專(zhuān)利名稱(chēng)：咪唑[1,2－c]嘧啶基乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物制劑的活性成分的嘧啶基乙酸衍生物。本發(fā)明的嘧啶基乙酸衍生物有CRTH2(G蛋白偶聯(lián)的化學(xué)引誘劑受體，在Th2細(xì)胞上表達(dá))拮抗活性，能夠被用于預(yù)防和治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病，特別是治療過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、遺傳性過(guò)敏皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎；嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如Churg-Strauss綜合癥和竇炎；嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如人和其它哺乳動(dòng)物的嗜堿性白血病、慢性風(fēng)疹和嗜堿性白細(xì)胞增多；和以T淋巴細(xì)胞和大量白細(xì)胞滲出為特征的炎癥疾病，如牛皮癬、濕疹、炎癥性的腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、CPOD(慢性障礙性的肺病)和關(guān)節(jié)炎。
背景技術(shù)：
CRTH2是G蛋白偶聯(lián)的化學(xué)引誘劑受體，在Th2細(xì)胞(Nagata等，J.Immunol.，162，1278-1286，1999)、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞(Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001)上表達(dá)。
在過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、遺傳性過(guò)敏皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎中已觀察到Th2-極化(Romagnani S.Immunology Today，18，263-266，1997；Hammad H等，Blood，98，1135-1141，2001)。Th2細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)敏性疾病(Oriss等，J.Immunol.，162，1999-2007，1999；Viola等，Blood，91，2223-2230，1998；Webb等，J.Immunol.，165，108-113，2000；Dumont F.J.，Exp.Opin.Ther.Pat.，12，341-367，2002)。在過(guò)敏性疾病中，這些Th2細(xì)胞因子直接或間接誘導(dǎo)了效應(yīng)細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的遷移、激活、觸發(fā)和延長(zhǎng)的存活(Sanz等，J.Immunol.，160，5637-5645，1998；Pope等，J.Allery Clin.Immunol.，108，594-601，2001；Teran L.M.，Clin.Exp.Allergy，29，287-290，1999)。
PGD2，CRTH2的配基，在過(guò)敏性疾病中，是由肥大細(xì)胞和其它重要的效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的(Nagata等，F(xiàn)EBS Lett.459，195-199，1999；Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001)。在人細(xì)胞中，PGD2通過(guò)CRTH2誘導(dǎo)了Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性的遷移和激活(Hirai等，J.Exp.Med.，193，255-261，2001；Gervais等，J.Allergy Clin.Immunol.，108，982-988，2001；Sugimoto等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，305，(1)，347-52，2003)。
因而，抑制CRTH2和PGD2結(jié)合的拮抗劑對(duì)治療過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、遺傳性過(guò)敏皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎應(yīng)該有用。
此外，幾個(gè)系列的試驗(yàn)證據(jù)證明了嗜酸性粒細(xì)胞在竇炎(Hamilos等，Am.J.Respir.Cell和Mol.Biol.，15，443-450，1996；Fan等，J.Allery.Clin.Immunol.，106，551-558，2000)，和Churg-Strauss綜合癥(Coffin等，J.Allergy Clin.Immunol.，101，116-123，1998；Kurosawa等，Allergy，55，785-787，2000)中的作用。在這些病人的組織中，能夠觀察到肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞共定位(Khan等，J.Allergy Clin.Immunol.，106，1096-1101，2000)。這表明肥大細(xì)胞產(chǎn)生的PGD2誘導(dǎo)了嗜酸性粒細(xì)胞的募集。因而，CRTH2拮抗劑對(duì)治療其它的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如Churg-Strauss綜合癥和竇炎也是有用的。CRTH2拮抗劑對(duì)治療某些嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如嗜堿性白血病、慢性風(fēng)疹和嗜堿性白細(xì)胞增多也是有用的，因?yàn)槭葔A性粒細(xì)胞上高表達(dá)CRTH2。
A.F.Kluge公開(kāi)了下式所示的咪唑[1，2-c]嘧啶類(lèi)似物的合成 式中Ra1代表 (Journal of Heterocyclic Chemistry(1978)，15(1)，119-21)。
但是，并未公開(kāi)有CRTH2拮抗活性的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物。
