專利名稱：：用基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和ω-3脂肪酸進(jìn)行的治療及其組合產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選依澤替米貝(ezetimibe)，和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的oj-3脂肪酸混合物，優(yōu)選Omaco,o)-3脂肪酸的組合物，還涉及該組合物的給藥方法，和該組合物的單位劑型。本發(fā)明還涉及使用包含一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和0)-3脂肪酸混合物的組合物來治療患者，所述患者患有以下疾病的一種或多種血脂異常或相關(guān)病癥、腎臟疾病、高膽固醇血癥、總膽固醇升高(total-C)、低密度脂蛋白膽固醇升高(LDL-C)、載脂蛋白升高(ApoB)、高密度脂蛋白膽固醇降低(HDL-C)、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血癥、膽固醇相關(guān)良性病變(cholesterolassociatedbenign)、惡性腫瘤和/或任何其它可能受益于用該組合物治療的病癥。本發(fā)明還涉及單次給藥的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和Omaco,co-3酸的組合物產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
：在人體中，膽固醇和甘油三脂是血流中脂蛋白復(fù)合物的一部分，可以通過超速離心法分離成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)部分。膽固醇和甘油三脂在肝臟內(nèi)合成，并整合到VLDL中，最后釋放到血漿中。高水平的總膽固醇(total-C)、LDL—C和載脂蛋白B(LDL—C的膜復(fù)合物)會促進(jìn)人動脈硬化，還會降低HDL—C及其轉(zhuǎn)移復(fù)合物載脂蛋白A的水平，其與動脈硬化的發(fā)生過程相關(guān)。而且，人類心血管疾病的發(fā)病率和死亡率與總-C和LDL—C的水平成正比，與HDL—C的水平成反比。基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑已經(jīng)已知(參見Rosenblum,S.B.,etal.,J.Med.Chem.,41(6):973-80(1998))?；诘s環(huán)丁酮的化合物可作為膽固醇吸收抑制劑(參見Bioorg.Med.Chem.,7(10):2199-202(1999))。一種基于氮雜環(huán)丁酮的化合物是依澤替米貝(ezetimibe)(l-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(45)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮)(也可稱為SCH58235或ZETIA)及其酚基葡糖苷酸(phenolicglucuronide)SCH60663(參見Br丄Pharmacol.,129(8):1748-54(2000))，美國申請?zhí)枮閁S2004/0116358A1的公開專利披露了含有依澤替米貝(ezetimibe)的組合物和用于治療膽固醇相關(guān)良性病變和惡性腫瘤的方法。海洋生物油，通常也稱為魚油，是兩種(o-3脂肪酸的很好的來源，所述的兩種脂肪酸為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能調(diào)節(jié)脂代謝的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。己發(fā)現(xiàn)o-3脂肪酸對心血管疾病，特別是輕度高血壓、高甘油三酯血癥的危險(xiǎn)因子以及對凝血因子W磷脂復(fù)合物的活性具有有益的效果。0>-3脂肪酸降低血清甘油三酯，升高血清HDL-膽固醇，降低收縮壓，舒張壓以及脈率，并且降低血液凝血因子W—磷脂復(fù)合物的活性。而且，co-3脂肪酸似乎有良好的耐受性，不會引起任何嚴(yán)重的副作用。co-3脂肪酸的一種形式是以商標(biāo)Omacor⑧出售的由含有DHA和EPA的魚油獲得的co-3型長鏈多不飽和脂肪酸的濃縮物。美國專利，例如Nos.5,502,077、65,656,667和5,698,594中描述了這種形式的co-3脂肪酸，在此通過引用方式將這些專利的全部內(nèi)容并入本文。在此通過引用方式將其全部內(nèi)容并入本文的公開號為No.2006/0034815的美國專利申請公開了一種包含co-3脂肪酸和一種或多種他汀(statin)鹽的藥物組合物，其中至少約80wt。/^的他汀在非均相懸浮液中為固相顆粒。在另一實(shí)施方案中，公開文本提供了一種包含co-3油和一種或多種他汀(statin)鹽的藥物組合物，其中溶液中的他汀量達(dá)15wt^，其它剩余量的他汀存在于非均相懸浮液中。發(fā)明概述在本領(lǐng)域具有將一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑(優(yōu)選依澤替米貝)，和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的o>3脂肪酸混合物(優(yōu)選Omaco,co-3脂肪酸)進(jìn)行聯(lián)合用藥的需求。并且，本領(lǐng)域還需要一種能使o-3脂肪酸(例如Omaco,co-3脂肪酸)和一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑進(jìn)行單次給藥的組合物產(chǎn)品，例如為單位劑型形式。而且，本領(lǐng)域還需要單次給藥的方法或單位劑量產(chǎn)品的給藥方法。此外，本領(lǐng)域還需要一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和OmaCOr0)-3脂肪酸，其中，一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑與OmaCOrc>3脂肪酸組合以產(chǎn)生特定治療特性。本領(lǐng)域更進(jìn)一步需要一種能避免隨時間而出現(xiàn)的顯著降解的包含一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑與Q)-3脂肪酸的單位劑型。