專利名稱：吡格列酮衍生物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療糖尿病藥物的技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，是涉及吡格列酮堿金屬鹽及其藥物組合物，以及該組合物在制備用于治療和或預(yù)防糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病及其某些并發(fā)癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種相互作用而引起的臨床綜合癥。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查估計目前全球糖尿病患者總數(shù)已逾一億，其中90％左右為II型糖尿病，II型糖尿病是一組病因和發(fā)病機(jī)理還不十分清楚的內(nèi)分泌-代謝疾病。因胰腺分泌胰島素絕對或相對不足、靶細(xì)胞胰島素受體或受體后缺陷引起的血液內(nèi)葡萄糖濃度增高，臨床以煩、渴、多飲、多尿、多食，并發(fā)癥多且嚴(yán)重為特點(diǎn)的疾病。II型糖尿病患者常伴有肥胖、高血壓、高血脂癥、脂肪肝及冠心病等疾病。
吡格列酮是一種噻唑烷酮類胰島素抵抗改善劑，降低胰島素抵抗，保護(hù)β細(xì)胞功能，能有效治療非胰島素依賴性糖尿病肥胖患者的糖、脂異常。日本專利昭61-267580，歐洲專利Ep193256(1986，9，3)，美國專利US4687777(1987，8，18)公開了噻唑烷二酮類胰島素增敏劑吡格列酮的抗高血糖和調(diào)節(jié)脂代謝作用，其作用機(jī)制與胰島素存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抗性，增加依賴胰島素的葡萄糖處理，并減少肝糖的輸出。但現(xiàn)有文獻(xiàn)所公開的II化合物的鹽酸鹽溶解度相對較低，不利于各種制劑地制備。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是公開了吡格列酮衍生物，即尋找具有優(yōu)良水溶性的新的吡格列酮鹽類衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是公開了具有式(I)化合物或其溶劑化合物或其水合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的是公開了含有式(I)化合物或其溶劑化合物或其水合物的藥物組合物。
本發(fā)明的還一個目的是公開了含有式(I)化合物的藥物組合物在治療和/或預(yù)防高血糖癥上的應(yīng)用。
本發(fā)明提供一類具有通式(I)的化合物或其溶劑化合物或其水合物 其中M+表示藥學(xué)上可接受的金屬陽離子，n為1-4的整數(shù)。
本發(fā)明所述的化合物，其中M+為堿金屬或堿土金屬陽離子。例如鈉、鉀、鈣、鎂、鐵、鋁離子等等。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮鈉鹽(吡格列酮鈉鹽)。
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮鉀鹽(吡格列酮鉀鹽)。
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮鈣鹽(吡格列酮鈣鹽)。
5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮鎂鹽(吡格列酮鎂鹽)。
本發(fā)明式I化合物可以單獨(dú)使用或以藥物組合物的形式使用。其中所述的藥物組合物為含有2mg-60mg式(I)化合物或其溶劑化物或其水合物及一種或多種藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可通過口服、非腸道或局部給藥途徑給藥，用于口服時，可將其制成口服的固體制劑如片劑、咀嚼片、分散片、泡騰片、腸溶片等；膠囊劑包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等；顆粒劑包括混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、口服溶液劑；口服混懸劑；糖漿劑等等。外用制劑如凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、貼劑等等的制備。優(yōu)選片劑、膠囊、腸溶片劑，腸溶膠囊、顆粒劑、栓劑、貼劑。
