專利名稱：：用于預(yù)防及/或治療腸疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防及/或治療炎癥性腸疾病等腸疾病的藥物。
背景技術(shù)：
：腸疾病是伴有小腸或大腸異常的疾病，是伴有腹竭(由細(xì)菌性或病毒性的感染性腹瀉或炎癥性腸病、腸易激綜合征、藥劑性腸炎等引起的腹瀉等)、便秘或粘血便等主要癥狀的疾病。其中，包括潰瘍性大腸炎(ulcerativecolitis:UC)和局限性回腸炎(Crohn'sdisease:CD)的炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease)為歐美各國中多見的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，本國的患者數(shù)量也急劇增加。炎癥性腸病的原因還沒有特定，但通常認(rèn)為，是遺傳學(xué)、免疫學(xué)及環(huán)境醫(yī)學(xué)的原因復(fù)雜地關(guān)聯(lián)而發(fā)病的。對局限性回腸炎而言，為了糾正異?；钚曰拿庖叻磻?yīng)，一般采用減少給予消化道負(fù)荷的飲食性抗原的暴露的營養(yǎng)療法，但對潰瘍性大腸炎而言，單獨用營養(yǎng)療法效果不能期待其效果，因此，給藥醋酸氬化潑尼松等腎上腺皮質(zhì)激素。另外，作為藥物治療，一般使用已知的抑制來自白細(xì)胞的引起炎癥的物質(zhì)(炎癥性細(xì)胞因子、白三烯、活性氧等)產(chǎn)生的5-氨基水楊酸(商品名^7夕廿)或柳氮磺胺吡啶(商品名廿，y匕。卩》)，對中度以上的患者而言，使用腎上腺皮質(zhì)激素(商品名y^卜'-y、卩》f口7等)、免疫抑制劑的環(huán)孢菌素(商品名廿》fM《-》)及？1(506(商品名，口夕'，7)。但是，對炎癥性腸病有特效的藥劑或可減輕副作用的藥劑還沒有被開發(fā)。另一方面，視黃酸(維生素A酸)是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，具有使產(chǎn)生途中存在的未成熟的細(xì)胞分化為具有特有的功能的成熟細(xì)胞的作用、和促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用、和維持生命的作用等非常重要的生理作用。明確迄今為止合成的各種維生素A衍生物、例如特開昭61-22047號公報、特開昭61-76440號公報記載的苯甲酸衍生物以及藥物化學(xué)雜志(JournalofMedicinalChemistry,1988，Vol.31，No.11，p.2182)中記載的化合物等也具有同樣的生理作用。視黃酸及具有視黃酸那樣的生物活性的上述化合物總稱為"類維生素A"。例如，明確了全反式(all-trans)視黃酸作為配位基結(jié)合于屬于細(xì)胞核內(nèi)存在的核受體超家族(Evans,R.M,Science,240，p.889，1988)的視黃酸受體(RAR)，控制動物細(xì)胞的增殖分化或細(xì)胞死亡等(Petkovich,M.，etal.，Nature,330，pp.444-450，1987)。另夕卜，對視黃酸的生理活性的表達(dá)，可證明類維生素AX受體(以RXR，9-順式-視黃酸作為配位基)的存在。明確了類維生素AX受體和視黃酸受體(RAR)形成二聚物，引起或抑制基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)視黃酸的生理活性的表達(dá)(Mangelsdorf，D.J.etal.，Nature,345，pp.224-229)。暗示具有視黃酸那樣的生物活性的上述化合物(例如4-[(5，6，7,8-四氬-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯曱酸Am80等)也與視黃酸同樣地結(jié)合于RAR,發(fā)揮生理活性(參照Hashimoto,Y.，Cellstruct.Funct.，16，pp.113-123,1991;Hashimoto,Y.，etal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，pp.1300-1307，1990)。