的活性試劑組合制成活性劑制劑，且術語“活性劑”并不排除兩種或兩種以上活性劑或藥物的應用。
活性劑可以是各種形式的，如游離堿，游離酸，帶電或不帶電的分子，分子絡合物或無刺激性、可藥用鹽組分。同樣，容易在體內的PH、酶等條件下水解的活性劑(如醚、酯、酰胺等等)的簡單衍生物也可以使用。藥物貯庫中的活性劑可以是溶液、懸浮液或其結合。另外，活性劑可以是顆粒。
置入釋放裝置中的活性劑的量是能夠釋放治療有效量的活性劑以達到所希望的結果所必需的量。實際上，含量的變化非常廣泛，取決于所用的特定的活性劑，釋放部位，疾病的嚴重性，以及所需的治療效果。因此，規(guī)定在本方法中達到治療效果的活性劑含量的特定范圍是不切實際的。
為進行透皮取樣，本文使用的術語“活性劑”指的是被取樣的體內分析物。本文使用的術語“分析物”指的是可利用本發(fā)明中所述的技術或利用現(xiàn)有技術已知的技術，適合于通過生物膜的個體需要知道其在體內濃度或活性的化學或生物學物質或化合物。葡萄糖是此類分析物的特定例子，因為它是能夠通過皮膚的糖類，對于個體，如那些糖尿病患者，需要知道其血糖水平。其它分析物的例子包括但不限于，如鈉、鉀、膽紅素、尿素、氨、鈣、鉛、鐵、鋰、水楊酸鹽、醇、合法的物質、違禁藥物等等。
術語“治療學量或比率”指的是活性劑產(chǎn)生所希望藥理學的通常是有益的效果所需的量或比率。
本文使用的術語“被動透皮釋放”是指活性劑以被動擴散方式通過體表，例如皮膚。典型的是，被動釋放裝置有一藥物貯庫，內含高濃度的藥物。此裝置與體表接觸較長的時間，以使藥物從貯庫中擴散至患者體內，其濃度要低的多。被動藥物釋放的最初動力是穿過皮膚的藥物濃度梯度。在這種釋放中，藥物通過擴散的形式穿過皮膚層到達血液。優(yōu)選的被動釋放的活性劑是疏水的非離子型活性劑，此類活性劑能夠穿過皮膚脂質層擴散。
本文使用的術語“電輸送”是指如藥物或前藥的物質至少部分通過在體表(例如皮膚)施加電場來完成通過體表或膜如皮膚、粘膜或指甲引入的過程。廣泛應用的電輸送過程，離子電滲法包括電誘導治療活性劑以帶電離子形式轉運。如鹽形式的可離子化的治療活性劑，溶解后形成帶電的活性劑離子，由于帶電活性劑離子在電場力的作用下發(fā)生電遷移，故優(yōu)選用于離子電滲釋放。電滲透是另一類型的電輸送過程，包括液體的移動，所述液體包含帶電和/或不帶電的治療活性劑，其溶解后，在電場力的作用下透過生物膜(如皮膚)。另外一類電輸送過程是電穿孔，包括通過施加高壓脈沖作用在活性生物膜上形成瞬間存在的孔，以此得以釋放治療活性劑。然而，在給出的所有電輸送過程中，通常都是在一定范圍內幾種過程同時發(fā)生。因此，不考慮活性劑的輸送原理，本文使用的術語“電輸送”在這里最寬的解釋是對至少一種帶電的活性劑，即離子形式，或不帶電的活性劑，或是其混和物的電誘導或增強輸送。
術語“抗愈合劑”是指單獨或結合使用的可防止或減少皮膚自然愈合過程，進而防止皮膚角質層破損如微小縫隙/微小切口所形成通道的關閉的試劑?？褂蟿┑膶嵗ǖ幌抻?1)滲透劑，包括中性化合物如葡萄糖，鹽類如氯化鈉，及兩性離子化合物如氨基酸。
制劑(得自或重組自干燥制劑)應當在20℃時具有超過約2000kPa的滲透壓，優(yōu)選是超過約3000kPa的滲透壓。滲透壓計算公式如下II＝iMRT其中i是范托夫(Van’t Hoff)系數(shù)，M是溶質的摩爾濃度，R是通用的氣體常數(shù)(8.314 JK-1mol-1)，T是絕對溫度。
對于中性化合物，i是1，濃度在2000kPa下是0.8M；在3000kPa下是1.2M。
中性化合物包括(a)有機溶劑，如二甲基亞砜。
(b)中性的酸，如硼酸等等。
(c)包括至少一種醇基團并且分子量在92-500之間的醚醇和氧化乙烯聚合物。這類化合物包括羥乙基二甘醇、二甘醇、一縮二丙二醇、三甘醇、PEG-4、PEG-6、PEG-8和PEG-9等等；(d)包括兩個醇基團的脂肪醇如丙二醇和丁二醇等等；(e)包括三個醇基團的脂肪醇如丙三醇和1，2，6-己三醇等等；(f)四元醇如赤蘚醇和threitol等等；(g)五元醇如戊五醇、木糖醇和阿拉伯糖醇等等；(h)六元醇如山梨醇、甘露醇、半乳糖醇等等；(i)包括一個酮基或醛基基團和至少兩個醇基團的脂肪族化合物。此類化合物包括脫氧核糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、山梨糖等等。
