專利名稱：包含喜樹堿衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，其中活性劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，特別是喜樹堿衍生物，其可用于治療和預(yù)防增殖性疾病、包括癌癥。
背景技術(shù)：
喜樹堿衍生物是美國專利6,242,457中描述的一類化合物，該專利的內(nèi)容引入本文作為參考。喜樹堿衍生物，例如美國專利6,242,457中所述的那些，在有關(guān)施用(通常)和蓋侖組合物(特定)方面而言表現(xiàn)出很大的特定困難，特別包括藥物生物利用度方面的問題，因?yàn)檫@些衍生物的溶解性非常差。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，含有喜樹堿衍生物、包括但不限于7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿的穩(wěn)定藥物組合物具有特別令人感興趣的生物利用度性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些新的組合物克服或者基本上降低了以前所遇到的困難。已經(jīng)證明，本發(fā)明的組合物可以使得給藥有效，并伴有生物利用度增加以及個體患者及患者間的吸收/生物利用度水平的變異性下降。因此，本發(fā)明采用可耐受劑量水平的該喜樹堿衍生物可以獲得有效的治療，并且可以允許每個個體的日劑量要求更加標(biāo)準(zhǔn)化和最優(yōu)化。作為其結(jié)果，潛在的所不期望的副作用的發(fā)生被減少，并且治療的總成本降低。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的第一方面，提供了包含喜樹堿衍生物的可自發(fā)分散的藥物組合物。
可自發(fā)分散的藥物組合物在下文中還稱為“本發(fā)明的組合物”。其優(yōu)選為微乳預(yù)濃縮物。
說明書中所用的術(shù)語具有下列含義如本文所用的“活性劑”表示喜樹堿衍生物，例如美國專利6,242,457中公開的那些。
如本文所用的“難溶于水的”表示在20℃水中的溶解度低于1％、例如0.01％重量/體積，即，Remington的“藥物科學(xué)與實(shí)踐”(The Science andPractice of Pharmacy，第19版，A.R.Gennaro編輯，Mack出版公司，US，1995，第1卷，第195頁)中所述的“略溶至極微溶的藥物”。
在組合物方面如本文所用的“生物可利用的”表示組合物在使用環(huán)境中提供了該組合物中的活性劑的最大濃度，其為包含等量非分散藥物的對照的至少1.5倍。
如本文所用的“可自發(fā)分散的藥物組合物”表示這樣的組合物，其含有如本文所定義的活性劑，能夠產(chǎn)生膠體結(jié)構(gòu)(當(dāng)用水性介質(zhì)如水或在胃液中稀釋時)。膠體結(jié)構(gòu)優(yōu)選是微乳粒徑范圍的液滴。也可以存在平均粒徑高于200nm的固體藥物顆粒(晶狀或無定形)?？勺园l(fā)分散的藥物組合物優(yōu)選是微乳預(yù)濃縮物。
如本文所用的“微乳預(yù)濃縮物”表示在水性介質(zhì)如水中自發(fā)形成微乳的組合物，例如以1∶1至1∶300、優(yōu)選1∶1至1∶70、但尤其是1∶1至1∶10的稀釋度，或者表示口服施用后在胃液中自發(fā)形成微乳的組合物。
如本文所用的“微乳”表示半透明的、略微不透明的、發(fā)乳光的、透明的或基本透明的膠體分散液，當(dāng)其組分與水性介質(zhì)接觸時自發(fā)或基本自發(fā)形成。微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定的，通常含有平均粒徑低于約200nm(2000)的分散的液滴。通常，微乳包含平均粒徑低約150nm(1500)、通常低于100nm、通常高于10nm的液滴或液體納米粒，并且它們在24小時或更長時間內(nèi)是穩(wěn)定的。
微乳由于其自發(fā)形成、熱力學(xué)穩(wěn)定性、透明和雅致的外觀、載藥量增加、穿過生物膜的滲透性增加、生物利用度增加以及在藥代動力學(xué)方面較低的個體間和個體內(nèi)變異，提供了與粗乳劑相比較高的制劑容易性。微乳的其它特征可參見英國專利說明書GB 2,222,770；Rosof，Progress inSurface and Membrane Science，12，405，參照下文，學(xué)術(shù)出版社(1975)；Friberg，Dispersion Science and Technology，6(3)，317，參照下文，(1985)；和Muller等人.Pharm.Ind.，50(3)，370，參照下文，(1988)]。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含喜樹堿衍生物和載體介質(zhì)的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中載體介質(zhì)包含親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和任選的助溶劑。
優(yōu)選可自發(fā)分散的藥物組合物適于口服施用。
喜樹堿衍生物具有難溶于水的性質(zhì)，其水溶性低于0.001％，例如0.001至0.0001％。
活性劑優(yōu)選以游離堿的形式使用。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含喜樹堿衍生物的微乳預(yù)濃縮物。尤其令人感興趣的是，微乳預(yù)濃縮物中所獲得的載藥量顯著高于單一賦形劑中所獲得的載藥量，表明喜樹堿衍生物在微乳預(yù)濃縮物中的溶解度超過疊加的溶解度。
在第四方面，本發(fā)明提供了包含喜樹堿衍生物和載體介質(zhì)的微乳預(yù)濃縮物，其中載體介質(zhì)包含親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和任選的助溶劑。
當(dāng)用水稀釋時，微乳預(yù)濃縮物優(yōu)選形成o/w(水包油型)微乳。
優(yōu)選親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和任選的助溶劑的相關(guān)比例在標(biāo)準(zhǔn)三相圖的“微乳”區(qū)域內(nèi)。這些相圖可按照常規(guī)方式產(chǎn)生，例如如GB 2,222,770或WO 96/13273中所述。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含喜樹堿衍生物的微乳。
微乳優(yōu)選是o/w(水包油型)微乳。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含喜樹堿衍生物、親脂性組分、表面活性劑、水和親水性組分以及任選的助溶劑的微乳。
當(dāng)本發(fā)明組合物的組分與水性介質(zhì)接觸時，例如通過用手簡單振搖較短時間、例如10秒使它們接觸時，可以自發(fā)或基本自發(fā)地形成微乳的膠體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的組合物是熱力學(xué)穩(wěn)定的，例如穩(wěn)定至少15分鐘至長達(dá)4小時，甚至達(dá)24小時或更長時間。通常，它們含有分散的結(jié)構(gòu)，即液滴或液體納米粒，其平均粒徑低于約200nm(2,000)，例如低于約150nm(1,500)，通常低于100nm(1,000)，通常高于10nm(100)，如通過標(biāo)準(zhǔn)光散射技術(shù)、如采用MALVERN ZETASIZER 3000TM粒子表征機(jī)(particlecharacterising machine)所測定的。也可以存在平均粒徑高于200nm的固體藥物顆粒。所存在顆粒的比例可以是溫度依賴性的。
活性劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(Topo I抑制劑)，因此能夠預(yù)防特別由拓?fù)洚悩?gòu)酶I受體活化引起的疾病癥狀。
更具體而言，活性劑是喜樹堿衍生物。這一類化合物在美國專利6,242,457中有描述。
美國專利6,242,457所述的優(yōu)選的活性劑包括7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-甲氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿；7-(叔丁氧羰基-2-丙氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-乙氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-異丙氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-甲基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-羥基喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基-10-甲氧基喜樹堿；7-(4-羥基丁氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-三苯基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-羧基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-烯丙氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)己基氧基亞氨基乙基喜樹堿；7-環(huán)己基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)辛基氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)辛基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；
