專利名稱：包含吲哚基馬來酰亞胺衍生物的藥物組合物的制作方法
包含丐l哚基馬來酰亞胺衍生物的藥物組合物本發(fā)明涉及包含7K敏性藥物、優(yōu)選吲哚基馬來酰亞胺衍生物的適于口 服給藥的固體藥物組合物、它們的生產(chǎn)方法和所述藥物組合物的用途。固體形式的口服藥物組合物和其生產(chǎn)方法一樣通常是已知的。例如， 可通過干法壓縮來生產(chǎn)片劑，例如直接壓縮或滾筒壓制。然而，需要含有 水敏性藥物、優(yōu)選吲咮基馬來酰亞胺衍生物的適于口服的固體藥物組合物、優(yōu)選片劑形式。此外，還需要所述的組合物具有高藥物載量，例如超過20% 的藥物載量。因此，本發(fā)明提供了包含7JC敏性藥物、優(yōu)選丐l咪基馬來酰亞胺衍生物的適于獲得高藥物載量、適于口服的固體藥物組合物?，F(xiàn)已令人驚訝的發(fā)現(xiàn)了 一種包含7JC敏性藥物、優(yōu)選丐l咮基馬來酰亞胺 衍生物的適于口服的固體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以表現(xiàn)出 藥物分布的高水平的均勻性和高穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以在高速 自動i殳備上生產(chǎn)，避免了耗時的封裝工藝。7JC敏性藥物是指高度溶于水和乙醇的活性藥物，其具有高粉液比，例如10 mg/ml的比率，并且在乙醇和/或7jC存在時可轉(zhuǎn)變成游離堿7JC合物、 溶劑合物或無定形態(tài)。更具體而言，本發(fā)明涉及適于口服給藥的含有式X的丐1咮基馬來酰亞 胺矛汙生物的固體藥物組合物，
其中R,是芳基或雜環(huán)殘基，例如如下所定義的；Rw是氫或取代基，例如如 下所說明的，并且吲咪殘基任選的被例如一個或兩個取代基進一步取代。 有代表性的丐I咪基馬來酰亞胺衍生物是例如式I的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>其中，Ra是氫、C^烷基或被羥基、氨基、nhcl4烷基或N(二-C^烷基)2取代的Cw烷基； Rb是氫或Cw烷基；R是式(a)、 (b)、 (c)、 (d)、 (e)或(f)的基團，<formula>formula see original document page 8</formula>其中，R!、 R4、 R7、 R8 、 Rn和R"各自是羥基；巰基；雜環(huán)殘基；NR16R17，其 中Rw和Rn各自獨立的是氫或cl4烷基，或者Rw和Rn與它們結(jié)合 的氮原子共同構(gòu)成雜環(huán)殘基；或式a的基團，-X-Rc-Y (a) 其中，X是直鍵、氧、硫或NRw，其中Rw是氫或Cw烷基； Rc是Cm亞烷基或其中 一個CH2被CRxRy代替的亞烷基，其中R,和Ry—個是氫而另一個是甲基、Rx和Ry二者均為曱基或者Rx和Ry共同構(gòu)成-CH2-CH2-;且Y與末端碳原子結(jié)合并且選自羥基、雜環(huán)殘基和-NR^R20，其中R19和R20各自獨立的是氫、C3，6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-d-4烷基、芳基-Cw烷基或在末端碳原子上任選的被羥基取代的Cw烷基，或Rw和R20與它們結(jié)合的氮原子共同構(gòu)成雜環(huán)殘基； R2、 R3、 R5、 R6、 R9、 R10、 R12、 R13、議15和R、s各自獨立的是氫、鹵素、d-4烷基、CF3、羥基、巰基、氨基、d—4烷氧基、Cw烷硫基、NHCw烷基或N(二-Ci-4烷基)2或氰基； 或者E是-N-而G是-CH-，或者E是-CH-而G是~^=;且 A環(huán)是任選取代的。任何烷基或例如烷氧基中的烷基部分可以是直鏈的或者支鏈的。卣素 可以是F、 Cl、 Br或I，優(yōu)選F或C1。任何芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選 苯基。雜環(huán)殘基如R" R4、 R7、 R8、 Ru、 Ri4或Y,或者分別由NR16R17或 NR^R2o構(gòu)成的雜環(huán)殘基，是指三元至八元，優(yōu)選五元至八元的飽和、不 飽和或芳香族的任選取代的雜環(huán)，其包含1或2個雜原子，雜原子優(yōu)選選 自N、 O和S。合適的例子包括如吡免基，例如3-或4-吡梵基；哌梵基例 如哌啶-l-基、3-或4-哌咬基；高哌咬基；艱溱基；高哌溱基；嗎啉-4-基； 咪唑基；咪唑烷基；吡咯基或吡咯烷基；它們可任選地被取代，如單取代 或多取代。當(dāng)雜環(huán)殘基是被取代的時，可以在一個或多個環(huán)碳原子上和/ 或當(dāng)?shù)哟嬖跁r在環(huán)氮原子上取代。環(huán)碳原子的取代基的例子包括例如 Cw烷基，例如甲基；任選進一步被CL4烷基所取代的<:3.6環(huán)烷基，例如〈r環(huán)丙基；\(CH"P，其中p為l、 2或3，優(yōu)選l; CF3;鹵素；羥基；氨基; -CH2-NH2; -CH2-OH;哌咬-l-基；或吡咯烷基。