(j)環(huán)狀多元醇如肌醇等等；(k)單糖如芹菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、洋地黃毒糖、巖藻糖、槲皮醇、奎諾糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金鏤梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等等；(l)二糖如蔗糖、海藻糖、櫻草糖、蠶豆糖、蕓香糖、海蔥二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐糖及松二糖等等。
對于i＝2的鹽，濃度在約2000kPa下是約0.4M；在約3000kPa下是約0.6M。這些鹽包括氯化鈉，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、氫丙烯酸、乳酸、三甲基醋酸、β-羥丁酸、甘油酸、山梨酸、杏仁酸、阿卓乳酸、托品酸、奎尼酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、葡萄庚糖酸、二苯乙醇酸、氨、單乙醇胺、二乙醇胺、氨基甲基丙二醇、氨丁三醇、三乙醇胺、半乳糖胺和葡萄糖胺的鹽。
對于i＝3的鹽，濃度在約2000kPa下是約0.3M；在約3000kPa下是約0.4M。這些鹽包括磷酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、羥基丙二酸、丁酮二酸、蘋果酸、α-酮戊二酸、2-甲基蘋果酸及酒石酸的鹽。
對于i＝4的鹽，濃度在約2000kPa下是約0.2M；在約3000kPa下是約0.3M。這些鹽包括烏頭酸、檸檬酸和異檸檬酸的鹽。
對于兩性離子化合物，i約為1，濃度在約2000kPa下是約0.8M；在約3000kPa下是約1.2M。
兩性離子化合物包括氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、蘇氨酸和纈氨酸，二氨基酸如甘氨?；拾彼?，緩沖劑如4-嗎啉丙烷磺酸(MOPS)、(2-{[三(羥甲基)甲基]氨基}-1-乙烷磺酸(TES)、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)、β-羥基-4-(2-羥乙基)-1-哌嗪丙烷磺酸單水合物(HEPPSO)，麥黃酮，N-二甘氨酸，CHES和CAPS等等。
(2)抗凝血劑如檸檬酸，檸檬酸鹽(如檸檬酸鈉)，葡聚糖硫酸鈉，EDTA，戊聚糖多硫酸酯，低聚核苷酸，阿司匹林，低分子量肝素，及阿樸酸鈉。
(3)抗炎劑如倍他米松21-磷酸二鈉，丙炎松21-磷酸二鈉，鹽酸氫可他酯，氫化可的松21-磷酸二鈉，甲潑尼龍21-磷酸二鈉，甲潑尼龍21-琥珀酸鈉，帕拉米松磷酸二鈉，潑尼松龍21-琥珀酸鈉，潑尼松龍21-間-硫代苯甲酸鈉，潑尼松龍21-二乙氨基醋酸鹽酸鹽，潑尼松龍磷酸鈉，潑尼立定21-二乙氨基醋酸鹽酸鹽，丙炎松21-磷酸二鈉；NSAIDs的鹽形式如阿司匹林和其它水楊酸鹽、溴芬酸、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、非諾特羅、布洛芬、消炎痛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸鹽、甲芬那酸、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、舒林酸、托美?。缓涂寡纂娜缦?號和消炎2號；以及(4)影響細胞遷移的試劑如昆布氨酸和相關的肽和纖連蛋白相關的肽。
抗凝血劑、抗炎劑和細胞遷移抑制劑的濃度范圍占制劑的0.1-10％。