7-[(1-芐氧基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹堿；7-(1-芐氧基亞氨基)乙基喜樹堿；7-苯氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(1-叔丁氧基亞氨基)乙基喜樹堿；7-對硝基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-對甲基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-五氟芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-對苯基芐氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；7-(4-叔丁基芐氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(1-金剛烷基氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(1-金剛烷基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-萘基氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-(9-蒽基甲氧基)亞氨基甲基喜樹堿；7-環(huán)氧乙烷基甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(6-uracyl)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-[2-(1-urcyl)乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；7-(4-吡啶基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-[(N-甲基)-4-哌啶基]甲氧基亞氨基甲基喜樹堿；7-[2-(4-morpholininyl]乙氧基]亞氨基甲基喜樹堿；7-(苯甲酰氧基亞氨基甲基)喜樹堿；7-[(1-羥基亞氨基)-2-苯基乙基]喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿-N-氧化物；和7-甲氧基亞氨基甲基喜樹堿N-氧化物。
在本發(fā)明的非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)，稱為化合物A
化合物A游離或可藥用鹽形式的優(yōu)選和尤其優(yōu)選的活性劑可以如美國專利6,424,457所述來制備。如該文獻(xiàn)中所提及的，它們可以是它們的可能的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和相關(guān)的混合物、其可藥用鹽和它們的活性代謝物。
根據(jù)本發(fā)明，活性劑可以以占本發(fā)明組合物重量的直至約20％的量存在，例如約0.05％重量以上?；钚詣﹥?yōu)選以占組合物的0.5至15％重量的量存在。
活性劑難溶于水，因此它被載在載體介質(zhì)中。
在本發(fā)明組合物的一些實(shí)施方案中，載體介質(zhì)包含親脂性組分、表面活性劑和親水性組分。在其它實(shí)施方案中，載體介質(zhì)包含親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和助溶劑。
親脂性組分包含一種或多種親脂性物質(zhì)。親水性組分包含一種或多種親水性物質(zhì)。載體介質(zhì)可包含一種或多種表面活性劑。載體介質(zhì)可包含一種或多種助溶劑。
本發(fā)明的組合物可包含多種添加劑，包括抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、甜味劑和其它組分，如Fiedler，H.P的“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete”(Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，第4次修訂和擴(kuò)增版，1996)中所述的那些。這些添加劑將方便地溶于載體介質(zhì)中。
本發(fā)明的組合物包括親脂性組分或相?；钚詣┛梢园谳d體介質(zhì)的這一組分中。優(yōu)選親脂性組分(當(dāng)存在時)的特征在于低于10、例如低至8的較低HLB值。
適宜的親脂性組分包括1)單-C6-C14-脂肪酸甘油酯這些通過用植物油將甘油酯化、然后進(jìn)行分子蒸餾而獲得。適用于本發(fā)明的組合物的甘油單酯包括對稱(即β-甘油單酯)和不對稱(α-甘油單酯)甘油單酯。它們還包括均一甘油酯(其中脂肪酸組分主要由單一脂肪酸組成)和混合甘油酯(即其中脂肪酸組分由多種脂肪酸組成)。脂肪酸組分可包括鏈長為例如C8-C14的飽和及不飽和脂肪酸。特別適宜的有辛酸或月桂酸甘油單酯，它們可以自商業(yè)途徑獲得，例如從sasol分別以商標(biāo)名Imwitor308或Imwitor312獲得。例如，Imwitor308包含至少80％甘油單酯，表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)游離甘油最高6％，酸值最高3，皂化值245-265，碘值最高1，含水量最高1％。通常，其包含1％游離甘油、90％甘油單酯、7％甘油二酯、1％甘油三酯(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第798頁)。其它實(shí)例有來自Abitec Corporation的Capmul MCM C8。
2)C6-C18脂肪酸甘油單-和二-酯的混合物包括對稱(即β-甘油單酯和α，α1-甘油二酯)以及非對稱(即α-甘油單酯和α，β-甘油二酯)甘油單-和二-酯以及它們的乙?；苌?。它們還包括均一甘油酯(其中脂肪酸組分主要由單一脂肪酸組成)和混合甘油酯(即其中脂肪酸組分由多種脂肪酸組成)以及與乳酸或檸檬酸的任意衍生物。脂肪酸組分可包括鏈長為例如C8-C10的飽和及不飽和脂肪酸。特別適宜的有例如可自商業(yè)途徑獲得的辛酸或癸酸甘油單-和二-酯，例如從sasol以商標(biāo)名Imwitor742或Imwitor 928獲得。例如，Imwitor742包含至少45％甘油單酯，表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)游離甘油最高2％，酸值最高2，皂化值250-280，碘值最高1，水最高2％(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第798頁)。其它適宜的混合物包含在甘油中的辛酸/癸酸的甘油單/二酯，以例如Abitec Corporation的商標(biāo)名CapmulMCM已知并可自商業(yè)途徑獲得。CapmulMCM表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)酸值最高2.5，α-單酯(作為油酸酯)最少80％，游離甘油最高2.5％，碘值最高1，鏈長分布己酸(C6)最高3％，辛酸(C8)最低75％，癸酸(C10)最低10％，月桂酸(C12)最高1.5％，含水量(Karl Fisher)最高0.5％(生產(chǎn)商信息)。具有額外的乳酸或檸檬酸衍生化的甘油單-/二-酯的適宜實(shí)例有sasol以商標(biāo)名Imwitor375、377或380銷售的那些。此外，脂肪酸組分可包括鏈長為例如C16-C18的飽和及不飽和脂肪酸。適宜的實(shí)例有TeginO(油酸甘油酯)，表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)甘油單酯含量55-65％，過氧化值最高10，含水量最高1％，酸值最高2，碘值70-76，皂化值158-175，游離甘油最高2％(生產(chǎn)商信息)。
3)二-C6-C18-脂肪酸甘油酯包括對稱(即α，α1-甘油二酯)和非對稱(即α，β-甘油二酯)甘油二酯及其乙?；苌?。它們還包括均一甘油酯(其中脂肪酸組分主要由單一脂肪酸組成)以及混合甘油酯(即其中脂肪酸組分由多種脂肪酸組成)及其任意的乙酰化衍生物。脂肪酸組分可包括鏈長為C6-C18、例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8的飽和及不飽和脂肪酸。特別適宜的有辛酸甘油二酯，其可自商業(yè)途徑獲得，例如從Taiyo Kagaku有限公司以商標(biāo)名SunfatGDC-S獲得。SunfatGDC-S的酸值為約0.3，甘油二酯含量為約78.8％，且含水量為約8.9。
