專利名稱：雜環(huán)化合物和抗氧劑之間的聯(lián)合形式及其用于治療肥胖的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于制備治療和/或預防肥胖和特征為體重指數(shù)高于25的體重超重的藥物組合物的雜環(huán)化合物和抗氧劑之間的新的聯(lián)合形式。
肥胖在所有的發(fā)達國家都是一種主要的公眾健康問題。其在發(fā)展中國家也穩(wěn)步增加并且開始影響越來越年輕的群體。已經(jīng)明確確認肥胖對心血管疾病而言是一種危險因素并且與腦血管意外、非胰島素依賴性糖尿病、膀胱結石(vesicular calculi)、呼吸功能障礙、骨關節(jié)炎、多種形式的癌癥和過早死的風險顯著增加有關。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，相對于不肥胖的個體而言，肥胖人群中由單核細胞和白細胞釋放產(chǎn)生的反應性氧化類物質(zhì)大大增加(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)。肥胖人體內(nèi)升高的α腫瘤壞死因子(TNFα)血漿濃度刺激了炎性過程(J.Clin.Endocrinol.Metab.，1998，83，2907-2910)并且造成白細胞產(chǎn)生反應性氧化類物質(zhì)(Oncogene，1998，17，1639-1651)。
肥胖的病理學狀態(tài)還與脂質(zhì)和蛋白的氧化增加有關，其可能是造成9-和13-羥基-十八碳二烯酸(9-HODE和13-HODE)——脂質(zhì)過氧化的關鍵指數(shù)(J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，355-362)——血漿水平高的原因(TotowaHumano.Press.，1998，147-155)。同時，機體的“抗氧化”能力相應地減弱。
對于肥胖個體而言，已經(jīng)表明過量進食主要造成脂質(zhì)和蛋白損害。胖人對卡路里的過量消耗可能會造成自由基形成并使其接觸有助于維持肥胖狀態(tài)的顯著的氧化損害。
禁食48小時或進行卡路里限制可顯著降低氧化的特定標記并伴有體重減輕(J.Clin.Endocrinol. Metab.，2001，86，355-362)。
通過促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝以降低機體的“氧化負荷”的策略將會產(chǎn)生明顯作用，并且因此可降低肥胖或體重超重個體的體重。
更具體地講，本發(fā)明涉及促進機體的脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物和抗氧劑之間的聯(lián)合形式。
這種聯(lián)合形式是新的并且在肥胖領域表現(xiàn)出完全令人吃驚的藥理學性質(zhì)。
更具體地講，本發(fā)明涉及促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的具有雜環(huán)結構的化合物和抗氧劑間的聯(lián)合形式。
本發(fā)明的促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的雜環(huán)化合物更特定地是式(I)的化合物 其中·X表示氧或硫原子，或基團CH2或CH-R′2(其中R′2和R2一起形成另外的鍵)，·R1和R2可以相同或不同并且各自表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或直鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分為直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基，或R1和R2一起形成氧代、硫代或亞氨基基團，R2還可以與R′2一起形成另外的鍵，·A表示其中一個CH2基團可以被選自氧和硫的雜原子或者被基團NRa(其中Ra表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、或亞苯基或亞萘基代替的(C1-C6)亞烷基，
·R3和R4可以相同或不同并且各自表示氫或鹵素原子，或基團R、OR或NRR′(其中R和R’可以相同或不同并且各自表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)炔基、雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、或直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基)，或當被兩個相鄰的碳原子攜帶時，R3和R4和攜帶它們的碳原子一起形成一種具有5或6個成員并且可以包含選自氧、硫和氮的雜原子的環(huán)，·R5和R6可以相同或不同并且可以具有上文所給出的R的含義中的任何一種，·D表示苯核，在該種情況中X不表示上文所定義的基團CH-R′2，或者D表示吡啶、吡嗪、嘧啶或噠嗪核，·B表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，這些基團被下面的基團所取代◆式(II)的基團 其中-R7表示基團 其中Z表示氧或硫原子，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所給出的任何含義，-R8表示芳基、其中烷基部分包含1至6個碳原子并且可以是直鏈或支鏈的芳基烷基、雜芳基、其中烷基部分包含1至6個碳原子并且可以是直鏈或支鏈的雜芳基烷基、CN、四唑、-OR，-NRR′， 其中Z的定義如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所給出的任何含義，◆或者基團R9，其中R9表示CN、四唑、 其中Z的定義如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所給出的任何含義，n表示0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同并且各自表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，應當清楚的是，R10和R11不能同時表示氫原子，或者B表示式(II)的基團或上文所定義的基團R9，應當清楚的是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E構型，*芳基指的是苯基、萘基或聯(lián)苯基，這些基團可以被部分氫化，*雜芳基指的是包含5至10個成員的任何單-或二環(huán)芳族基團，在二環(huán)雜芳基的情況中其可以在一個環(huán)中被部分氫化并且其可以包含1至3個選自氧、氮和硫的雜原子，對所說的芳基和雜芳基而言，其可以被1至3個選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羧基、甲酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同并且各自表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基和鹵素原子的基團所取代，