實現(xiàn)本發(fā)明的方式皮膚的主要屏障特性如阻止藥物的擴散，使之留在皮膚最外層，即角質層上。皮膚內部的部分，即表皮底層一般包括三部分，通常稱做granulosum層，malpighii層，和germinativum層。這三層基本上少有或不會阻止活性劑的輸送或吸收。因此，要增強透皮的通量，根據(jù)本發(fā)明的用于形成體表通道的微刺針只需穿透角質層，就能使活性劑少有或沒有阻礙地通過皮膚透皮釋放或取樣。
為增強透皮通量，嘗試了多種方法來機械性地穿刺或破損皮膚以形成通過皮膚的通道。
然而，微小裂縫/切口的通道會因皮膚的自然愈合過程而很快關閉或密封。因而，由于這些通道而產(chǎn)生的透皮通量的增加作用在形成通道數(shù)小時內便會完全消除。本發(fā)明抑制了因形成通道后通道關閉而導致的活性劑透皮通量的減少。
在一個具體實施方案中，皮膚用微刺針排裝置處理，通過控制穿刺深度形成可作為體表最外層通道的微小的切口、縫隙、或孔洞。微刺針可做成不同的形狀，如針形、空心針形、釘形、沖形以及這些的組合。放置一活性劑釋放或取樣貯庫在體表預處理的部位上以進行活性劑的釋放或取樣?；钚詣┽尫呕蛉淤A庫含有可與活性劑共同釋放的抗愈合劑?？褂蟿┛梢宰柚够蛑辽偈且种仆ǖ赖年P閉，進而可抑制活性劑釋放或取樣的透皮通量的減少。另外，抗愈合劑的貯庫與釋放或提取活性劑的貯庫可以是不同的貯庫。
圖8說明透皮釋放或取樣的貼劑10，其包括多個微刺針12，一個貯庫14，粘接背層16，和非滲透背層18。雖然圖中貯庫14是在微刺針12的皮膚遠端，但應當理解貯庫還可以在其它位置。例如，貯庫14可在支撐微刺針12的基片的近皮膚端或遠皮膚端的薄層上。貯庫14可以包膜在微刺針上，和/或貯庫包膜在貼劑10的其它部位上。雖然本發(fā)明描述包含活性劑和抗愈合劑，但應當理解活性劑和抗愈合劑可在相同的貯庫中，亦可在不同的貯庫中。
本發(fā)明的裝置可以用于活性劑的釋放，活性劑的提取，或二者兼有。特別是，本發(fā)明的裝置可以應用于藥物的透皮釋放，分析物的透皮取樣，或二者兼有。本發(fā)明應用的透皮釋放裝置包括但不限于被動釋放裝置、電輸送裝置、滲透裝置、及加壓驅動裝置。本發(fā)明應用的透皮取樣裝置包括但不限于被動取樣裝置、反向電輸送裝置、負壓驅動裝置及滲透裝置。本發(fā)明的透皮吸收裝置可以與其它增加活性劑通量的方法結合使用，如應用皮膚滲透增強劑。
實施例以下制備和實施例將使本領域普通技術人員能夠更清楚地理解和實踐本發(fā)明。它們僅僅是用于說明本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。
實施例1藥物通量的減少是通過對三種具有不同電性特征的藥物模型來進行研究的戊聚糖多硫酸酯(PPS)，較高電負性的化合物，DECAD，合成的十肽模型，在pH5.5下可容納兩個正電荷，菊粉，一種中性的多糖。這些化合物在不使用皮膚穿透增強劑或用物理方法破損皮膚屏障的情況下，不會明顯地穿透皮膚。
在本實驗中，PPS，DECAD，和菊粉都是在微刺針排預處理皮膚產(chǎn)生通道而被動擴散釋放的。預處理包括將微刺針排置于皮膚上施以足夠的力，以產(chǎn)生多個穿過皮膚角質層的微小裂隙/切口。然后移去微刺針排，將活性劑釋放裝置或活性劑貯庫置于通道上以使有效的活性劑得以釋放或取樣。預處理過程代替整體系統(tǒng)使用是因為經(jīng)處理后通道關閉比在藥物釋放過程中微刺針放在皮膚的通道關閉更快和更容易。PPS的濃度低于達到抗凝血效果所需濃度。所有藥物溶解于水，溶液加入2％的羥乙基纖維素膠化。PPS，DECAD和菊粉的濃度分別是0.1mg/mL、13mg/mL和2.5mg/mL。PPS和DECAD用氚作放射標記。菊粉用14C作放射標記。