發(fā)現(xiàn)這些化合物在臨床上對維生素A缺乏癥、上皮組織角化癥、風(fēng)濕病、延遲型變態(tài)反應(yīng)、骨病以及白血病或某種癌癥的治療或預(yù)防是有用的。需要說明的是，對類維生素A和炎癥性腸病等腸疾病的關(guān)聯(lián)，有報道稱對局限性回腸炎患者補充維生素A進(jìn)行了研究，但沒有得到效果(Gastroenterology,88，pp.512-514,1985)。另外，報道有數(shù)例對干癉或急性骨髓性白血病(APL)進(jìn)行使用有類維生素A的藥物療法，對并發(fā)有局限性回腸炎的患者給藥了全反式視黃酸或其類似衍生物的病例，但類維生素A對局限性回腸炎的效果不明確(TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation(JAMA)，252，pp.2463，1984;Arch.Dermatol.，124，pp.325-326，1988;Br.J.Dermatol.,123，pp.653-655，1990;CancerInvest.，18，p.98，2000)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的問題在于，提供一種對腸疾病可以發(fā)揮高的有效性的藥物。特別是提供一種對包含潰瘍性大腸炎及局限性回腸炎的炎癥性腸病可以實現(xiàn)優(yōu)異的預(yù)防及/或治療效果的藥物。本發(fā)明人為了解決上述問題進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，視黃酸等類維生素A對炎癥性腸病等腸疾病具有非常優(yōu)異的預(yù)防及/或治療效果，完成了本發(fā)明。即，根據(jù)本發(fā)明，提供一種藥物，所述藥物是用于預(yù)防及/或治療腸疾病的藥物，其中，含有類維生素A作為有效成分。根據(jù)上述發(fā)明的優(yōu)選方式，可提供腸疾病為炎癥性腸病、腸易激綜合征、十二指腸潰瘍、急性腸炎、蛋白漏出腸病、大腸癌、腸梗阻、闌尾炎、出血性大腸炎、腸結(jié)核、腸貝切特氏病或大腸憩室病的上述藥物；腸疾病為炎癥性腸病的上述藥物；腸疾病為局限性回腸炎的上述藥物。根據(jù)上述發(fā)明的另外的優(yōu)選方式，可提供類維生素A為非天然型的類維生素A的上述藥物；類維生素A為具有芳香環(huán)和芳香族羧酸或芳庚酚酮通過連結(jié)基結(jié)合的基本骨架的類維生素A的上述藥物。根據(jù)上述發(fā)明的更優(yōu)選方式，可提供該類維生素A為結(jié)合于視黃酸受體(RAR)'亞型a及亞型P的類維生素A的上述藥物；該類維生素A為結(jié)合于類維生素AX受體(RXR)的類維生素A的上述藥物；該類維生素A為具有取代苯基和苯甲酸或芳庚酚酮通過連結(jié)基結(jié)合的基本骨架的類維生素A的上述藥物；該類維生素A為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸或4-[(3,5-雙-三甲基曱硅烷基苯基)羧酰胺]苯甲酸的上述藥物；該類維生素A為以二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革苯甲酸為基本骨架的類維生素A的上述藥物；該類維生素A為4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-己烷(hexano))二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革-11-基]苯甲酸的上述藥物；及該類維生素A為4-[5-(4,7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸的上述藥物。從其他觀點來考慮，根據(jù)本發(fā)明可提供用于制造上述藥物的上述類維生素A的使用；以及腸疾病的預(yù)防及/或治療方法，其中，包括將上述類維生素A的有效量給藥于包括人的哺乳動物的工序。