環(huán)氮原子的取代基的例子 是例如d-6烷基；酰基，例如R，x-CO,其中R，x是氫、Cw烷基或任選的 被Cw烷基、d-4烷氧基或氨基所取代的苯基，例如曱?；?；<:3.6環(huán)烷基;C3-6環(huán)烷基-d-4烷基；苯基；苯基-C"烷基，例如苯曱基；雜環(huán)殘基，例 如上面所披露的，例如含有1或2個氮原子的芳香族雜環(huán)殘基；或式P的 殘基，-R21- Y， ((3) 其中Rn是C"亞烷基或被氧間隔的C2-4亞烷基，且Y，是羥基、氨基、NH(d-4烷基)或N(d-4烷基)2。被氧間隔的Qm亞烷基可以是例如-CH2-CH2-0-CH2-CH2-。 當(dāng)環(huán)上氮的取代基是雜環(huán)殘基時，其可以是包含1或2個雜原子的五 元或六元的飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán)，所述雜原子優(yōu)選N、 O和S。 其例子包括如3-或4-吡梵基；哌梵基，例如派咬-l-基、3-或4-哌梵基；高 哌咬基；哌溱基；高哌溱基；嘧咬基；嗎#-4-基；咪唑基；咪唑烷基；吡 咯基或p比咯烷基；當(dāng)Ra是被取代的d-4烷基時，優(yōu)選在末端碳原子上被取代。 當(dāng)A環(huán)被取代時，可以是單取代或多取代的，優(yōu)選單取代的，取代基 選自鹵素、羥基、d-4烷氧基例如曱氧基、C^烷基例如甲基、硝基、三氟 曱基、氨基、NHd-4烷基、N(二-d-4烷基)2和氰基。例如，A環(huán)可以是下 式的殘基，<formula>formula see original document page 10</formula>其中，Rd是氫、d-4烷基或鹵素；且Re是羥基、硝基、氨基、NHd-4烷基或N(二-d-4烷基)2。優(yōu)選Rd在l位；優(yōu)選Re在3位。當(dāng)Rc有一個CH2被CRxRy代替時，優(yōu)選連接Y的CH2。 R,、 R4、 R7、 Rs、 Ru、 R"或Y中的雜環(huán)殘基或分別由NR^Rn或NR^R20 構(gòu)成的雜環(huán)殘基的例子包括例如式(y)的殘基，
其中，D環(huán)是五元、六元或七元的飽和、不飽和或芳香族的環(huán)； Xb是-N-、 O或-CH國；Xc是-N-、 -NH、 -NRr、 -CRf，-或-CHRf，-，其中Rf是如上所述的環(huán)氮原子的取代基，Rf，是如上所述的環(huán)碳原子的取代基； 在d和C2之間的鍵是飽和的或不飽和的；Cl和C2各自獨立的是任選的被一個或兩個選自上述那些環(huán)碳原子的取代基團的取代基所取代的碳原子；并且 在C3和Xb之間以及在d和Xb之間的線分別代表獲得五、六或七元D環(huán) 所需的碳原子數(shù)目。式(力優(yōu)選的殘基是其中的D環(huán)構(gòu)成了所述任選的C-和/或N-取代的 1，4-吡噢環(huán)。式(y)殘基的有代表性的例子是如3-或4-吡咬基、哌咬-l-基、l-N-(C" 烷基)-或《a)-羥基-CM烷基)-3-哌咬基、嗎啉-4-基、咪唑基、吡咯烷基、1-哌溱基、2-d—4烷基-或-C3.6環(huán)烷基-l-旅溱基、3-d-4烷基-或-C3.6環(huán)烷基-l-哌嚷基、2，2國或3，5-或2，5-或2，6-二(Q-4烷基)-l-哌溱基、3，4，5-三-(d-4烷基)醫(yī)l畫哌溱基、4-N-(CM烷基)-或-(O-羥基-d-4烷基)-或-(0)-二曱氨基-d-4烷基)-l-哌溱基、4-N-吡啶-4-基-l-哌嚷基、4-N-苯基-或-C3-6環(huán)烷基-l-哌溱基、 4-N-(d-4烷基)-或-(co-羥基-d4烷基)-3-Cw烷基-或-3，3"二(d.4烷基)-l-哌 溱基、4-N-(l-CL4烷基-C3-6環(huán)烷基)-l-哌溱基、4-N-曱?；?l-哌溱基、4-N-嘧咬-2-基-l-哌喚基、4-N-d-4烷基-l-高哌。秦基或4，7-二氮雜-螺2.5辛-7-基， 式I化合物可以游離形式或鹽形式存在，例如，當(dāng)Rp R4、 R7、 R 、 Ru或Rm和/或R2、 R3、 Rs、 Rfi、 R9、 R1()、 R12、 R13或R1S含有任選取代 的氨基或可形成酸加成鹽的雜環(huán)殘基時，與例如有機或無機酸例如鹽酸、 乙酸的加成鹽。
可以理解，式I化合物可以以旋光異構(gòu)體、外消旋體或非對映異構(gòu)體的形式存在。例如，在如R^ R4、 R7、 R8、 Ru、 Rm或Y或分別由NRwRn 或NRwR加構(gòu)成的雜環(huán)殘基中，連接有取代基的環(huán)碳原子是不對稱的并且 可能具有D-或L-構(gòu)型。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包含所有對映異構(gòu)體和它們的混 合物。關(guān)于具有所提及的不對稱碳原子的原料也進行類似的考慮。 在式I化合物中，單獨的或以任何亞組合優(yōu)選以下含義1. Ra是氫或曱基；2. Rb是氫；3. A環(huán)是未取代的，或者在7位被甲基取代；4. 