本發(fā)明通過提供一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和w-3脂肪酸混合物的同時聯(lián)合用藥，或通過其單位劑量的用藥，滿足了本領(lǐng)域的這些需求和其它需求，其中基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑優(yōu)選依澤替米貝(ezetimibe)，co-3脂肪酸混合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，優(yōu)選Omaco,(o-3脂肪酸，其可提供對于一種或多種以下疾病的有效藥物治療血脂異常或相關(guān)病癥、腎臟疾病、高膽固醇血癥、總膽固醇(total-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-Q升高、載脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血癥、膽固醇相關(guān)良性病變(cholesterolassociatedbenign)、惡性腫瘤和/或任何其它可能受益于用該組合物治療的病癥，例如冠心病、血管疾病以及相關(guān)障礙、疾病和/或癥狀。本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供了聯(lián)合施用一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和co-3脂肪酸混合物，或使用其組合產(chǎn)品來治療一種或多種以下疾病的方法血脂異?；蛳嚓P(guān)病癥、腎臟疾病、高膽固醇血癥、總膽固醇(total-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-Q升高、載脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血癥、膽固醇相關(guān)良性病變(cholesterolassociatedbenign)、惡性腫瘤和/或任何其它可能受益于用該組合物治療的病癥，也可治療高甘油三酯血癥、血管疾病、動脈硬化疾病和相關(guān)病癥，還可預(yù)防或減少心血管和血管發(fā)病、降低甘油三脂水平、降低胰島素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，其中，基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑優(yōu)選依澤替米貝，co-3脂肪酸混合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，優(yōu)選的co-3脂肪酸混合物為Omacor(d-3脂肪酸。優(yōu)選的實(shí)施方案包括治療混合性血脂異常和混合型高脂血癥或降低非高密度脂蛋白膽固醇。本發(fā)明的其它實(shí)施方案是關(guān)于一種組合物產(chǎn)品，例如單位劑型，其包含一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑(優(yōu)選依澤替米貝)和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的cd-3脂肪酸混合物(優(yōu)選Omaco,co-3脂肪酸)。在這些實(shí)施方案的一個方面中，組合物產(chǎn)品用于治療一種或多種以下疾病血脂異?；蛳嚓P(guān)病癥、腎臟疾病、高膽固醇血癥、總膽固醇(total-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血癥、膽固醇相關(guān)良性病變(cholesterolassociatedbenign)、惡性腫瘤和/或任何其它可能受益于用該組合物治療的病癥，也可治療高甘油三酯血癥、血管疾病、動脈硬化疾病和相關(guān)病癥，還可預(yù)防或減少心血管和血管發(fā)病，降低甘油三脂水平、胰島素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平。優(yōu)選的實(shí)施方案包括治療混合性血脂異常和混合型高脂血癥或降低非高密度脂蛋白膽固醇。審査以下內(nèi)容時或通過實(shí)踐本發(fā)明而有所學(xué)習(xí)時，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，將變得顯而易見。優(yōu)選實(shí)施方式在本發(fā)明的組合物和方法中，所用的一個特別優(yōu)選的基于氮雜環(huán)丁酮的化合物是依澤替米貝(ezetimibe)或其立體異構(gòu)混合物、富集的非對映異構(gòu)體、純的非對映異構(gòu)體、富集的對映異構(gòu)體或純的對映異構(gòu)體、或者這些化合物的前體藥物、其混合物或異構(gòu)體，或者這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、其混合物、異構(gòu)體或前體藥物。另一優(yōu)選的基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝的酚基葡糖苷酸(phenolicglucuronide))或其立體異構(gòu)混合物、其富集的非對映異構(gòu)體、純的非對映異構(gòu)體、富集的光學(xué)異構(gòu)體或純的光學(xué)異構(gòu)體，或者這些化合物的前體藥物、混合物或異構(gòu)體，或者這些化合物藥學(xué)上可接受的鹽、其混合物、異構(gòu)體或前體藥物。本發(fā)明的組合物和方法中所用的其它兩種依澤替米貝類似物和膽固醇吸收抑制劑，在文獻(xiàn)中舉例而言是指1)SCH58053或(+)-7-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基-7-羥基-3R-(4-羥基苯基)-2-氮雜螺[3,5〗壬-1-酮(參見J丄ipidRes.43:1864-1873(2002))和2)SCH48461或(3R)-3-苯基丙基-1,(4S)-二(4-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(參見丄Med.Chem"41:973-980(1998))。依澤替米貝的作用方式包括抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收和再吸收。這種作用機(jī)制還包括加快膽固醇及其腸道中的代謝產(chǎn)物隨糞便排泄。依澤替米貝的這種效果導(dǎo)致體內(nèi)膽固醇水平降低、膽固醇合成增加以及甘油三酯合成減少。最初增加的膽固醇合成用來維持循環(huán)中的膽固醇水平，隨著膽固醇吸收和再吸收抑制的繼續(xù)，最終膽固醇水平下降。藥物作用的總體效果是降低體內(nèi)循環(huán)和組織中的膽固醇水平。