具體實施方式在本說明書中，所謂類維生素A，是全反式視黃酸或9-順式視黃酸為了顯現(xiàn)生理作用而結(jié)合于需要的受體從而發(fā)揮類似于視黃酸的作用或其一部分作用的化合物，是指具有至少l種以上的類維生素A樣作用、例如細(xì)胞分化作用、細(xì)胞增殖促進(jìn)作用及生命維持作用等1種以上的作用的化合物。是否為類維生素A，可以利用H.deThe,A.Dejean:"Retinoids:10yearson."，Basel,Karger，1991，pp.2-9中記載的方法容易地判定。另外，類維生素A—般具有結(jié)合于視黃酸受體(RAR)的性質(zhì)，根據(jù)情況具有同時結(jié)合于RAR以及RXR的性質(zhì)，用作本發(fā)明的藥物的有效成分的類維生素A優(yōu)選結(jié)合于RAR的亞型cc(RARa)及亞型P(RARP)，進(jìn)一步優(yōu)選結(jié)合于RAR的亞型cx(RARa)及亞型p(RARP)、且對亞型y(rary)實質(zhì)上不結(jié)合的類維生素a。另外，在這些類維生素A中，也優(yōu)選結(jié)合于RXR的類維生素A。對視黃酸受體亞型的結(jié)合也可以利用上述文獻(xiàn)記載的方法容易地確認(rèn)。作為本發(fā)明的藥物的有效成分，可以使用天然型類維生素A或非天然型類維生素A的任一種，但可以優(yōu)選使用非天然型類維生素A。作為非天然型類維生素A，可以使用例如具有芳香環(huán)和芳香族羧酸或芳庚酚酮通過連結(jié)基結(jié)合的基本骨架的類維生素A。更具體來講，作為非天然型類維生素A，可以使用下述通式B-X-A(式中，B表示可以具有取代基的芳香族基團(tuán)，X表示連結(jié)基，A維生素A。作為B表示的芳香族基團(tuán)，優(yōu)選可以具有取代基的苯基。苯基上的取代基的種類、個數(shù)及取代位置沒有特別限定。苯基上的取代基可以使用例如低級烷基(在本說明書中，所謂低級，是指碳原子數(shù)為16個左右、優(yōu)選碳原子數(shù)為1~4個)。低級烷基優(yōu)選直鏈或支鏈的烷基，更具體地可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基等。另外，作為苯基上的取代基，可以列舉例如甲氧基等低級烷氧基、囟原子(卣原子可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子的任一種)、例如三甲基甲硅烷基等低級烷基取代曱硅烷基等。苯基優(yōu)選例如用2~4個低級烷基取代的苯基、或用1或2個三低級烷基甲硅烷基取代的苯基等，更優(yōu)選用2~4個烷基取代的苯基或用2個三甲基甲硅烷基取代的苯基等。苯基上取代的2個低級烷基鄰接的情況，這些2個低級烷基可以一起與它們鍵合的苯基的構(gòu)成環(huán)的碳原子一起形成1個或2個、優(yōu)選1個5元環(huán)或6元環(huán)。這樣形成的環(huán)可以是飽和的，也可以是不飽和的，也可以在環(huán)上取代1個或2個以上的低級烷基、例如甲基、乙基等。在上述形成的環(huán)上可以取代優(yōu)選2~4個甲基、進(jìn)一步優(yōu)選4個甲基。例如，優(yōu)選苯環(huán)上取代的2個鄰接的低級烷基一起形成5，6，7，8-四氫萘環(huán)或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘環(huán)等。B表示的芳香族基團(tuán)可以使用芳香族雜環(huán)基。作為這樣的例子，可以例示B可以具有取代基的苯并呋喃基、優(yōu)選苯并呋喃-2-基、特別優(yōu)選B為4，7-二甲基苯并呋喃-2-基的類維生素A。A表示的羧酸取代芳香族基團(tuán)可以使用羧酸取代苯基或羧酸取代雜環(huán)基等，但是優(yōu)選4-羧苯基。作為構(gòu)成A表示的羧酸取代雜環(huán)基的雜環(huán)羧酸的例子，可以列舉例如嘧啶-5-羧酸等。另外，A表示的芳庚酚酮基優(yōu)選芳庚酚酮-5-基。在這些羧酸取代芳香族基團(tuán)或芳庚酚酮基的環(huán)上還可以存在1個以上的其他取代基。X表示的連結(jié)基的種類沒有特別限定，可以例示例如-NHC0-、-CONH-、-N(RA)-(RA表示低級烷基、例如環(huán)丙基甲基等)或-COO00-(RB及Re分別獨立地表示氫原子或低級烷基等)等。