專利名稱：：噻吩并吡啶衍生物及其作為hsp90調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法噻吩并吡梵衍生物及其作為HSP90調(diào)節(jié)劑的用途發(fā)明背景本發(fā)明基于的目的是尋找具有有價值的性質(zhì)的新化合物，特別是那些可以用于制備藥物的新化合物。本發(fā)明涉及其中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用的化合物，還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及所述化合物在治療其中HSP90發(fā)揮作用的疾病中的用途。細胞中蛋白的正確折疊和構(gòu)象由分子伴侶來確保并且對于蛋白質(zhì)的合成和降解之間的平衡的調(diào)節(jié)而言至關重要。這些分子伴侶對于細胞的許多重要功能例如細胞增殖和細胞凋亡的調(diào)節(jié)而言是很重要的(Jolly和Morimoto，2000;Smith等人，1998;Smith,2001)。熱激蛋白(HSP)組織的細胞對外部應激例如熱、低氧、氧化應激或毒性物質(zhì)例如重金屬或醇類有反應，伴有許多被稱為"熱激蛋白"(HSP)的分子伴侶的活化。HSP的活化保護細胞免受該類應激因素所引發(fā)的損害，加速生理學狀態(tài)的恢復并且導致細胞的應激耐受狀態(tài)。除了這種最初發(fā)現(xiàn)的由HSP引起的對抗外部應激的保護機理以夕卜，最終還描述了各HSP在正常無應激條件下的其它重要的分子伴侶功能。因此，多種HSP調(diào)節(jié)例如細胞的許多在生物學上重要的蛋白的正確折疊、細胞內(nèi)定位和功能或受控降解。HSP形成了具有各個基因產(chǎn)物的基因家族，其中各個基因產(chǎn)物的細胞表達、功能和定位在不同的細胞中不同。在該家族內(nèi)，命名和分類基于它們的分子量進行，例如HSP27、HSP70和HSP90。一些人類疾病是基于不正確的蛋白折疊(參見綜述例如Tytell等人，2001;Smith等人，1998)。因此，在這類情況中開發(fā)參與分子伴侶依賴性蛋白折疊機理的治療可能是有用的。例如，在阿爾茨海默病、朊病毒病或亨廷頓綜合征的情況中，不正確折疊的蛋白導致伴隨神經(jīng)變性i^艮的蛋白聚集。不正確的蛋白折疊也可以導致野生型功能的喪失，其可能產(chǎn)生不正確調(diào)節(jié)的分子和生理學功能的結(jié)果。HSP在腫瘤疾病中也非常重要。例如，表明某些HSP的表達與腫瘤的ii^階段有關(Martin等人，2000;Conroy等人，1996;Kawanishi等人，1999;Jameel等人，1992;Hoang等人，2000;Lebeau等人，1991)。HSP卯在細胞的許多重要致瘤信號途徑中發(fā)揮作用并且具有癌癥抑制活性的某些天然產(chǎn)物靶向于HSP卯的這一事實已經(jīng)產(chǎn)生了以下概念抑制HSP90功能在腫瘤疾病的治療中將是有用的。HSP90抑制劑17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)(格爾德霉素衍生物)目前正在進行臨床試驗。HSP90HSP90占總細胞蛋白質(zhì)量的約1-2%。其在細胞中通常為二聚體形式并且與許多蛋白、即所謂的輔分子伴侶有關(參見例如Pratt,1997)。HSP卯是細胞活力所必需的(Young等人，2001)并且通過與許多蛋白(其天然折疊已經(jīng)被外部應激例如熱激所改變)相互作用以便恢復最初的折疊或者防止蛋白的聚集而在對細胞應激的響應中發(fā)揮關鍵作用(Smith等人，l"8)。還表明HSP90作為對抗突變作用的緩沖劑是^艮重要的，推測其通過校正由突變造成的不正確的蛋白折疊而發(fā)揮作用(Rutherford和Lindquist，1998)。另外，HSP90還具有重要的調(diào)節(jié)作用。在生理條件下，HSP90與其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的同系物GRP94—起在確保構(gòu)象穩(wěn)定性和使多種關鍵客戶蛋白(clientprotein)成熟的細胞平衡中發(fā)揮作用。其可以被分為三組類固醇激素受體、Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)和多種蛋白例如突變的p53或端粒酶hTERT的催化亞單位的集合。這些蛋白各自在細胞的生理學和生物化學過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關鍵作用。人體內(nèi)的保守HSP90家族包括四種基因，即胞質(zhì)HSP90a、誘導型HSP90P同種型(Hickey等人，1989)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的GRP94(Argon等人，1999)和線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAPl(Felts等人，2000)。認為該家族的所有成員均具有相似的作用模式，但是與不同的客戶蛋白結(jié)合取決于它們在細胞中的定位。例如，ERBB2是GRP94的特異性客戶蛋白(Argon等人，1999)，而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1型腫瘤壞死因子受體(TNFRl)或視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(Rb)是TRAP1的客戶蛋白(Song等人，1995;Chen等人，1996)。HSP卯涉及許多與大量客戶蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的復雜的相互作用(Smith，2001)。雖然精確的分子細節(jié)尚不清楚，但是近年來在X-射線結(jié)晶學幫助下進行的生物化學實驗和研究已經(jīng)越來越能解釋HSP90分子伴侶功能的細節(jié)(Prodromou等人，1997;Stebbins等人，1997)。因此，HSP90是ATP-依賴性分子伴侶(Prodromou等人，1997)，其二聚化對ATP的水解而言很重要。ATP的結(jié)合導致環(huán)形二聚體結(jié)構(gòu)的形成，其中兩個N-末端結(jié)構(gòu)域彼此緊密接觸并且用作構(gòu)象的轉(zhuǎn)換開關(Prodromou和Pearl，2000)。已知的HSP90抑制劑所發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是苯醌安莎霉素類，其包括化合物除莠霉素(herbimydn)A和格爾德霉素。最初，用它們來檢測由用v-Src癌基因進行的轉(zhuǎn)化誘導的成纖維細胞中惡性表型的逆轉(zhuǎn)(Uehara等人，1985)。后來，體外(Schulte等人,1998)和在動物模型中體內(nèi)(Supko等人，l"5)證明了其強抗腫瘤活性。然后，在親和基質(zhì)上進行的免疫沉淀和研究表明格爾德霉素的主JMt用機理涉及與HSP90的結(jié)合(Whitesell等人，1994;Schulte和Neckers，1998)。另外，X-射線結(jié)晶學研究已經(jīng)表明格爾德霉素竟爭ATP結(jié)合位點并且抑制HSP90的內(nèi)在腺苷三磷酸酶活性(Prodromou等人，I"7;Panaretou等人，1998)。這防止了多聚HSP卯復合體的形成，所述復合體具有作為客戶蛋白的分子伴侶的功能。因此，客戶蛋白通過泛素-蛋白酶體途徑被降解。格爾德霉素衍生物17-烯丙基M-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)在細胞培養(yǎng)物和異種移植物腫瘤模型中在抑制HSP90、降解客戶蛋白和抗腫瘤活性方面表現(xiàn)出的性質(zhì)沒有變化(Schulte等人，19訴；Kelland等人，1999)，但是具有比格爾德霉素顯著更低的肝細胞毒性(Page等人，l的7)。17AAG目前正在進行I/II期臨床試驗。根赤殼素(大環(huán)抗生素)同樣表現(xiàn)出v-Src和v-Ha-Ras-誘導的成纖維細胞的惡性表型的修正作用(Kwon等人，1992;Zhao等人，1995)。作為HSP卯抑制的結(jié)果，根赤殼素降解許多信號蛋白(Schulte等人，1998)。X-射線結(jié)晶學研究已經(jīng)表明根赤殼素同樣與HSP90的N-末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并且抑制內(nèi)在腺苷三磷酸酶活性(Roe等人，1998)。如已知的那樣，香豆素類抗生素與細菌中HSP90同系物DNA促旋酶的ATP結(jié)合位點結(jié)合。香豆素類抗生素-新生霉素與HSP90的氣基末端、即與苯醌-安莎霉素和根赤殼素的HSP90位點不同的HSP90位點結(jié)合，苯醌-安莎霉素和根赤殼素與HSP90的N-末端結(jié)合(Marcu等人，2000b)。新生霉素對HSP90的抑制導致大量HSP90-依賴性信號蛋白降解(Marcu等人，2000a)。應用PU3(衍生自嘌呤的HSP90抑制劑)證明了信號蛋白例如ERBB2的降解。PU3在乳腺癌細胞系中導致細胞周期停止和分化(Chiosis等人，2001)作為治療靶標的HSP90由于HSP90參與調(diào)節(jié)許多在腫瘤的表型中十分重要的信號傳導途徑，并且由于發(fā)現(xiàn)了某些天然產(chǎn)物通過抑制HSP90的活性發(fā)揮其生物學作用，因此目前將HSP90作為開發(fā)腫瘤治療劑的新靶標進行試驗(Neckers等人，1999)。格爾德霉素、17AAG和根赤殼素的主要作用機理包括對ATP與蛋白N-末端的ATP結(jié)合位點的結(jié)合的抑制以及所產(chǎn)生的HSPSK)的內(nèi)在腺苷三磷酸酶活性的抑制(參見例如Prodromou等人，I"7;Stebbins等人，I"7;Panaretou等人，1998)。HSP90的腺苷三磷酸酶活性的抑制防止輔-分子伴侶的募集并且有助于HSP90雜復合體的形成，其通過泛素-蛋白S^Mt徑引起客戶蛋白發(fā)生降解(參見例如Neckers等人，19外；Kelland等人，l"9)。用HSP90抑制劑對腫瘤細胞進行處理導致對于例如細胞增殖、細胞周期調(diào)節(jié)和細胞凋亡的過程而言很重要的重要蛋白的選擇性降解。這些過程在腫瘤中常常失控(參見例如Hostein等人，:2001)。開發(fā)HSP90抑制劑的有吸引力的原理是可以通過同時降解多種與轉(zhuǎn)化表型有關的蛋白來實現(xiàn)強腫瘤治療作用。具體而言，本發(fā)明涉及抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP卯的化合物，包含這些化合物的組合物以及其用于治療HSP90-誘導的疾病的方法，所述HSP90-誘導的疾病例如是腫瘤疾病、病毒性疾病例如乙型肝炎(Waxman，2002);移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000);炎癥誘導的疾病(Bucci，2000)，例如類風濕性關節(jié)炎、津喘、多發(fā)性硬化、l型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸病；嚢性纖維化(Fuller，2000);與血管生成有關的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和肺瘤血管生成；感染性疾?。蛔陨砻庖咝约膊?；局部缺血；神經(jīng)再生的促進(Rosen等人，WO02/09696;Degranco等人，WO99/51223;Gold,US6,210,974Bl);纖維發(fā)生疾病，例如硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化(Strehlow，WO02/02123)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在保護正常細胞免受化療引起的毒性中的用途以及在不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病中的用途，所述疾病例如瘙癢病、克-雅病、亨廷頓病或阿爾茨海默病(Sittler，Hum.Mol.Genet"10,1307，2001;Tratzelt等人，Proc.Nat.Acad.Sci"92，2944，1995;Winklhofer等人，J.Biol.Chem"276，45160，2001)。WO01〃2779描述了嘌呤類化合物及其在治療GRP94(HSP90同系物或旁系同源物(paralogue))誘導的疾病中的用途，所述疾病例如腫瘤疾病，其中癌組織包括選自以下的肉瘤或癌纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫玟肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞性肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髄瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。A.Kamal等人在TrendsinMolecularMedicine,第10巻，第6期，2004年6月中描述了HSP90活化的治療和診斷應用，特別是用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。因此，特異地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控HSP90的小化合物的鑒定是合乎需要的并且是本發(fā)明的目標。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有十分有價值的藥理學性質(zhì)，同時可被良好地耐受。特別是它們表現(xiàn)出抑制HSP90的性質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及作為用于治療和/或預防所述疾病的藥物和/或藥物活性成分的式I化合物以及式I化合物在制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途，并且還涉及治療所述疾病的方法，該方法包括給需要該類施用的患者施用一種或多種式I化合物。宿主或患者可以屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。對于實驗研究而言，動物才莫型是值得關注的，在這些情況中它們提供了用于治療人疾病的模型。現(xiàn)有技術WO2005/00300Al描述了作為HSP90抑制劑的三峻衍生物。WO00/53169描述了香豆素或香豆素衍生物抑制HSP90。WO03/041643A2公開了抑制HSP90的玉米赤霉醇(zearalanol)衍生物。在WO2004/050087Al和WO2004/056782Al中公開了在3-或5-位被芳族基團取代的抑制HSP卯的吡喳衍生物，WO03/055860Al描述了作為HSP90抑制劑的3，4-二芳基吡唑。在WO02/36075A2中公開了具有抑制HSP90性質(zhì)的嘌呤衍生物。WO01/72779描述了嘌呤化合物以及其在治療GRP94(HSP90的同系物或旁系同源物^秀導的疾病中的用途，所述疾病例如腫瘤疾病，其中癌組織包括選自以下的肉瘤或癌纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、骨髄癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞性肝癌、膽管癌、癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、；f^果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。