優(yōu)選的由NR^Rn所構(gòu)成的雜環(huán)殘基是例如任選的N-取代的哌漆-l-基， 例如被C^烷基、co-羥基-Cw烷基、to-二甲氨基-Cw烷基、Cs-6環(huán)烷基、 Cw烷基-C^環(huán)烷基、含有1或2個氮原子的芳香族雜環(huán)殘基，例如吡 啶或嘧咬-2-基或4，7-二氮雜-螺2.5辛-7-基所取代；或者如上所定義和/ 或任選的C-取代的式P的殘基，例如被曱基取代，例如在2位和/或3位和/或5位和/或6位和/或2，2或3,3位取代，或者被、H2取代，例如 在2或3位取代；任選的C-取代的哌咬-l-基，例如在4位被氨基、 -012-]\112或哌咬-1-基取代，或者在3位被例如羥基或M取代；或任 選的在3位被羥基或氨基C-取代的吡咯烷基；5. Rw是氫或甲基；6. Rc是d-4亞烷基或其中末端CH2被CRxRy代替的d-4亞烷基，其中， Rx和Ry共同構(gòu)成-CH2-CH2-;7. X是O;8. 式(a)的基團是-0-CHrCH2-Y;9. Rw和R加各自是氫、Q—4烷基，例如曱基、末端碳原子被羥基取代的 d—4烷基，例如-CHrCH2-OH，或環(huán)丙基；10. 優(yōu)選的由NRwR2。構(gòu)成的雜環(huán)殘基是例如任選的被Cw烷基或式(3的殘 基N-取代的派喚-l-基；派咬-l-基；l-(Cw烷基)-哌咬-3-基；3-或4-吡
咬基；咪唑基；吡咯烷基；或嗎啉-4-基；11. Rp R4、 R7、 R8、 Ru或R"各自獨立的是l-N-曱基-哌咬-4-基；4-甲 基-派溱-l-基；4-甲基小高哌溱基；4-(2-羥乙基)-哌溱-l-基；或-X，-d，2 或3-亞烷基誦NRwR20，其中X，是直鍵、氧或NH;12. 在式(a)的殘基中，或者R2和R3各自是氫，或者R2和R3其中之一是氫 而另一個是氟、氯、甲基、羥基、曱氧基或三氟甲基；13. 在式(a)的殘基中，R2是羥基；14. 在式(b)的殘基中，或者Rs和R6各自是氳，或者Rs和R6其中之一是氫 而另一個是氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；15. 在式(b)的殘基中，R4是式(a)的基團或NR16R17;16. 在式(d)的殘基中，或者R9和R^各自是氫，或者R9和Rk)其中之一是 氫而另一個是氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；優(yōu)選Rw是氫且R9 位于5、 6、 7或8位，優(yōu)選位于6位；17. 在式(e)的殘基中，Ru和R,3各自是氫；18. 在式(e)的殘基中，Ru和R,3其中之一是氫而另一個是氟、氯、曱基、 曱氧基或三氟曱基；當(dāng)E是-N-而G是-CH-時，優(yōu)選R13是氫且R12位于6或7位； 當(dāng)E是-CH-而G是-N-時；優(yōu)選Ri3是氫且R12位于7位；19. 在式(f)的殘基中，R，5是氫、甲基或氯；例如在5或6位；20. 在式(f)的殘基中，R、s是氫或曱基；例如在5位，優(yōu)選氫；21. R是式(d)、 (e)或(f)的基團。式I化合物和其制備是已知的，例如在WO02/38561和WO03/82859 中已被披露，其內(nèi)容引入本文作為參考。根據(jù)本發(fā)明，提供了適于口月良給藥的固體藥物組合物，其包含基于組 合物總重量的20到70%、優(yōu)選20到55重量％的7片敏性藥物，優(yōu)選吲哚 基馬來酰亞胺衍生物，最優(yōu)選游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，優(yōu) 選基于組合物總重量的15到80重量％，特別優(yōu)選20到70重量％，更優(yōu) 選22到55重量％，甚至更優(yōu)選25到52重量％，例如35到52重量％; 在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯的重量。固體藥物組合物中可存在一種或多種可藥用的載體或稀釋劑，例如， 至少一種填充劑，至少一種崩解劑，至少一種助流劑，至少一種潤滑劑， 和任選的至少一種粘合劑和/或表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的填充劑包括，例如乳糖，尤其是乳糖一水合物，優(yōu)選乳糖一水合物(200目)或噴霧干燥的乳糖；微晶纖維素，如PH102、 PH101; 微晶硅化纖維素；淀粉；磷酸鉤；或糖類，例如甘露醇、糊精-麥芽糖復(fù)合 劑、麥芽糖；或它們的混合物。優(yōu)選使用噴霧干燥的乳糖、微晶纖維素或 微晶硅化纖維素，更優(yōu)選使用噴霧干燥的乳糖和微晶纖維素或噴霧干燥的 乳糖和微晶硅化纖維素。本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有基于組合物總重量的15到65重量％、特別 優(yōu)選35到65重量％的填充劑；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整 個片芯的重量。因此，特別合適的固體藥物組合物含有作為填充劑的基于 組合物總重量的(a) 18到31重量％的噴霧干燥的乳糖和18到31重量％的 微晶纖維素，或(b) 18到31重量％的噴霧干燥的乳糖和23到31重量％的 微晶硅化纖維素、磷酸4丐，或糖類，例如如前所述的；在片劑的情況中， 組合物的總重量是指整個片芯的重量。