另外，X可以是2價的芳香族基團(tuán)?？梢粤信e例如X為吡咯二基的情況等。而且，X表示的連結(jié)基和B表示的芳香族基團(tuán)鍵合可以形成環(huán)結(jié)構(gòu)。作為這種實例，可以列舉B-X-A表示的類維生素A的基本骨架為二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革苯甲酸或二苯并[b，f〗[1，4]二氮雜革苯甲酸的情況。需要說明的是，在本說明書中，基本骨架這樣的用語是指用于鍵合1或2以上的任意的取代基的主要化學(xué)結(jié)構(gòu)。作為優(yōu)選的類維生素A，可以使用例如將苯基取代氨基曱?；郊姿峄虮交〈弱０繁郊姿嵩O(shè)定為基本骨架的類維生素A。已知有本骨架的類維生素A。作為將苯基取代氨基甲酰基苯甲酸設(shè)定為基本骨架的類維生素A的代表例，可以列舉Am80(4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸，參照Hashimoto,Y.，Cellstruct.F畫t.，16，pp.113-123，1991;Hashimoto,Y.，etal.，Biochem.Biophys.Res.Commun，，166，pp.1300-1307，1990)，作為將苯基取代羧酰胺苯甲酸設(shè)定為基本骨架的類維生素A的代表例，可以列舉Tacl01(4-[(3，5-雙-三甲基甲硅烷基苯基)羧酰胺]苯曱酸，J，Med.Chera.，33，pp.1430-1437，1990)。優(yōu)選的類維生素A可以列舉例如下述通式(I)表示的化合物。[式中，R1、R2、R3、纊及R5分別獨立地表示氫原子、低級烷基或低級烷基取代甲硅烷基，R1、R2、R3、R4及R5中鄰接的任意2個基團(tuán)為低級烷基時，它們可以共同與它們鍵合的苯環(huán)上的碳原子一起形成5元環(huán)或6元環(huán)(該環(huán)可以具有1個或2個以上的烷基)，Xi表示-C0NH-或-匿O-]在上述通式(I)中，R1、R2、R3、R"及RS表示的低級烷基可以使用碳原子數(shù)為1~6個左右、優(yōu)選碳原子數(shù)為1~4個的直鏈或支鏈的烷[化1]基?？梢允褂美缂谆?、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基等。在上述低級烷基上可以存在1個或2個以上的任意的取代基。取代基可以例示例如羥基、低級烷氧基、鹵原子等。R1、R2、R3、r及Rs表示的低級烷基取代曱硅烷基可以列舉例如三甲基曱硅烷基等。選自由R1、R2、R3、W及R5構(gòu)成的組中的鄰接的2個低級烷基可以共同與它們鍵合的苯環(huán)上的碳原子一起形成1個或2個、優(yōu)選1個5元環(huán)或6元環(huán)。這樣形成的環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或芳香族中的任一種，在環(huán)上可以具有1個或2個以上的烷基。環(huán)上可以取代的烷基可以使用碳原子數(shù)為1~6個左右、優(yōu)選碳原子數(shù)為1~4個直鏈或支鏈的烷基?？梢允褂美缂谆?、乙基等，優(yōu)選2~4個甲基、進(jìn)一步優(yōu)選4個甲基可以取代。例如，優(yōu)選利用W及W取代的苯環(huán)和R2及f形成5，6，7，8-四氫萘環(huán)及5，5，8，8-四甲基-5，6,7，8-四氫萘環(huán)等。其他優(yōu)選的類維生素A可以列舉例如B-X-A表示的類維生素A的基本骨架為二苯并[b，f〗[1，4]硫氮雜革苯曱酸或二苯并[b，f〗[1，4]二氮雜革苯曱酸的類維生素A。該類維生素A的一例記載于例如特開平10-59951號公報。作為這種類維生素A的特別優(yōu)選的實例，可以列舉例如HX630(4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-己烷)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革-ll-基]苯甲酸)或LE135(4-[5H-7，8，9，10-四氫-5，7，7，10，10-五甲基苯并[e]萘并[2，3-b][1，4]二氮雜革-13-基]苯曱酸)。