需要開(kāi)發(fā)出具有有效CRTH2拮抗活性，并能夠用于預(yù)防和治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明將提供具有式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，它的互變異構(gòu)體形式和立體異構(gòu)體形式，或其鹽
式中R1代表 式中n代表0到6的整數(shù)，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表氫、任選地被C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基、與苯稠合的C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基在可取代位置任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰，鹵素，硝基，胍基，吡咯基，磺酰胺基，C1-6烷基氨基磺?；?C1-6烷基)氨基磺?；?，苯氧基，苯基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷?；?，C1-6烷酰基氨基，氨基甲?；?，C1-6
烷基氨基甲?；?(C1-6烷基)氨基甲?；?，C1-6烷基磺酰基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷硫基，或與1，3-二氧戊環(huán)稠合的芳基；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫，鹵素，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨(dú)立的代表C3-8環(huán)烷基，或任選地被羧基、C3-8環(huán)烷基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；?，芳基取代的C1-6烷基氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；?，二(C1-6烷基)-氨基甲酰基，C3-8環(huán)烷基氨基甲酰基，C3-8雜環(huán)羰基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 或 式中q代表1到3的整數(shù)，R3c代表氫，羥基，羧基，或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲?；?，
Xa代表-O-、-S-、或-N(R3d)-，其中，R3d代表氫或C1-6烷基；和R4代表氫或C1-6烷基。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，具有式(I)的化合物是滿足下列條件的化合物R1代表 或 式中n代表0到2的整數(shù)，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表任選地被C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基，與苯稠合的C3-8環(huán)烷基，選自苯基和萘基的芳基，或選自吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基的雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基在可取代的位置任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰，鹵素，硝基，吡咯基，磺酰胺基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6烷基)氨基磺?；窖趸?，苯基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰基氨基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲?；?，二(C1-6烷基)氨基甲酰基，C1-6烷基磺?；芜x地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷硫基；和R2代表氫。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，具有式(I)的化合物是滿足下列條件的化合物R3代表氫，鹵素，任選地被單-、二-、三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、三-鹵素取代的C1-6烷氧基， 其中，R3a和R3b獨(dú)立的代表任選地被羧基、C3-8環(huán)烷基、氨基甲?；1-6烷基氨基甲?；⒍?C1-6烷基)氨基甲?；?、C3-8環(huán)烷基氨基甲酰基、C3-8雜環(huán)羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 式中R3c代表氫，羥基，羧基，或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲?；?，Xa代表-O-、-S-、或-N(R3d)-，式中，R3d代表C1-6烷基。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，具有式(I-i)的化合物是
式中R1代表 或 式中n代表0到2的整數(shù)，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、或吡啶基，其中所述苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基在可取代位置任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基選自氰，鹵素，硝基，苯氧基，苯基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6
烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷硫基；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫，鹵素，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨(dú)立的代表C3-8環(huán)烷基，或任選地被C3-8環(huán)烷基、氨基甲?；1-6烷基氨基甲?；⒈交〈腃1-6烷基氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8環(huán)烷基氨基甲酰基、C3-8雜環(huán)羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 或 R3c代表氫，羥基，羧基，或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)氨基甲酰基；和R4代表氫或甲基。
優(yōu)選的化合物是具有式(I)且式中的R2代表氫的化合物。