這里所用的術(shù)語"前體藥物"，是指給藥后，在體內(nèi)通過化學(xué)或生理過程(例如，置于生理pH的前體藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧乃幬镄问?釋放這些藥物的藥物前體。例如，前體藥物裂解釋放出對應(yīng)的游離酸，如通過水解化合物的酯基而釋放藥物。本發(fā)明的組合物基本上包含有效劑量或藥學(xué)上有效量或治療上有效量的基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選依澤替米貝和/或其酚基葡糖苷酸(phenolicglucuronide)，或至少一種依澤替米貝的藥理學(xué)活性類似物。如這里所用的術(shù)語"co-3脂肪酸"包括天然或合成的(o-3脂肪酸，或其藥學(xué)上可接受的酯、衍生物、結(jié)合物(參見例如Zaloga等人的美國專利申請公開2004/0254357，和Horrobin等人的美國專利6,245,811，每一個都通過引用的方式并入本文作為參考)、前體或其鹽及其混合物。①-3脂肪酸的實(shí)例包括但不限于o)-3長鏈多不飽和脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和a-亞麻酸；co-3脂肪酸的甘油酯，如甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，和(D-3脂肪酸與伯、仲、叔醇的酯，如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。優(yōu)選的co-3脂肪酸油是長鏈脂肪酸，例如EPA或DHA，其甘油三酯、其乙酯、及它們的混合物。co-3脂肪酸或其酯、衍生物、結(jié)合物、前體、鹽、或它們的混合物可以以純品形式使用，或作為如魚油之類的油的組分使用，優(yōu)選為純化的魚油濃縮物。適用于本發(fā)明中使用的co-3脂肪酸的市售實(shí)例包括IncromegaF2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(CrodaInternationalPLC,Yorkshire,England),和EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EE和EPAX7010EE(PronovaBiocarea.s.，1327Lysaker，Norway)。優(yōu)選的組合物包括在美國專利Nos.5,502，077，5,656,667和5,698,694中描述的(o-3脂肪酸，通過引用的方式將其全部內(nèi)容并入本文。另一優(yōu)選組合物包括濃度至少為40wt%、優(yōu)選至少50wt%、更優(yōu)選至少60wt%、還更優(yōu)選至少70wt%、最優(yōu)選至少80wt5^、或甚至至少90wt%的o>3脂肪酸。優(yōu)選的，所述co-3脂肪酸包含至少50wtX、更優(yōu)選至少60wtX、甚至更優(yōu)選至少70wt%、最優(yōu)選至少80wt。Z，例如約84wt%的EPA和DHA。優(yōu)選地，所述co-3脂肪酸包含約5wt^至約100wt%、更優(yōu)選約25wt^至約75wt%、甚至更優(yōu)選約40wt^至約55wt^、最優(yōu)選約46wtX的EPA。所述to-3脂肪酸優(yōu)選包括約5wt^至約100wt%、更優(yōu)選約25wt^至約75wt%、甚至更優(yōu)選約30wt^至約60wt%、最優(yōu)選約38wt^的DHA。除非另有說明，以上所有重量百分比都是與所述組合物中總脂肪酸的重量之比。重量百分比可以基于co-3脂肪酸的游離酸或酯形式，優(yōu)選基于其乙酯形式，即使沒有其它形式用于本發(fā)明中。EPA:DHA比例可以為99:1至1:99，優(yōu)選4:1至1:4，更優(yōu)選3:1至1:3，最優(yōu)選2:1至1:2。co-3脂肪酸可以包括純EPA或純DHA。co-3脂肪酸組合物任選地包括如a維生素E的化學(xué)抗氧化劑、如大豆油和部分氫化的植物油等油、以及如分餾的椰子油、卵磷脂及其混合物等的潤滑油。co-3脂肪酸的最優(yōu)選形式是OmacorQ)-3酸(K85EE，PronovaBiocareA.S.，Lysaker，Norway),并且優(yōu)選包括以下特征(每個劑型)測試二十碳五烯酸C20:5二十二碳六烯酸C22:6EPA和DHA總n-3脂肪酸最小值最大值430mg/g495mg/g347mg/g403mg/g800mg/g880mg/g90%(w/w)基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和/或co-3脂肪酸可以用本領(lǐng)域已知的任何方式給藥。這些方式包括口服給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、局部給藥(包括頰部給藥和舌下給藥)或胃腸外給藥(包括皮下注射、肌肉注射、靜脈注射和皮內(nèi)注射)。優(yōu)選口服給藥。本發(fā)明組合物中活性成分的劑量是可變的。但是，活性組分的量應(yīng)當(dāng)是能夠獲得合適的劑型的量。選取的劑量依賴于需要達(dá)到的治療效果、給藥方式和治療時間。本發(fā)明一些實(shí)施方案的組合物基本上包含有效劑量的、藥學(xué)上有效量的或治療上有效量的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑。包含基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的co-3脂肪酸混合物的組合物產(chǎn)品，其中膽固醇吸收抑制劑優(yōu)選依澤替米貝，脂肪酸混合物優(yōu)選Omaco,(o-3脂肪酸，可以以本領(lǐng)域已知的膠囊、片劑、能夠分散在飲料的粉劑、液體、軟膠囊或其它方便劑型如膠囊中的口服液體形式給藥。在一些實(shí)施方案中，膠囊包括硬膠囊。所述組合物產(chǎn)品還可以包含在適宜注射或輸液的液體中。本發(fā)明所述的基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑(優(yōu)選依澤替米貝)和含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的co-3脂肪酸混合物(優(yōu)選Omaco,co-3脂肪酸)的活性成分，也可與一種或多種無活性的藥物成分(這里通常也可稱為賦形劑)一起給藥。非活性成分有助于活性成分的溶解、懸浮、增稠、稀釋、乳化、穩(wěn)定、保存、保護(hù)、著色、調(diào)味和使活性成分形成適合使用的安全、方便或使用時可接受的有效制劑。