4)中鏈脂肪酸甘油三酯包括具有6至12個、例如8至10個碳原子的飽和脂肪酸的甘油三酯。適宜的中鏈脂肪酸甘油三酯是已知且可以以商標(biāo)名Acomed、Myritol、Captex、NeobeeM 5F、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol860、Sefsol870自商業(yè)途徑獲得的那些；Miglyol812是優(yōu)選的。Miglyol812是包含辛酸-癸酸甘油三酯的分餾椰子油，分子量為約520道爾頓。脂肪酸組成＝C6最高約3％，C8約50至65％，C10約30至45％，C12最高5％；酸值約0.1；皂化值約330至345；碘值最高1。Miglyol812可自Condea獲得。NeobeeM 5F是獲自椰子油的分餾辛酸-癸酸甘油三酯；酸值最高0.2；皂化值約335至360；碘值最高0.5，含水量最高0.15％，D.200.930-0.960，nD201.448-1.451(生產(chǎn)商信息)。NeobeeM 5F可自Stepan Europe獲得。其它實(shí)例有含有另外的與琥珀酸的酯的Miglyol 829。
5)單-C16-C18-脂肪酸甘油酯通過使甘油與植物油酯化、然后進(jìn)行分子蒸餾獲得。適用于本發(fā)明的組合物的甘油單酯包括對稱(即β-甘油單酯)和非對稱(α-甘油單酯)甘油單酯。它們還包括均一甘油酯(其中脂肪酸組分主要由單一脂肪酸組成)和混合甘油酯(即其中脂肪酸組分由多種脂肪酸組成)。脂肪酸組分可包括鏈長為例如C16-C18的飽和及不飽和脂肪酸。適宜的實(shí)例包括Eastman的GMOrphic、Danisco Ingredients的Rylo MG20蒸餾甘油單酯或者Henkel的Monomuls 90-O18。例如，GMOrphic-80(單油酸甘油酯)表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)甘油單酯含量最低94％，C18:1含量最低75％，過氧化值最高2.5，C18:2+C18:3最高15％，C16:0+C18:0+C20:0最高10％，水最高2％，酸值最高3，碘值65-75，皂化值155-165，游離甘油最高1％，羥基數(shù)300-330(生產(chǎn)商信息)。
6)混合甘油單-、二-、三-酯包括可以以商標(biāo)名Maisine獲自Gattefossé的混合甘油單-、二-、三-酯。它們是玉米油和甘油的酯交換產(chǎn)物。該產(chǎn)物大部分由亞油酸和油酸甘油單-、二-及三-酯以及較少量的棕櫚酸和硬脂酸甘油單-、二-及三-酯組成(玉米油本身由約56％重量亞油酸、30％油酸、約10％棕櫚酸、約3％硬脂酸組成)。物理特征為游離甘油最高10％，甘油單酯約40％，甘油二酯約40％，甘油三酯約10％，游離油酸含量約1％。其它物理特征為酸值最高2，碘值85-105，皂化值150-175，無機(jī)酸含量＝0。Maisine的脂肪酸含量通常為棕櫚酸約11％，硬脂酸約2.5％，油酸約29％，亞油酸約56％，其它約1.5％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第958頁；生產(chǎn)商信息)。
混合甘油單-、二-、三-酯優(yōu)選包括C8至C10或C12-20脂肪酸甘油單-、二-及三-酯的混合物，尤其是混合C16-18脂肪酸甘油單-、二-及三-酯。混合甘油單-、二-及三-酯的脂肪酸組分可以包括飽和及不飽和脂肪酸殘基。然而優(yōu)選它們主要由不飽和脂肪酸殘基、特別是C18不飽和脂肪酸殘基組成?；旌细视蛦?、二-、三-酯適宜地包括至少60％、優(yōu)選至少75％、更優(yōu)選至少85％重量的C18不飽和脂肪酸(例如亞麻酸、亞油酸和油酸)甘油單-、二-及三-酯?；旌细视蛦?、二-、三-酯適宜地包括低于20％、例如約15％或10％重量或更少的飽和脂肪酸(例如棕櫚酸硬脂酸)甘油單-、二-及三-酯?；旌细视蛦?、二-、三-酯優(yōu)選主要由甘油單-和二-酯組成；例如甘油單-和二-酯占至少50％、更優(yōu)選至少70％，基于親脂相或組分的總重量計(jì)。更優(yōu)選甘油單-和二-酯占親脂性組分的至少75％、例如約80％或85％重量?；谟H脂性組分的總重量，優(yōu)選甘油單酯占混合甘油單-、二-、三-酯的約25至約50％。更優(yōu)選存在約30至約40％(例如35至40％)的甘油單酯。基于親脂性組分的總重量，優(yōu)選甘油二酯占混合甘油單-、二-、三-酯的約30至約60％。更優(yōu)選存在約40至約55％(例如48至50％)的甘油二酯。基于親脂性組分的總重量，甘油三酯適宜地占混合甘油單-、二-、三-酯的至少5％、但低于約25％。更優(yōu)選存在約7.5至約15％(例如約9至12％)的甘油三酯?；旌细视蛦?、二-、三-酯可通過將單獨(dú)的甘油單-、二-或三-酯以適當(dāng)?shù)南嚓P(guān)比例混合來制備。然而，它們方便地包括植物油與甘油的酯交換產(chǎn)物，所述植物油例如有杏仁油、花生油、橄欖油、桃油(peach oil)、棕櫚油或優(yōu)選的玉米油、葵花油或紅花油，最優(yōu)選玉米油。該酯交換產(chǎn)物通常如GB 2 257 359或WO 94/09211所述來獲得。當(dāng)制備軟明膠膠囊時，優(yōu)選其中一些甘油首先被除去以得到“基本不含甘油的批次”。玉米油與甘油的純化酯交換產(chǎn)物提供了特別適宜的混合甘油單-、二-及三-酯，下文稱為“精制油”，按照英國專利說明書GB 2,257,359或國際專利公開WO94/09211所述的方法來制備。
7)乙?；视蛦熙?C18)包括Myvacet 9-45。
8)單脂肪酸丙二醇酯脂肪酸組分可包括鏈長為例如C8-C12的飽和及不飽和脂肪酸。特別適宜的有辛酸和月桂酸的丙二醇單酯，以例如商標(biāo)名Sefsol218、Capryol90或Lauroglycol90自例如Nikko化學(xué)有限公司或Gattefossé以商業(yè)途徑獲得，或者以Capmul PG-8自Abitec Corporation以商業(yè)途徑獲得。例如，Lauroglycol90表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)酸值最高8，皂化值200-220，碘值最高5，游離丙二醇含量最高5％，單酯含量最低90％；Sefsol218表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)酸值最高5，羥基值220-280(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第906頁，生產(chǎn)商信息)。
9)丙二醇單-和二-脂肪酸酯包括Laroglycol FCC和Capryol PGMC。
10)丙二醇二酯丙二醇二脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯(可以例如以商標(biāo)名Miglyol840自sasol以商業(yè)途徑獲得；H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1008頁)或Abitec Corporation的Captex 200。
11)丙二醇單乙酸酯和丙二醇二乙酸酯12)酯交換乙氧基化植物油包括酯交換乙氧基化植物油，例如通過使各種天然植物油(例如玉米油、玉蜀黍油、蓖麻油、仁油(kernel oil)、杏仁油、花生油、橄欖油、豆油、葵花油、紅花油和棕櫚油或它們的混合物)與平均分子量為200至800的聚乙二醇在適當(dāng)催化劑的存在下反應(yīng)所獲得的那些。這些操作如美國專利說明書US 3,288,824中所述。特別優(yōu)選酯交換乙氧基化玉米油。
酯交換乙氧基化植物油是已知的，可以以商標(biāo)名Labrafil自商業(yè)途徑獲得(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第880頁)。實(shí)例有LabrafilM2125 CS(獲自玉米油，酸值低于約2，皂化值155至175，HLB值3至4，碘值90至110)和LabrafilM 1944 CS(獲自仁油(kernel oil)，酸值約2，皂化值145至175，碘值60至90)。還可以使用LabrafilM 2130 CS(為C12-18甘油酯與聚乙二醇的酯交換產(chǎn)物，熔點(diǎn)約35至40℃，酸值低于約2，皂化值185至200，碘值低于約3)。優(yōu)選的酯交換乙氧基化植物油是LabrafilM 2125 CS，其可例如從Gattefossé(Saint-Priest Cedex，法國)獲得。
13)脫水山梨醇脂肪酸酯該類酯包括例如脫水山梨醇單C12-18脂肪酸酯或脫水山梨醇三C12-18脂肪酸酯，可以以商標(biāo)Span自例如uniqema以商業(yè)途徑獲得。該類中尤其優(yōu)選的產(chǎn)品是例如Span20(脫水山梨醇單月桂酸酯)或Span80(脫水山梨醇單油酸酯)(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1430頁；Handbookof Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第473頁)。