根據(jù)本發(fā)明的崩解劑包括，例如天然淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉 等等；可直接壓縮的淀粉，如Sta-RX 1500;改性淀粉，如羧曱基淀粉和 羥基乙酸淀粉鈉；淀粉衍生物，如淀粉酶；交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，如交 聚維酮，如PolyplasdoneRXL或KoIlidonRCL;海藻酸或海藻酸鈉；異丁 烯酸二乙烯基苯共聚物鹽，如AMBERLITE i9 IRP-88;或者交聯(lián)的羧甲 基纖維素鈉，可用的如AC-DI-SOL、 COMMAT、 PRIMELLOSEF、 PHARMACEL、 EXPLOCEL或NYMCEL ZSX。優(yōu)選使用可直接壓縮的 淀粉，如Sta-RX1500。本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有基于組合物總重量的5到15重量％的崩解 劑；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯的重量。因此，特別 合適的固體藥物組合物含有作為崩解劑的基于組合物總重量的5到15重
量％的可直接壓縮淀粉；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯 的重量。
根據(jù)本發(fā)明的粘合劑包括淀粉，例如馬鈴薯、小麥或玉米淀粉；羥丙 基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素-2910 USP型；羥丙曱纖維素；和聚乙烯吡咯烷酮，例如來自BASF的POVIDONE K30。優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮30。
本發(fā)明的組合物可以含有基于組合物總重量的0到5重量％、優(yōu)選1 到5重量％的粘合劑；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯的 重量。因此，特別合適的固體藥物組合物含有作為崩解劑的基于組合物總 重量的(a) 0到3重量。/o的羥丙基曱基纖維素或(b) 0到5重量％的聚乙烯吡 咯烷酮30;在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯的重量。
本發(fā)明的組合物可以含有基于組合物總重量的0到3重量％的表面活 性劑；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯的重量。根據(jù)本發(fā) 明的表面活性劑包括，例如陰離子、陽離子或非離子型表面活性劑或其混 合物，如十二烷基硫酸鈉、十六烷基三曱基溴化銨、聚山梨醇酯或山梨糖 醇酐脂肪酸酯，例如得自如油酸、硬脂酸或棕櫚酸的山梨醇酐脂肪酸酯。
根據(jù)本發(fā)明的助流劑包括，例如二氧化珪；膠態(tài)二氧化硅，如膠態(tài)二 氧化硅，例如AEROSIL200;三硅酸鎂；粉狀纖維素；淀粉和滑石。優(yōu)選 使用膠態(tài)二氧化硅。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有基于組合物的總重量的0.5到1重量％的助 流劑；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯的重量。因此，特 別合適的固體藥物組合物含有作為助流劑的基于組合物總重量的0.5到1 重量％的膠態(tài)二氧化硅；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯 的重量。
根據(jù)本發(fā)明的潤滑劑包括，例如鎂、鋁或鈣的硬脂酸鹽；PEG 4000-8000;滑石；苯曱酸鈉；單脂肪酸甘油酯，例如分子量從200到800 道爾頓的單脂肪酸甘油酯，如單硬脂酸甘油月旨(例如Danisco，英國)；二-二十二酸甘油酯(例如COMPRITOLATTM 0888, Gattefoss6法國)；棕櫚酰
硬脂酰甘油脂(例如PRECIROLTM， Gattefoss6法國)；聚乙二醇(PEG， BASF);氬化棉子油(Lubitrab， Edward Mendell Co Inc)和蓖麻籽油(Cutina HR， Henkel)。優(yōu)選使用硬脂酸鎂。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有基于組合物總重量的0.5到2重量％的潤滑 劑；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯的重量。因此，特別 合適的固體藥物組合物含有作為潤滑劑的基于組合物總重量的0.5到2重 量％的硬脂酸鎂；在片劑的情況中，組合物的總重量是指整個片芯的重量。
本發(fā)明的組合物可以是粉劑、顆粒或丸劑或單位劑量形式，例如片劑 或膠嚢。本發(fā)明的固體藥物組合物優(yōu)選片劑形式。本發(fā)明的組合物非常適 合于直接壓縮成片劑。片劑可任選的被包衣，例如帶有包含多糖如纖維素、 羥丙基甲基纖維素如HMPC603、聚乙二醇如PEG 6000或PEG 8000、 一 種或多種染色劑、巴西棕櫚蠟或鋁色淀的包衣。