因此，非活性成分可以包括膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、十二垸基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、二氧化鈦和黃原膠。在大多數(shù)實(shí)施方案中，賦形劑主要包括表面活性劑、例如為丙二醇單辛酸酯、長鏈脂肪酸的甘油酯與長鏈脂肪酸聚乙二醇酯的混合物、聚乙氧基蓖麻油、甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯(oleoylmacrogolglycerides)、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，潛溶劑，例如乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇，以及油，例如椰子油、橄欖油或紅花油。表面活性劑、潛溶劑、油或其組合的使用為藥物領(lǐng)域公知，并且正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，任何適宜的表面活性劑都可與本發(fā)明及其實(shí)施方案一起使用。-3脂肪酸可以每日給藥約O.lg至約10g，更優(yōu)選約0.5g至約8g，并且最優(yōu)選約0.75g至約4g。優(yōu)選地，在單位劑型中，co-3脂肪酸存在量為約0.1g至約2g，優(yōu)選約0.5g至約1.5g，更優(yōu)選約lg。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選依澤替米貝，其給藥量一般為約2mg至約150mg，更優(yōu)選約5mg至約100mg，并且更優(yōu)選約10mg至約50mg。在本發(fā)明的一些變化形式中，將包含基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的to-3脂肪酸混合物的組合產(chǎn)品制成單次給藥劑型或單位劑型，其中膽固醇吸收抑制劑優(yōu)選為依澤替米貝，脂肪酸混合物優(yōu)選為OmaCOrco-3脂肪酸?；诘s環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的(D-3脂肪酸混合物可按1到10次劑量一起給藥，每天優(yōu)選1—4次。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中使用軟膠囊。軟膠囊的制造為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。如參見Ebert(1978),"SoftElasticGelatinCapsules:AUniqueDosageForm,"PharmaceuticalTechnology1(5)，在此通過引用并入本文作為參考。在一些實(shí)施方案中，一種或多種膽固醇吸收抑制劑(優(yōu)選依澤替米貝)和/或co-3脂肪酸混合物包含在軟膠囊中。在某些實(shí)施方案中，軟膠囊中的活性成分和增溶劑組合。增溶劑包括表面活性劑、親水或疏水溶劑、油或其組合物。可以使用的一種增溶劑是維生素e類物質(zhì)。這組增溶劑包括屬于a-、p-、y-、S畫、；l-、。-和Ti-維生素E類的物質(zhì)，其外消旋體、右旋和左旋形式以及其結(jié)構(gòu)類似物，如生育三烯酚(tocotrienols)、對應(yīng)的衍生物，例如與有機(jī)酸生成的酯、或其混合物。優(yōu)選的維生素E增溶劑包括維生素E、生育三烯酚和維生素E與有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、膽汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、聚乙二醇琥珀酸酯和水楊酸生成的衍生物。特別優(yōu)選的維生素E增溶劑包括a-維生素E、a-維生素E乙酸酯、a-維生素E酸琥珀酸酯、a-維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯及其混合物。另一組增溶劑是有機(jī)酸的一元醇酯。一元醇可以為，例如乙醇、異丙醇、叔丁醇、脂肪醇、苯酚、甲酚、苯甲醇或環(huán)烷基醇。有機(jī)酸可以為，例如乙酸、丙酸、丁酸、6—22個碳的脂肪酸、膽汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸和水楊酸。組中優(yōu)選的增溶劑包括檸檬酸三垸基酯、低級醇脂肪酸酯和內(nèi)酯。優(yōu)選的檸檬酸三烷基酯包括檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯及其混合物，特別優(yōu)選檸檬酸三乙酯。特別優(yōu)選的低級醇脂肪酸酯包括油酸乙酯、亞油酸乙酯、辛酸乙酯、癸酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯及其混合物。內(nèi)酯也可作為增溶劑。例如包括S-己內(nèi)酯、s-戊內(nèi)酯、p-丁內(nèi)酯、其異構(gòu)體、及它們的混合物。增溶劑可以是含氮溶劑。優(yōu)選的含氮溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-垸基吡咯烷酮、N-羥基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內(nèi)酰胺及其混合物，其中烷基是d-u支鏈或直鏈烷基。特別優(yōu)選的含氮溶劑包括N-甲基2-吡咯垸酮、N-乙基2-吡咯烷酮或其混合物。作為另一選擇的，含氮溶劑可以是聚合物形式，例如聚乙烯吡咯垸酮。另一組增溶劑包括磷脂。優(yōu)選的磷脂包括磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂(lecithin)、溶血卵磷脂(lysolecithin)、溶血磷脂酰膽堿(lysophosphotidylcholine)、聚乙二醇磷脂(polyethyleneglycolatedphospholipids)/聚乙二醇溶血磷脂、聚乙二醇卵磷脂/聚乙二醇溶血卵磷脂及其混合物。另一組優(yōu)選的增溶劑是乙酸甘油酯和乙酰化甘油脂肪酸酯。優(yōu)選的乙酸甘油酯包括乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯及其混合物，特別優(yōu)選三乙酸甘油酯。優(yōu)選的乙?；视椭舅狨グㄒ阴；母视鸵货?、乙酰化的甘油二酯及其混合物。另外，增溶劑可以是甘油脂肪酸酯。脂肪酸成分包括約6—22個碳原子。脂肪酸甘油酯可以是甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括甘油一酯、甘油二酯、脂肪酸具有6-12個碳的中鏈甘油三酯及其混合物。