另外，X為-N(lO-、B為芳香族雜環(huán)羧酸的類維生素A，可以列舉例如2-[2-(N-5，6，7，8-四氬-5，5，8，8-四甲基-2-萘基-N-環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸。已知上述HX630及2-[2-(N-5，6，7，8-四氫-5，5，8,8-四曱基-2-萘基-N-環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸是受體RXR為配位基的類維生素A。另外，X為2價的芳香族基團(tuán)的類維生素A，可以列舉例如4-[5-(4，7-二甲基苯并呋喃-2-基)吡咯-2-基]苯甲酸。A為芳庚酚酮基的化合物可以列舉例如5-[(5，6,7，8-四氫-5，5，8，8-四曱基-2-萘基)羧酰胺]芳庚酚酮等。本發(fā)明的藥物的有效成分還可以使用上述類維生素A的鹽。可以使用例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或4丐鹽等金屬鹽、銨鹽或三乙胺鹽或乙醇銨鹽等有機(jī)胺鹽等生理學(xué)上允許的鹽作為本發(fā)明的藥物的有效成分。本發(fā)明的藥物的有效成分可以使用上述類維生素A的前藥。所謂前藥，是在對哺乳動物口服或非口服給藥后，在生物體內(nèi)、優(yōu)選在血液中受到水解等變化而生成類維生素A或其鹽的化合物或其鹽。例如，將具有羧基、氨基或羥基等的藥劑進(jìn)行前藥化的手段已知有許多，從業(yè)者可以選擇適當(dāng)?shù)氖侄?。類維生素A或其鹽的前藥的種類沒有特別限定，例如，在類維生素A具有羧基時，可例示將該羧基變換成烷氧基羰基的前藥。優(yōu)選的實例可列舉甲氧基羰基或乙氧基羰基等的酯化合物。不言而喻，在本說明書中使用的"類維生素A"的用語中可包含上述前藥。上述類維生素A有時根據(jù)取代基的種類而具有1個或2個以上不對稱碳，基于這些不對稱碳的任意光學(xué)異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體的任意混合物、外消旋體、基于2個以上的不對稱碳的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的任意混合物等，都可以用作本發(fā)明的藥物的有效成分。而且，基于雙鍵的順或反鍵的幾何異構(gòu)體及幾何異構(gòu)體的任意混合物、游離化合物或鹽的形態(tài)的化合物的任意水合物或溶劑合物，也可以用作本發(fā)明的藥物的有效成分。本發(fā)明的藥物可以用于腸疾病的預(yù)防及/或治療。腸疾病可以列舉例如炎癥性腸病(潰瘍性大腸炎或局限性回腸炎)、腸易激綜合征、十二指腸潰瘍、急性腸炎、蛋白漏出腸病、大腸癌、腸梗阻(腸堵塞)、闌尾炎、出血性大腸炎、腸結(jié)核、腸貝切特氏病(intestinalBehcet'sdisease))或大腸憩室炎等。作為本發(fā)明的藥物的優(yōu)選應(yīng)用對象，可以列舉腸道中伴有炎癥的腸疾病。在伴有炎癥的腸疾病中，炎癥性腸病為本發(fā)明的藥物的優(yōu)選的應(yīng)用對象，局限性回腸炎為本發(fā)明的藥物的特別優(yōu)選的應(yīng)用對象。本發(fā)明的藥物對炎癥性腸病等腸疾病有效，'本i明的藥物包含選自^上述類維生素A及其鹽、以及它們的水合物及溶劑合物構(gòu)成的組中的物質(zhì)的l種或2種以上作為有效成分。有時通過組合給藥2種以上不同的類維生素A可得到優(yōu)選的有效性。本發(fā)明的藥物可以給藥上述物質(zhì)本身，優(yōu)選可以作為通過從業(yè)者公知的方法能夠制造的口服用或非口服用的藥物組合物給藥。適于口服給藥的藥物用組合物可以列舉例如片劑、膠嚢劑、粉劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、液體制劑及糖漿劑等，適于非口服給藥的藥物用組合物可以列舉例如注射液、栓劑、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑、軟骨、乳劑及粘貼劑等。上述藥物組合物可以加入藥理學(xué)、制劑學(xué)上可以允許的添加物來制造。