WO01/72779還公開了其中所提及的化合物在治療病毒性疾病中的用途，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰滲病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒(叫uinovirus)、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻滲病毒、風疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-H)。WO01/72779還描述了其中所提及的化合物在GRP94調(diào)控中的用途，其中被調(diào)控的生物學GRP94活性引起個體的免疫反應、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運、從低KV缺氧應激恢復、從營養(yǎng)不良恢復、從熱應激恢復或它們的組合，和/或其中障礙是癌癥、感染性疾病、與被破壞的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運有關的障礙、與缺血/再灌注有關的障礙或它們的組合，其中與缺血/再灌注有關的障礙是心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術、心肺動脈分流手術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風、血松栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激的后果。最后，WO01/72779描述了有效量GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于改變隨后細胞對個體組織位點局部缺血狀態(tài)的反應，其是通過用GRP94蛋白調(diào)節(jié)劑對所述組織位點的細胞進行處理從而使細胞中GRP94活性增加至改變隨后細胞對局部缺血狀態(tài)的反應的程度，其中所述的隨后的局部缺血狀態(tài)優(yōu)選心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術、心肺動脈分流手術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激的后果，或者其中所述的組織位點是移植的供體組織。其它文獻ArgonY和SimenBB.1999"Grp94，anERchaperonewithproteinandpeptidebindingproperties(Grp94，具有蛋白質(zhì)和肽結(jié)合性質(zhì)的ER分子伴倡)"，Semin.CellDev.Biol"第10巻，第495-505頁。BijlmakersM-JJE，MarshM.2000"Hsp90isessentialforthesynthesisandsubsequentmembraneassociation,butnotthemaintenance,oftheSrc-kinasep561ck(Hsp90對于Src-激酶p561ck的合成和隨后的膜結(jié)合是重要的，但是對于其維持不是重要的)"，Mol.Biol.Cell,第11巻(5)，第1585-1595頁。BucciM;RoviezzoF;CicalaC;SessaWC，CirinoG.2000"Geldanamycin,aninhibitorofheatshockprotein90(Hsp90)mediatedsignaltransductionhasanti-inflammatoryeffectsandinteractswithglucocorticoidreceptorinvivo(格爾德霉素-一種熱激蛋白90(Hsp90)介導的信號轉(zhuǎn)導抑制劑-具有抗炎作用并且在體內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體相互作用)"，Brit.J.Pharmacol.,第131巻(l),第13-16頁。CarrerasCW,SchirmerA，ZhongZ，SantiVS.2003"Filterbindingassayforthegeldanamycin-heatshockprotein90interaction(格爾德霉素-熱激蛋白90相互作用的濾器結(jié)合分析)"，AnalyticalBiochem.,第317巻，第40-46頁。ChenC-F，ChenY，DaiKD，ChenP-L，RileyDJ和LeeW-H.1996"Anewmemberofthehsp90familyofmolecularchaperonesinteractswiththeretinoblastomaproteinduringmitosisandafterheatshock(分子伴4呂的hsp卯家族的新成員在有絲分裂期間和熱激后與視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白相互作用)"，MoLCell.Biol"第16巻，第4691-4699頁。ChiosisG，TimaulMN，LucasB，MunsterPN，ZhengFF，Sepp-LozenzinoL和RosenN.2001"AsmallmoleculedesignedtobindtotheadeninenucleotidepocketofHSP90causesHer2degradationandthegrowtharrestanddifferentiationofbreastCancercells(被設計用來與HSP90的腺苷酸袋結(jié)合的小分子導致Her2降解和乳腺癌細胞的生長抑制和分化)"，Chem.Biol.，第8巻，第289-299頁。ChiosisG，LucasB，ShtilA，H腦oH，RosenN2002"Developmentofapurine-scaffoldnovelclassofHSP90bindersthatinhibittheproliferationofcancercellsandinducethedegradationofher2tyrosinekinase(~""^類新的抑制癌細胞增殖并且誘導her2酪氨酸激酶降解的嘌呤框架的HSP90結(jié)合劑的開發(fā))，，.BioorganicMed.Chem.，第10巻，第3555-3564頁。ConroySE和LatchmanDS.1996"Doheatshockproteinshavearoleinbreastcancer(熱激蛋白在乳腺癌中發(fā)揮作用嗎？)，，，Brit.J.Cancer,第74巻，第717-721頁。FeltsSJ，OwenBAL，NguyenP，TrepelJ，DonnerDB和ToftDO.2000"TheHSP90-relatedproteinTRAPlisamitochondrialproteinwithdistinctfunctionalproperties(HSP90-相關蛋白TRAPl是具有不同功能性質(zhì)的線粒體蛋白)"，J.Biol.Chem.，第5巻，第3305-3312頁。FullerW，CuthbertAW.2000"Post-translationaldisruptionofthedeltaF508cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator(CFTR)-molecularChaperonecomplexwithgeldanamycinstabilisesdeltaF508CFTRintherabbitreticulocytelysate(SF508嚢性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白(CFTR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、NHA、NAA，、OCONH2、OCONHA、OCONAA，、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHS02OA、NAS02OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA，或NACONAA，，Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以被以下基團單、二或三取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、N02、CN、(CH2)nAr，、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、S02A、CONH2、S02NH2、CONHA、CONAA，、S02NHA、S02NAA，、NH2、NHA、NAA，、OCONH2、OCONHA、OCONAA，、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHS02OA、NAS02OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA，、NACONAA，、S02A、=S、-NH、=NA和/或=0(絲氧)，Hal表示F、CI、Br或I，n表示0、1、2、3或4，S表示0或1。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和權利要求1-14的式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)將式II化合物與式III化合物反應在式II化合物中，R1、議2和！13具有權利要求1中指定的含義，在式III化合物中，Y具有權利要求1中指定的含義，并且Z表示Cl、Br、I或游離的或反應官能性修飾的OH基團，或者(b)通過例如以下方法將一個或多個基團R1、R2、W和/或Y轉(zhuǎn)化為一個或多個基團R1、R2、RS和/或Y，i)將硝基還原為氛基，ii)將酯基水解為羧基，iii)通過還原性胺化將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺，iv)將羥基烷基化，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。本發(fā)明還涉及這些化合物的7K合物和溶劑化物?；衔锏娜軇┗镏傅氖怯捎谒鼈兊南嗷ノΧ纬傻亩栊匀軇┓肿釉诨衔锷系募雍衔铩-CO-CH溶劑化物是例如一或二水合物或醇化物。本發(fā)明的式I化合物還可以以互變異構(gòu)形式存在。式I包括所有的這些互變異構(gòu)形式。可藥用衍生物指的是例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。前藥衍生物指的是已經(jīng)被例如烷基或?；?、糖或寡肽進行了修飾并且在生物體內(nèi)可迅速裂解從而產(chǎn)生本發(fā)明的有效化合物的式I化合物。這些還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.jji，61-67(1995)中所述。表達"有效量"指的是在組織、系統(tǒng)、動物或人中產(chǎn)生所尋求的或所希望的生物學或醫(yī)學響應、例如研究者或醫(yī)師所尋求的或所希望的生物學或醫(yī)學響應的藥物或藥物活性成分的量。另外，表達"治療有效量"指的是與沒有接受該量的相應個體相比具有下列結(jié)果的量改善的瘙愈治療，疾愈，防止或消除疾病、疾病表現(xiàn)、疾病狀態(tài)、不適、障礙或副作用，或者減少了疾病、不適或障礙的逸艮。術語"治療有效量"還包括有效增強正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構(gòu)體的混合物，例如比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的兩種非對映異構(gòu)體的混合物。特別優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。對于出現(xiàn)一次以上的所有基團而言，它們的含義都是彼此獨立的。在上下文中，基團和參數(shù)R1、R2、W和Y具有式I中指定的含義，除非另有it明。A或A，優(yōu)選表示烷基，是直鏈(線性)或支鏈的，并且具有l(wèi)、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A或A，特別優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，另外還有戊基、l-、2-或3-甲基丁基、l，l-、1，2-或2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、l-、2-、3-或4-曱基戊基、l，l-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3國或3，3-二甲基丁基、l畫或2-乙基丁基、l-乙基-l-曱基丙基、l-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1,2，2-三甲基丙基。A或A，非常特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或l，l，l-三氟乙基，另外還有氟甲基、二氟甲基或溴甲基。A或A，還表示環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。A或A，還表示Alk。Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，例如乙烯基或丙烯基。環(huán)烷基亞烷基表示例如環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基甲基或環(huán)戊基乙基。CVdo亞烷基優(yōu)選表示亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基，異亞丙基、異亞丁基、仲亞丁基、l-、2-或3-甲基亞丁基、l，l-、1，2-或2,2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、l-、2-、3-或4-甲基亞戊基、l，l-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、l-或2-乙基-亞丁基、l-乙基-l-甲基亞丙基、l-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基，特別優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。亞鏈烯基表示具有2-10個C原子，具有2個游離的化合價并且包含至少一個雙鍵的烴鏈。Ac表示乙酰基，Bzl表示爺基，Ms表示-S02CH3。Y表示OH;OA，優(yōu)選甲氧基；SH;SA，優(yōu)選甲基硫烷基；氨基；NHA，優(yōu)選甲基M;NAA，，優(yōu)選二甲基^J^或二乙基^J^W優(yōu)選表示OH或OA，例如甲氧基；進一步是H或Hal。R3優(yōu)選表示H、Hal、OH或OA,例如甲氧基。X優(yōu)選表示直鏈或支鏈的C廣d。亞烷基，其中C廣d。亞烷基是未取代的或被以下基團單、二、三或四取代OA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(=0)A、C(=0)Ar、CONH2、CONHA、CONAA，、NH2、NHA、NAA，、NHCOOA和/或-0并且其中1、2或3個C基團可以被0、S、SCh和/或NH基團代替。Ar表示例如苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?M苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-曱基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲基樣羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰#^苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二曱基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲基氨基絲)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二乙基M)苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?