優(yōu)選的化合物是滿足下列條件的具有式(I)的化合物式中R3代表氫和鹵素，優(yōu)選氯。
優(yōu)選的化合物是滿足下列條件的具有式(I)的化合物式中R4代表氫。
優(yōu)選的化合物是滿足下列條件的具有式(I)的化合物式中R4代表一種下列基團(tuán) 本發(fā)明的優(yōu)選化合物如下[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；(7-氯-5-{4-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；{7-氯-5-[4-(2-萘甲?；被?芐基]咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基}乙酸；[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醇基]氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醇基]氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；(5-{4-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；和上述化合物的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體形式，和它們的鹽。
式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物顯示了極好的CRTH2的拮抗活性，因而它們特別適合預(yù)防和治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病。
更特別地，式(I)和(I-i)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物對(duì)治療或預(yù)防過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、遺傳性過(guò)敏皮炎、和過(guò)敏性結(jié)膜炎有效。
式(I)和(I-i)的化合物對(duì)治療或預(yù)防如Churg-Strauss綜合癥、竇炎、嗜堿性白血病、慢性風(fēng)疹和嗜堿性白細(xì)胞增多這樣的疾病也是有用的，因?yàn)檫@些疾病也與CRTH2的活性相關(guān)。
而且，本發(fā)明提供了藥物，該藥物包括一種如上所述的化合物，和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
烷基本身以及在烷氧基、烷酰基、烷氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷酰基氨基中的“烷”和“烷基”是指線性或分支的烷基自由基，其通常含有1到6個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子，最優(yōu)選1到3個(gè)碳原子，說(shuō)明性和優(yōu)選的代表是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷?；f(shuō)明性和優(yōu)選的例子是乙?；捅；?。
烷基氨基是指含有一個(gè)或兩個(gè)(獨(dú)立地選擇)烷基取代基的烷基氨基自由基，其說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
烷基氨基羰基或烷基氨基甲酰基是指含有一個(gè)或兩個(gè)(獨(dú)立地選擇)烷基取代基的烷基氨基羰基自由基，說(shuō)明性的和優(yōu)選的例子是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基-羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-異丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。
烷基氨基磺?；侵负幸粋€(gè)或兩個(gè)(獨(dú)立地選擇)烷基取代基的烷基氨基磺?；杂苫?，說(shuō)明性的和優(yōu)選的例子是甲基氨基磺?；?、乙基氨基磺?；?、正丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、正己基-氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；?、N，N-二乙基氨基磺?；?、N-乙基-N-甲基氨基磺?；?、N-甲基-N-正丙基氨基磺?；?、N-異丙基-N-正丙基氨基磺?；?、N-叔丁基-N-甲基氨基磺?；?、N-乙基-N-正戊基氨基磺?；蚇-正己基-N-甲基氨基磺酰基。
烷基磺?；被f(shuō)明性的和優(yōu)選的例子是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺?；被?、異丙基磺?；被?、叔丁基-磺?；被?、正戊基磺?；被驼夯酋；被?。
烷氧基羰基說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。烷氧基羰基氨基說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基和正己氧基羰基氨基。
烷?；被f(shuō)明性和優(yōu)選的例子是乙?；被鸵一驶被?br> 環(huán)烷基本身和在環(huán)烷基氨基和環(huán)烷基羰基中是指通常含有3到8個(gè)碳原子，優(yōu)選5到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
環(huán)烷基氨基是指含有一或兩個(gè)(獨(dú)立地選擇)環(huán)烷基取代基的環(huán)烷基氨基自由基，說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基和環(huán)庚基氨基。
環(huán)烷基羰基說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基和環(huán)庚基羰基。
芳基本身和在芳基氨基和芳基羰基中是指通常含有6到14個(gè)碳原子的單到三環(huán)的芳香族碳環(huán)自由基，說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是苯基、萘基和菲基。
芳基氨基是指含有一或兩個(gè)(獨(dú)立地選擇)芳基取代基的芳基氨基自由基，說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是苯基氨基、二苯基氨基和萘基氨基。
芳基羰基說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是苯基羰基和萘基羰基。