其對映異構體和非對映異構體，以及其與可藥用的酸或堿形成的加成鹽。
本發(fā)明所說的聯(lián)合形式中的雜環(huán)化合物有利地是如下式(I)的化合物，其中X表示硫原子，R1和R2一起形成氧代基團，A表示鏈-CH2-CH2-O-，R3和R4同時表示氫原子，R5表示氫原子或烷基，R6表示苯基或被取代的苯基，尤其是被鹵素原子取代的苯基，D表示苯核，B表示 其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同并且各自表示氫原子或烷基如，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基，多鹵代烷基如，例如，三氟甲基或三氟乙基，或苯基或芐基。
本發(fā)明所說的聯(lián)合形式中的雜環(huán)化合物更優(yōu)選地是*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，
*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，
*2-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(Z)(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體1，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體2，*3-{4-[2-(6-[(E)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體1，*3-{4-[2-(6-[(Z)(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體2，*3-{4-[2-(6-[(叔-丁氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯，
*2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*N-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯丙氨酸，*N-(叔-丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯丙氨酸，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基)丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯，其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用的酸或堿形成的加成鹽。
更具體地講，本發(fā)明的抗氧劑是抗自由基劑或自由基捕獲劑、抗脂質(zhì)過氧化劑(antilipoperoxidant agent)、螯合劑或能使內(nèi)源性抗氧劑如谷胱甘肽、維生素C或維生素E再生的物質(zhì)，以及其與可藥用的酸或堿形成的加成鹽。
在可藥用的酸中，可以提及但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、枸櫞酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等等。
在可藥用的堿中，可以提及但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔-丁胺等等。
本發(fā)明的聯(lián)合的抗氧劑更優(yōu)選地是醌類化合物如泛醌或輔酶Q10，其可作為自由基捕獲劑，但其也能使維生素E再生。
本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)合是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和輔酶Q10。
此外，本發(fā)明的促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物和抗氧劑間的聯(lián)合具有十分令人吃驚的藥理學性質(zhì)申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合形式的兩種化合物之間存在協(xié)同作用，使得可以十分顯著地降低機體脂肪，從而使其可用于治療和/或預防肥胖和特征為體重指數(shù)高于25的體重超重。
在美國，肥胖影響著20％的男性和25％的女性。認為體重指數(shù)(BMI＝體重(kg)/身高2(m2))高于或等于30的患者是肥胖患者(Int.J.Obes.，1998，22，39-47；Obesity Lancet，1997，350，423-426)。肥胖(BMI≥30)和體重超重(25＜BMI＜30)可能有許多起因其可能由于攝食失調(diào)、激素紊亂或進行下述治療后發(fā)生的用磺酰脲類物質(zhì)對II型糖尿病進行治療使得患者體重增加。同樣，在I型(胰島素依賴性)糖尿病中，胰島素治療也可能造成患者體重增加(In Progress in Obesity Research，第8屆國際肥胖會議，1999，739-746；Annals of Internal Medicine，1998，128，165-175)。
肥胖和體重超重是公認的心血管疾病的危險因素它們與腦血管意外和非胰島素依賴性糖尿病風險的顯著增加有關，這是因為它們易引起胰島素抗性、血脂異常和出現(xiàn)大血管病癥(腎病、視網(wǎng)膜病、血管病)。其它的病理學情況是由于肥胖或體重超重而引發(fā)的疾病可提及的特別是膀胱結石、呼吸功能障礙、多種形式的癌癥，并且在肥胖十分嚴重的情況中，還有過早死(N.Engl.J.Med.，1995，333，677-385；JAMA，1993，270，2207-2212)。