(曱基亞磺酰"tJ0苯基、鄰-、間-或?qū)?(甲基磺酰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?M苯基、鄰-、間-或?qū)?脲基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲?；交?、鄰-、間-或?qū)?乙?；交?、鄰-、間-或?qū)?氨基磺?；交⑧?、間-或?qū)?M苯基、鄰-、間-或?qū)?絲甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?絲甲氧基苯基，進一步優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4畫、2，5-、2，6醒、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-#^-4-氯-苯基、2-#J>-3-氯-苯基、2-M-4-氯-苯基、2-#^-5-氯-苯基或2-^J^-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-苯基或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6誦三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對-碘苯基、3，6-二氯-4-M苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰絲苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4腸乙酰#^苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選表示例如苯基，它是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA和/或Hal。Ar，優(yōu)選表示例如苯基，它是未取代的或被Hal單、二或三取代。不考慮是否進一步被取代，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、l-、2-或3-吡咯基、l-、2-、4-或5-咪峻基、l-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4畫或5-噁唑基、3-、4-或5-異鳴唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異漆哇基、2-、3-或4-他t基、2-、4-、5-或6-嘧t基，進一步優(yōu)選1，2，3-三喳_1_、-4-或-5-基、1，2，4-三喳-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2,3-嗜、二哇-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-瘞二哇-3-或-5-基、1，2，3-噢二唑-4-或-5-基、3-或4-喊溱基、吡溱基、l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲味基、4-或5-異吲哚基、l-、2-、4-或5-苯并咪峻基、l-、2誦、3-、4-、5-、6-或7-吲峻基、l-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡喳基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁哇基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻喳基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻哇基、4-、5-、6-或7-苯并-2，l，3-5悉二峻基、2-、3-、4國、5漏、6-、7-或8畫唾啉基、l隱、3-、4-、5-、6-、7-或8國異奮啉基、3-、4曙、5-、6-、7-或8陽噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-會唑啉基、5-或6-會喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-l，4-悉溱基，進一步優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2,1，3-苯并瘞二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并噴、二唑-5-基。雜環(huán)基還可以是部分或完全氫化的。因此，Het還可以表示例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-吹喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氬-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4畫或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2陽、畫3-、-4-或攀5-"比咯基、l-、2畫或3-吡咯烷基、四氫-l-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-他哇基、四氫-l-、-3-或-4-他峻基、1，4-二氫-1畫、-2-、-3-或陽4-他咬基、1，2，3，4-四氫幽l-、畫2-、-3-、-4-、-5-或-6誦p比1^、l-、2-、3-或4-p底1^、2畫、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-他喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-l-、-3-或-4-鈦喚基、六氫-l-、-2-、-4-或-5-嘧^!^基、l-、2-或3-派溱基、1，2，3，4-四氫-1畫、畫2-、-3誦、-4-、-5陽、-6-、-7-或-8-*基、1,2，3，4-四氫-l-、謹2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或國8-異會啉基、2-、3-、5-、6-、7誦或8-3，4-二氬-2H-苯并-l，4-噁溱基，進一步優(yōu)選2，3-亞甲基二絲苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2，3-亞乙基二絲苯基、3,4-亞乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二IU&)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2,3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或者3，4-二氫-2H-l，5-苯并二氧雜萆-6-或-7-基，另外優(yōu)逸2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。Het優(yōu)選表示具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被以下基團單、二或三取代Hal、OH、OA、A、(CH2)nAr，、(CH2)nCOOA和/或=0(羰基氧)。Het特別優(yōu)選表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被以下基團單、二或三取代A、(CH2)nAr，和/或(CH2)nCOOA。在進一步的實施方案中，Het優(yōu)選表示具有l(wèi)至2個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被以下基團單、二或三取代A、(CH2)nAr，和/或(CH2)nCOOA，其中A優(yōu)選表示曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或三氟甲基。在進一步的實施方案中，Het特別優(yōu)選表示哌啶、哌溱、吡咯烷、吡淀、吡咯或異噴、唑，它們各自是未取代的或被以下基團單、二或三取代A、(CH2)nAr，和/或(CH2)nCOOA，其中A優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或三氟甲基。式I化合物可以具有一個或多個手性中心并且因此以多種立體異構(gòu)形式存在。式I包括所有這些形式。因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個所述基團具有以上指定的優(yōu)選含義之一的式I化合物。一些優(yōu)選的化合物組可以用以下亞式Ia至II來表示，其與式I一致并且其中沒有更詳細指明的基團具有式I中指定的含義，但是其中在Ia中，Y表示OA或NH2;在Ib中，W表示OH或OA;在Ic中，R3表示H、Hal、OH或OA;在Id中，X表示直鏈或支鏈的d-do亞烷基，其中d-do亞烷基是未取代的或被以下基團單、二、三或四取代OA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(-O)A、C(:O)Ar、CONH2、CONHA、CONAA，、NH2、NHA、NAA，、NHCOOA和/或=0并且其中1、2或3個C基團可以被O、S、S02和/或NH基團代替；在Ie中，Q表示H、Ar或Het;在If中，Ar表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA和/或Hal;在Ig中，Ar，表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二或三取代A、OA和/或Hal;在Ih中，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以4皮以下基團單、二或三取代A、(CH2)nAr，和/或(CH2)nCOOA;在Ii中，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以,皮F和/或Cl代替；在Ij中，Y表示OH、OA、SH、SA、NH2、NHA或NAA，，Rt表示Hal、OH、OA、SH、SA、H或A，R2表示H、Hal、-O-(X)s-Q，R3表示H、Hal、OH或OA，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，X表示直鏈或支鏈的d-d。亞烷基，其中d-d。亞烷基是未取代的或被以下基團單、二、三或四取代OA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(=0)A、C(=0)Ar、CONH2、CONHA、CONAA，、NH2、NHA、NAA，、NHCOOA和/或=0并且其中1、2或3個C基團可以被O、S、S02和/或NH基團代替，Q表示H、Ar或Het，Ar表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA和/或Hal，Ar，表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二或三取代A、OA和/或Hal，Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被以下基團單、二或三取代A、(CH2)。Ar，和/或(CH2)nCOOA，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，s表示0或l(在Ik中，Y表示OA或NH2，R'表示Hal、OH或OA,R2表示H、Hal、-O-(X)s-Q,R3表示H、Hal、OH或OA，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，X表示直鏈或支鏈的d-do亞烷基，其中C廣C,o亞烷基是未取代的或,皮以下基團單、二、三或四取^:OA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(:O)A、C(=0)Ar、CONH2、CONHA、CONAA，、NH2、NHA、NAA，、NHCOOA和/或-0并且其中1、2或3個C基團可以被0、S、SO;j和/或NH基團代替，Q表示H、Ar或Het,Ar表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA和/或Hal，Ar，表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二或三取代A、OA和/或Hal，Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被以下基團單、二或三取代A、(CH2)nAr，和/或(CH2)nCOOA,Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，s表示0或lj及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。優(yōu)選選自以下的式I化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-bl吡啶("A1")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A2")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡淀("A2a，，)，2_氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，3-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-1)吡啶("A2b")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A3")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A5")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A6")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A8")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基苯基)噻吩并[2，3-bl吡啶("A8a")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A8b，，)，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲基硫烷基苯基(methylsulfanilphenyl))噻吩并[2，3國b吡梵("A8c，，)，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8h")，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基苯基)噻吩并2，3-blp比吱("A8i，，)，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟甲氧基苯基)漆吩并[2，3-bp比咬("A8j"),2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲基硫烷基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8k")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4，5-二甲氧基苯基)噻吩并2，3仲比咬("A81")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-溴-5-羥基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8m")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