特別優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括脂肪酸具有6-12個碳的中鏈甘油一酯、脂肪酸具有6-12個碳的中鏈脂肪酸甘油二酯及其混合物。增溶劑可以是丙二醇酯。優(yōu)選的丙二醇酯包括碳酸丙二酯、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙酰化丙二醇脂肪酸酯及其混合物。作為另一選擇的丙二醇酯可以是丙二醇脂肪酸單酯、丙二醇脂肪酸二酯及其混合物。脂肪酸有約6—22個碳原子。特別優(yōu)選的丙二醇酯是丙二醇單辛酸酯(CAPRYOL)。其它優(yōu)選的丙二醇酯包括丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/丙二醇二癸酸酯及其混合物。另一組增溶劑是乙二醇酯。乙二醇酯包括單乙二醇單乙酸酯、二乙二醇酯、聚乙二醇酯及其混合物。另外的例子包括乙二醇單乙酸酯、乙二醇酯二乙酸酯、乙二醇脂肪酸單酯、乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。作為另一選擇的乙二醇酯可以是聚乙二醇脂肪酸單酯、聚乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。此外，脂肪酸成分包括約6—22個碳原子。特別優(yōu)選的乙二醇酯是商標(biāo)名為Labrafif和Labrasol⑧的產(chǎn)品。例如有4至25個亞烴基基團(tuán)的聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(也被稱為聚山梨醇酯)，例如已知種類的單月桂酸酯或三月桂酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯和油酸酯的和商標(biāo)為Tween⑧的市售產(chǎn)品，也適合做表面活性劑。可用的親水增溶劑包括醇，例如，與水混溶的醇，例如，無水乙醇或甘油。其它醇包括二元醇，例如，從如乙烯氧化物的氧化物獲得的任何二元醇，例如1,2-丙二醇。其它實(shí)例有多元醇，例如聚二醇，例如聚(C2.3)二醇。一個典型的實(shí)例是聚乙二醇。作為另一選擇的親水成分優(yōu)選包括N-烷基吡咯垸酮，例如N-(Cw4烷基)吡咯垸酮，如N-甲基吡咯垸酮，三(CM垸基)檸檬酸酯、如檸檬酸三乙酯、二甲基異山梨醇，(C5-d3)鏈垸酸，如辛酸或碳酸丙二酯。親水溶劑可以包含主要成分或單一成分，例如醇，如Cm的醇，如乙醇，或者包含其它共組分，如選自于部分低級醚或低級垸醇的組分。優(yōu)選的部分醚為Transcutof(分子式C2H5-2-OH)，Glycofiirof(也被稱為四氫糠醇聚乙二醇醚)或低級烷醇，例如乙醇。一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和濃縮的a)-3脂肪酸的組合需要借助一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑在co-3脂肪酸油中的溶解性。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在單位劑型中的藥物組合物包括基本均相的溶液，該均相溶液包含基本上溶解于溶劑體系的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑，所述的溶劑體系包含天然或合成的cd-3脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的酯、衍生物、結(jié)合物、前體或其鹽，或它們的混合物，其中少于約10%的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑在溶劑體系中未溶解。一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑基本上都溶解于0)-3脂肪酸油，從而形成基本均相的溶液。本發(fā)明的這一方面優(yōu)選不包括含量高的溶解一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的增溶劑。一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑優(yōu)選包含在沒有使用大量增溶劑(除了to-3脂肪酸)的藥物組合物中，而且基本上被充分溶解了(即在溶劑體系中剩余的未溶解部分少于10%，優(yōu)選少于5%)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑完全溶解。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，如果含有增溶劑，除co-3脂肪酸外的增溶劑占劑型中溶劑體系總重量的50^w/w或更少，優(yōu)選40%或更少，更優(yōu)選30%或更少，甚至更優(yōu)選20%或更少，甚至更優(yōu)選10%或更少，最優(yōu)選5%或更少。在一些實(shí)施方案中，溶劑體系中不含除co-3脂肪酸外的增溶劑。這里所用的"溶劑體系"包含一般為油形式的Q)-3脂肪酸。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，co-3脂肪酸與其它增溶劑的重量比為至少0.5:1，優(yōu)選至少l:l，甚至更優(yōu)選至少5:1，最優(yōu)選至少10:1。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，co-3脂肪酸占劑型中溶劑體系總重量的至少30%，更優(yōu)選至少40%,甚至更優(yōu)選至少50%，最優(yōu)選至少60%。在一些實(shí)施方案中，其量可以為至少70%，至少80%或至少90%。包含基本均相的溶液的劑型在室溫(約23。C-27"C，優(yōu)選約25。C)和60%相對濕度下放置至少一個月時間，優(yōu)選至少六個月，更優(yōu)選至少一年，最優(yōu)選至少兩年，應(yīng)該穩(wěn)定。所謂的"穩(wěn)定"，申請人是指溶解的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑不從溶劑中以任何可察覺的程度沉淀出，例如，沉淀量少于10%，優(yōu)選少于5%。另外，包含基本均相的溶液的劑型應(yīng)該保護(hù)一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑防止降解。一些實(shí)施方案包括含一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和co-3脂肪酸的單位劑型，其中在室溫和60%相對濕度下放置一個月后，單位劑型中一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑應(yīng)當(dāng)維持在初次測量時間(to)確定的初始量的至少90%的水平。