本發(fā)明所述的藥理學(xué)上可接受的載體包括一種或多種藥用賦形劑，例如粘合劑(如淀粉、明膠、高純度糊精、乙基纖維素等)、稀釋劑(如乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉微晶纖維素等)、崩解劑(如羧甲基淀粉、甲基纖維素、吐溫-80、月桂醇硫酸鈉等)、防腐劑、分散劑、助流劑(如氣相微粉硅膠、合成微粉硅膠等)和潤滑劑(如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉等)等。組合物可含2mg-60mg式(I)化合物或其溶劑化物或其水合物。本發(fā)明的組合物經(jīng)口給藥的最佳形式為片劑，一般每片含2mg-60mg(通常為25-50mg)的式(I)化合物或其溶劑化合物或其水合物。本發(fā)明的藥用組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的生產(chǎn)方法制備。例如使通式I為活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)式(I)中的一組化合物在水溶液中具有優(yōu)良的溶解度，同時顯示出明顯的降血糖作用。例如在室溫、水溶液和中性生理緩沖溶液中，式(I)化合物具有優(yōu)良的溶解性。再者式(I)中的化合物在固體條件下也顯示了良好的穩(wěn)定性。這些化合物易溶于水的性質(zhì)和良好的固體穩(wěn)定性提供了良好的生物利用度，從而可大量而有效地制備各種制劑。
本發(fā)明的式(I)化合物溶解度測定方法本發(fā)明化合物的溶解度可以用標(biāo)準(zhǔn)的溶解度測定方法測定。例如在室溫水溶液和中性生理緩沖溶液中，式(I)化合物中鈉鹽(鉀鹽，鈣鹽)的溶解度分別為(大于20毫克/毫升水)，而同樣條件下式(1I)化合物中鹽酸鹽的溶解度為(小于1毫克/毫升水)。
因此式(I)化合物與式(II)化合物相比，在水溶液和中性生理緩沖溶液中具有顯著提高的溶解度，這一性質(zhì)為式(I)化合物的生物可利用度，大量使用和有效制備各種制劑提供了極大的方便，滿足了臨床患者的不同需求。
本發(fā)明的式(I)化合物穩(wěn)定性測定方法本發(fā)明式I化合物具有良好的穩(wěn)定性且該穩(wěn)定性可以用常規(guī)的定量分析法測定。例如式I化合物穩(wěn)定性可以用加速穩(wěn)定性試驗來測定，如在40攝氏度，75％相對濕度；40攝氏度，92.5％相對濕度；及測定式(I)化合物的穩(wěn)定性。分析可以用薄層色譜，差示掃描量熱法進(jìn)行。試驗化合物的定性分析是在儲藏期之前、儲藏期之間和儲藏期之后取樣進(jìn)行。
加速穩(wěn)定性試驗測定的結(jié)果在40攝氏度，75％相對濕度；40攝氏度，92.5％相對濕度，用HSGF-254硅膠板，CHCl3∶CH3OH＝10∶0.3展開劑，進(jìn)行薄層色譜分析，在紫外254nm波長下，所有樣品的Rf一致，這表明樣品組成無分解，性質(zhì)穩(wěn)定。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了含有式(I)化合物或其溶劑化合物或其水合物的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防高血糖癥藥物中的應(yīng)用。


圖1為式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式；圖2為鹽酸吡格列酮差示掃描量熱法圖譜；圖3吡格列酮鈉鹽差示掃描量熱法圖譜。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的式(I)化合物經(jīng)高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)，熔點(diǎn)(m.p.)進(jìn)行檢測，隨后可以采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)等更進(jìn)一步確證其結(jié)構(gòu)。其中鹽酸吡格列酮的制備方法可參見US4687777。
實施例1合成方法取鹽酸吡格列酮1.9g(0.05mol)加入到15ml無水乙醇中，溫?zé)嶂寥埽?.11g(0.05mol)金屬鈉和2ml無水乙醇制成溶劑加入到吡格列酮乙醇液中(室溫)振蕩片刻，有大量沉淀，冰水浴2小時，抽濾，少量水、乙醇洗，干燥，得1.2g吡格列酮。
實施例2取上述吡格列酮1.07g加入50ml無水乙醇，在加入與吡格列酮等摩爾的甲醇鈉，回流10分鐘，濃縮，殘留液加入10ml乙醚，冷卻過濾，得到的固體物用乙醇精制，得吡格列酮鈉鹽(差示掃描量熱法圖譜見附圖3)0.8g，熔點(diǎn)264℃。鑒別方法灼燒產(chǎn)生黃色火焰，證明產(chǎn)物為鈉鹽。