本發(fā)明的組合物可以表現(xiàn)出如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗所表明的良好的穩(wěn)定 性，例如具有長達l、 2或3年和甚至更長的貯存期穩(wěn)定性。穩(wěn)定性可以通 過例如在不同的溫度如20。， 40。或60°C貯存特定的時期后，利用HPLC分 析測定分解產(chǎn)物而確定。
本發(fā)明的組合物可通過標(biāo)準(zhǔn)程序來生產(chǎn)，例如常規(guī)的混合、擠壓、制 粒、壓縮或帶糖或不帶糖包衣。使用的操作在本領(lǐng)域內(nèi)公知，例如記載于 L. Lachman等人，醫(yī)藥工業(yè)理論與實踐(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy),第三版，1986; H. Sucker等人，Pharmazeutische Technologie, Thieme， 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,第四版(Springer Verlag， 1971)和Remington's Pharmaceutical Sciences,第十三版(Mack Publ.， Co. ， 1970)或更晚的版本。
本發(fā)明一方面涉及生產(chǎn)本發(fā)明的組合物的方法，包括(a)將7jc敏性藥 物、優(yōu)選吲咮基馬來酰亞胺衍生物與填充劑、崩解劑、助流劑和任選的粘 合劑相混合；(b)將從(a)獲得的混合物碾磨和/或制粒或擠壓；和(c)將從(b) 獲得的磨碎和/或顆粒的混合物與潤滑劑混合。
通過使用這一方法，可獲得含量和混合物均一性(即水敏性藥物、優(yōu)選 吲味基馬來酰亞胺衍生物在整個組合物中基本上均勻分布)、溶解時間和穩(wěn) 定性都具有高水平的制劑。
該方法可通過干法混合各成份來進行。在該實施方案中，碾磨步驟(b) 可以適當(dāng)?shù)陌▽?a)獲得的混合物過篩，優(yōu)選篩網(wǎng)尺寸為900到1000 |im。
潤滑劑例如多更脂酸鎂，優(yōu)選在混合之前用例如800到900 nm篩網(wǎng)預(yù)
先過篩。
或者，可采用濕法制粒的方法。在該實施方案中，優(yōu)選首先將藥物與 組合物的其他成分干法混合。接著加入水或者制粒液體并將混合物例如使 用自動制粒機來制粒。顆粒繼而被干燥和磨碎。
片劑的組合物，例如片劑或膠囊，可以進行染色或標(biāo)記以使其具有獨 特的外觀和使其立即可識別。染料的使用可以用于增強外觀和識別劑型。 適于在藥劑學(xué)中使用的染料一般包括，例如類胡蘿卜素、氧化鐵、葉綠素、 二氧化鈥或鋁色淀。
本發(fā)明的組合物可以用于治療或預(yù)防其含有的活性藥物有用的疾病。 因此，包含式I的吲味基馬來酰亞胺衍生物的本發(fā)明的組合物，可用于治 療和/或預(yù)防由T淋巴細胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病和病癥，例如器官或組織
的同種或異種移植的急性或慢性排斥反應(yīng)；動脈粥樣硬化；因血管損傷如 血管成形術(shù)所致的血管阻塞；再狹窄；高血壓；心力衰竭；慢性阻塞性肺 ?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默癥或肌萎縮性側(cè)索硬化癥；癌癥；傳 染性疾病如艾滋病；敗血性休克或成人呼吸窘迫綜合征；局部缺血/再灌注 損傷如心肌梗塞、中風(fēng)、腸道缺血、腎衰竭或出血性休克、或外傷性休克， 式I化合物還可用于治療和/或預(yù)防T細胞介導(dǎo)的急性或慢性炎性疾病或病 癥或自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、l型或2型糖尿病及其并 發(fā)癥；呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球4員傷； 免疫介導(dǎo)的病癥或疾病的皮膚表征；炎性和增生性皮膚病(如牛皮褲、特應(yīng)
性皮炎、過敏性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢
性皮炎)；炎性眼病，如干燥綜合征、角結(jié)膜炎或眼葡萄膜炎；炎性腸病、 克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。
對于以上用途，所需劑量當(dāng)然會依賴于具體的治療病癥和預(yù)期效果而
改變。 一般來說，推薦系統(tǒng)性的日劑量從約0.1到約100 mg/kg體重可獲 得滿意的結(jié)果。對較大的哺乳動物如人類，推薦的日劑量在約0.5到約 2000mg范圍內(nèi)，可方4更地例如以每天四次的分份劑量進行給藥。