在給無毛的豚鼠(HGPs)施用該系統(tǒng)時，人工將其一側脅腹部的皮膚向兩側伸展。應用涂藥器對其施用微刺針排。所用系統(tǒng)包括中間帶有2cm2的貯庫的泡沫雙面粘接環(huán)(直徑3.8cm，厚0.16cm)，內含區(qū)域為2cm2的微刺針排，并含有厚度為0.025mm的不銹鋼片，相對于薄片平面彎曲大約90°的梯形刀片，微刺針長度為545微米，微刺針密度為72個/cm2。施用后，解除皮膚的伸展張力。粘接環(huán)粘接于皮膚上并移去微刺針排。將調好的藥劑(350μL)置入藥物隔室內并加一薄膜于粘接環(huán)的外表面上封閉該系統(tǒng)?？偣擦籋GPs用相同的藥劑處理。在給藥后1小時和24小時后，分別將每組3只HGPs的給藥系統(tǒng)除去并清洗皮膚表面的殘余藥物。在這一時間間隔中的穿過皮膚的藥量通過去除藥片兩天后測定尿液中的放射性來確定，并用靜脈注射的尿中放射性百分比值修正(現(xiàn)有技術研究表明3H-PPS，3H-DECAD，14C菊粉注射兩天后的尿液中放射性百分數(shù)分別是32％，65％和94％)。結果(見表1)顯示在1-24小時間，所有藥物的通量值都至少減少了一個數(shù)量級，表明由微刺針破損皮膚而形成的通道至少部分關閉了。
表1用微刺針排預處理后模型藥物的通量藥物通量(μg/(cm2h))1小時 24小時PPS 0.05mg/mL 0.177±0.039 0.015±0.002DECAD 12mg/mL 1.77±0.39 0.097±0.035菊粉2.5mg/mL13.9±1.60.4 8 9±0.123實施例2用化學試劑抑制通道萎陷是通過用微刺針排預處理皮膚并施用含有活性劑的制劑24小時來進行研究的。通道數(shù)量通過對通道染色的方法進行評估。
在給HGPs施用該系統(tǒng)時，人工將其一側脅腹部的皮膚向兩側伸展。應用涂藥器對其施用微刺針排。所用系統(tǒng)包括中間帶有2cm2的貯庫的泡沫雙面粘接環(huán)(直徑3.8cm，厚0.16cm)，內含區(qū)域大小為2cm2的微刺針排，并含有厚度為0.025mm的不銹鋼片，相對于薄片平面彎曲大約90°的梯形刀片，微刺針長度為545微米，微刺針密度為72個/cm2。施用后，解除皮膚的伸展張力。粘接環(huán)粘接于皮膚上并移去微刺針排。包含測試化合物在水和任選的凝膠劑(2％的羥乙基纖維素(HEC)或50％的硅膠)中的藥劑(350μl)分配在藥物貯庫中，并加一薄膜于粘接環(huán)的外表面上封閉該系統(tǒng)。受試的豚鼠在另一側接受另一包含不同的藥劑的系統(tǒng)。施藥24小時后，分別將每組3個給藥系統(tǒng)除去并清洗皮膚表面的殘余藥物。皮膚用1％的亞甲藍溶液染色。多余的染料用70％的異丙醇完全清洗干凈并對此位置拍照。照片標記0-5的分值，5代表剛用微刺針排處理后的染色情況，0代表24小時后與對照制劑接觸后的染色情況。0.5或高于0.5的值被認為是顯著的。各種滲透劑、抗凝血劑、抗炎劑、凝膠劑以及不同pH值下的凝膠及各種添加劑作檢測(見表II)。在滲透劑中，最有效的試劑是多元醇1，2，6-己三醇、葡萄糖醛酸、氧化乙烯二甘醇聚合物、五元醇戊五醇、六元醇山梨醇、多元醇胺氨丁三醇和單糖葡萄糖。在抗凝血劑中，最有效的阻止通道關閉的試劑是檸檬酸、EDTA和葡聚糖5000?？寡讋┍端姿闪姿岫c及酮洛芬鈉鹽是顯著有效的。角質層分離劑水楊酸同樣對抑制通道關閉很有效。低pH值也可抑制通道的關閉。表面活性劑(陰離子、陽離子和非離子型)在非刺激濃度下是無效的。惰性試劑對阻止通道關閉沒有效果。暴露于丙三醇和檸檬酸的部位也可以用印度墨汁染色以證實通道對大分子物質的開放。
表2微刺針排預處理后用亞甲藍染色評估化學物質對通道關閉的抑制作用

表2(續(xù))

表2(續(xù))

表2(續(xù))

實施例3戊聚糖多硫酸酯(PPS)是高電負性化合物，在不使用穿透增強劑或物理方法破損皮膚屏障的情況下不能夠顯著地穿過皮膚。在本實驗中，PPS是以被動擴散形式通過由微刺針排形成的皮膚通道而釋放的。PPS的濃度低于抑制通道被破壞所需的濃度(見表II)。因此，在本實驗中所用的PPS濃度下，PPS像藥物一樣缺少對通道關閉抑制的活性。本實驗的目的是表明實施例2中所述的通道塌陷抑制劑同樣能夠在體內改善藥物的透皮通量。