可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法組合基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和cd-3脂肪酸，和任選的親水增溶劑、表面活性劑、其它增溶劑和/或其它賦形劑制備組合物產(chǎn)品。本發(fā)明其它實(shí)施方案針對一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑在(fl-3脂肪酸中的懸浮液。在一些實(shí)施方案中，所述的懸浮液包含在co-3脂肪酸中的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的固相晶體顆粒、固相無定形顆?；蚱浠旌衔?。其它實(shí)施方案包括包含在(0-3脂肪酸中的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的懸浮液的藥物組合物，其中部分一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑溶解在co-3脂肪酸或組合物的其它成分中。例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含co-3脂肪酸和一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的藥物組合物，其中約l-15wt^的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑溶解在溶液中，剩余的其它一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑存在于懸浮液中。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包含W-3脂肪酸和一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的藥物組合物，其中至少約80wtX，優(yōu)選約85wt%,更優(yōu)選約90wt^，甚至更優(yōu)選約95wt^，最優(yōu)選約99wt。/。的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑，在懸浮液中為固相顆粒。本發(fā)明另一實(shí)施方案針對一種用一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑包衣的軟膠囊。在這種實(shí)施方案中，施加在軟膠囊外的至少一層包衣包含一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和包衣材料(例如成膜材料和/或粘結(jié)劑)，和任選的其它常規(guī)的添加劑(例如潤滑劑、填充劑和抗黏劑)。優(yōu)選的包衣材料包括抗氧化劑、增溶劑、螯合劑和/或吸收促進(jìn)劑。表面活性劑可以作為增溶劑和吸收促進(jìn)劑。包衣時可以利用任何常規(guī)技術(shù)，例如鍋包衣、流化床包衣或噴涂包衣。包衣可以用懸浮液、噴霧劑、粉塵或粉末。可以依照本領(lǐng)域已知的方法，將包衣制成第二藥物活性成分(API)的即釋、延遲/腸溶釋放或緩釋劑型。常規(guī)包衣技術(shù)在例如，引入作為參考的Remington的PharmaceuticalSciences,18thE(L(1990)中已有描述。即釋包衣通常用來提高產(chǎn)品品質(zhì)，也可起防濕隔離、掩味、掩臭作用。在胃中薄膜的快速分解是很重要的，會引起崩解和溶出。EudragitRD100(Rohm)是這種包衣的一個實(shí)例。它是水不溶性陽離子甲基丙烯酸酯共聚物與水溶性纖維素醚的組合。粉末形式時，它易于分散形成易噴射懸浮液，干燥后剩下一層光滑的薄膜，薄膜在水介質(zhì)中不依賴pH和薄膜厚度而快速崩解。如果需要，也可以使用保護(hù)性的包衣層(例如，密封包衣)，其是采用常規(guī)的包衣技術(shù)，例如鍋包衣或流化床包衣，采用聚合物在水中或適宜的有機(jī)溶劑中的溶液制備，或采用聚合物水分散體制備。適用于保護(hù)層的材料包括纖維素衍生物，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素水分散體或其它類似物質(zhì)。保護(hù)性的包衣層可以包括抗氧化劑、螯合劑、色素或染料。腸溶包衣材料可以在存在或不存在密封包衣的情況下施加在藥芯上，其系采用常規(guī)的包衣技術(shù)，例如鍋包衣或流化床包衣，采用聚合物在水中或適宜的有機(jī)溶劑中的溶液制備，或采用聚合物水分散體制備的。所有市售的對pH敏感的聚合物都包括在內(nèi)。其藥物活性成分在大概低于pH4.5(但是不限于這一數(shù)值)的酸性胃環(huán)境中不被釋放。當(dāng)pH敏感層在更高的pH下溶解，或經(jīng)過一定的延遲時間，或所述單位劑型穿過胃后，溶解得到藥物活性成分。優(yōu)選的延遲時間在2至6小時的范圍內(nèi)。腸溶聚合物包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素(Celluloseacetatetrimellitate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸(polyvinylacetatephthalate)、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如商標(biāo)名為EUDRAGITL12.5、L100或EUDRAGITS12.5、S100的材料或類似的用于腸溶包衣的物質(zhì)。也可用膠體聚合物水分散體(Aqueouscolloidalpolymerdispersions)或重分散體(re-dispersions)，女口EUDRAGITL30D-55、EUDRAGITLI00-55，EUDRAGITS100、EUDRAGIT制劑4110D(RohmPha麵)；AQUATERIC、AQUACOATCPD30(FMC);KOLLICOATMAE30D和30DP(BASF);EASTACRYL30D(EastmanChemical)。緩釋薄膜包衣可以包括水不溶性材料，例如臘或類臘物質(zhì)、脂肪醇、蟲漆、玉米蛋白、氫化植物油、水不溶性纖維素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，和本領(lǐng)域已知的其它任何緩慢消化或分散的固體。疏水包衣材料的溶劑可以是有機(jī)溶劑或水溶性溶劑。