本發(fā)明的組合物可依賴于所治療的疾病或病癥和組合物中存在的活性 藥物而與協(xié)同藥物聯(lián)合給藥。本發(fā)明的包含式I的吲咮基馬來酰亞胺衍生 物的組合物，可以同時或者先后與其他免疫調(diào)節(jié)方案中的藥物、或其他例 如用于治療或預(yù)防同種或異種移植的急性或慢性排斥反應(yīng)或炎癥或自身免 疫性疾病的抗炎藥物聯(lián)合給藥。例如，它們可以與如下物質(zhì)聯(lián)用環(huán)孢菌 素、子嚢霉素或它們的免疫抑制性類似物或衍生物，例如環(huán)孢菌素A、環(huán) 孢菌素G、 FK-506、 ABT-281、 ASM981; mTOR抑制劑如雷帕霉素、40-氧-(2畫羥基曙乙基)-雷帕霉素、CCI779、 ABT578、 biolimus-7、 biolimus-9、 TAFA-93、 AP23573、 AP23464或AP23841等等；皮質(zhì)激素；環(huán)磷酰胺； 咪唑硫嘌呤；氨曱喋呤；S1P受體調(diào)節(jié)劑如FTY720或其類似物；來氟米 特或其類似物；咪唑立賓；麥考酚酸；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素 或其類似物；免疫抑制性單克隆抗體，例如白細胞受體如MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CDlla/CD18、 CD7、 CD25、 CD 27、 B7、 CD40、 CD45、 CD58、 CD 137、 ICOS、 CD150 (SLAM)、 0X40、 4醒1BB或它們的配基如 CD154的單克隆抗體；或其他免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分 CTLA4胞外結(jié)構(gòu)域或其突變體的重組結(jié)合分子，例如結(jié)合非CTLA4蛋白 序列的至少一部分CTLA4胞外結(jié)構(gòu)域或其突變體，例如CTLA4Ig (例如 命名為ATCC 68629的)或其突變體例如LEA29Y;或其他粘附分子抑制劑， 例如單克隆抗體或低分子量抑制劑，包括LFA-1拮抗劑、選擇素拮抗劑和 VLA-4拮抗劑。本發(fā)明包含式I的丐1咮基馬來酰亞胺衍生物的組合物也可 以同時或先后與抗增殖藥物如化療藥物例如在癌癥治療中聯(lián)合給藥，或在
糖尿病治療中與抗糖尿病藥物聯(lián)合給藥。這些協(xié)同給藥的免疫抑制劑、免 疫調(diào)節(jié)劑、抗炎、抗增殖或抗糖尿病藥物的劑量可依賴于所用協(xié)同藥物的 類型、所用的具體藥物、所治療的病癥等等而改變。
因此，本發(fā)明進一步提供了 1.1 一種用于在需要這類治療的個體中預(yù)防或治療上面所述的由T淋巴細 胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病或病癥的如上所定義的適于口服給藥的固體 藥物組合物。
2.1在需要這類治療的個體中預(yù)防或治療上面所述的由T淋巴細胞和/或 PKC介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括對所述個體給予有效量的 如上定義的適于口服給藥的固體藥物組合物。
2.2在需要這類治療的個體中預(yù)防或治療上面所述的急性或慢性移植排斥 反應(yīng)或T細胞介導(dǎo)的炎性疾病或自身免疫疾病的方法，該方法包括對 所述個體給予有效量的如上定義的適于口服給藥的固體藥物組合物。
2.3在需要這類治療的個體中預(yù)防或治療上面所述的由T淋巴細胞和/或 PKC介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括聯(lián)合給予、例如同時或先 后給予治療有效量的如上定義的適于口服給藥的固體藥物組合物和第 二藥物，所述的第二藥物是免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎、抗增殖 或抗糖尿病的藥物，例如上面所述的。
3. —種治療組合，例如藥盒，其包含a)如上定義的適于口服給藥的固體 藥物組合物，和b)至少一種選自免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎、 抗增殖或抗糖尿病的藥物的第二藥物。組分a)和組分b)可以同時或先 后使用。該藥盒可包含其用藥說明。
4. 如上所定義的適于口服給藥的固體藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療 上面所述的由T淋巴細胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用 途。
現(xiàn)參照以下的具體實施方案來描述本發(fā)明。 以下的實施例是本發(fā)明非限制性的例證?；衔顰: 3-(lH-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基卜吡咯 -2，5-二酮乙酸鹽
Sta-RX1500:可直接壓縮的淀粉，來自CoIorcon/^司。 實施例1