本發(fā)明的聯(lián)合形式可以使體重降低，既使這種降低僅是中度的，也可以顯著降低與肥胖有關的各種危險因素(Int.J.Obes.，1997，21，55-9；Int.J.Obes.，1992，21，S5-9)。
因此，本發(fā)明的聯(lián)合形式可用于治療和/或預防肥胖以及特征為體重指數(shù)高于25的體重超重。
因此，本發(fā)明涉及促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物和抗氧劑的聯(lián)合在制備用于治療和/或預防肥胖和特征為體重指數(shù)高于25并且小于30的體重超重的藥物組合物中的應用。
具體地講，本發(fā)明的聯(lián)合形式可用于治療和/或預防由治療性處置如對I型或II型糖尿病的治療造成的肥胖和特征為體重指數(shù)高于25并且小于30的體重超重。
因此，本發(fā)明涉及促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物和抗氧劑間的聯(lián)合在制備用于治療和/或預防由治療性處置如對I型或II型糖尿病的治療所造成的肥胖和特征為體重指數(shù)高于25并且小于30的體重超重的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及包含上面所述的促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物和抗氧劑的聯(lián)合以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可更具體地提及的是適于口服、胃腸外或鼻給藥的藥物組合物，例如片劑或糖衣丸、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠等等。
本發(fā)明特別涉及包含上面所定義的式(I)的化合物和抗氧劑如輔酶Q10或維生素E以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。所用的劑量可以根據(jù)患者的性別、年齡和體重、給藥途徑、治療適應癥或任何有關處置的性質(zhì)而變化，并且范圍為每24小時給予0.1mg至1g所說聯(lián)合形式的各組分，可以單次或多次給藥。
用下面的實施例來對本發(fā)明進行說明，但是并不是要用其以任何方式對本發(fā)明進行限制。
實施例A體重變化使用8至12周大的雄性C57 Black 6 ob/ob小鼠。在隔離1周后，對其稱重，然后根據(jù)體重隨機分組，形成6個均勻的組(開始的體重沒有顯著差異)。在稱重后，通過腹膜內(nèi)注射一天一次將各種試驗化合物注射給藥，給藥7天。這些化合物是以在65℃下被加熱以確保良好溶解的DMSO 5％/Solutol 15％/qsp H2O溶液的形式被注射的。此外，在注射前將該溶液預熱。每天都對小鼠進行稱重并記錄處理7天后所得的重量。
用本發(fā)明的聯(lián)合形式所獲得的結果表明
-該聯(lián)合形式能顯著降低肥胖小鼠的體重，-在所說聯(lián)合形式的2種組分之間存在協(xié)同作用，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠在聯(lián)合形式的情況中的體重增重遠遠低于將各組分本身單獨給藥情況中的體重增重。
具體地講，觀察到用包含2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和輔酶Q10的聯(lián)合形式進行了處理的小鼠的體重增重降低了30％，而將輔酶Q10單獨給藥不能降低體重增重，將2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸單獨給藥僅將體重增重降低了10％。
實施例B藥物組合物100片片劑，其各自包含30mg 2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和10mg輔酶Q10。
2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸..................................................................3g輔酶Q10..............................................................................1g小麥淀粉............................................................................20g玉米淀粉............................................................................20g乳糖................................................................................30g硬脂酸鎂.............................................................................2g二氧化硅.............................................................................1g羥丙基纖維素.........................................................................2g
權利要求
1.包含促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物和抗氧劑的聯(lián)合形式。