優(yōu)選地，疏水聚合物選自(i)水不溶性纖維素聚合物，如垸基纖維素，優(yōu)選乙基纖維素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，包括控釋包衣的疏水物質(zhì)是丙烯酸聚合物。任何一種藥學(xué)上可接受的丙烯酸聚合物都適用于本發(fā)明目的。丙烯酸聚合物可以是陽離子、陰離子或非離子型聚合物，還可以是丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯形成的物質(zhì)。適宜的丙烯酸聚合物實(shí)例包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸:i、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯)(酸酐)(poly(methacrylicacid)(anhydride))、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)(poly(methacrylicacidanhydride)以及縮水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物。屏蔽包衣(barriercoat)可以位于外包衣和軟膠囊殼之間。屏蔽包衣可以包括腸溶/遲釋包衣(如上所述)，或者隔離(無功能)層，其作為保護(hù)包衣以避免API成分從殼流失到外層，反之亦然。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑(優(yōu)選依澤替米貝)和co-3脂肪酸混合物分為第一部分和第二部分，其中一部分置于包衣上，第二部分置于軟膠囊內(nèi)。例如通過使用屏蔽層作為腸溶包衣，使該劑型的第一部分和第二部分的施用時間之間存在時間差。在其它實(shí)施方案中，即釋第一部分，接著遲釋或緩釋第二部分。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，延遲釋放第一部分，接著大量釋放第二部分。盡管包衣技術(shù)在制藥工業(yè)上使用比較廣泛，例如將功能性或非功能性包衣用到單次劑型和將APIs沉積到糖珠上，但在軟膠囊的包衣過程中會遇到幾個挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)通常由膠體和劑型的性質(zhì)引起。軟膠囊一般包含溶解或分散在油或親水液體(填充液體)中的藥物。軟膠囊的固有彈性依賴于膠囊殼中增塑劑和剩余水分。因此，軟膠囊是一種比常規(guī)的片劑或硬膠囊更動態(tài)的系統(tǒng)?？諝庵兴挚赡軙B透進(jìn)膠囊殼或滲透進(jìn)填充液體里。藥物或填充液體可能會遷移到膠囊殼中，同時，增塑劑或剩余的水凝膠可能遷移到填充液體中。軟膠囊中的揮發(fā)性成分可能泄漏到空氣中。如上所述，聚合物包衣一般作為基于水的溶液、基于有機(jī)物的溶液或分散體的形式使用，其中聚合物小滴被空氣霧化，然后噴到底物上。包衣設(shè)備可以加熱以便于溶劑蒸發(fā)或薄膜形成。在制作軟膠囊時，噴射速率和床溫度的加工參數(shù)必須可控。因?yàn)槟z體溶于水，將基于水的聚合材料以高速噴射可能導(dǎo)致膠體的溶解和膠囊聚集。床溫度過高可能導(dǎo)致剩余水分從膠囊殼蒸發(fā)，使膠囊易碎。因此，本發(fā)明包括避免這些后果的軟膠囊的包衣方法。另外，低劑量的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑高精度地沉積到軟膠囊的表面，可能受幾個因素的影響。沉積的精度需要用評估的包衣均勻性來描述，包衣均勻性包括包衣膠囊的質(zhì)量偏差和所包衣的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的含量偏差。本發(fā)明提供了用包含包衣材料和一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的包衣對包含0)-3脂肪酸混合物的軟膠囊進(jìn)行包衣的方法。該方法包括在包衣過程中控制包衣沉積到軟膠囊上的速率，并控制溫度，從而得到物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的包衣軟膠囊。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的包衣也可用于硬膠囊和片劑。硬膠囊可以包含粉末、顆粒或微片(microtablet)(例如，在此引入作為參考的美國專利5,681,588的類似系統(tǒng))，而非液體。另外，本發(fā)明其它實(shí)施方案包括含有一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和①-3脂肪酸的單位劑量，其中在室溫和60%相對濕度下放置一個月后，單位劑型中一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑應(yīng)當(dāng)維持在初次測量時間(t。)確定的初始量的至少90^的水平。在一些實(shí)施方案中，與現(xiàn)有技術(shù)的制劑相比，本發(fā)明的制劑可以提高每種活性成分的有效性，其中一種或兩種組分以常規(guī)的全效劑量施用。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的配方，與現(xiàn)有技術(shù)的配方相比，可以允許減少一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和/或0)-3脂肪酸的劑量，同時仍然維持或甚至提高每種活性成分的效力。含有基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的(0-3脂肪酸混合物的該組合物，獲得了比任何預(yù)期的組合或兩種藥物的加和效果更好的效果。因此，兩種活性成分分別地或通過本發(fā)明的新組合產(chǎn)品的組合治療，可以使活性成分的效果意想不到地增高，兩種活性成分使用標(biāo)準(zhǔn)劑量時，可產(chǎn)生增強(qiáng)的效果，或劑量減少時仍保持療效。在實(shí)踐中令人滿意的是，藥物或其它活性成分的生物利用度或效力的提高使每曰劑量適當(dāng)?shù)臏p少了。降低劑量和減少賦形劑(例如，表面活性劑)的結(jié)果是也減少了任何不想要的副作用。通過單次給藥含有基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的co-3脂肪酸混合物的組合改善了基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的co-3脂肪酸混合物的功效，克服了現(xiàn)有技術(shù)的局限性，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其治療效果更好，并減少了賦形劑的使用。