將250 g化合物A與200 g噴霧干燥的乳糖、200 g微晶纖維素、12.5 g 羥丙基甲基纖維素3厘泊、40 g Star-RX 1500和2.5 g膠態(tài)二氧化硅(Aerosil 200)混合然后過篩。繼而混合物用1000pm篩網(wǎng)在FrewittMGI設(shè)備(Key International Inc.美國)中研磨。使用800 Jim篩網(wǎng)對硬脂酸鎂過篩并將5 g 篩過的硬脂酸鎂與化合物A的混合物混合以產(chǎn)生產(chǎn)物組合物。
接著使用18mm長的模具在壓片機上擠壓產(chǎn)物組合物以形成250 mg 強度的藥片，每片含有250mg化合物A、 200 mg噴霧干燥的乳糖、200 mg微晶纖維素、12.5mg羥丙基曱基纖維素3厘泊、40 mg Star-RX 1500、 2.5 mg膠態(tài)二氧化硅和5 mg石更脂酸鎂。
最后涂覆常規(guī)的水基薄膜包衣。
實施例2:
在另一個實施例中，除了微晶纖維素由微晶硅化纖維素代替之外，重 復(fù)實施例1的過程。
實施例3:
在另 一個實施例中，除了羥丙基甲基纖維素由聚乙烯吡咯烷酮30代 替之外，重復(fù)實施例l的過程。
實施例4:
除了化合物A由3-(lH-丐l咮-3-基)-4-2-(旅喚-l-基)-喹唑啉-4-基p比咯 -2，5-二酮代替之外，重復(fù)實施例1到3的過程。
實施例5:
除了化合物A由3-[3-(4，7-二氮雜-螺[2.5辛-7-基)-異喹啉-1-基-4-(7-甲基-lH-吲味-3-基)-吡咯-2，5-二酮代替之外，重復(fù)實施例1到3的過程。
權(quán)利要求
1.一種適于口服給藥的固體藥物組合物，其包含游離形式或可藥用鹽形式的式I的吲哚基馬來酰亞胺衍生物其中，Ra是氫、C1-4烷基或被羥基、氨基、NHC1-4烷基或N(二-C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；Rb是氫或C1-4烷基；R是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基團，其中，R1、R4、R7、R8、R11和R14各自是羥基；巰基；雜環(huán)殘基；NR16R17，其中R16和R17各自獨立的是氫或C1-4烷基，或者R16和R17與它們結(jié)合的氮原子共同構(gòu)成雜環(huán)殘基；或式α的基團，-X-Rc-Y (α)其中，X是直鍵、氧、硫或NR18，其中R18是氫或C1-4烷基；Rc是C1-4亞烷基或其中一個CH2被CRxRy代替的C1-4亞烷基，其中Rx和Ry一個是氫而另一個是甲基、Rx和Ry二者均為甲基或者Rx和Ry共同構(gòu)成-CH2-CH2-；且Y與末端碳原子結(jié)合并且選自羥基、雜環(huán)殘基和-NR19R20，其中R19和R20各自獨立的是氫、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基或在末端碳原子上任選的被羥基取代的C1-4烷基，或R19和R20與它們結(jié)合的氮原子共同構(gòu)成雜環(huán)殘基；R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12、R13、R15和R’15各自獨立的是氫、鹵素、C1-4烷基、CF3、羥基、巰基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NHC1-4烷基或N(二-C1-4烷基)2或氰基；或者E是-N＝而G是-CH＝，或者E是-CH＝而G是-N＝；且A環(huán)是任選取代的。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含基于組合物總重 量的20到70重量％的吲味基馬來酰亞胺衍生物，其中在片劑的情況中， 組合物的總重量是指整個片芯的重量。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其還包含至少一種填充劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述組合物包含基于組合物總重 量的15到65重量％的填充劑，其中在片劑的情況中，組合物的總重量是 指整個片芯的重量。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項的組合物，其包含至少一種崩解劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物包含基于組合物總重 量的5到15重量％的崩解劑，其中在片劑的情況中，組合物的總重量是指 整個片芯的重量。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項的組合物，其包含至少一種助流劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物包含基于組合物總重 量的0.5到1重量％的崩解劑，其中在片劑的情況中，組合物的總重量是 指整個片芯的重量。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項的組合物，其包含至少一種潤滑劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述組合物包含基于組合物總重 量的0.5到1重量％的潤滑劑，其中在片劑的情況中，組合物的總重量是 指整個片芯的重量。