其溶劑化合物或其水合物分別指的是式(I)化合物在有機(jī)溶劑溶解或其在水中溶解。
為了更充分的解釋本發(fā)明的實施，提供下述制劑實施例。這些實施例僅僅是解釋、而不是限制本發(fā)明的范圍。制劑可以采用本發(fā)明的式(I)化合物中的任意一個化合物作為活性成分。
實施例1片劑(1)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-2，4-噻唑烷二酮鈉鹽 15g(2)乳糖 50g(3)淀粉 15g(4)羧甲基纖維素鈣 44g(5)硬脂酸鎂 1g125g1000片將(1)，(2)，(3)和30g的(4)合并在一起用水調(diào)勻真空干燥，隨后被制粒。制成的顆粒與14g的(4)和1g的(5)混合，用壓片機(jī)制成1000片，片直徑為6mm，每片含主藥15mg。
實施例2膠囊(1)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-2，4-噻唑烷二酮鈉鹽 15g(2)乳糖 50g(3)淀粉 35g(4)羧甲淀粉鈉 6g(5)微晶纖維素 6g(6)微粉硅膠 2g1000粒將(1)，(2)，(3)、(4)、(5)分別粉碎，過100目篩，合并在一起混勻，20％乙醇制材，過20目篩制粒，真空干燥后，加入(6)，裝入1000粒膠囊。每粒膠囊含主藥15mg。
實施例3片劑(1)-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-2，4-噻唑烷二酮鉀鹽 15g(2)乳糖 50g(3)淀粉 15g
(4)羧甲基纖維素鈣 44g(5)硬脂酸鎂 1g125g1000片將(1)，(2)，(3)和30g的(4)合并在一起用水調(diào)勻真空干燥，隨后被制粒。制成的顆粒與14g的(4)和1g的(5)混合，用壓片機(jī)制成1000片，片直徑為6mm，每片含主藥15mg。
實施例4膠囊(1)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-2，4-噻唑烷二酮鉀鹽 15g(2)乳糖 50g(3)淀粉 35g(4)羧甲淀粉鈉 6g(5)微晶纖維素 6g(6)微粉硅膠 2g1000粒將(1)，(2)，(3)、(4)、(5)分別粉碎，過100目篩，合并在一起混勻，20％乙醇制材，過20目篩制粒，真空干燥后，加入(6)，裝入1000粒膠囊。每粒膠囊含主藥15mg。
權(quán)利要求
1.具有下述結(jié)構(gòu)的式(I)化合物或其溶劑化合物或其水合物 其中M+表示藥學(xué)上可接受的金屬陽離子，n為1-4的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中M+為堿金屬或堿土金屬陽離子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其M+為鈉、鉀、鈣、鎂離子。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物為5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮鈉鹽或鉀鹽；5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑二酮鈣鹽或鎂鹽。
5.一種含有2mg-60mg權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物及一種或多種藥用載體的藥物組合物。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中的組合物為片劑、膠囊、溶液、注射液、栓劑、貼劑、軟膏。
7.一種含有權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防高血糖癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有式(I)的化合物，其中M+表示藥學(xué)上可接受的金屬陽離子，n為1－4的整數(shù)。其所公開的式(I)化合物具有良好的水溶性，可大量而有效地制備各種制劑。本發(fā)明進(jìn)一步公開了含有2－60mg式(I)化合物的藥物組合物及其在制備用于治療和/或預(yù)防高血糖癥藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/08GK101041659SQ20061001336
公開日2007年9月26日 申請日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日
發(fā)明者王浩, 劉長義, 靳朝東, 史可吟, 馬榮裕 申請人:天津藥物研究院