14)脂肪酸與伯醇的酯化化合物包括具有8至20個碳原子的脂肪酸與具有2至3個碳原子的伯醇的酯化化合物，例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯等，特別優(yōu)選亞油酸與乙醇的酯化化合物，還有肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。
15)甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋汀其通過使甘油和乙酸酐酯化來獲得。甘油三乙酸酯可以作為例如Priacetin1580從Unichema International、作為EastmanTM三醋汀從Eastman或從Courtaulds化學(xué)有限公司以商業(yè)途徑獲得。甘油三乙酸酯表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)分子量218，03，D.20，31.159-1.163，nD201.430-1.434，含水量最高0.2％，粘度(25°)17.4mPa s，酸值最高0.1，皂化值約766-774，三醋汀含量最低97％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1580頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第534頁，生產(chǎn)商信息)。
16)乙?；鶛幟仕崛阴ネㄟ^分別使檸檬酸和乙醇酯化、然后用乙酸酐乙?；瘉慝@得。乙?；鶛幟仕崛阴タ梢宰陨虡I(yè)途徑獲得，例如以商標(biāo)名CitroflexA-2自例如Morflex Inc獲得。
17)檸檬酸三丁酯和乙?；鶛幟仕崛□?8)聚甘油脂肪酸酯這些酯具有例如2至10個、如6個甘油單元。脂肪酸組分可包括鏈長為例如C8-C18的飽和及不飽和脂肪酸。特別適宜的有例如Gattefossé的Plurol Oleique CC497，其具有133-155的皂化值和196-244的皂化值。其它適宜的聚甘油脂肪酸酯包括單油酸二甘油酯(DGMO)和Hexaglyn-5-O，如已知并可從例如Nikko化學(xué)有限公司自商業(yè)途徑獲得。
19)PEG-脂肪醇醚包括Brij 30TM聚氧乙烯(4)月桂基醚。
20)脂肪醇和脂肪酸脂肪酸可通過使各種動物和植物脂肪或油如橄欖油水解、然后分離液體酸而獲得。脂肪酸/醇組成包括鏈長為例如C6-C20的飽和及單-或二-元不飽和脂肪酸/醇。特別適宜的有例如油酸、油醇、亞油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇可以以商標(biāo)HD-EutanolV從例如HenkelKGaA以商業(yè)途徑獲得。油醇表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)酸值最高0.1，羥基值約210，碘值約95，皂化值最高1，D.20約0.849，nD201.462，分子量268，粘度(20°)約35mPa s(生產(chǎn)商信息)。油酸表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)分子量282,47，D.200.895，nD201.45823，酸值195-202，碘值85-95，粘度(25°)26mPa s(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1112頁；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，編輯A.Wade和P.J.Weller(1994)，美國藥學(xué)會(華盛頓，USA)和藥學(xué)出版社(倫敦，英國)聯(lián)合出版，第325頁)。
21)生育酚及其衍生物(如乙酸酯)包括Coviox T-70、Copherol 1250、Copherol F-1300、Covitol 1360和Covitol 1100。
22)可藥用油或者，親脂性組分包含例如可藥用油，優(yōu)選具有不飽和組分如植物油。
23)亞烷基多元醇醚或酯包括C3-5亞烷基三醇醚或酯，特別是甘油醚或酯。適宜的C3-5亞烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，即包括其它醚或酯成分的組分，例如C3-5亞烷基三醇酯與其它單-、二-或多-元醇的酯交換產(chǎn)物。特別適宜的亞烷基多元醇醚或酯是混合C3-5亞烷基三醇/聚-(C2-4亞烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇-或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括可通過使甘油酯如甘油三酯與聚-(C2-4亞烷基)二醇如聚乙二醇和任選的甘油進(jìn)行酯交換而獲得的產(chǎn)物。該酯交換產(chǎn)物通常通過使甘油酯如甘油三酯在聚-(C2-4亞烷基)二醇如聚乙二醇和任選的甘油的存在下進(jìn)行醇解(即進(jìn)行由甘油酯至聚亞烷基二醇/甘油組分的酯交換，即通過聚亞烷基糖酵解/甘油解(glycerolysis)獲得。
通常，該反應(yīng)通過使所示組分(甘油酯、聚亞烷基二醇和任選的甘油)在升高溫度下在惰性氛圍中連續(xù)攪拌來進(jìn)行。
優(yōu)選的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然和氫化油，特別是植物油。適宜的植物油包括例如橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、豆油和麥胚油，特別是富含(C12-18脂肪酸)酯殘基的天然或氫化油。優(yōu)選的聚亞烷基二醇材料有聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000、例如約1,000至約2,000的聚乙二醇。
適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括各種相關(guān)量的C3-5亞烷基三醇酯、例如單-、二-及三-酯和聚(C2-4亞烷基)二醇單-及二-酯以及少量游離C3-5亞烷基三醇和游離聚-(C2-5亞烷基)二醇的混合物。如上文所指出的，優(yōu)選的亞烷基三醇部分是甘油基；優(yōu)選的聚亞烷基二醇部分包括聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000的聚乙二醇；且優(yōu)選的脂肪酸部分為C10-22脂肪酸酯殘基，特別是飽和C10-22脂肪酸酯殘基。
特別適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括天然或氫化油與聚乙二醇和任選的甘油的酯交換產(chǎn)物；或者包含單-、二-及三-C10-22脂肪酸甘油酯和聚乙二醇單-及二-C10-22脂肪酯(任選還有例如少量游離甘油和游離聚乙二醇)或由它們組成的混合物。
與上述定義有關(guān)的優(yōu)選的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分以及脂肪酸部分如上文所述。
特別適用于本發(fā)明的如上所述的亞烷基多元醇醚或酯包括以商標(biāo)名Gelucire從例如Gattefossé以商業(yè)途徑獲得的那些，特別是以下產(chǎn)品a)Gelucire33/01，其m.p.＝約33-37℃且皂化值為約230-255；b)Gelucire39/01，m.p.＝約37.5-41.5℃，皂化值＝約225-245；c)Gelucire43/01，m.p.＝約42-46℃，皂化值＝約220-240；上述產(chǎn)品(a)至(c)的酸值均最高為3。本發(fā)明的組合物包括這類醚或酯的混合物。
24)烴類包括例如角鯊烯/烷，可從例如Nikko化學(xué)有限公司獲得。
25)乙二醇酯包括Monthyle(乙二醇單硬脂酸酯)，可從例如Gattefossé獲得。
26)季戊四醇(pentaerythriol)脂肪酸酯和聚亞烷基二醇醚這些包括例如季戊四醇-二油酸酯、-二硬脂酸酯、-單月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-單硬脂酸酯以及季戊四醇-脂肪酸酯(Fiedler，在上述引文中，2，第1158-1160頁，引入本文作為參考)。
它們中的一些，例如(1-3，5-6，8-9，12-13，19)，表現(xiàn)出表面活性劑樣行為，也可以稱為助-表面活性劑。
親脂性組分優(yōu)選占本發(fā)明組合物的5至85％重量，例如10至85％重量；優(yōu)選15至60％重量，更優(yōu)選約15至約40％重量。
當(dāng)載體介質(zhì)除親脂性組分和表面活性劑外還包含親水性組分時，親脂性組分、親水性組分和表面活性劑的相關(guān)比例位于標(biāo)準(zhǔn)三相圖的“微乳”區(qū)域內(nèi)。
本發(fā)明的組合物包括親水性組分或相。
適宜的親水性化合物包括1)聚乙二醇甘油基C6-C10脂肪酸酯脂肪酸酯可以包括單和/或二和/或三脂肪酸酯。任選包括鏈長為例如C8-C10的飽和及不飽和脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如5至10個、如7個[CH2-CH2-O]單元。特別適宜的脂肪酸酯有聚乙二醇(7)甘油基單椰油酸酯(cocoate)，其可以自商業(yè)途徑獲得，例如以商標(biāo)名CetiolHE從例如Henkel KGaA獲得。CetiolHE的D.(20°)為1.05，酸值低于5，皂化值為約95，羥基值為約180，且碘值低于5(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第337頁)，或Lipestrol E-810。