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項的組合物，其包含至少一種粘合劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的組合物，其中所述組合物包含基于組合物總 重量的0到5重量％的粘合劑，其中在片劑的情況中，組合物的總重量是 指整個片芯的重量。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項的組合物，其包含至少一種表面活性劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中所述組合物包含基于組合物總 重量的0到3重量％的表面活性劑，其中在片劑的情況中，組合物的總重 量是指整個片芯的重量。
15. 根據(jù)權(quán)利要求3至14中任意一項的組合物，其中的填充劑選自 乳糖、微晶纖維素、微晶硅化纖維素、淀粉、磷酸鉤和糖類。
16. 根據(jù)權(quán)利要求5至15中任意一項的組合物，其中的崩解劑選自 天然淀粉、可直接壓縮的淀粉、改性淀粉、淀粉衍生物、交聯(lián)的聚乙烯吡 咯烷酮、海藻酸或海藻酸鈉、異丁烯酸二乙烯基苯共聚物鹽和交聯(lián)的羧甲 基纖維素鈉。
17. 根據(jù)權(quán)利要求7至16中任意一項的組合物，其中的助流劑選自 二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉和滑石。
18. 根據(jù)權(quán)利要求9至17中任意一項的組合物，其中包含硬脂酸鎂 作為助流劑。
19. 根據(jù)權(quán)利要求11至18中任意一項的組合物，其中的粘合劑選自 淀粉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素 和聚乙烯吡咯烷酮，
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項的組合物，其中所述組合物M 嚢或片劑形式，片劑任選的被包衣。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至20中任意一項的組合物，其中的吲咪基馬來 酰亞胺衍生物包含3-(lH-吲哚-3-基)-4-2-(4-甲基-嗛，秦-1-基)-喹唑啉-4-基1-吡咯-2，5-二酮或其可藥用鹽。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至20中任意一項的組合物，其中的吲咪基馬來 酰亞胺衍生物包含3-(lH-丐l哚-3-基)-4-2-(哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯 -2，5-二酮或其可藥用鹽，
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至20中任意一項的組合物，其中的吲咮基馬來 酰亞胺衍生物包含3-3-(4，7-二氮雜-螺12.5辛-7-基)-異喹啉-1-基]-4-(7-甲基 -lH-。引味-3-基)-吡咯-2，5-二酮或其可藥用鹽。
24. 用于在需要這類治療的個體中預(yù)防或治療由T淋巴細胞和/或 PKC介導(dǎo)的疾病或病癥的根據(jù)權(quán)利要求1到23中任意一項的組合物。
25. 生產(chǎn)權(quán)利要求7到23中任意一項所述的適于口服給藥的固體藥 物組合物的方法，其包括(a)將權(quán)利要求l中定義的式I的吲味基馬來酰 亞胺衍生物與填充劑、崩解劑、助流劑和任選的粘合劑混合；(b)將從(a) 中獲得的混合物混合、干燥壓縮、碾磨、制粒、干燥或擠壓；(c)將從(b) 中獲得的混合物與潤滑劑混合；(d)任選地壓片和(e)任選地包衣。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中在步驟(b)中，混合物用濕法制粒、 滾筒壓制或壓縮。
27. —種在需要這類治療的個體中預(yù)防或治療由T淋巴細胞和/或 PKC介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括對所述個體給予有效量的權(quán) 利要求1到23中任意一項所述的適于口服給藥的固體藥物組合物.
28. 權(quán)利要求1到23中任意一項所述的適于口服給藥的固體藥物組 合物在制備用于預(yù)防或治療由T淋巴細胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病或病癥的 藥物中的用途，
全文摘要
本申請涉及適于口服給藥的包含水敏性藥物、優(yōu)選吲哚基馬來酰亞胺衍生物的固體藥物組合物、其生產(chǎn)方法和該藥物組合物的用途。
文檔編號A61K9/20GK101132792SQ200680006697
公開日2008年2月27日 申請日期2006年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日
發(fā)明者M-C·沃爾夫, P·吉塔爾 申請人:諾瓦提斯公司