-二氟甲氧基-3-羥基苯基)噻吩并[2，3-b吡淀("A8n")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲基-3-羥基苯基)噻吩并I2，3-b吡啶("A8o")，2-氨基羰基-3，6-二#^-5-絲-4-[3-(5-乙氧基羰基戊氧基)-4-甲氧基苯基i噻吩并[2,3-b吡啶("A4")，2-絲羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-3-(4-乙氧基羰基丁氧基)-4-甲氧基苯基l噻吩并2,3-bl吡咬("A7")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-3-(4-羧基丁氧基)-4-甲氧基苯基噻吩并2，3-bj吡咬("A7a")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[3-(5-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基噻吩并[2，3-bl吡啶("A7b")，2-氨基羰基-3，6-二M-5-氰基-4-[3-(3-乙氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基l噻吩并[2，3-b吡啶("A7c")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基噻吩并[2,3-bl吡啶("A7d")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A8bis")，2-乙氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3，4-二曱氧基苯基)噻吩并2，3-b吡咬("A9")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噻吩并2，3-bj吡啶("A8d")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基苯基)噻吩并2，3-bl吡啶("A8e")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟甲氧基苯基)瘞吩并[2，3-bp比咬("A8f)，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-曱基硫烷基苯基)瘞吩并P，3-b吡咬("A8g")，及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。特別優(yōu)選的化合物是選自"Al"、"A4"、"A7"、"A7a"、"A7b"、"A7c"、"A21"、"A693"的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。另外，本發(fā)明的化合物以及用于它們的制備的原料通過如文獻(例如標準著作，例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie有機化學方法l，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的本身已知的方法制備，明確地說，在已知的并且適于所述反應的反應條件下制備。也可以應用這里沒有更詳細提及的本身已知的方法的變通實施方案。如果需要的話，原料也可以通過不從反應混合物中分離出，而是立即將其進一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物從而原位形成。起始化合物通常是已知的。如果它們是新的，那么它們可以用本身已知的方法制備。式I化合物可以優(yōu)選通過將式II化合物與式III化合物反應來獲得。式II和III化合物通常是已知的。如果它們不是已知的，那么它們可以用本身已知的方法制備。在式III化合物中，Z優(yōu)選表示Cl、Br、I或反應修飾的OH基團，例如具有1-6個C原子的烷基磺酰基氧基(優(yōu)選甲基磺?；趸?或具有6-10個C原子的芳基磺?；鵯L^(優(yōu)選苯基-或?qū)妆交酋；趸?。Z特別優(yōu)選表示Cl。反應通過本領域技術人員已知的方法進行。反應優(yōu)選在堿性條件下進行。適宜的堿優(yōu)選堿金屬氫氧化物，包含氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及多種有杌喊，例如旅咬或二乙醇胺。反應在適宜的惰性溶劑中進行。適宜的惰性溶劑的實例是烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二曱亞砜(DMSO);二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。溶劑特別優(yōu)選例如水和/或四氫呋喃。根據(jù)所用的條件，反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約-30X:至140匸，通常為-10r至130lC，特別是約30匸至約125匸。式I化合物還可通過溶劑解(特別是水解)或氫解從官能衍生物中釋放獲得。對于溶劑解或氫解優(yōu)選的原料是那些含有代替一個或多個游離氨基和/或羥基的相應保護的氛基和/或羥基，優(yōu)選那些具有代替與N原子鍵合的H原子的M保護基，例如那些與式I一致的、但包含代替NH2基團的NHR，基團(其中R，表示M保護基，例如BOC或CBZ)。優(yōu)選的原料還包括那些含有代替羥基中的氬原子的羥基保護基，例如那些與式I一致的、但包含代替羥基苯基的R"O-苯基(其中R"表示羥基保護基)。在原料的分子中也可能有多種相同的或不同的保護的氨基和/或羥基存在。如果保護基彼此不同的話，在很多情況中可以選擇性將它們裂開。術語"氨基保護基"是已知的通用術語并且涉及適于保護(封閉)氨基而免于化學反應，但是在分子其它部位的所需反應結(jié)束后又比較容易除去的基團。典型的這類基團特別是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護基在所需反應(或反應順序)之后除去，因此它們的類型和大小并不重要；但是，優(yōu)選的是那些具有1至20個、特別是l至8個碳原子的M保護基。術語"?；?可以在最廣意義上被理解為與本方法有聯(lián)系。它包括衍生自以下基團的?；咀宓?、芳香脂肪族的、芳族的或者雜環(huán)羧酸或磺酸，并且特別是烷氧基g、芳基氧基氣基并且特別是芳烷氧基羰基。這類?；膶嵗峭轷；?，例如乙?；?、丙?；投□；环纪轷；?，例如苯基乙?；?；芳?；绫郊柞；图妆交?；芳基氧基烷跣基，例如POA;烷HiJl基，例如甲H^羰基、乙lL^羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ("芐氧g")、4-曱氧基-節(jié)H^羰基和FMOC;以及芳基磺?；?，例如Mtr、Pbf或Pmc,優(yōu)選^^保護基是BOC和Mtr，還可以是CBZ、FMOC、千基和乙?；?。術語"羥基保護基"同樣是已知的通用術語并且涉及適于保護羥基免于化學反應，但是在分子其它部位的所需反應結(jié)束后又比較容易除去的基團。典型的這類基團是上面提及的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，還可以是烷基。由于羥基保護基在所需化學反應或反應順序之后除去，因此它們的性質(zhì)和大小并不重要。優(yōu)選具有1至20個、特別是1至10個碳原子的基團。這類羥基保護基的實例特別是節(jié)基、對硝基苯甲?；譤t?；?、叔丁基和乙?；?，其中特別優(yōu)選節(jié)基和叔丁基。COOH基團優(yōu)選以其叔丁基酯的形式被保護。式I化合物從它們的官能衍生物中釋放出來取決于所使用的保護基，例如使用強酸，有利地使用TFA或高氯酸，但也可以使用其它強無機酸，例如鹽酸或硫酸；強有機羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如笨磺酸或?qū)妆胯?。另外的惰性溶劑的存在是可能的，但不是?jīng)常必需的。適宜的惰性溶劑優(yōu)選有機溶劑，例如羧酸類，例如乙酸；醚類，例如四氫呋喃或二巧惡烷；酰胺類，例如DMF;卣化的烴，例如二氯甲烷；還可以是醇類，例如甲醇、乙醇或異丙醇；以及水。上述溶劑的混合物也是適宜的。在不添加其它溶劑時TFA優(yōu)選過量使用，而高氯酸優(yōu)選以乙酸和70%高氯酸(比例為9:i)的混合物形式使用。裂解反應溫度有利地為約ox:至約50X:，優(yōu)選15。C至30。C(室溫)。BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基團可以例如優(yōu)選在15。C至30。C下，在二氯甲烷中，用TFA裂解或在二噁烷中用約3至5NHC1裂解，并且FMOC基團可以在15。C至30"C下，用約5至50%的二甲胺、二乙胺或哌咬的DMF溶液裂解。醚(例如甲醚)的裂解是在上文指出的適宜的溶劑中進^f亍，優(yōu)選通過加入三溴化硼來進行。反應特別優(yōu)選在二氯甲烷中進行，反應溫度為約-3ox:至5ot;,通常為-20°(:至20匸，特別是約-15匸至約0匸。可以通過氫解除去的保護基(例如CBZ或節(jié)基)可以通過例如在催化劑(例如貴金屬催化劑，例如鈀，有利地在支持物、例如炭上)的存在下，用氫氣處理而裂解。這里適宜的溶劑是上述的那些溶劑，特別是例如醇類，例如甲醇或乙醇；酰胺類，例如DMF。氫解通常在溫度約0。C至100。C以及壓力約1bar至200bar下進行，優(yōu)選在20'C至30C和1bar至10bar下進行。CBZ基團的氫解例如在201C至30X:下，在5%至10%Pd/C上在甲醇中或在Pd/C上使用甲酸銨(代替氫)在甲醇/DMF中進行都非常成功。還可以通過將一個或多個基團R1、R2、W和/或Y轉(zhuǎn)化為一個或多個其它的基團R1、R2、W和/或Y而將式I化合物轉(zhuǎn)化為另外的式I化合物，例如將硝基還原為氛基，例如通過在Raney鎳或Pd/炭上，在惰性溶劑例如甲醇或乙醇中進行氬化而將硝基還原成氨基；和/或?qū)ⅤセD(zhuǎn)化為氣基和/或通過還原性胺化將氨基轉(zhuǎn)化為烷基化的胺和/或通過與醇反應將氯基酯化和/或通過與胺反應將酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺和/或例如應用烷基卣化物將羥基烷基化。另外，游離氨基可以以常規(guī)方式用酰氯或酸酐進行?；蛘哂梦慈〈蛉〈耐榛栈镞M行烷基化，其有利地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在堿例如三乙胺或吡咬的存在下，在-60。C至+30匸的溫度下進行。藥用鹽和其它形式本發(fā)明所述的化合物可以以其最終的非鹽形式應用。另一方面，本發(fā)明還包括可藥用鹽形式的這些化合物的用途，所述可藥用鹽可以通過本領域已知的方法衍生自多種有機和無機酸和堿.式I化合物的可藥用鹽形式大部分是通過常規(guī)方法制備的。如果式I化合物含有氛基，則可以通過將化合物與適宜的4^應生成相應的堿加成鹽而形成其適宜的鹽之一。該類堿是例如堿金屬氬氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氳氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及多種有機堿，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲^^氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物的情況中，可以通過用可藥用的有機和無機酸處理這些化合物而形成酸加成鹽，所述的酸例如離化氬例如氯化氯、溴化氫或碘化氫，其它的無機酸及其相應的鹽例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，以及烷基-和單芳基磺酸鹽例如乙磺酸鹽、曱苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，以及其它的有機酸及其相應的鹽例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯曱酸鹽、7jC楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯曱酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫多典酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、曱基苯甲酸鹽、磷酸一氬鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過石克酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這并不代表限制。另外，本發(fā)明的化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、4失(in)鹽、鐵(ii)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(m)鹽、錳(n)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但是這并不旨在代表限制。在上述鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鉤鹽和鎂鹽。衍生自可藥用的有機無毒堿的式I化合物的鹽包括以下物質(zhì)的鹽伯、仲和M、取代的胺、還包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N，-二爺基乙二胺(benzathin)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌咬、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamin)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、咪溱、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲基胺(氨基丁三醇(tromethamine))，但是這并不旨在代表限制?？梢杂靡恍┪镔|(zhì)將含有堿性含氮基團的本發(fā)明的化合物季銨化，所述物質(zhì)例如(d-C4)烷基S化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(C廣C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基囟化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；以及芳基(d-CO垸基自化物，例如千基氯和苯乙基溴?？梢杂迷擃慃}制備水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基7jc楊酸鹽、酒石酸鹽、疏代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但是這并不旨在代表限制。堿性式I化合物的酸加成鹽通過將游離堿形式與足夠量所需的酸接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備?？梢酝ㄟ^將鹽形式與堿接觸并且以常規(guī)方式分離出游離堿而再生游離堿。游離堿形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽與其各自的游離堿形式相當。如上所述，式i化合物的可藥用的堿加成鹽用金屬或胺例如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺有N，N，-二節(jié)基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽通過將游離酸形式與足夠量所需的堿進行接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備。可以通過將鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離出游離酸而再生游離酸。