對于所有的豚鼠，在施用該系統(tǒng)時，人工將其一側脅腹部的皮膚向兩側伸展。應用涂藥器對其施用微刺針排。所用系統(tǒng)包括含中間有2cm2的皮膚接觸面的水凝膠藥物的泡沫雙面粘接環(huán)(直徑3.8cm，厚0.16cm)，內含區(qū)域大小為2cm2的微刺針排，并含有厚度為0.025mm的不銹鋼片，相對于薄片平面彎曲大約90°的梯形刀片，微刺針長度為545微米，微刺針密度為72個/cm2。施用后，解除皮膚的伸展張力。粘接環(huán)粘接于皮膚上并移去微刺針排。在水中包含3H-PPS(PPS濃度為0.1mg/mL，2％HEC，350μL)的水凝膠在藥物隔室中調制好，并加一塑料封口于粘接環(huán)的外表面上封閉該系統(tǒng)。另外的受試HGPs的組用同樣的方法處理，但所加藥物含有3％檸檬酸三鈉或50％1，2，6-己三醇。在給藥后1小時和24小時后，分別將每組3個給藥系統(tǒng)除去并清洗皮膚表面的殘余藥物。在這一時間間隔中的穿過皮膚的藥量通過測定尿液中的氚來確定(現(xiàn)有技術的研究顯示在HGPs中尿液中有32％的氚來自靜脈注射的3H-PPS)。結果見圖1，顯示在1-24小時間，所有藥物的通量減少了大約12倍，證實了通道的關閉。檸檬酸及1，2，6-己三醇抑制了這種通量的減少。在1，2，6-己三醇存在下，通量在1-24小時間減少了不到2倍?？傓D運量與對照相比，在檸檬酸及1，2，6-己三醇存在下分別增加了大約4和7倍，詳見圖2。
實施例4第二個實驗用PPS來進行。其實驗條件同實施例3，不同的是所用微刺針排具有更短的刀片，長度為194微米，且微刺針密度更大(190個/cm2)。PPS的濃度為0.16mg/mL，依然低于抑制通道被破壞所需的濃度。評估在45分鐘時進行以取代原來的1小時。另外，其它組動物接受含有3％檸檬酸三鈉和50％1，2，6-己三醇混和物的制劑。與前一實施例相似，圖3的結果表明在0.75-24小時間，通量明顯下降，證實了通道的關閉。應用的添加劑不能改變4 5分鐘時的PPS通量，表明在這一階段不存在滲透增強性能及通道沒有顯著的關閉。在24小時時，檸檬酸和1，2，6-己三醇明顯抑制了通量的減少。在檸檬酸三鈉和1，2，6-己三醇混和物存在下，在45分鐘至24小時間其完全抑制了PPS通量的減少?？偟腜PS轉運量見圖4。3％檸檬酸三鈉和50％1，2，6-己三醇混和物的效果比其它都好。這或許表明這兩種試劑是擁有不同的傷口愈合原理(檸檬酸可能是防止凝血塊的形成，而1，2，6-己三醇則可能是阻止了另一種再生過程如角質化細胞的遷移)。
實施例5再一個實驗是用PPS來進行。實驗條件如實施例4所描述。葡萄糖酸鈉、葡萄糖醛酸鈉和葡萄糖以0.6M濃度進行評價，其中含有或不含有3％檸檬酸。如圖5所示，與先前的實施例相似，結果顯示在1-24小時間藥物通量的減少是顯著的，證實了通道的關閉。在24小時，所有化合物及組合物都能顯著地增加PPS的通量?？偟腜PS轉運量見圖6。這些結果證實了實施例4的結論及證實了低濃度的抗愈合劑同樣對抑制微刺針形成的通道的關閉非常有效。
實施例6在無毛的豚鼠(HGPs)身上進行了可行性的研究，以確定是否可以皮下被動釋放用Macroflux完成編碼乙肝表面抗原[HBsAg]的質粒DNA疫苗(pCMV-AYW-HBs-Mkan)。對于所有的豚鼠，在施用該系統(tǒng)時，人工將其一側脅腹部的皮膚向兩側伸展。應用涂藥器對其施用微刺針排。所用系統(tǒng)包括中間有1cm2的貯庫的泡沫雙面粘接環(huán)(直徑2.5cm，厚0.08cm)。
使用兩種微刺針排中的一種。兩種排列的規(guī)格見下表。每種結構的總表面積均為2cm2，及刀片的總表面積為1cm2。
類型 微刺針長度針數(shù)/cm28-1A 545μm 7221-10A2 430μm 190選定的微刺針排粘附于粘接泡沫，并覆蓋了貯庫底部(施用后，微刺針排能夠接觸皮膚)。施用后，解除皮膚的伸展張力，微刺針排留在原位。一包含3.5mg/mL溶于緩沖液(TRIS 5mM PH7.6)中的質粒DNA疫苗的液體制劑(90μl)在藥物貯庫中調制好，并加一薄膜于粘接環(huán)的外表面上封閉該系統(tǒng)。另外的受試HGPs用同樣的方法處理，只是所述制劑在含有質粒DNA和Tris緩沖液外還含有1％的吐溫80或3％檸檬酸三鈉。在給藥后1小時后，分別將每組2個給藥系統(tǒng)除去并清洗皮膚表面的殘余藥劑。