2)N-烷基吡咯烷酮特別適宜的有例如N-甲基-2-吡咯烷酮，例如以商標(biāo)名PharmasolveTM從例如International Specialty Products(ISP)以商業(yè)途徑獲得。N-甲基吡咯烷酮表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)分子量99.1，D.251.027-1.028，純度(GC測定，面積％)(包括甲基異構(gòu)體)最低99.85％(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1004頁，生產(chǎn)商信息)。
3)苯甲醇其可自商業(yè)途徑例如從Merck獲得，或者可通過將芐基氯和碳酸鉀或鈉一起蒸餾而獲得。苯甲醇表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)分子量108.14，D.1.043-1.049，nD1.538-1.541(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第238頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第35頁)。
4)檸檬酸三乙酯通過使檸檬酸和乙醇酯化而獲得。檸檬酸三乙酯可自商業(yè)途徑獲得，例如以商標(biāo)名Citroflex2或者，或者以藥用級別以商標(biāo)名TEC-PG/N獲得，例如獲自Morflex Inc。特別適宜的有具有如下特征的檸檬酸三乙酯分子量276.3，比重1.135-1.139，折射率1.439-1.441，粘度(25°)為35.2mPas，分析(基于無水物)99.0-100.5％，水最高為0.25％(Fiedler，H.P.，在上述引文中，第1卷，第371頁；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，在上述引文中，第540頁)。
5)聚乙二醇400(PEG400)其它適宜的親水性化合物包括二甘醇單乙基醚(transcutol)(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、glycofurol(還稱為四氫呋喃甲醇聚乙二醇醚)、1，2-丙二醇、二甲基異山梨醇(Arlasolve)、聚乙二醇、三甘醇(triethylenglycol)、乙酸乙酯和乳酸乙酯。
親水性組分可占本發(fā)明組合物的5至60％重量，例如10至50％重量，優(yōu)選10至40％重量，更優(yōu)選約10至約30％重量。
親水性組分可包括兩種或更多種親水性組分的混合物。主要親水性組分與共用親水性組分的比例通常為約0.5∶1至約2∶1。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有一種或多種表面活性劑以降低界面張力，由此提供熱力學(xué)穩(wěn)定性。
表面活性劑可以是含有在其制備過程中所涉及的副產(chǎn)物或未反應(yīng)的原料的復(fù)合混合物，例如通過環(huán)氧乙烷加成作用制備的表面活性劑可以含有其它副產(chǎn)物如聚乙二醇。(每種)表面活性劑的親水親脂平衡(HLB)值優(yōu)選為8至17，尤其為10至17。HLB值優(yōu)選為平均HLB值。
適宜的表面活性劑包括1)天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物天然或氫化蓖麻油可以與環(huán)氧乙烷以約1∶35至約1∶60的摩爾比反應(yīng)，任選從產(chǎn)物中除去聚乙二醇組分。各種這類表面活性劑可自商業(yè)途徑獲得。特別適宜的表面活性劑包括聚乙二醇-氫化蓖麻油，可以以商標(biāo)名Cremophor獲得；CremophorRH 40，其皂化值約50至60，酸值低于約1，含水量(Fischer)低于約2％，nD60約1.453-1.457，且HLB約14-16；和CremophorRH 60，其皂化值約40-50，酸值低于約1，碘值低于約1，含水量(Fischer)約4.5-5.5％，nD60約1.453-1.457，且HLB約15至17。
該類別中尤其優(yōu)選的產(chǎn)品是CremophorRH40。該類別中其它有用的產(chǎn)品可以以商標(biāo)名Nikkol(如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg(如MapegCO-40h)、Incrocas(如Incrocas40)、Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，如TagatRH 40)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，皂化值約55至65，酸值最高2，碘值25至35，含水量最高8％，且HLB約13，可從Seppic獲得)獲得。這些表面活性劑另外在Fiedler(在上述引文中)中有描述。
該類別中其它適宜的表面活性劑包括聚乙二醇蓖麻油，如可以以商標(biāo)名CremophorEL獲得的那些，其分子量(蒸汽滲透壓法)約1630，皂化值約65至70，酸值約2，碘值約28至32且nD25約1.471。
2)聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯包括已知并可以以商標(biāo)名吐溫(Fiedler，在上述引文中，p.1615ff)從Uniqema獲得的類別的單-和三-月桂基、棕櫚基、十八烷基和油基酯，包括以下產(chǎn)品吐溫20[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯]，吐溫21[聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單月桂酸酯]，吐溫40[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯]，吐溫60[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯]，吐溫65[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯]，
吐溫80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯]，吐溫81[聚氧乙烯(5)脫水山梨醇單油酸酯]，和吐溫85[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯]。
該類別中尤其優(yōu)選的產(chǎn)品是吐溫20和吐溫80。
3)聚氧乙烯脂肪酸酯包括已知并可以以商標(biāo)名Myrj(Fiedler，在上述引文中，2，p.1042)從Uniqema獲得的類別的聚氧乙烯硬脂酸酯。該類別中尤其優(yōu)選的產(chǎn)品是具有如下特征的Myrj52D25約1.1，熔點(diǎn)約40至44℃，HLB值約16.9，酸值約0至1，且皂化值約25至35。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯其聚物和嵌段其聚合物或泊洛沙姆包括已知并可以以商標(biāo)名Pluronic和Emkalyx(Fiedler，在上述引文中，2，p.1203)獲得的類別。該類別中尤其優(yōu)選的產(chǎn)品是獲自BASF的PluronicF68(泊洛沙姆188)，其熔點(diǎn)為約52℃，分子量為約6800至8975。該類別中其它優(yōu)選的產(chǎn)品是獲自Uniqema的SynperonicPE L44(泊洛沙姆124)。
5)飽和C10至C22的聚氧乙烯單酯包括C18取代如羥基取代的脂肪酸；例如具有例如分子量為約600-900、如660道爾頓的PEG的12羥基硬脂酸PEG酯，例如獲自BASF(Ludwigshafen，德國)的SolutolHS 15。根據(jù)BASF的技術(shù)手冊，MEF151E(1986)包含約70％重量的聚氧乙烯化12-羥基硬脂酸酯和約30％重量的未被酯化的聚乙二醇組分。Solutol HS 15的氫化值為90至110，皂化值為53至63，酸值最高1，且含水量最高0.5％重量。
6)聚氧乙烯烷基醚包括C12至C18醇的聚氧乙烯二醇醚，例如聚氧乙烯2-、10-或20-鯨蠟醇醚或者聚氧乙烯23-月桂醇醚或者聚氧乙烯20-油醇醚或聚氧乙烯2-、10-、20-或100-硬脂醇醚，如以Uniqema的商標(biāo)Brij已知并可自商業(yè)途徑獲得。該類別中尤其優(yōu)選的產(chǎn)品是例如Brij35(聚氧乙烯23月桂醇醚)或Brij98(聚氧乙烯20油醇醚)(Fiedler，在上述引文中，1，第259頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients，在上述引文中，第367頁)。類似地，適宜的產(chǎn)品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-鯨蠟醚，其以例如Nikko化學(xué)有限公司的商標(biāo)Nikkol PBC34已知并可自商業(yè)途徑獲得(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1239頁)。聚氧丙烯脂肪酸醚如AccononE也是適宜的。