游離酸形式在某些方面與其相應的鹽形式不同，例如在某些物理性質(zhì)例如在極性溶劑中的溶解度方面；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽與其各自的游離酸形式相當。如果本發(fā)明的化合物含有一個以上能形成這類可藥用鹽的基團，則本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。但是這并不旨在代表限制。就上述內(nèi)容而言，可以看出，本文中的表達"可藥用鹽，，指的是包括其鹽之一的形式的式I化合物的活性成分，特別是如果與活性成分的游離形式或早期使用的活性成分的任何其它鹽形式相比，該鹽形式賦予了活性成分改進的藥動學性質(zhì)。活性成分的可藥用的鹽形式也可以首次為該活性成分提供了之前其不具有的所需的藥動學性質(zhì)并且甚至可能在其體內(nèi)治療效果方面對該活性成分的藥效學具有積極影響。由于其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I化合物可以是手性的，并且因此可以以多種對映異構(gòu)體的形式存在。因此，它們可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。由于式I化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥學活性可能不同，所以使用其對映異構(gòu)體可能是合乎需要的。在這些情況中，可以通過本領域技術人員已知的化學或物理方法將終產(chǎn)物或甚至是中間體分離為對映異構(gòu)體化合物或者甚至就這樣用在合成中。在外消旋胺的情況中，通過與旋光活性拆分試劑反應而由混合物形成非對映異構(gòu)體。適宜的拆分試劑的實例有旋光活性的酸，例如R和S型的酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸、被適宜N-保護的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-^t酰基脯氨酸)或者多種旋光活性的樟腦磺酸。還有利的是借助于旋光活性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?、三醋酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或4皮固定在硅膠上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)進行的色謙對映異構(gòu)體拆分。用于該目的的適宜的洗脫劑有水性或醇溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3的己烷/異丙醇/乙腈。本發(fā)明還涉及所述化合物和/或其生理學可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)、特別是通過非化學方法制備藥物(藥物組合物)中的用途。可以將它們與至少一種固體、液體和/或半固體賦形劑或輔劑一起轉(zhuǎn)化為這里適宜的劑型，并且如果需要的話，還可以與一種或多種其它活性成分組合。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括它們所有比例的混合物)以及任選的賦形劑和/或輔劑的藥物。藥物制劑可以以劑量單位的形式施用，每個劑量單位包，定量的活性成分。該類單位可以包含例如0.1mg至3g、優(yōu)選1mg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的疾病情況、施用方法以及患者的年齡、體重和狀況，或者藥物制劑可以以劑量單位的形式施用，每個劑量單位包含預定量的活性成分。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含上述日劑量或部分劑量或其相應分數(shù)的活性成分的那些。另外，這類藥物制劑可以應用在藥學領域通常已知的方法來制備。藥物制劑可適用于通過任何所需的適宜方法進行的施用，例如口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或經(jīng)皮)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法。該類制劑可以用藥學領域中已知的所有方法來制備，例如通過將活性成分與賦形劑或輔劑組合來制備。適于口服施用的藥物制劑可以作為獨立單位施用，所述的獨立單位例如膠嚢劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用的泡沫劑或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。因此，例如，在以片劑或膠嚢劑形式口服施用的情況中，可以將活性成分組分與口服、無毒并且可藥用的惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等組合。散劑可以通過將化合物粉碎至適宜精細的大小并且將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合來制備。也可以存在矯味劑、防腐劑、*劑和染料。膠嚢劑通過如上所述制備粉末混合物并且填充至成型的明膠膠嚢殼中來制備。在進行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，例如高度*的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鉤或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑，例如瓊脂、碳酸鉤或碳酸鈉以改善膠嚢劑凈皮使用后的藥物利用度。另外，如果需要或必要的話，也可以向混合物中摻入適宜的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或P-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成橡膠例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、多W旨酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑通過例如制備粉末混合物、將該混合物制?；蚋稍飰浩?、加入潤滑劑和崩解劑以及將全部混合物壓成片劑來制備。粉末混合物通過將以適宜方i素、藻酸鹽、;膠或聚乙烯:i烷"、溶出阻滯;〗例如石蠟、吸收i進劑例如季鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高冷土或磷酸二鉀混合來制備?？梢酝ㄟ^用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤濕并且將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的可供選擇的方法，可以使粉末混合物通過壓片機，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油可以對顆粒進行潤滑以防止粘附在片劑沖模上。然后，將被潤滑的混合物壓成片劑。也可以將本發(fā)明的化合物與自由流動的惰性賦形劑組合，然后在不進行制?；蚋稍飰浩襟E的情況下直接壓成片劑?？梢源嬖诎ㄏx膠隔離層、糖或聚合物材料層以及蠟的光澤層的透明或不透明的保護層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以便能區(qū)別不同的劑量單位?？诜后w例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以被制備為劑量單位形式以便定量包含預定量的化合物。糖漿劑可以通過將化合物溶于具有適宜矯味劑的水溶液中來制備，而酏劑采用無毒的醇溶媒來制備。混懸劑可以通過將化合物分散于無毒溶媒中來制備。也可以加入增溶劑和乳化劑例如乙IU^化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜，朱劑等。如果需要的話，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微嚢中。也可以以釋放凈^長或阻滯的形式來制備制劑，例如通過將粒狀材料用聚合物、蠟等進行包衣或者將其包埋于聚合物、蠟等中來制備制劑。式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能衍生物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)例如小單室脂質(zhì)體、大單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體的形式施用。可以由多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物也可以用單克隆抗體作為獨立載體而被遞送，化合物分子偶聯(lián)在所述單克隆抗體上。也可以將化合物偶聯(lián)到作為靶向藥物栽體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙埽吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidophenol)、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidophenol)或聚氧化乙埽聚賴氨酸0皮棕桐?；〈?。還可以將化合物偶聯(lián)到一類適于實現(xiàn)藥物控釋的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物7JC劍&。適于經(jīng)皮施用的藥物制劑可以以用于與受試者的表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑的形式進行施用。因此，例如，可以用離子電滲療法使活性成分從硬骨劑中進行遞送，例如PharmaceuticalResearch,3(6)，318(1986)中的通用術語所述。適于局部施用的藥用化合物可以被配制成軟骨劑、乳骨劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、皿劑、噴霧劑、氣霧劑或油。對于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選以局部用軟骨劑或乳膏劑的形式被應用。在配制軟骨劑的情況中，可以將活性成分與石蠟或水可混溶性乳骨基質(zhì)一起應用?；蛘?，可以用水包油型乳骨基質(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性成分配制成乳骨劑。適于局部應用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶于或混懸于適宜的載體、特別是水溶劑中。適于在口中局部應用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。其中載體物質(zhì)是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒徑的粗粉末，其可以以鼻吸的方式進行施用，即通過鼻道從靠近鼻的含粉末的容器中迅速吸入的方式進行施用。作為鼻噴霧劑或滴鼻劑施用的適宜制劑包含活性成分在水或油中的溶液，所述鼻噴霧劑或滴鼻劑具有作為載體物質(zhì)的液體。適于通過吸入施用的藥物制劑包含細顆粒粉或霧，所述細顆粒粉或霧可以通過多種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產(chǎn)生。適于陰道施用的藥物制劑可以以陰道栓、衛(wèi)生栓、乳骨劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑的形式施用。適于非腸道施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，由此使得制劑與被治療的受試者的血液等滲；以及水性和非水性的無菌混懸劑，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可以置于單劑量或多劑量容器、例如密封的^和小瓶中施用，并且以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲存，以^f更僅需在臨用前加入無菌的栽體液體例如注射用水即可。按照處方制備的注射溶液劑和混懸劑可以由無菌的粉末、顆粒和片劑來制備。不言而喻，除了上面特別提及的組分外，制劑還可以包含本領域中該特定類型的制劑中常用的其它物質(zhì)；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯p木劑。式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如人或動物的年齡和體重、需要治療的準確疾病狀況及其嚴重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法，并且最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來決定。然而，本發(fā)明化合物的有效量通常為0.1至100mg/kg受試者(哺乳動物)體重/天并且特別是典型地為1至10mg/kg體重/天。因此，對于體重為70kg的成年哺乳動物而言，每天的實際量通常為70至700mg,其中該量可以以每天一個獨立劑量的形式^f皮施用或者通常以每天一系列部分劑量(例如二、三、四、五或六個部分劑量)的形式被施用，從而使得總?cè)談┝渴窍嗤?。可以以式I化合物本身的有效量的分數(shù)的形式來確定其鹽或溶劑化物或生理學功能衍生物的有效量?？梢?〖人為相似劑量適用于治療上述其它病癥。本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括它們所有比例的混合物)以及至少一種另外的藥物活性成分的藥物。另外的藥物活性成分優(yōu)選是化療劑，特別是抑制血管生成并且因此抑制腫瘤細胞的生長和擴散的那些化療劑；在這里優(yōu)選VEGF受體抑制劑，包括針對VEGF受體的核酶(robozyme)和反義序列，以及制管張素和內(nèi)皮抑制素?？?戈謝物；epidophyllotoxin;抗腫瘤的酶；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌或柏配位^物?？鼓[瘤劑優(yōu)選選自下列種類蒽環(huán)類、長春花藥物、絲裂霉素類、博來霉素類、細胞毒性核苷類、埃坡霉素類(epothilones)、discormolides、蝶啶類、烯二炔類(diynenes)和鬼臼毒素類。在所述種類中特別優(yōu)選例如去曱柔紅霉素、柔紅霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基葉酸(methopterin)、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氮雜胞苷、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、噴司他丁、赤型羥基壬基腺苷、克拉屈濱、6-巰基嘌呤、吉西他濱、阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法侖、長春堿、長春瑞濱、長春新堿、異長*>喊、長春地辛、環(huán)氧長M、多西他賽和紫杉醇。其它優(yōu)選的抗肺瘤劑選自discormolide、埃坡霉素D、雌莫司汀、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、博來霉素、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲基蜜胺、噻替派、idatrexate、三甲曲沙、達卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-ll、托泊替康、阿拉伯糖胞嘧啶、比卡魯胺、氟他胺、亮丙立德、吡啶并苯并吲咮衍生物、干擾素和白介素。其它藥物活性成分優(yōu)選是抗生素。