在這一時間間隔中穿過皮膚的藥量通過在相應位置的直徑6mm的完整厚度皮膚活組織來確定。所取的活體組織溶解于消化緩沖液(月桂基硫酸鈉/蛋白酶K)中，相關的DNA物質通過聚合酶鏈(PCR)反應并在PCR產(chǎn)品上電泳來進行評估。一個陽性對照組包括10μg的質粒DNA進行皮內注射。陰性對照組包括不使用微刺針排在皮膚上施用質粒DNA。結果證實質粒DNA能夠通過被動釋放方式使用微刺針排裝置有效地釋放(見圖7)。在不用微刺針排處理而施用質粒DNA時(陰性對照)，皮膚中未檢測到質粒DNA。通過對比看出，最有效的制劑含有檸檬酸三鈉。與對照制劑相比，在1小時時，存在檸檬酸三鈉的制劑可觀察到超過10倍的質粒DNA釋放的增加。含有吐溫80的制劑則未見顯著增加質粒DNA的釋放。對于檸檬酸，使用21-10A微刺針排的質粒DNA釋放量增加，是用8-1A微刺針排的2.5倍。這與21-10A微刺針排的微針數(shù)量更多是一致的。
實施例7實施例2-6證實了相關藥物可通過共同釋放通道關閉抑制劑來實現(xiàn)其通量的增加。特別是，那些具有抗凝血性質的化合物對防止通道關閉非常有效。如果這些化合物能夠防止通道關閉并因此能夠延長藥物分子的釋放，很明顯如果其濃度高到足以在局部發(fā)揮其抗凝血活性進行釋放，它們也可以延長自身的釋放。具有抗凝血特性的藥物的釋放實驗在HGP上用PPS和硫代磷酸化的低聚核苷酸ISIS 2302進行。PPS是用于處理炎癥如間質性膀胱炎的藥物，而硫代磷酸化的低聚核苷酸ISIS 2302是一種反義作用于編碼ICAM1分子的mRNA并具有抗炎特性的藥物。兩分子均是高電負性化合物并在不使用穿透增強劑或物理方法破損皮膚屏障的情況下，沒有顯著的皮膚穿透性。
對于濃度為300mg/mL的PPS，有總劑量6.5±1.1mg在24小時內從相當于實施例3(人工給藥，使用區(qū)域大小2cm2，包括一厚度為0.025mm的不銹鋼薄片，相對于薄片平面彎曲大約90°的梯形刀片，微刺針長度為430微米，微刺針密度為190個/cm2的微刺針排)所述的2cm2被動預處理系統(tǒng)中釋放至HGP體內。排出的尿液(2mg)中藥物劑量超過85％是完好的。與之相比口服給藥PPS，日服劑量在300mg，生物利用度為1-3％(3-9mg被吸收)。另外，在口服給藥中，在尿液中完好的藥物不超過吸收劑量的5％，這表明利用微刺針排透皮給藥的PPS有效避免肝臟代謝。
用PPS進行另外的實驗是為了試驗另一種釋放的方式。對于濃度為50mg/mL的PPS，有總劑量1.9±0.1mg4小時內在100μA/cm2的電流，和用區(qū)域大小2cm2，包括一厚度為0.025mm的不銹鋼薄片，相對于薄片平面彎曲大約90°的梯形刀片，微刺針長度為480微米，微刺針密度為241個/cm2的微刺針排條件下經(jīng)電轉運釋放。通過比較，使用相同的微刺針排和相同的PPS濃度，微刺針排與藥物貯庫作為整體給藥的方式及先用微刺針排預處理，再給予藥物貯庫的方式，二者的總劑量分別是2.2±0.2mg和1.4±0.2mg。很明顯，這些結果表明，PPS能夠有效地在較長時間內透皮釋放，這可能是PPS具有抗凝血特性的結果。
硫代磷酸化的低聚核苷酸ISIS 2302是在24小時內用區(qū)域大小2cm2，微刺針長度為480微米，微刺針密度為241個/cm2的微刺針排進行釋放的。評估藥物濃度、微刺針排作預處理與整體處理、及藥物的被動釋放與電輸送的作用。結果見表III，該結果證實了所述化合物能夠在較長時間內有效地透皮釋放，這可能是該化合物抗凝血特性的結果。
表IIIISIS 2302的透皮釋放釋放總劑量(mg)微刺針預處理整體處理藥物濃度被動釋放 電輸送 被動釋放 電輸送(mg/mL)5 0.17±0.02 0.47±0.05 0.20±0.04 0.35±0.0550 2.6±0.7 6.4±0.5 7.4±1.5 8.3±1.4200 10.0±1.915.6±3.814.0±3.2 15.2±1.8感興趣的可以應用微刺針技術而不需輔助的防止通道關閉的可在較長時間(如24小時)內釋放而達到治療水平的藥物包括所有在局部釋放中具有抗凝血性質且分子量超過約2000的化合物。這些化合物包括戊聚糖多硫酸酯、低聚核苷酸、低分子量肝素、水蛭素及水蛭素類似物如hirulog。