7)烷基硫酸鈉和磺酸鈉以及烷基芳基磺酸鈉包括月桂硫酸鈉，其還稱為十二烷基硫酸鈉，可以以例如商標(biāo)名Texapon K12從Henkel KGaA以商業(yè)途徑獲得。
8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)包括聚合數(shù)為約1000的那些，例如可以從Eastman Fine ChemicalsKingsport，Texas，USA獲得。
9)聚甘油脂肪酸酯包括具有例如10至20個、如10個甘油單元的那些。脂肪酸組分可以包括鏈長為例如C8-C18的飽和及不飽和脂肪酸。特別適宜的有例如十聚甘油單月桂酸酯(decaglycerylmonolaurat)或十聚甘油單肉豆蔻酸酯(decaglycerylmonomyristat)，如以來自例如Nikko化學(xué)有限公司分別以商標(biāo)Decaglyn1-L或Decaglyn1-M或Decaglyn 1-O已知并可自商業(yè)途徑獲得(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1228頁)。
10)亞烷基多元醇醚或酯包括C3-5亞烷基三醇醚或酯，特別是甘油醚或酯。適宜的C3-5亞烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，即包括其它醚或酯成分的組分，例如C3-5亞烷基三醇酯與其它單-、二-或多-元醇的酯交換產(chǎn)物。特別適宜的亞烷基多元醇醚或酯有混合C3-5亞烷基三醇/聚(C2-4亞烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混合甘油/聚乙二醇-或聚丙二醇脂肪酸酯。
尤其適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括可通過甘油酯如甘油三酯與聚(C2-4亞烷基)二醇如聚乙二醇和任選的甘油的酯交換獲得的產(chǎn)物。
該酯交換產(chǎn)物通常通過使甘油酯如甘油三酯在聚-(C2-4亞烷基)二醇如聚乙二醇和任選的甘油的存在下進(jìn)行醇解(即進(jìn)行由甘油酯至聚亞烷基二醇/甘油組分的酯交換，即通過聚亞烷基糖酵解/甘油解)獲得。通常，該反應(yīng)通過使所示組分(甘油酯、聚亞烷基二醇和任選的甘油)在升高溫度下在惰性氛圍中連續(xù)攪拌來進(jìn)行。
優(yōu)選的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然和氫化油，特別是植物油。適宜的植物油包括例如橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、豆油和麥胚油，特別是富含(C12-18脂肪酸)酯殘基的天然或氫化油。
優(yōu)選的聚亞烷基二醇材料有聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000、例如約1,000至約2,000的聚乙二醇。
適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括各種相關(guān)量的C3-5亞烷基三醇酯、例如單-、二-及三-酯和聚(C2-4亞烷基)二醇單-及二-酯以及少量游離C3-5亞烷基三醇和游離聚-(C2-5亞烷基)二醇的混合物。如上文所指出的，優(yōu)選的亞烷基三醇部分是甘油基；優(yōu)選的聚亞烷基二醇部分包括聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000的聚乙二醇；且優(yōu)選的脂肪酸部分為C10-22脂肪酸酯殘基，特別是飽和C10-22脂肪酸酯殘基。
特別適宜的亞烷基多元醇醚或酯包括天然或氫化植物油與聚乙二醇和任選的甘油的酯交換產(chǎn)物；或者包含單-、二-及三-C10-22脂肪酸甘油酯和聚乙二醇單-及二-C10-22脂肪酸酯(任選還有例如少量游離甘油和游離聚乙二醇)或由它們組成的混合物。
與上述定義有關(guān)的優(yōu)選的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分以及脂肪酸部分如上文所述。
特別適用于本發(fā)明的如上所述的亞烷基多元醇醚或酯包括以商標(biāo)名Gelucire從例如Gattefossé以商業(yè)途徑獲得的那些，特別是以下產(chǎn)品a)Gelucire44/14，m.p.＝約42.5-47.5℃，皂化值＝約79-93；b)Gelucire50/13，m.p.＝約46-51℃，皂化值＝約67-81；上述產(chǎn)品(a)至(b)的酸值均最高為2。
通常優(yōu)選碘值最高為2的亞烷基多元醇醚和酯。本發(fā)明的組合物可包括這類醚或酯的混合物。
Gelucire產(chǎn)品是具有兩親性的惰性半固體蠟狀材料。它們可通過熔點(diǎn)和HLB值鑒別。大多數(shù)Gelucire級別是可以通過天然氫化植物油與聚乙二醇的聚糖酵解(polyglycolysis)獲得的飽和聚糖酵解化(polyglycolised)甘油酯。它們由甘油單-、二-及三-酯和聚乙二醇的單-和二-脂肪酸酯的混合物組成。特別適宜的有Gelucire44/14，其標(biāo)準(zhǔn)熔點(diǎn)為44℃且HLB為14。其通過使氫化棕櫚仁油和/或氫化棕櫚油與聚乙二醇1500反應(yīng)來獲得。其包含約20％甘油單-、二-及三酯、72％聚乙二醇1500單-和二-脂肪酸酯和8％游離聚乙二醇1500。Gelucire44/14的脂肪酸分布如下4-10C8，3-9C10，40-50C12，14-24C14，4-14C16，5-15C18。Gelucire44/14表現(xiàn)出以下額外的特征數(shù)據(jù)酸值最高2，碘值最高2，皂化值79-93，羥基值36-56，過氧化值最高6，堿性雜質(zhì)最高80，含水量最高0.50，游離甘油含量最高3，甘油單酯含量3.0-8.0.(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第676頁；生產(chǎn)商信息)。
11)聚乙二醇甘油脂肪酸酯脂肪酸酯可以包括單和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸組分可以包括鏈長為例如C12-C18的飽和及不飽和脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10至40個、例如15或30個[CH2-CH2-O]單元。特別適宜的有聚乙二醇(15)甘油基單硬脂酸酯，其可以自商業(yè)途徑獲得，例如以商標(biāo)名TGMS-15從例如Nikko化學(xué)公司獲得。其它適宜的甘油脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)甘油單油酸酯，其可自商業(yè)途徑獲得，例如以例如來自Goldschmidt的商標(biāo)名TagatO(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1502-1503頁)，以及均來自Goldschmidt的Tagat O2(聚乙二醇(20)甘油單油酸酯)和Tagat L(聚乙二醇(30)甘油單月桂酸酯)和Tagat L2(聚乙二醇(20)甘油單月桂酸酯)獲得(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1502-1503頁)。其它適宜的聚乙二醇甘油脂肪酸酯是Tagat TO。
12)甾醇及其衍生物包括膽固醇及其衍生物，特別是植物甾醇類，例如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇及它們的環(huán)氧乙烷加合物的產(chǎn)品，例如大豆甾醇及其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇可以具有例如10至40個、例如25或30個[CH2-CH2-O]單元。特別適宜的有聚乙二醇(30)植物甾醇，其可自商業(yè)途徑獲得，例如以商標(biāo)名NikkolBPS-30從例如Nikko化學(xué)有限公司獲得。其它適宜的實(shí)例有聚乙二醇(25)大豆甾醇，其可自商業(yè)途徑獲得，例如以商標(biāo)名Generol122E 25從例如Henkel獲得(H.Fiedler，在上述引文中，第1卷，第680頁)。
13)酯交換的聚氧乙基化辛酸-癸酸甘油酯包括可以以商標(biāo)名Labrasol從例如Gattefossé以商業(yè)途徑獲得的那些。Labrasol的酸值最高為1，皂化值為90-110，且碘值最高為1(H.Fiedler，在上述引文中，第2卷，第880頁)。
14)脂肪酸糖酯包括C12-C18脂肪酸的那些，例如單月桂酸蔗糖酯，例如RyotoL-1695，其可自商業(yè)途徑獲得，例如從Mitsubishi-Kasei Food Corp.(日本，東京)獲得。
15)PEG甾醇酯包括具有例如5至35個、例如20至30個[CH2-CH2-O]單元，例如SolulanC24，其可自商業(yè)途徑從例如Amerchol獲得。
16)磺基琥珀酸二辛酯鈉其可自商業(yè)途徑以商標(biāo)Aerosol OT從例如American Cyanamid Co.獲得(Fiedler，在上述引文中，1，第118頁)，或者二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯(Fiedler，在上述引文中，第1卷，第487頁).