雜芳基本身和在雜芳基氨基和雜芳基羰基中是指通常含有5到10個(gè)，優(yōu)選5到6個(gè)環(huán)原子和最多5個(gè)，優(yōu)選最多4個(gè)雜原子的芳香族的單-或二環(huán)自由基，所述雜原子選自S、O和N。說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、異喹啉基。
雜芳基氨基是指含有一或兩個(gè)(獨(dú)立地選擇)雜芳基取代基的雜芳基氨基自由基，說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是噻吩基氨基、呋喃基氨基、吡咯基氨基、噻唑基氨基、唑基氨基、咪唑基氨基、吡啶基氨基、嘧啶基氨基、噠嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、苯并呋喃基氨基、苯并苯硫基氨基、喹啉基氨基、異喹啉基氨基。
雜芳基羰基說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并苯硫基羰基、喹啉基羰基、異喹啉基羰基。
雜環(huán)本身和在雜環(huán)羰基中是指通常含有4到10個(gè)，優(yōu)選5到8個(gè)環(huán)原子，和最多3個(gè)，優(yōu)選最多2個(gè)雜原子的非芳香族的單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選單-或二環(huán)的雜環(huán)自由基，所述雜原子和/或雜基團(tuán)選自N、O、S、SO和SO2。雜環(huán)自由基可以是飽和的或部分不飽和的。優(yōu)選的是最多2個(gè)雜原子的5到8元單環(huán)飽和雜環(huán)自由基，所述雜原子選自O(shè)、N和S，例如，說(shuō)明性和優(yōu)選的四氫呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、全氫化氮雜庚烷基。
雜環(huán)羰基說(shuō)明性和優(yōu)選的例子是四氫呋喃-2-羰基、吡咯烷-2-羰基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶羰基、嗎啉羰基、全氫化氮雜庚烷基。
發(fā)明的具體實(shí)施方案本發(fā)明的具有式(I)的化合物可以但不限于通過(guò)組合各種已知的方法來(lái)制備。在某些具體的實(shí)施方案中，用作起始材料或中間體的化合物的一個(gè)或多個(gè)取代基，如氨基基團(tuán)、羧基基團(tuán)和羥基基團(tuán)有利地被本領(lǐng)域公知的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。該保護(hù)基團(tuán)的例子在Greene和Wuts所著的，紐約JohnWiley and Sons出版社1999年出版的《Protective Groups in OrganicSynthesis(第三版)》中有描述。
本發(fā)明的具有式(I)的化合物可以但不限于通過(guò)如下方法[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、[G]、[H]或[I}來(lái)制備。

具有式(I-a)的化合物(所述的R3和R4和上述定義完全一樣，而R1a是 或 n和Y和上述定義完全一致)可以用如下的兩步法來(lái)制備。
在步驟A-1中，具有式(IV)的化合物(R1a、R3和R4和上述定義完全一樣，而Z1是C1-6烷基、芐基、4-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基)可以通過(guò)具有式(II)的化合物(R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(III)的化合物(其中，R1a和上述定義完全一樣，L1代表離去基團(tuán)，包括例如鹵原子，如氯、溴、碘原子；唑如咪唑、三唑，和羥基)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶缍燃淄?、氯仿?，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷(dioxane)、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；和其它的溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
上述反應(yīng)有利地在存在堿的條件下進(jìn)行，所述的堿包括，例如碳酸氫鈉、碳酸鉀、嘧啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二異基苯胺、和其它的堿。
具有式(III)的化合物中的L1(其中，R1a是 或 式中，n和Y和上述定義完全一樣)代表羥基；具有式(IV)的化合物(其中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣，和R1a是 或 式中，n和Y和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)使用偶聯(lián)劑使具有式(II)的化合物(其中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(III)的化合物進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備，所述偶聯(lián)劑包括，例如，碳二酰亞胺如N，N-二環(huán)己基碳二酰亞胺和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二酰亞胺；苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-膦六氟磷酸鹽(PyBOP)；二聯(lián)苯磷?；B氮化物。N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑一水合物(HOBt)等可以用作反應(yīng)的加速劑。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶缍燃淄?、氯仿?，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；和其它的溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
在步驟A-2中，具有式(I-a)的化合物(其中，R1a、R3和R4和上述定義完全一致)能夠通過(guò)去除具有式(IV)的化合物(此處R1a、R3、R4和Z1和上面定義的完全一致)的保護(hù)基團(tuán)Z1來(lái)制備。