藥理學(xué)、制劑學(xué)上可以允許的添加物的實例可以列舉例如賦形劑、崩解劑或崩解輔助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑或助溶劑、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、噴射劑及增粘劑等。本發(fā)明的藥物的給藥量沒有特別限定，可以根據(jù)患者的體重或年齡、疾病的種類或癥狀、給藥途徑等通常應(yīng)該考慮的各種因素而適當(dāng)增減。一般來講，在口服給藥時，成人可以在每天0.01~1，OOOmg左右的范圍內(nèi)使用，但上述給藥量可以適當(dāng)增減。實施例下面，利用實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限定于下述實施例。例1:應(yīng)用Am80的大鼠炎癥性腸病模型的評價使用雄性或雌性Wistar大鼠(200g±5g)作成炎癥性腸病模型。在絕食24小時之后，從肛門灌腸DNBS(2，4-二硝基(dinitoro)苯磺酸30mg于30%乙醇0.5ml中)。分別從DNBS灌腸24小時前及2小時前、以及灌腸24小時后1日1次給藥5天，作為本發(fā)明的藥物的(4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基曱?；鵠苯甲酸(Am80，通用名"他米巴羅汀")0.3mg/kg、作為比較例(陽性對照藥)的市售的治療潰瘍性大腸炎的藥物的柳氮磺胺吡啶(SASP)300mg/kg。他米巴羅汀及SASP懸濁于0.5%羧甲基纖維素(Carboxymethylcellulose)而進(jìn)行口服給藥。在對照組中用與SAPS同樣的日程表口服給藥溶劑。在最后給藥24小時后進(jìn)行剖檢，觀察腸的炎癥的情況。對他米巴羅汀給藥組、SAPS給藥組、正常組及對照組使用一組各5只大鼠。將結(jié)果示于表l。其結(jié)果，用腸炎評分(平均)、每單位體重(100g體重)的腸質(zhì)量(平均土標(biāo)準(zhǔn)誤差)及組中的動物中粘連的只數(shù)表示。腸炎評分按照參考文獻(xiàn)(Am.J.Physiol.，258:G527-34,1990)中所記載的判定方法用肉眼觀察。腸潰瘍和炎癥的評分(肉眼可見的)評分觀察所見0:正常1:局部充血、無潰瘍2:形成無充血的潰瘍或大腸壁肥厚3:形成l處炎癥和潰瘍4:2處以上的潰瘍和炎癥5:主要損傷部位沿大腸的長度方向延伸l厘米以上6-10:主要損傷部位沿大腸的長度方向延伸2厘米時，對2厘米以上的每1厘米增加1分[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從表1所示的結(jié)果來看，在給予了本發(fā)明的藥物(他米巴羅汀，0.3mg/kg)組中，與對照組相比，可有意義地抑制腸炎評分及粘連。另外，對每單位體重的腸質(zhì)量，在他米巴羅汀O.3mg/kg給藥組中，與對照組相比，可有意義地抑制腸質(zhì)量的增加。而且得知，本發(fā)明的藥物與陽性對照藥(SASP)相比，以1/1000的給藥量即可顯現(xiàn)效果。從這些實驗結(jié)果得出如下結(jié)論，即，本發(fā)明的藥物可有效抑制作為炎癥性腸病的指標(biāo)的腸重量及腸炎評分，且與目前臨床利用的SASP相比，腸炎評分及抑制粘連的效果優(yōu)異，以大幅度減少的給藥量也可以發(fā)揮充分的效果。例2:結(jié)合于RAR及RXR的類維生素A對大鼠炎癥性腸病模型的評價使用雄性或雌性Wistar大鼠(200g土10g)作成炎癥性腸病模型。在絕食24小時之后，從肛門灌腸DNBS(2，4-二硝基苯磺酸30rag于30%乙醇0.5ml中)。使用作為本發(fā)明的藥物的(4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-己烷)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革-11-基]苯甲酸(HX630)3mg/kg、4-[5H-7，8，9,10-四氫-5，7，7，10，10-五甲基苯并[e]萘并[2，3-b][1，4]二氮雜革-13-基]苯甲酸(LE135)5mg/kg、或Am800.1mg/kg及HX6303mg/kg(并用)，使用作為比較例(陽性對照藥)的市售的潰瘍性大腸炎治療藥的柳氮磺胺吡啶(SASP)300mg/kg，分別從DNBS灌腸24小時前及2小時前、以及灌腸24小時后1日1次給藥5天，各藥物懸濁于0.5。