對于本領域普通技術人員來說，應當理解本發(fā)明可以以其它特定的不背離本發(fā)明要旨及必要特征的具體方式實現(xiàn)。這里披露的本發(fā)明具體實施方案應理解為對本發(fā)明各個方面的說明而不是限制。附上的權利要求書而非說明書指出的范圍，以及在其相應含義和范圍內的所有變化都將包括在其中。
權利要求
1.一種抑制第一活性劑透皮通量減少的方法，該方法包括以下步驟至少在皮膚角質層形成破損，以形成多個通道；和使第一活性劑與至少一種抗愈合劑通過上述通道，其中與在基本相同條件下缺少所述至少一種抗愈合劑時所述第一活性劑的經(jīng)皮通量相比，上述通過所述通道的抗愈合劑的含量能夠有效地抑制所述第一活性劑經(jīng)皮通量的減少。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述的皮膚破損是通過一個或多個角質層穿過微針刺所形成的微小的縫隙。
3.如權利要求1所述的方法，其中抗愈合劑選自抗凝血劑、抗炎劑、細胞遷移抑制劑和滲透劑以及它們的混和物。
4.如權利要求3所述的方法，其中抗凝血劑選自分子量3000-12000道爾頓的肝素、戊聚糖多硫酸酯、檸檬酸、檸檬酸鹽、EDTA和分子量2000-10000道爾頓的葡聚糖、阿司匹林和阿樸酸鈉。
5.如權利要求3所述的方法，其中所述抗炎劑選自氫化可的松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉和氟羥潑尼松龍磷酸鈉。
6.如權利要求3所述的方法，其中細胞遷移抑制劑是昆布氨酸。
7.如權利要求3所述的方法，其中所述滲透劑是滲透劑生物學可接受的鹽。
8.如權利要求3所述的方法，其中所述滲透劑在20℃的溶液中可產(chǎn)生超過約2000千帕的滲透壓。
9.如權利要求1所述的方法，其中第一活性劑是透皮釋放進入皮膚的治療劑。
10.如權利要求9所述的方法，其中活性劑包含大分子活性劑。
11.如權利要求10所述的方法，其中大分子活性劑選自多肽、蛋白質、低聚核苷酸、核酸和多糖。
12.如權利要求9所述的方法，其中所述的皮膚破損是一個或多個穿過皮膚角質層形成通道的微小縫隙；并進一步包括以下步驟使貯庫處于與上述微小縫隙的活性劑傳遞關系，該貯庫包含第一活性劑和抗愈合劑。
13.如權利要求1所述的方法，其中所述第一活性劑是經(jīng)皮膚抽取的體內分析物。
14.如權利要求13所述的方法，其中體內分析物是葡萄糖。
15.如權利要求13所述的方法，其中所述的皮膚破損是一個或多個穿過皮膚角質層形成通道的微小縫隙；并進一步包括以下步驟使貯庫處于與上述微小縫隙的活性劑傳遞關系，該貯庫包含第一活性劑。
16.如權利要求1所述的方法，其中抗愈合劑的釋放是(a)在第一活性劑的透皮之前；(b)在第一活性劑的透皮之前和過程中；(c)在第一活性劑的透皮過程中；或(d)在第一活性劑的透皮過程中及之后。
17.如權利要求2所述的方法，其中所述微刺針的長度小于0.5mm。
18.如權利要求15所述的方法，其中微刺針和貯庫是單取樣裝置的一部分。
19.如權利要求1所述的方法，其中第一活性劑選自分子量3000-12000道爾頓的肝素、戊聚糖多硫酸酯、檸檬酸、檸檬酸鹽、EDTA和分子量2000-10000道爾頓的葡聚糖。
20.如權利要求19所述的方法，其中第一活性劑與至少一種所述抗愈合劑相同。
21.如權利要求3所述的方法，其中所述滲透劑是中性化合物。
22.如權利要求2所述的方法，其中第一活性劑和抗愈合劑是干燥包膜在所述一個或多個微刺針上。
23.如權利要求2所述的方法，其中第一活性劑是包膜在所述微刺針上的治療劑，所述第一活性劑透皮釋放到皮膚中。
24.如權利要求23所述的方法，其進一步包括使一單獨貯庫處于與皮膚的活性劑傳遞關系的步驟；所述貯庫內包含抗愈合劑。