去除保護(hù)基團(tuán)Z1可以通過(guò)使用堿或酸來(lái)進(jìn)行，所述堿包括，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀，所述酸包括，例如HCl、HBr、三氟乙酸和BBr3。當(dāng)Z1是芐基、4-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基時(shí)，去保護(hù)也可以使用催化劑通過(guò)氫化作用來(lái)進(jìn)行，所述催化劑包括，例如碳載鈀和氫氧化鈀。另外，當(dāng)Z1是4-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基時(shí)，去保護(hù)也可以通過(guò)使用試劑如硝酸銨鈰(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯并苯醌(DDQ)來(lái)進(jìn)行。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶缍燃淄?、氯仿?，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫健⒓妆胶投妆?；二甲基甲酰?DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和叔丁醇，水和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
具有式(III)的化合物可以購(gòu)買(mǎi)獲得，或通過(guò)常規(guī)方法合成。
具有式(I-b)的化合物(R3和R4和上述定義完全一樣，Z2是 或 式中，n和Y和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)下面的兩步法來(lái)制備。
在步驟B-1中，具有式(VI)的化合物(R3、R4、Z1和Z2和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)使用還原劑，如三乙酰氧基硼氫化鈉使具有式(II)的化合物(R3、R4、和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(V)(Z2和上述定義完全一樣)的化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
上述反應(yīng)有利地可以在酸如乙酸或鹽酸，或脫水劑如分子篩存在的條件下進(jìn)行。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶?，2-二氯乙烷，醚如二乙基醚、異丙基醚、二氧雜環(huán)乙烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯，和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
在步驟B-2中，具有式(I-b)的化合物(其中，R3、R4和Z2和上述定義一樣)能夠通過(guò)去除具有式(VI)的化合物(其中，R3、R4、Z1和Z2和上述定義完全一樣)的保護(hù)基Z1來(lái)制備，其方式和制備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類(lèi)似。
具有式(V)的化合物可以購(gòu)買(mǎi)獲得，或通過(guò)常規(guī)方法合成。
具有式(1-c)的化合物(n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)，例如，如下的兩步法來(lái)制備。
在步驟C-1中，具有式(VIII)的化合物(n、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)具有式(II)的化合物(R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(VII)的化合物(n和Y和上述定義完全一樣)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶缍燃淄?、氯仿?，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
在步驟C-2中，具有式(I-c)的化合物(其中，n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)去除具有式(VIII)的化合物(其中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)的化合物的保護(hù)基團(tuán)Z1來(lái)制備，其方式和制備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類(lèi)似。
具有式(VII)的化合物可以購(gòu)買(mǎi)獲得，或通過(guò)常規(guī)方法合成。

具有式(I-d)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)，例如，如下的兩步法來(lái)制備。
在步驟D-1中，具有式(X)的化合物(式中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(IX)的化合物(式中，n和Y和上述定義完全一樣，L2代表離去基團(tuán)，包括，例如鹵原子，如氯和溴)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶缍燃淄?、氯仿?，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
在步驟C-2中，具有式(I-d)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)去除具有式(VIII)的化合物(式中，n、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)的保護(hù)基團(tuán)Z1來(lái)制備，其方式和制備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類(lèi)似。
具有式(IX)的化合物可以購(gòu)買(mǎi)獲得，或通過(guò)常規(guī)方法合成。
具有式(I-e)的化合物(式中，n、R3、R4和Y和上述定義完全一樣，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-)能夠通過(guò)，例如，如下的兩步法來(lái)制備。
在步驟E-1中，具有式(XII)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)、具有式(XI)的化合物(式中，n、Q1和Y和上述定義完全一樣)和試劑進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備，所述試劑包括，例如，芳基甲酸酯衍生物如苯氯甲酸酯；氯碳?；苌锶绻鈿狻⒍鈿?、三光氣；碳?；蜓苌锶?，1-碳酰基二酰亞胺唑(CDI)、和1，1′-碳酰基二(1，2，4-三唑)(CDT)等。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶缍燃淄?、氯仿?，2-二氯乙烷；醚如二乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫健⒓妆胶投妆?；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