優(yōu)選的抗生素選自放線菌素、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素。其它藥物活性成分優(yōu)選是酶抑制劑。優(yōu)選的酶抑制劑選自組蛋白脫乙?；种苿?例如辛二酰苯胺異羥肟酸[SAHA1)和酪氨酸激酶抑制劑(例如ZD1839(Iressa))。其它藥物活性成分優(yōu)選是出核抑制劑。出核抑制劑防止生物聚合物(例如RNA)從細胞核中輸出。優(yōu)選的出核抑制劑選自callystatin、細霉素B、其它藥物活性成分優(yōu)選是出核抑制劑。出核抑制劑防止生物聚合物(例如RNA)從細胞核中輸出。優(yōu)選的出核抑制劑選自callystatin、細霉素B、ratjadone。其它藥物活性成分優(yōu)選是免疫抑制劑。優(yōu)選的免疫抑制劑選自雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(AriadPharmaceuticals)。本發(fā)明還涉及套藥包(套藥盒)，其包括以下物質(zhì)的獨立包裝(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。該套藥包包含適宜的容器，例如盒、獨立的瓶、袋或安瓿。套藥包可以例如包含獨立的安瓿，其各自包含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括它們所有比例的混合物)以及有效量的其它藥物活性成分。用途本發(fā)明的化合物適合作為用于哺乳動物、特別是人的用來治療其中HSP卯發(fā)揮作用的疾病的藥物活性成分。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括它們所有比例的混合物)在制備用于治療其中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用的疾病的藥物中的用途。優(yōu)選式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體(包括它們所有比例的混合物)在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途腫瘤疾病，例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞性肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈??；病毒性疾病，其中病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰滲病毒(HSV-I)、II型單純皰瘆病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒(echinovirus)、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻滲病毒、風滲病毒、脊M質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II);用于移植中的免疫抑制；炎癥誘導的疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、紅斑狼疳、銀屑病和炎性腸??；嚢性纖維化；與血管生成有關的疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、胂瘤血管生成；感染性疾?。蛔陨砻庖咝约膊。痪植咳毖?；神經(jīng)再生的促進；纖維發(fā)生疾病，例如硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化；式I化合物特別是可以抑制癌癥、腫瘤細胞的生長和腫瘤轉(zhuǎn)移并且因此適用于腫瘤治療。本發(fā)明還包括式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于保護正常細胞免受化療引起的毒性，以及用于治療其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病，例如瘙癢病、克-雅病、亨廷頓病或阿爾茨海默病。本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和惡病質(zhì)。在另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于HSP90調(diào)控，其中被調(diào)控的生物學GRP94活性引起個體的免疫反應、從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運、從低liy缺氧應激恢復、從營養(yǎng)不良恢復、從熱應激恢復或它們的組合，和/或其中障礙是癌癥、感染性疾病、與被破壞的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白轉(zhuǎn)運有關的障礙、與缺血/再灌注有關的障礙或它們的組合，其中與缺血/再灌注有關的障礙是心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術、心肺動脈分流手術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風、血栓檢塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激的后果。在另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學可接受的鹽和溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由于心臟停搏、心搏停止和延遲室性心律失常、心臟手術、心肺動脈分流手術、器官移植、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦血管痙攣、張力過低、低血糖、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇性發(fā)作、焦慮、精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或新生兒應激造成的局部缺血。用于測量HSP90抑制劑的試驗方法可以利用格爾德霉素或17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)與HSP90的結(jié)合及其竟爭性抑制來測定本發(fā)明的化合物的抑制活性(Carreras等人2003，Chiosis等人2002)。在特別的情況中，使用放射性配體濾器結(jié)合試驗。本文所用的放射性配體是氚標記的17-烯丙基M格爾德霉素，3H17AAG。該濾器結(jié)合試驗使得可以對干擾ATP結(jié)合位點的抑制劑進行靶向搜索。材料重組人HSP90a(大腸桿菌表達的，純度為95%);[3H17AAG(n-烯丙基氨基格爾德霉素，[烯丙基絲-2，3-311。比活度1.11xl012Bq/mmo1(Moravek，MT-1717);HEPES濾器緩沖液(50mMHEPES，pH7.0,5mMMgCl2，BSA0.01%)MultiscreenFB(lnm)濾板(Millipore，MAFBNOB50)。方法首先，將96-孔微量滴定濾板用0.1%聚乙烯亞胺沖洗和涂布。該試驗在下列條件下進行反應溫度22n反應時間30分鐘，在800rpm下進行振搖試驗體積50pL終濃度50mMHEPESHCl，pH7.0'5mMMgCl2，0.01%(w/v)BSAHSP90:1.5照/測定[3H17AAG:0.08,。在反應結(jié)束時，通過用真空歧管(MultiscreenSeparationSystem,Millipore)抽吸除去濾板中的上清液并且將濾板洗滌兩次。然后，在p計數(shù)器(Microbeta，Wallac)中用閃爍器(Microscint20，Packard)對濾板進4于測量。"對照％"由"每分鐘計數(shù)"值測定并且由其計算出化合物的IC-50值。表AHSP90抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在上下文中，所有溫度均以x:為單位給出。在以下實施例中，"常規(guī)處理"指的是如果需要的話，加入水，如果需要的話，根據(jù)終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)節(jié)至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，以及通過色i普在珪膠上和/或通過結(jié)晶法將產(chǎn)物純化。在硅膠上的Rf值；洗脫乙酸乙酯/曱醇9:l。LC-MS條件具有下列特征的HP1100seriesHewlettPackardSystem:離子源電噴霧(P日離子模式)；掃描100-1000m/e;破碎電壓60V;氣體溫度300。C，DAD:220腿。流速2.4mL/分鐘。在DAD后，所用的分流器將MS的流速降低至0.75mL/分4中。柱ChromolithSpeedRODRP畫18e50-4.6溶劑LiChrosolv質(zhì)量，來自MerckKGaA溶劑A:1120(0.01%的TFA)溶劑B:ACN(0.008。/。的TFA)梯度20%B—100%B:0分鐘至2.8分鐘100%B:2.8分鐘至3,3分鐘100%B—20%B:3.3分鐘至4分鐘以下實施例中說明的保留時間Rf分鐘和M+H+數(shù)據(jù)MW是LC-MS測量的測量結(jié)果。實施例12-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("Al")的制備1.1將12.1g糸J^克代乙酰胺加入至10g3，4-二曱氧基苯甲醛的100mL乙醇溶液中。然后滴加10mL4-甲基嗎啉并且將混合物在室溫下再攪拌16小時。隨后將混合物回流4小時。用10%的HC1將混合物調(diào)至pH5.0并且在室溫下再攪拌16小時。將沉淀物質(zhì)分離，用乙醇和正庚烷洗滌并且干燥，得到9.2g6-絲-3，5-二総-4-(3，4-二甲fL^苯基)-2-硫代-l，2-二氫吡咬('T)1.2將255jaL47%的KOH水溶';M口入至1g"1"的5mLDMF溶液中。然后加入300mg2-氯乙酰胺并且將混合物在室溫下再攪拌l小時。再加入255pL47%的KOH水溶液并且將混合物在室溫下攪拌1小時以及在100。C下攪拌4小時。將沉淀物質(zhì)分離，用水洗滌并且干燥，得到l.Og"Al"。類似的方法得到下列化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A2")，Rf1.179，MW370.4;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A2a，，)，Rf1.149，MW370.4;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，3-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A2b")，Rf1.134，MW370.4;2-氨基羰基-3，6-二#^-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)噻吩并2,3-b吡咬("A3")，Rf0.857，MW356，4;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A5")，Rf1.011，MW400.4;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)噻吩并2，3-b]吡啶("A6")，Rf1.130，MW400.4;2-氨基餘-3，6-二絲-5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-bl吡啶("A8")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基苯基)噻吩并[2,3-W吡啶("A8a")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8b")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-曱基硫烷基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8c，，)，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-曱氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8h")，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基苯基)噻吩并[2，3-bl吡啶("A8i，，)，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟曱氧基苯基)瘞吩并[2，3畫bp比咬("A8j")，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲基硫烷基苯基)塞呤并[2，3-blP比咬("A8k")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4，5-二甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A81")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-溴-5-羥基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8m，，)，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-二氟曱氧基-3-羥基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8n")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲基-3-羥基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8o")。實施例22-氨基羰基-3，6-二猛-5-絲-4-[3-(5-乙氧基羰基戊氧基)-4-甲氧基苯基l嚷吩并[2，3-b]吡咬("A4")的制備0AA4"2.1將100mg"A3"、60|aL溴己酸乙酯、100mg碳酸鉀和1mLDMF的混合物在50匸下攪拌4小時。將全部混合物加入至20mL水中，將沉淀物質(zhì)分離并且干燥，得到129mg"A4"，Rf1.569，MW498.6。類似的方法得到下列化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[3-(4-乙氧基羰基丁氧基)-4-甲氧基笨基噻吩并[2，3-b吡啶("A7")，Rf1.450，MW484.5。將"A7"在NaOH/甲醇中酯水解得到化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[3-(4-羧基丁氧基)-4-甲氧基苯基噻吩并[2，3-bl吡啶("A7a")，Rf1.531，MW456.5。將"A4"在NaOH/甲醇中酯水解得到化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-[3-(5-羧基戊氧基)-4-甲氧基笨基噻吩并[2，3-bl吡啶("A7b")，Rf1.612，MW470.5。類似的方法得到下列化合物2-絲羰基-3，6-二絲-5-脈-4-3-(3-乙氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基噻吩并[2，3-b吡咬("A7c，，)，Rf1.366，MW470.5;并且由此得到2-氨基羰基-3，6-二氨基-S-氰基-4-3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基l噻吩并[2，3-W吡啶("A7d")。實施例3與實施例1類似，將"1"與氯乙酸甲酯反應，得到化合物2-甲M羰基-3,6-二M-5-絲-4-(3，4-二甲猛苯基)漆吩并[2，3-bl吡啶("A8bis")。