17)磷脂類特別包括卵磷脂(Fiedler，在上述引文中，第2卷，第910頁，1184)。適宜的卵磷脂特別包括大豆卵磷脂。
18)脂肪酸、脂肪酸硫酸鹽和磺酸鹽的鹽包括例如C6-C18脂肪酸、脂肪酸硫酸鹽和磺酸鹽的那些，已知并可從Fluka以商業(yè)途徑獲得。
19)?；被岬柠}包括C6-C18?；被岬哪切缭鹿瘐＜“彼徕c，可以從例如Fluka以商業(yè)途徑獲得。
20)中鏈或長鏈烷基如C6-C18烷基銨鹽包括C6-C18?；被?，例如十六烷基三甲基溴化銨，其可從例如E.Merck AG以商業(yè)途徑獲得。
表面活性劑可以占本發(fā)明組合物的5至90％重量；優(yōu)選10至85％重量，更優(yōu)選15至60％重量。
本發(fā)明的組合物可含有助溶劑以降低界面張力，由此提供熱力學(xué)穩(wěn)定性。適宜的助溶劑包括低級鏈烷醇如乙醇。雖然乙醇在組合物中的使用不是必需的，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有增加喜樹堿衍生物的溶解性的特別優(yōu)點(diǎn)。這是因?yàn)榇鎯π再|(zhì)被改善，特別是在包封操作后活性劑沉淀的風(fēng)險被降低。因此，可以通過采用乙醇或一些其它共組分作為組合物的額外成分來延長穩(wěn)定存儲期。乙醇可以占組合物的0至60％重量，優(yōu)選5至約30％重量，更優(yōu)選約5至20％重量。
本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方案包括添加劑如抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、甜味劑和其它組分如Fiedler，H.P.，(在上述引文中)中所述的那些。
優(yōu)選的抗氧化劑包括抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)和檸檬酸?？寡趸瘎┛箟难嶙貦八狨ナ怯绕鋬?yōu)選的。
這些添加劑或成分可以占組合物總重量的約0.05至5％重量?？寡趸瘎?、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑或防腐劑通常占組合物總重量的直至約0.05至1％重量。甜味劑或矯味劑通常占組合物總重量的直至約2.5或5％重量。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備含有喜樹堿衍生物作為活性劑的可自發(fā)分散的藥物組合物的方法，該方法包括將活性劑和載體介質(zhì)制成緊密混合物，其中所述載體介質(zhì)包含(1)親脂性組分、(2)表面活性劑、(3)親水性組分和任選的(4)助溶劑。
可以在將活性劑制成與載體介質(zhì)的緊密混合物之前單獨(dú)制備載體介質(zhì)?；蛘撸梢詫⑤d體介質(zhì)的兩種或多種組分與活性劑一起混合。
可自發(fā)分散的藥物組合物優(yōu)選是本文所定義的微乳預(yù)濃縮物。
當(dāng)用水性介質(zhì)如水以1∶1至1∶300、如1∶1至1∶70、尤其1∶10至1∶70、更尤其是例如1∶10的稀釋度或者口服應(yīng)用后在患者胃液中稀釋時，可自發(fā)分散的藥物組合物優(yōu)選自發(fā)或基本自發(fā)地形成(水包油型)乳劑，例如微乳。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備包含喜樹堿衍生物作為活性劑的微乳的方法，該方法包括(i)將活性劑和載體制成緊密混合物以形成可自發(fā)分散的藥物組合物，其中所述載體包含(1)親脂性組分、(2)表面活性劑、(3)親水性組分和任選的(4)助溶劑；和(ii)將可自發(fā)分散的藥物組合物在水性介質(zhì)中稀釋以形成微乳。
如上文所提及的，活性劑可以以占本發(fā)明組合物的直至約20％重量的量存在，例如約0.05％重量以上。活性劑優(yōu)選以占組合物約0.5至約15％重量的量存在，更優(yōu)選以占組合物約1.0至約5％重量的量存在。
親脂性組分優(yōu)選占本發(fā)明組合物的約5至約85％重量，例如約10至約85％，優(yōu)選約15至約60％重量。
親水性組分可以占本發(fā)明組合物的約5至約60％重量，例如約5至約50％，優(yōu)選約5至約40％重量，更優(yōu)選約5至約30％重量。可以包含兩種或多種親水性組分的混合物。
表面活性劑可以占本發(fā)明組合物的約5至約90％重量，優(yōu)選約15至約85％重量，更優(yōu)選約20至約60％重量。
助溶劑可以占本發(fā)明組合物的約0至約90％重量，優(yōu)選約0至約30％重量，更優(yōu)選約0至約20％重量，例如約15或20％重量。
優(yōu)選活性劑、親脂性組分、表面活性劑、親水性組分和助溶劑(當(dāng)存在時)的相關(guān)比例在標(biāo)準(zhǔn)三相圖的“微乳”區(qū)域內(nèi)。因此，組合物將具有高穩(wěn)定性，當(dāng)加至水性介質(zhì)中時能夠提供微乳，例如平均粒度＜200nm的微乳。
當(dāng)本發(fā)明的組合物是微乳預(yù)濃縮物時，其可以與水或水性溶劑介質(zhì)合并以獲得乳劑，例如微乳。乳劑或微乳可以經(jīng)腸內(nèi)、例如口服、例如以可飲用溶液的形式施用。
當(dāng)本發(fā)明的組合物是微乳預(yù)濃縮物時，優(yōu)選采用微乳預(yù)濃縮物的單位劑量來填充可口服施用的膠囊殼。膠囊殼可以是軟或硬膠囊殼，例如由明膠制成。每個單位劑量將適宜地含有0.1至100mg活性劑，例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、10mg、15mg、25mg或50mg，優(yōu)選0.1至1mg活性劑。該單位劑型適于每天施用1-5次，這取決于治療的具體目的、治療階段等。然而，如果希望的話，組合物可以是飲用溶液，并且可以包括水或任意其它水性系統(tǒng)，例如果汁、奶等，以提供適于飲用的例如膠體系統(tǒng)，例如稀釋度為約1∶10至約1∶100。
本發(fā)明的組合物，例如下文實(shí)施例中的那些，可顯示出良好的穩(wěn)定性特征，如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中所指示的，例如穩(wěn)定存儲期長達(dá)1、2或3年，甚至更長。本發(fā)明組合物中的一組具有高穩(wěn)定性，在加入水后能夠提供平均粒度＜200nm(2,000)、例如＜150nm(1,500)、例如＜100nm(1,000)的水性微乳。
本發(fā)明的組合物當(dāng)口服施用時顯示出尤其有利的性質(zhì)，例如就稠度和在標(biāo)準(zhǔn)生物利用度實(shí)驗(yàn)中所獲得的高水平生物利用度而言。
藥物動力學(xué)參數(shù)(例如藥物吸收，作為例如血液水平來測定)也出人意料地變得更加可以預(yù)期，并且施用時不穩(wěn)定吸收的問題被消除或減少。此外，藥物組合物采用胃腸道中存在的生物表面活性劑或表面活性物質(zhì)如膽鹽也是有效的。換言之，本發(fā)明的藥物組合物在包含這類天然表面活性劑的水性系統(tǒng)中可以完全分散，因此能夠原位提供穩(wěn)定的乳劑或微乳系統(tǒng)和/或顆粒系統(tǒng)。在任意具體時間或?qū)θ我饨o定個體而言，經(jīng)口服施用的藥物組合物的功能基本保持與膽鹽的相對存在與否無關(guān)和/或不受其損害。本發(fā)明的組合物還可以降低患者間-和患者內(nèi)-劑量響應(yīng)的變異性。
本發(fā)明組合物的功效可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)中來觀察，例如在處于給出治療有效的活性劑血液水平的劑量的活性劑的已知適應(yīng)癥中。本發(fā)明組合物任何增加的生物利用度可以在標(biāo)準(zhǔn)動物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)中觀察。
本發(fā)明的組合物中活性劑的劑量具有與含有活性劑的已知組合物中所用劑量相同的級別或直至一半。本發(fā)明的組合物在以下濃度顯示出活性約0.1mg至約40mg/天活性劑，優(yōu)選約0.1mg至約20mg/天，例如最優(yōu)選約0.1至約1mg/天活性劑。
對于治療增殖性疾病或者與持續(xù)血管生成有關(guān)或由其誘發(fā)的疾病而言，活性劑的典型劑量為0.1至1mg/天。增殖性疾病主要是腫瘤疾病(或癌癥)(和/或任何轉(zhuǎn)移灶)。本發(fā)明的組合物可特別用于治療為以下類型的腫瘤乳癌、肺癌、胃腸癌(包括食管癌、胃癌、小腸癌、大腸癌和直腸癌)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤(如涉及骨、軟骨、軟組織、肌肉、血管和淋巴管的那些)、卵巢癌、骨髓瘤、女性子宮頸瘤、子宮內(nèi)膜癌、頭和頸癌、間皮瘤、腎癌、輸尿管癌、膀胱癌和尿道癌、前列腺癌、皮膚癌和黑素瘤。具體而言，本發(fā)明的組合物可特別用于治療(i)乳癌；肺癌，例如非小細(xì)胞肺腫瘤；胃腸腫瘤，例如結(jié)腸直腸腫瘤；或者泌尿生殖器腫瘤，例如前列腺腫瘤；或者(ii)對其它化學(xué)治療有抗性的增殖性疾病；或者(iii)由于多藥耐藥性對其它化學(xué)治療有抗性的腫瘤。在本發(fā)明的更寬意義上，增殖性疾病還包括過增殖性病癥，例如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了治療患有可用喜樹堿衍生物治療的紊亂的受治療者的方法，該方法包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明通過下述實(shí)施例進(jìn)行解釋說明。