上述反應(yīng)有利地可以在堿存在下的條件下進(jìn)行，所述的堿包括，例如，有機(jī)胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、4-二甲基胺嘧啶等。
在步驟E-2中，具有式(I-e)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4和Y和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)去除具有式(XII)的化合物(式中，n、Q1、R3、R4、Y和Z1和上述定義完全一樣)的保護(hù)基團(tuán)Z1來(lái)制備，其方式和制備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類(lèi)似。
具有式(XI)的化合物可以購(gòu)買(mǎi)獲得，或通過(guò)常規(guī)方法合成。

具有式(I-f)的化合物(式中，R1和R4和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)如下程序來(lái)制備。
在步驟F-1中，具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)具有式(II-a)(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)的化合物的反應(yīng)來(lái)制備，其方法類(lèi)似于步驟A-1、B-1、C-1、D-1和E-1中描述的方法。
在步驟F-2中，具有式(XIV)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠在堿如乙酸鉀存在的條件下，通過(guò)使用催化劑氫化來(lái)還原具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)來(lái)制備。所述催化劑包括，例如碳載鈀、碳載鉑。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇?-丙醇、異丙醇和叔丁醇，水和其它溶劑。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
在步驟F-3中，具有式(I-f)的化合物(式中，R1和R4和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)去除具有式(XIV)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)的保護(hù)基團(tuán)Z1的方式制備，其方法和步驟A-2中制備具有式(I-a)的化合物的方法類(lèi)似。
具有式(I-g)的化合物(式中，R1和R4和上述定義完全一樣，R3′的定義和上述R3的定義完全一樣，但要排除氫和鹵素)能夠通過(guò)如下程序來(lái)制備。
在步驟G-1中，具有式(XVI)的化合物(式中，R1、R3’、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)使具有式(XIII)的化合物(式中，R1、R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(XV)的化合物(式中，R3′和上述定義完全一樣)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備。
上述反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行，也可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙基醚、二氧雜環(huán)乙烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基-吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；和其它的溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種溶劑，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
上述反應(yīng)有利地可以在堿存在的條件下進(jìn)行，所述的堿包括，例如，有機(jī)胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺等。
在步驟G-2中，具有式(I-g)的化合物(式中，R1、R3和R4和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)去除具有式(XVI)(式中，R1、R3’、R4和Z1和上述定義完全一樣)的化合物的保護(hù)基團(tuán)Z1方法來(lái)制備，其方法和制備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2類(lèi)似。

具有式(I-h)的化合物(R3和R4和上述定義完全一樣，R1a代表 式中，n和Y和上述定義完全一樣，Z3代表氫或C1-5烷基)也能夠通過(guò)如下程序制備。
在步驟H-1中，具有式(XVIII)的化合物(式中，R3、R4、Z1和Z3和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)使具有式(II)的化合物(式中，R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(XVII)的化合物(Z3和上述定義完全一樣)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備，其方法和制備具有式(VI)的化合物的步驟B-1中描述的方法類(lèi)似。
在步驟H-2中，具有式(XIX)的化合物(其中，R1a、R3、R4、Z1和Z3和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)使具有式(XVIII)的化合物(其中，R3、R4、Z1和Z3和上述定義完全一樣)和具有式(III)的化合物(其中，R1a和L1和上述定義完全一樣)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備，其方法和制備具有式(IV)的化合物的步驟A-1中描述的方法類(lèi)似。