/。羧甲基纖維素(Carboxymethylcellulose)進(jìn)行口服給藥。在對照組中用同樣的日程表口服給藥溶劑。在最后給藥24小時后進(jìn)行剖檢，觀察腸道炎癥的情況。對各組使用一組各5只大鼠。將結(jié)果示于表2。其結(jié)果，用腸炎評分(平均)、每單位體重(100g體重)的腸質(zhì)量(平均±標(biāo)準(zhǔn)誤差)及組中的動物中粘連的只數(shù)表示。腸炎評分按照參考文獻(xiàn)(Am.J.Physiol.，258:G527-34，1990)中所記載的判定方法用肉眼觀察。腸潰瘍和炎癥的評分(肉眼可見的)評分觀察所見0:正常1:局部充血、無潰瘍2:形成無充血的潰瘍或大腸壁肥厚3:形成1處炎癥和潰瘍4:2處以上的潰瘍和炎癥5:主要損傷部位沿大腸的長度方向延伸l厘米以上6-10:主要損傷部位沿大腸的長度方向延伸2厘米時，對2厘米以上的每1厘米增加1分[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從表2所示的結(jié)果得知，在單獨或并用作為結(jié)合于RXR的類維生素A的HX630及作為結(jié)合于RARa的類維生素A的LE135的給藥組中，與對照組相比，可抑制每單位體重的腸質(zhì)量。由該結(jié)果得出如下結(jié)論,即，這些化合物作為用于預(yù)防及/或治療腸疾病的藥物是有效的。工業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的藥物可以對炎癥性腸病等腸疾病發(fā)揮優(yōu)異的預(yù)防及/或治療效果。特別是具有如下特征對目前不能提供有效的藥物療法的局限性回腸炎等炎癥性腸病具有非常優(yōu)異的預(yù)防及/或治療效果。權(quán)利要求1.藥物，是用于預(yù)防及/或治療腸疾病的藥物，其中，含有類維生素A作為有效成分。2.如權(quán)利要求l所述的藥物，其中，腸疾病為炎癥性腸病、腸易激綜合征、十二指腸潰瘍、急性腸炎、蛋白漏出腸病、大腸癌、腸梗阻、闌尾炎、出血性大腸炎、腸結(jié)核、腸貝切特氏病或大腸憩室炎。3.如權(quán)利要求l所述的藥物，其中，腸疾病為炎癥性腸疾病。4.如權(quán)利要求l所述的藥物，其中，腸疾病為局限性回腸炎。5.如權(quán)利要求1~4中任一項所述的藥物，其中，類維生素A為非天然型的類維生素A。6.如權(quán)利要求5所述的藥物，其中，類維生素A為具有芳香環(huán)和芳香族羧酸或芳庚酚酮通過連結(jié)基結(jié)合的基本骨架的類維生素A。7.如權(quán)利要求1~6中任一項所述的藥物，其中，類維生素A為結(jié)合于視黃酸受體RAR的亞型ot及亞型P的類維生素A，或是結(jié)合于視黃酸受體RXR的類維生素A。8.如權(quán)利要求6或7所述的藥物，其中，類維生素A為具有取代苯基和苯甲酸或芳庚酚酮通過連結(jié)基結(jié)合的基本骨架的類維生素A。9.如權(quán)利要求1~4中任一項所述的藥物，其中，類維生素A為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基曱?；鵠苯甲酸或4-[(3，5-雙-三甲基甲硅烷基苯基)羧酰胺]苯甲酸。全文摘要本發(fā)明提供一種藥物，所述藥物用于預(yù)防及/或治療包含局限性回腸炎等的炎癥性腸病，含有例如4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸等類維生素A作為有效成分。文檔編號A61K31/695GK101262861SQ20068003296公開日2008年9月10日申請日期2006年9月7日優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日發(fā)明者影近弘之,松石哲郎,深澤弘志,石堂美和子,勝村尚子,首藤纮一申請人:R&R株式會社