類似的方法得到下列化合物2-乙氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A9")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)嚷吩并2，3-b吡啶("A8d")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氦基-4-(3-羥基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8e")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8f，)，2-甲氧基羰基-3，6-二絲-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲基硫烷基苯基)噻吩并[2,3-b吡啶("A8g，，)。實施例4與實施例2類似，將"A3"與相應的氯化物反應，得到表l中所示的式Ia4t合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>表l式Ia的化合物A10-A50、A667-A681和A682-A695<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>通過除去保護MA26獲得A495國^J^戊氧基1.276441通過除去保護MA27獲得A50，H20o通過除去保護MA33獲得A6774-甲氧基絲千狄A6783畫曱氧基絲節(jié)猛A6792-三氟甲氧基千氧基A6804-三氟甲氧基節(jié)氧基A6813-三氟甲差^L烷基千l^A6833羅(叔丁基絲磺?；?節(jié)氧基A684A6854-硝基爺lL^A6864-硝基千氧基A687A688A6894-絲芐氧基A6903樣節(jié)氧基A6914-M磺酰基芐l^A6933-二氟曱氧基節(jié)^A6943,5-(二三氟曱基)節(jié)氧基A6953-三氟甲氧基千^實施例5與實施例2類似，將"A8a"與相應的氯化物反應，得到表2中所示的式Ib化合物表2式Ib的化合物A51-A91和A696-A698<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>實施例6與實施例2類似，將"A8b"與相應的氯化物反應，得到表3中所示的式Ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>lc表3式Ic的化合物A92-A<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>通過除去保護MA115獲得實施例7與實施例2類似，將"A8c"與相應的氯化物反應，得到表4中所示的式Id化合物Id<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>A146苯乙氧基A147A1483-(叔丁氧基羰基雄丙氧基A1494-(叔丁lL&羰基l(J0丁l^A1505-(叔丁氧基羰基^J0戊氧基A1510y~^l、N*^、^^/0A151a哌咬-4-基甲氧基通過除去保護MA151獲得A1522，3-二羥基丙H^A153絲羰基甲氧基A1540A155A156o\工尸A157吡咬-4-基甲氧基A158吡咬-3-基甲氧基A159吡咬-2-基f^A1602-甲氧基乙狄A161A1622-(4-氯苯氧基)乙^&A1632-苯甲?；鵯L&乙l^<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實施例8與實施例2類似，將"A8d"與相應的氯化物反應，得到表5中所示的式Ie化合物表5式Ie的化合物A174-A<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實施例9與實施例2類似，將"A8e"與相應的氯化物反應，得到表6中所示的式If化合物If表6式If的化合物A215-A<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>A217A218A219A2203-氟節(jié)氧基A221A222A223A2244-氯千氧基A2252-三氟曱基爺^A2263-三氟甲基節(jié)氧基A2274-三氟甲基千氧基A228苯乙氧基A2292-(叔丁HJ^羰基M)乙MA2303-(叔丁|^羰基#^)丙A2314-(叔丁氧基羰基M)丁氧基A2325-(叔丁雔羰基絲)戊氧基A233M、\A233a哌咬-4-基甲氧基通過除去保護MA233獲得A2342，3-二羥基丙氧基A235絲羰基甲A236A237OH0<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>實施例10與實施例2類似，將"A8r與相應的氯化物反應，得到表7中所示的式Ig化合物表7式Ig的化合物A256-A<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>實施例11與實施例2類似，將"A8g"與相應的氯化物反應，得到表8中所示的式Ih化合物表8式Ih的化合物A297-A化合物編號R2RfMWA297節(jié)氧基A2982-甲基爺氧基A2993-甲基爺氧基A3004-甲基千MA3012-氟節(jié)氧基A302A3034-氟千氧基A304A3053-氯節(jié)氧基A306A3072-三氟甲基千^A3083-三氟甲基千猛A3094-三氟甲基節(jié)^A310苯乙氧基A3112-(叔丁氧基羰基^J0乙氧基A3123-(叔丁氧基羰基^J0丙MA3134-(叔丁|^羰基#^)丁氧基A3145畫(叔丁猛羰基,戊氧基<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>實施例13與實施例2類似，將"A8i"與相應的氯化物反應，得到表10中所示的式Ij化合物表10式Ij的化合物A379-A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>A4112-二乙基^Jl乙IL^A4122-(乙基-間甲笨基^Jo乙HJlA4132-吡^i-基乙fLi^A414o，c\『0C！^^A415通過除去保護基從A393獲得A416通過除去保護MA394獲得A4174畫絲丁氧基通過除去保護MA395獲得A418通過除去保護"A396獲得A4190o通過除去保護MA402獲得實施例14與實施例2類似，將"A8j"與相應的氯化物反應，得到表ll中所示的式Ik化合物丄，、、23:11飛-、-表ll式Ik的化合物A420-A<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>實施例16與實施例2類似，將"A81"與相應的氯化物反應，得到表13中所示的式Im化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>實施例17與實施例2類似，將"A8m"與相應的氯化物反應，得到表14中所示的式In化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>表14式In的化合物A543-A<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>A566^=。OA567吡咬-4-基甲氧基A568吡咬-3-基甲氧基A569A5702-甲氧基乙狄A571A5722-(4-氯苯fU0乙l^A573A574A5752-二乙基^J^乙IL^A5762-(乙基-間甲笨基^J^)乙aA5772-吡d-基乙HJ^A578卩oci/^/A579通過除去保護1^A557獲得A580通過除去保護MA558獲得A581通過除去保護MA559獲得A582通過除去保護MA560獲得<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>與實施例2類似，將"A8n"與相應的氯化物反應，得到表15中所示的式Io化合物表15式Io的化合物A584-A<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>類似于實施例1或?qū)嵤├?獲得下列化合物2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A666")，Rf1.124，MW340.4;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，4-二氯苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A667")，Rf1.432，MW379.2;2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(4-氯苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A668")，Rf1.354，MW344.7;2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(3-氯苯基)噻吩并P，3-W吡啶("A669")，Rf1.311,MW344.8;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-氯苯基)噻吩并P，3-b吡啶("A670")，Rf1.344,MW344.8;2-氨基羰基-3，6-二絲-5-氰基-4-苯基汆吩并2，3-b吡啶("A671")，Rr1.116，MW310.3;2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，5-二甲氧基苯基)噻吩并2,3-b吡吱("A672")，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>(S)-4-[5-(3，6-二氨基-2-氨基甲?；?5-氰基蓉吩并2，3-1>1-吡啶-4-基)-2-甲氧基苯氧基j-3-羥基丁酸甲酯("AS82')以下實施例涉及藥物組合物實施例A:注射小瓶用2N鹽酸將100g本發(fā)明的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中的溶液調(diào)至pH6.5,無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并且在無菌條件下密封。每個注射小瓶含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g本發(fā)明的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，傾倒至模具中并且使其冷卻。每枚栓劑含有20mg活性成分。實施例C:溶液劑從1g本發(fā)明的活性成分、9.38gNaH2P04.2H20、28.48gNa2HP0412H20和0.1g勤L氯銨在940mL重蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)至6.8并且將該溶液定容至1L并且照射滅菌.該溶液可以以滴眼劑的形式使用。實施例D:軟奮劑將500mg本發(fā)明的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E:片劑用常規(guī)方法將1kg本發(fā)明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑，從而使得每片片劑含有10mg活性成分.實施例F:錠劑用與實施例E類似的方法壓制片劑并且隨后以常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣對其進行包衣.實施例G:膠囊劑用常規(guī)方法將2kg本發(fā)明的活性成分引入硬明膠膠嚢中，從而使得每粒膠嚢劑^^有20mg活性成分。實施例H:安瓿劑將lkg本發(fā)明的活性成分在60L重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并且在無菌條件下密封。每個^劑含有10mg活性成分。權利要求1.式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物其中Y表示OH、OA、SH、SA、NH2、NHA或NAA’，R1表示Hal、OH、OA、SH、SA、H或A，R2表示H、Hal或-O-(X)S-Q，R3表示H、Hal、CN、NO2、A、OH、OA、SH、SA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NHA、NAA’、NHCOOA、NHCONH2、NHCONHA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA或SO2NAA’，選自基團R1、R2、R3的兩個相鄰基團一起也表示亞甲基二氧基或亞乙基二氧基，A、A’彼此獨立地表示具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替；Alk；或具有3-7個C原子的環(huán)烷基，A和A’一起也表示具有2、3、4、5或6個C原子的亞烷基鏈，其中一個CH2基團可以被O、S、SO、SO2、NH、NA或N-COOA代替，Alk表示具有2-6個C原子的鏈烯基，X表示直鏈或支鏈的C1-C10亞烷基或C2-C10亞鏈烯基，其中每一個都是未取代的或被以下基團單、二、三或四取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、Ar、OAr、COOH、COOA、CHO、C(＝O)A、C(＝O)Ar、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’和/或＝O并且其中1、2或3個C基團可以被O、S、SO、SO2和/或NH基團代替，Q表示H、Carb、Ar或Het，Carb表示具有3-7個C原子的環(huán)烷基或具有3-7個C原子的環(huán)烯基，其中每一個是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’或NACONAA’，Ar表示苯基、萘基或聯(lián)苯，其中每一個是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’或NACONAA’，Ar’表示苯基、萘基或聯(lián)苯，其中每一個是未取代的或被以下基團單、二或三取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)n苯基、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’或NACONAA’，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單或二環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以被以下基團單、二或三取代A、OA、OH、SH、SA、Hal、NO2、CN、(CH2)nAr’、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、CHO、COA、SO2A、CONH2、SO2NH2、CONHA、CONAA’、SO2NHA、SO2NAA’、NH2、NHA、NAA’、OCONH2、OCONHA、OCONAA’、NHCOA、NHCOOA、NACOOA、NHSO2OA、NASO2OA、NHCONH2、NACONH2、NHCONHA、NACONHA、NHCONAA’、NACONAA’、SO2A、＝S、＝NH、＝NA和/或＝O(羰基氧)，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，S表示0或1。2.權利要求l的式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中Y表示OA或NH2。3.權利要求1或2的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R1表示OH或OA。4.權利要求l-3中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中R3表示H、Hal、OH或OA。5.