在步驟H-3中，具有式(I-h)(式中，R1a、R3、R4和Z3和上述定義完全一樣)的化合物能夠通過(guò)去除具有式(XIX)(式中，R1a、R3、R4、Z1和Z3和上述定義完全一樣)的化合物的保護(hù)基團(tuán)Z1的方法來(lái)制備，其方法和制備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2中描述的方法類(lèi)似。
具有式(XVII)的化合物可以購(gòu)買(mǎi)獲得，或通過(guò)常規(guī)方法合成。
具有式(I)的化合物(式中，R1、R2、R3和R4和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)如下程序來(lái)制備。
在步驟I-1中，具有式(XXII)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)使具有式(XX)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(XXI)的化合物進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶缍燃淄?、氯仿?，2-二氯乙烷；醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜如二甲亞砜(DMSO)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種溶劑，將其混合使用。
上述反應(yīng)有利地可以在堿存在的條件下進(jìn)行，所述的堿包括，例如，有機(jī)胺如三乙基胺和N，N-二異丙基乙胺，和其它堿。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
在步驟I-2中，具有式(XXHI)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)具有式(XXII)的化合物(式中，R1、R2、R3、R4和Z1和上述定義完全一樣)的化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備。
上述反應(yīng)能夠在試劑存在的情況下進(jìn)行，所述試劑包括，例如，酸如鹽酸和三氟乙酸、無(wú)水三氟乙酐或POCl3等。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
在步驟I-3中，具有式(I)(式中，R1、R2、R3和R4和上述定義完全一樣)的化合物能夠通過(guò)去除具有式(XXIII)(式中，R1、R2、R3和R4和上述定義完全一樣)的化合物的保護(hù)基團(tuán)Z1的方法來(lái)制備，其方法與制備具有式(I-a)的化合物的步驟A-2中描述的方法類(lèi)似。
具有式(XX)和(XXI)的化合物可以購(gòu)買(mǎi)獲得，或通過(guò)常規(guī)方法合成。
起始化合物的制備 具有式(II-c)的化合物(式中，R3′、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠，例如，通過(guò)如下兩步法來(lái)制備。
在步驟i-1中，具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)與具有式(XV)的化合物(式中，R3’和上述定義完全一樣)反應(yīng)生成具有式(XXV)的化合物(式中，R3’，R4和Z1和上述定義完全一樣)。
上述反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑的條件下進(jìn)行，也可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；腈如乙腈；氨基化合物如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜如二甲亞砜(DMSO)；和其它溶劑。任選地，還可以從前面列舉的溶劑中選擇兩種或多種溶劑，將其混合使用。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
上述反應(yīng)有利地可以在堿存在的條件下進(jìn)行，所述的堿包括，例如，有機(jī)胺如嘧啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺和其它的堿。
在步驟i-2中，具有式(II-c)的化合物(式中，R3’、R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠在酸存在的條件下，通過(guò)使用試劑還原具有式(XXV)的化合物(R3’、R4和Z1和上述定義完全一樣)的硝基基團(tuán)來(lái)制備，所用試劑包括，例如，金屬如鋅和鐵；所述酸包括，例如，鹽酸和乙酸和氯化亞錫；或通過(guò)使用催化劑進(jìn)行氫化來(lái)制備，所述催化劑包括，例如，碳載鈀、碳載鉑。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇?-丙醇、異丙醇和叔丁醇，水和其它溶劑。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
具有式(II-a)的化合物(R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)還原式(XXIV)的化合物(R4和Z1和上述定義完全一樣)的硝基基團(tuán)來(lái)制備，其方法和制備有式(II-c)的化合物的步驟i-2中描述的類(lèi)似，如步驟i-3所示。
具有式(II-b)的化合物(式中，R4和Z1和上面定義的一樣)能夠在堿如醋酸鉀存在的條件下，通過(guò)使用催化劑氫化的方法還原式(XXIV)的化合物(R4和Z1和上面定義的一樣)的氯基團(tuán)和硝基基團(tuán)的方法來(lái)制備，所述催化劑包括，例如，碳載鈀催化劑，碳載鉑催化劑，該過(guò)程顯示在步驟i-4中。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醚如二乙基醚、異丙醚、二氧雜環(huán)乙烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯；醇如甲醇、乙醇?-丙醇、異丙醇和叔丁醇，水和其它溶劑。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
具有式(XXIV)的化合物的制備 具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上面定義的一樣)能夠通過(guò)，例如，如下程序來(lái)制備。
在步驟ii-1中，有式(XXVII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)和具有式(XXI)的化合物的化學(xué)反應(yīng)制備，其方法和制備具有式(XXII)的化合物的步驟I-1中描述的類(lèi)似。