所有引用的參考文獻(xiàn)在此通過弓I用的方式，將其全部內(nèi)容并入作為參考。權(quán)利要求1、藥物組合物，包括a、單位劑型，其包含天然或合成的ω-3脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的酯、衍生物、結(jié)合物、前體或其鹽，或它們的混合物，以及任選的增溶劑，和b、單位劑型上的一層或多層外包衣，其中至少一層外包衣包含一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑，c、任選的在單位劑型和一層或多層外包衣之間的一層或多層屏蔽包衣，和d、任選的在單位劑型上的密封包衣。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述一層或多層外包衣的設(shè)置是用于即釋、延遲釋放/腸溶釋放或緩釋一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述一層或多層屏蔽包衣的設(shè)置是用于腸溶釋放/延遲釋放天然或合成的co-3脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的酯、衍生物、結(jié)合物、前體或其鹽，或它們的混合物，或是用作非功能性保護(hù)層。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述單位劑型是軟膠囊、硬膠囊或片劑。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑是依澤替米貝。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述co-3脂肪酸包含至少約70。/。的EPA和DHA。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，包含約O.lg至約10g的co-3脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的酯、衍生物、結(jié)合物、前體或其鹽，或它們的混合物。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，包含約2mg至約150mg的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，包含一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的至少一層外包衣是噴涂在單位劑型上的，在包衣過程中控制包衣沉積的速率并控制溫度，從而得到物理和化學(xué)穩(wěn)定的包衣的單位劑型。10、單位劑型的藥物組合物，包含在溶劑體系中的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑的非均相懸浮液或基本均相的溶液，該溶劑體系包含天然或合成的(0-3脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的酯、衍生物、結(jié)合物、前體或其鹽，或它們的混合物。11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述G)-3脂肪酸包含至少約70%的EPA和DHA。12、根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含非均相懸浮液。13、根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，至少約80%的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑在懸浮液中為固相顆粒。14、根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含基本均相的溶液。15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，少于約10%的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑在溶劑體系中未溶解。16、根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，所述溶劑體系中進(jìn)一步包含占溶劑體系總重量的50%w/w或更少的至少一種增溶劑。17、根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，當(dāng)藥物組合物在室溫和60%相對濕度下存儲至少一個月時，不超過10%的已溶解的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑從基本均相的溶液中沉淀出。18、治療一種或多種選自如下病癥的方法血脂異?；蛳嚓P(guān)病癥、腎臟疾病、高膽固醇血癥、高血壓、總膽固醇(total-C)升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、載脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血癥、膽固醇相關(guān)的良性病變、惡性腫瘤，冠心病、血管疾病、以及相關(guān)障礙、疾病和/或癥狀，高甘油三酯血癥、動脈硬化疾病和相關(guān)病癥，和預(yù)防或減少心血管和血管疾病、降低甘油三脂水平、降低胰島素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平的方法；其包括給患者施用有效量的一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和天然或合成的(D-3脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的酯、衍生物、結(jié)合物、前體或其鹽，或它們的混合物。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述的患者患有混合性血脂異常、混合型高脂血癥或高非高密度脂蛋白膽固醇癥。全文摘要一種或多種基于氮雜環(huán)丁酮的膽固醇吸收抑制劑和ω-3脂肪酸混合物的組合物，該組合物的給藥方法，和該組合物的單位劑型。文檔編號A61K31/045GK101495106SQ200680032925公開日2009年7月29日申請日期2006年7月18日優(yōu)先權(quán)日2005年7月18日發(fā)明者喬治·博博泰斯,埃伊爾·博德,羅伯特·A·沙爾維特斯,阿卜杜勒·法齊,魯洛夫·M·L·龍根申請人:瑞萊恩特醫(yī)藥品有限公司