2.如權利要求1所述的聯(lián)合形式，其中所說的促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物是式(I)的化合物 其中·X表示氧或硫原子，或基團CH2或CH-R′2(其中R′2和R2一起形成另外的鍵)，·R1和R2可以相同或不同并且各自表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或直鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分為直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基，或R1和R2一起形成氧代、硫代或亞氨基基團，R2還可以與R′2一起形成另外的鍵，·A表示其中一個CH2基團可以被選自氧和硫的雜原子或者被基團NRa(其中Ra表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、或亞苯基或亞萘基代替的(C1-C6)亞烷基，·R3和R4可以相同或不同并且各自表示氫或鹵素原子，或基團R、OR或NRR′(其中R和R’可以相同或不同并且各自表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)炔基、雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、或直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基)，或當被兩個相鄰的碳原子攜帶時，R3和R4和攜帶它們的碳原子一起形成一種具有5或6個成員并且可以包含選自氧、硫和氮的雜原子的環(huán)，·R5和R6可以相同或不同并且可以具有上文所給出的R的含義中的任何一種，·D表示苯核，在該種情況中X不表示上文所定義的基團CH-R12，或者D表示吡啶、吡嗪、嘧啶或噠嗪核，·B表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，這些基團被下面的基團所取代◆式(II)的基團 其中-R7表示基團 其中Z表示氧或硫原子，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所給出的任何含義，-R8表示芳基、其中烷基部分包含1至6個碳原子并且可以是直鏈或支鏈的芳基烷基、雜芳基、其中烷基部分包含1至6個碳原子并且可以是直鏈或支鏈的雜芳基烷基、CN、四唑、 其中Z的定義如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所給出的任何含義，◆或者基團R9，其中R9表示CN、四唑、 其中Z的定義如上文所述，R和R′可以相同或不同并且可以具有上文所給出的任何含義，n表示0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同并且各自表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，應當清楚的是，R10和R11不能同時表示氫原子，或者B表示式(II)的基團或上文所定義的基團R9，應當清楚的是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E構型，*芳基指的是苯基、萘基或聯(lián)苯基，這些基團可以被部分氫化，*雜芳基指的是包含5至10個成員的任何單-或二環(huán)芳族基團，在二環(huán)雜芳基的情況中其可以在一個環(huán)中被部分氫化并且其可以包含1至3個選自氧、氮和硫的雜原子，對所說的芳基和雜芳基而言，其可以被1至3個選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羧基、甲?；?、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同并且各自表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基)、酯、酰氨基、硝基、氰基和鹵素原子的基團所取代，其對映異構體和非對映異構體，以及其與可藥用的酸或堿形成的加成鹽。
3.如權利要求1所述的聯(lián)合形式，其中所說的促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、其對映異構體和非對映異構體以及其與可藥用的酸或堿形成的加成鹽。
4.如權利要求1所述的聯(lián)合形式，其中所說的抗氧劑是輔酶Q10。
5.如權利要求1所述的聯(lián)合形式，其中所說的抗氧劑是維生素E。
6.如權利要求1所述的聯(lián)合形式，其是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和輔酶Q10。
7.如權利要求1所述的聯(lián)合形式，其是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸和維生素E。
8.藥物組合物，其僅包含作為活性成分的如權利要求1至7中任意一項所述的促進脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物和抗氧劑的聯(lián)合形式本身或者包含該聯(lián)合形式和一種或多種可藥用的賦形劑。
9.用于制備治療和/或預防肥胖的藥物的如權利要求8所述的藥物組合物。
10.用于制備治療和/或預防特征為體重指數(shù)高于25并且小于30的體重超重的藥物的如權利要求8所述的藥物組合物。
11.如權利要求1至7中的一項所述的聯(lián)合形式在制備用于治療和/或預防肥胖的藥物組合物中的應用。
12.如權利要求1至7中的一項所述的聯(lián)合形式在制備用于治療和/或預防由治療性處置造成的肥胖的藥物組合物中的應用。
13.如權利要求1至7中的一項所述的聯(lián)合形式在制備用于治療和/或預防由I型或II型糖尿病的治療所造成的肥胖的藥物組合物中的應用。
14.如權利要求1至7中的一項所述的聯(lián)合形式在制備用于治療和/或預防特征為體重指數(shù)高于25并且小于30的體重超重的藥物組合物中的應用。
15.如權利要求1至7中的一項所述的聯(lián)合形式在制備用于治療和/或預防由治療性處置造成的特征為體重指數(shù)高于25并且小于30的體重超重的藥物組合物中的應用。
16.如權利要求1至7中的一項所述的聯(lián)合形式在制備用于治療和/或預防由I型或II型糖尿病的治療造成的特征為體重指數(shù)高于25并且小于30的體重超重的藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含促進機體的脂質(zhì)和碳水化合物代謝的化合物和抗氧劑的聯(lián)合形式。本發(fā)明可用于藥物。
文檔編號A61K9/20GK1938024SQ200580010810
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月30日 優(yōu)先權日2004年3月31日
發(fā)明者L·卡斯泰拉, L·佩尼科, P·貝特洛, C·達奎特, D-H·凱尼亞爾 申請人:瑟維爾實驗室, 科學研究國家中心