實(shí)施例在下述實(shí)施例中，藥物活性劑是上文作為7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿描述的化合物A。本發(fā)明的微乳可以作為飲用溶液施用，或者可以包封在軟(明膠或非明膠)和硬(明膠和非明膠)膠囊中。
實(shí)施例1填充膠囊或口服溶液該制劑含有化合物A 1mgCremophor RH 40 447mg玉米油甘油酯 358mg1，2-丙二醇 90mg乙醇 99mg抗壞血酸棕櫚酸酯 5mg實(shí)施例2填充膠囊或口服溶液該制劑含有化合物A 1mg維生素E TPGS 340mg丙二醇單辛酸酯161mgPEG400343mg乙醇 150mg抗壞血酸棕櫚酸酯 5mg
實(shí)施例3填充膠囊或口服溶液該制劑含有化合物A 1mg維生素E TPGS358mg檸檬酸三乙酯268mgPEG400 268mg乙醇100mg抗壞血酸棕櫚酸酯5mg實(shí)施例4填充膠囊或口服溶液該制劑含有化合物A 1.5mg維生素E TPGS360mg檸檬酸三乙酯270mg二甲基異山梨醇(dimethylisosorbit)270mg乙醇100mg實(shí)施例5填充膠囊或口服溶液化合物A 1mg/g維生素E TPGS447mg/gCapmul MCM C8 179mg/gPEG400 268mg/g乙醇99mg/g抗壞血酸棕櫚酸酯5mg/g
實(shí)施例6填充膠囊或口服溶液化合物A 1mg/gCremophor RH40 180mg/g檸檬酸三乙酯360mg/g乙酸乙酯360mg/g乙醇100mg/g所有六個實(shí)施例的組合物通過將載體組分混合并將活性成分在攪拌下溶于其中來制備。上述實(shí)施例中所述的制劑的混合物可以填充入硬明膠膠囊中并采用Quali-SealTM密封技術(shù)進(jìn)行密封。
權(quán)利要求
1.可自發(fā)分散的藥物組合物，包含7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿。
2.可自發(fā)分散的藥物組合物，包含喜樹堿衍生物和載體介質(zhì)，所述載體介質(zhì)包含親脂性組分、表面活性劑和親水性組分。
3.如權(quán)利要求2所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，還包含助溶劑。
4.如權(quán)利要求2所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，還包含一種或多種添加劑。
5.如權(quán)利要求4所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中一種或多種添加劑選自抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑和甜味劑。
6.如權(quán)利要求5所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中抗氧化劑是抗壞血酸棕櫚酸酯。
7.藥物組合物，包含作為活性劑的7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿和載體介質(zhì)，所述載體介質(zhì)包含親脂性組分、表面活性劑和親水性組分，所述組合物為適于口服施用的形式。
8.如權(quán)利要求7所要求的藥物組合物，還包含助溶劑。
9.如權(quán)利要求7所要求的藥物組合物，還包含一種或多種添加劑。
10.如權(quán)利要求9所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中一種或多種添加劑選自抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑和甜味劑。
11.如權(quán)利要求10所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中抗氧化劑是抗壞血酸棕櫚酸酯。
12.如權(quán)利要求2或7所要求的組合物，其中親脂性組分包括C8-C10脂肪酸甘油單酯和甘油二酯或者精制的與甘油酯交換的玉米油、檸檬酸三乙酯和蓖麻油。
13.如權(quán)利要求2或7任一項(xiàng)所要求的組合物，其中親水性組分包括丙二醇、PEG400、二甲基異山梨醇和乙酸乙酯。
14.如權(quán)利要求2或7任一項(xiàng)所要求的組合物，其中表面活性劑包括聚乙二醇-氫化蓖麻油和維生素E TPGS。
15.如權(quán)利要求3或8任一項(xiàng)所要求的組合物，其中助溶劑包括乙醇。
16.可自發(fā)分散的藥物組合物，包含約0.05至約20％重量的7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿、約5至約85％重量的親脂性組分、約5至約90％重量的表面活性劑以及約5至約60％重量的親水性組分，所有重量基于組合物總重量計(jì)。
17.如權(quán)利要求16所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，還包含約0.00至約20％的助溶劑。
18.如權(quán)利要求16所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，還包含一種或多種添加劑。
19.如權(quán)利要求18所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中一種或多種添加劑選自抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑和甜味劑。
20.如權(quán)利要求19所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中抗氧化劑是抗壞血酸棕櫚酸酯。
21.如權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所要求的組合物，為微乳預(yù)濃縮物形式。
22.如權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所要求的組合物，為微乳形式。
23.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，為單位劑量形式。
24.如權(quán)利要求23所要求的組合物，為軟或硬明膠膠囊形式。
25.如權(quán)利要求23所要求的組合物，為口服溶液形式。
26.治療患有可用7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿治療的紊亂的受治療者的方法，該方法包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所要求的藥物組合物。
27.制備含有7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿作為活性劑的可自發(fā)分散的藥物組合物的方法，該方法包括將活性劑和載體介質(zhì)制成緊密混合物，所述載體介質(zhì)包含(1)親脂性組分、(2)表面活性劑和(3)親水性組分。
28.如權(quán)利要求27所要求的制備可自發(fā)分散的藥物組合物的方法，其中載體介質(zhì)還包含助溶劑。
29.如權(quán)利要求27所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，還包含一種或多種添加劑。
30.如權(quán)利要求29所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中一種或多種添加劑選自抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑和甜味劑。
31.如權(quán)利要求30所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中抗氧化劑是抗壞血酸棕櫚酸酯。
32.制備包含7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿作為活性劑的微乳的方法，該方法包括(i)將活性劑和載體制成緊密混合物以形成可自發(fā)分散的藥物組合物，其中所述載體包含(1)親脂性組分、(2)表面活性劑和(3)親水性組分；和(ii)將可自發(fā)分散的藥物組合物在水性介質(zhì)中稀釋以形成微乳。
33.如權(quán)利要求32所要求的制備微乳的方法，其中載體還包含助溶劑。
34.如權(quán)利要求32所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，還包含一種或多種添加劑。
35.如權(quán)利要求34所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中一種或多種添加劑選自抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑和甜味劑。
36.如權(quán)利要求35所要求的可自發(fā)分散的藥物組合物，其中抗氧化劑是抗壞血酸棕櫚酸酯。
37.包含7-叔丁氧基亞氨基甲基喜樹堿的可自發(fā)分散的藥物組合物，基本如上文任一項(xiàng)實(shí)施例所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，其中活性劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，特別是喜樹堿衍生物，其可用于治療和預(yù)防增殖性疾病、包括癌癥。
文檔編號A61K31/4745GK101056619SQ200580039135
公開日2007年10月17日 申請日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月19日
發(fā)明者I·奧汀格爾 申請人:諾瓦提斯公司