權利要求l-4中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中X表示直鏈或支鏈的C廣do亞烷基，其中d-do亞烷基是未取代的或被以下基團單、二、三或四取代OA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(-O)A、C(-O)Ar、CONH2、CONHA、CONAA，、NH2、NHA、NAA，、NHCOOA和/或-0并且其中1、2或3個C基團可以被0、S、S02和/或NH基團代替。6.權利要求l-5中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中Q表示H、Ar或Het。7.權利要求l-6中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中Ar表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA和/或Hal。8.權利要求l-7中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中Ar，表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二或三取代A、OA和/或Hal。9.權利要求l-8中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被以下基團單、二或三取代A、(CH2)nAr，和/或(CH2)nCOOA。10.權利要求1-9中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替。11.權利要求1-10中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中Y表示OH、OA、SH、SA、NH2、NHA或NAA，，R，表示Hal、OH、OA、SH、SA、H或A,R2表示H、Hal或-O畫(X)s-Q，R3表示H、Hal、OH或OA，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替，X表示直鏈或支鏈的d-do亞烷基，其中d-d。亞烷基是未取代的或被以下基團單、二、三或四取代OA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(=0)A、C(=0)Ar、CONH2、CONHA、CONAA，、NH2、NHA、NAA，、NHCOOA和/或-0并且其中1、2或3個C基團可以被0、S、S02和/或NH基團代替，Q表示H、Ar或Het，Ar表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA和/或Hal，Ar，表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二或三取代A、OA和/或Hal，Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被以下基團單、二或三取代A、(CH2、Ar，和/或(CH2)nCOOA，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，s表示0或1。12.權利要求l-ll中的一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，其中Y表示OA或NH2，R'表示Hal、OH或OA，R2表示H、Hal或-O-(X)s-Q，R3表示H、Hal、OH或OA，A表示具有1-6個C原子的直鏈或支M基，其中1-5個H原子可以凈皮F和/或Cl代替，X表示直鏈或支鏈的d-do亞烷基，其中d-do亞烷基是未取代的或被以下基團單、二、三或四取代OA、OH、Ar、OAr、COOH、COOA、C(O)A、C(=0)Ar、CONH2、CONHA、CONAA，、NH2、NHA、NAA,、NHCOOA和/或-0并且其中1、2或3個C基團可以被0、S、SCh和/或NH基團代替，Q表示H、Ar或Het，Ar表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二、三、四或五取代A、OA和/或Hal，Ar，表示苯基，其中苯基是未取代的或被以下基團單、二或三取代A、OA和/或Hal，Het表示具有l(wèi)至4個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被以下基團單、二或三取代A、(CH2)nAr，和/或(CH2)nCOOA，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示O、1、2、3或4，s表示0或1。13.權利要求1的化合物，其選自2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A1")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A2")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，5-二甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡咬("A2a")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-(2，3-二甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡咬("A2b"),2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡咬("A3")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-H^-4-(2，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A5")，2曙氨基羰基-3，6-二猛-5-氰基-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A6")，2-#^^&-3，6-二#^-5-|1^-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8a")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡梵("A8b")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲基硫烷基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8c"),2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噻吩并2，3-bp比咬("A8h")，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基苯基)噻吩并2，3-b吡咬("A8i")，2-(N-曱基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟甲氧基苯基)瘞吩并[2，3-b吡啶("A8j，，)，2-(N-甲基氨基羰基)-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-曱基硫烷基苯基)噻吩并2，3-b吡啶("A8k")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4，5-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A81")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-溴-5-羥基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8m")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-二氟甲氧基-3-羥基苯基)噻吩并口，3-b吡咬("A8n")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(4-甲基-3-羥基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8o")，2-氨基羰基-3，6-二絲-5-絲-4-3-(5-乙11^羰基戊氧基)-4-甲氧基苯基l噢吩并[2，3-b吡啶("A4")，2-絲羰基-3，6-二狄-5-総-4-3-(4-乙氧基羰基丁猛)-4-曱猛苯基噢哈并2，3-b吡咬("A7")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-3-(4-羧基丁氧基)-4-曱氧基苯基噻吩并2，3仲比咬("A7a")，2-氨基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-3-(5-羧基戊氧基)-4-曱氧基苯基噻吩并2，3-bj吡咬("A7b"),2-氨基羰基-3，6-二樣-5-|1^-4-3-(3-乙氧基羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基漆吩并2，3-b吡咬("A7c")，2-氨基羰基-3,6-二氨基-5-氰基-4-3-(3-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基噻吩并[2，3-b吡啶("A7d")，2畫甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)噻吩并[2，3-b吡咬("A8bis")，2-乙氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3，4-二曱氧基苯基)噻吩并2，3-b吡咬("A9")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3－b吡咬("A8d，，)，2-曱氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基苯基)噻吩并2，3-bj吡啶("A8e")，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-羥基-4-三氟甲緣苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8f)，2-甲氧基羰基-3，6-二氨基-5-絲-4-(3-羥基-4-曱基硫烷基苯基)噻吩并[2，3-b吡啶("A8g"),及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物。14.制備權利要求1-13的式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)將式II化合物與式III化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在式II化合物中，R1、W和RS具有權利要求1中指定的含義，在式III化合物中，Y具有權利要求l中指定的含義，并且Z表示C1、Br、I或游離的或反應官能性修飾的OH基團，或者(b)通過例如以下方法將一個或多個基團R1、R2、W和/或Y轉(zhuǎn)化為一個或多個基團R1、R2、R3和/或Y，i)將硝M原為氨基，ii)將酯基水解為羧基，iii)通過還原性胺化將M轉(zhuǎn)化為烷基化的胺，iv)將羥基烷基化，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。15.藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物以及任選的賦形劑和/或輔劑16.式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療和/或預防其中HSP卯的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用的疾病。17.權利要求16的式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療或預防腫瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎癥誘導的疾病、嚢性纖維化、與血管生成有關的疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、局部缺血、纖維發(fā)生疾病，用于神經(jīng)再生的促進，用于抑制癌癥、腫瘤細胞的生長和腫瘤轉(zhuǎn)移，用于保護正常細胞免受化療引起的毒性，用于治療其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病。18.權利要求17的用途，其中腫瘤疾病是纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、骨髓癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞性肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、睪丸瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈病。19.權利要求17的用途，其中病毒性疾病的病毒病原體選自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型單純皰疹病毒(HSV-I)、II型單純皰疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、輪狀病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳頭瘤病毒、乳多空病毒、巨細胞病毒、棘狀病毒、蟲媒病毒、huntavirus、柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、麻滲病毒、風疹病毒、脊M質(zhì)炎病毒、I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)和II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)。20.權利要求17的用途，其中炎癥誘導的疾病是類風濕性關節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、l型糖尿病、紅斑狼瘡、銀屑病和炎性腸病。21.權利要求17的用途，其中與血管生成有關的疾病是糖尿病性視網(wǎng)膜病變、血管瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和腫瘤血管生成。22.權利要求17的用途，其中纖維發(fā)生疾病是硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性狼掩、肝硬化、瘢痕瘤形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。23.權利要求17的用途，其中不正確的蛋白折疊或聚集是主要致病因素的疾病是瘙癢病、克-雅病、亨廷頓病或阿爾茨海默病，24.藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分。25.套藥包(套藥盒)，其包括以下物質(zhì)的獨立包裝(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括它們所有比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)的噻吩并吡啶衍生物，其中R¹、R²、R³和Y具有權利要求1中指定的含義，它們是HSP90抑制劑并且可以用于制備治療其中HSP90的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用的疾病的藥物。文檔編號A61K31/4365GK101133063SQ200680006570公開日2008年2月27日申請日期2006年2月10日優(yōu)先權日2005年3月2日發(fā)明者H-M·埃根韋萊,M·沃爾夫申請人:默克專利有限公司