25.一種使活性劑透皮的裝置，包括第一部件，可以在至少皮膚角質層上形成破損以形成通道；和至少一個含有第一活性劑和至少一種抗愈合劑的貯庫，能夠使該至少一個貯庫處于與皮膚和所述通道的活性劑傳遞關系，其中與在基本相同條件下缺少所述至少一種抗愈合劑時所述第一活性劑的經(jīng)皮量相比，所述至少一種抗愈合劑的含量能夠有效地抑制活性劑經(jīng)皮量的減少。
26.如權利要求25所述的裝置，其中所述第一部件包括一個或多個能在皮膚上形成微小縫隙的角質層穿過微刺針。
27.如權利要求25所述的裝置，其中所述抗愈合劑選自抗凝血劑、抗炎劑、細胞遷移抑制劑和滲透劑以及它們的混和物。
28.如權利要求27所述的裝置，其中所述抗凝血劑選自分子量3000-12000道爾頓的肝素、戊聚糖多硫酸酯、檸檬酸、檸檬酸鹽、EDTA和分子量2000-10000道爾頓的葡聚糖、阿司匹林和阿樸酸鈉。
29.如權利要求27所述的裝置，其中所述抗炎劑選自氫化可的松磷酸鈉、倍他米松磷酸鈉和氟羥潑尼松龍磷酸鈉。
30.如權利要求27所述的裝置，其中所述細胞遷移抑制劑是昆布氨酸。
31.如權利要求27所述的裝置，其中所述滲透劑是滲透劑生物學可接受的鹽。
32.如權利要求27所述的裝置，其中所述滲透劑在20℃的溶液中可產(chǎn)生超過約2000千帕的滲透壓。
33.如權利要求25所述的裝置，其中所述第一活性劑是治療劑，所述裝置使第一活性劑透皮釋放進入皮膚。
34.如權利要求33所述的裝置，其中的活性劑包括大分子活性劑。
35.如權利要求34所述的裝置，其中大分子活性劑選自多肽、蛋白質、低聚核苷酸、核酸和多糖。
36.如權利要求33所述的裝置，其中所述第一部件包括一個或多個能在皮膚上形成微小縫隙從而破損皮膚的角質層穿過微刺針。
37.如權利要求25所述的裝置，其中第一活性劑是經(jīng)皮抽取的體內分析物。
38.如權利要求37所述的裝置，其中體內分析物是葡萄糖。
39.如權利要求37所述的裝置，其中所述第一部件包括一個或多個能在皮膚上形成微小縫隙從而破損皮膚的角質層穿過微刺針。
40.如權利要求25所速的裝置，其中抗愈合劑的釋放是(a)在第一活性劑的透皮之前；(b)在第一活性劑的透皮之前和過程中；(c)在第一活性劑的透皮過程中；或(d)在第一活性劑的透皮過程中及之后。
41.如權利要求26所述的裝置，其中微刺針的長度小于0.5mm。
42.如權利要求39所述的裝置，其中微刺針和貯庫是一整體部件。
43.如權利要求25所述的裝置，其中第一活性劑選自分子量3000-12000道爾頓的肝素、戊聚糖多硫酸酯、檸檬酸、檸檬酸鹽、EDTA和分子量2000-10000道爾頓的葡聚糖。
44.如權利要求43所述的裝置，其中第一活性劑與抗愈合劑相同。
45.如權利要求27所述的裝置，其中所述滲透劑是中性化合物。
46.如權利要求26所述的裝置，其中第一活性劑和抗愈合劑是干燥包膜在所述一個或多個微刺針上。
47.如權利要求26所述的裝置，其中第一活性劑是包膜在所述微刺針上的治療劑，所述裝置能夠使第一活性劑透皮釋放到皮膚中。
48.如權利要求47所述的裝置，其進一步包括使一單獨貯庫處于與皮膚的活性劑傳遞關系的步驟；所述貯庫內包含抗愈合劑。
49.使用活性劑透皮裝置時所用的試劑盒，包括如權利要求1的裝置，和一個在皮膚上放置所述裝置的所述第一部件以形成所述破損的涂藥器。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在較長時間內抑制經(jīng)皮釋放或提取活性劑透皮量減少的方法，其中所述釋放或提取包括在至少皮膚角質層上形成破損以形成活性劑能夠通過的通道。所希望的結果可以通過在所釋放或提取的活性劑中加入一定量的至少一種抗愈合劑達到，其中抗愈合劑的含量是與在基本相同條件下缺少所述抗愈合劑進行所述活性劑的釋放或提取相比能夠有效地抑制所述活性劑透皮量的減少。
文檔編號A61K31/727GK1473037SQ01818583
公開日2004年2月4日 申請日期2001年9月6日 優(yōu)先權日2000年9月8日
發(fā)明者W·林, W 林, M·J·N·柯米爾, N 柯米爾, P·E·達多納, 達多納, J·A·約翰遜, 約翰遜, J·A·馬特里爾諾, 馬特里爾諾 申請人:阿爾扎公司