在步驟ii-2中，具有式(XXIV)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)具有式(XXVII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)的反應(yīng)制備，其方法和制備有式(XXIII)的化合物的步驟I-2中描述的類(lèi)似。
具有式(XXVI)的化合物的制備 具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上面描述的一樣)能夠通過(guò)，例如，如下程序來(lái)制備。
在步驟iii-1，有式(XXVIII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)有式(XXIX)的化合物(式中，R4和上述定義完全一樣)和有式(XXX)的化合物(式中，Z1和上述定義完全一樣，Z4是C1-6烷基)的反應(yīng)來(lái)制備。
上述反應(yīng)有利地可以在堿如甲醇鈉存在的條件下進(jìn)行。
上述反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約0℃到180℃，優(yōu)選大約20℃到100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1到12小時(shí)。
在步驟iii-2中，具有式(XXVI)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)能夠通過(guò)，例如，具有式(XXVIII)的化合物(式中，R4和Z1和上述定義完全一樣)與合適的鹵化試劑進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來(lái)制備，所述的鹵化試劑包括，例如，POCl3、PCl5等。
上述反應(yīng)可以在沒(méi)有溶劑的情況下進(jìn)行，也可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，鹵代碳?xì)浠衔锶缍燃淄椤⒙确潞?，2-二氯乙烷，芳香族碳?xì)浠衔锶绫?、甲苯和二甲苯，和其它溶劑。任選地，還可以從上面列舉的溶劑中選擇兩種或多種溶劑，將其混合使用。
上述反應(yīng)有利地可以在堿存在的條件下進(jìn)行，所述的堿包括，例如，嘧啶、三乙基胺和N，N-二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、二乙基苯胺和其它的堿。
任選地，反應(yīng)溫度可以根據(jù)將要進(jìn)行反應(yīng)的化合物來(lái)設(shè)定。該反應(yīng)溫度通常為，但不限于，大約40℃到200℃，優(yōu)選大約20℃到180℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘到48小時(shí)，優(yōu)選2到12小時(shí)。
具有式(XXIX)的化合物可以購(gòu)買(mǎi)獲得，或通過(guò)常規(guī)方法合成。
式(I)的化合物的典型鹽包括通過(guò)將本發(fā)明的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸、有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)而制備的鹽。這種鹽被分別稱(chēng)作酸式加成鹽和堿式加成鹽。
形成酸式加成鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸，例如但不限于硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等；和有機(jī)酸，例如但不限于對(duì)甲苯磺酸、甲基磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。
堿式加成鹽包括源自無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的鹽，該無(wú)機(jī)堿例如但不限于氫氧化銨、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、重碳酸鹽等；有機(jī)堿例如但不限于乙醇胺、三乙基胺、三(羥甲基)氨基甲烷等。無(wú)機(jī)堿的實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
本發(fā)明的化合物或其鹽(取決于其取代基)可以經(jīng)修飾形成低級(jí)烷基酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶劑化物。這些酯、水合物和溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以以口服的形式給藥，例如但不限于普通片劑和腸溶片、膠囊、藥丸、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、溶液、懸浮液、糖漿劑、固態(tài)和液態(tài)氣霧劑和乳劑。它們也可以以腸胃外的形式給藥，例如但不限于藥學(xué)領(lǐng)域的普通人熟知的靜脈內(nèi)、腹膜腔內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi)等形式。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)局部使用合適的鼻內(nèi)賦形劑或通過(guò)透皮途徑，使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的皮膚遞送系統(tǒng)而以鼻內(nèi)的形式給藥。
使用本發(fā)明的化合物的劑量方案由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)各種因素來(lái)選擇，所述因素包括但不限于年齡、體重、性別和接受者的體格狀況、需要治療的疾病的嚴(yán)重程度、給藥的途徑、接受者的代謝水平和排泄功能、采用的劑量形式、采用的具體化合物和其鹽。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選在給藥之前與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑一起配制。賦形劑是惰性物質(zhì)，例如但不限于載體、稀釋液、調(diào)味劑、甜味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、藥片崩解劑和膠囊材料。
本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案是藥物制劑，該制劑包括本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，該賦形劑可以與該制劑中的其它成分相容且對(duì)其接受者無(wú)害。本發(fā)明的藥物制劑通過(guò)將治療有效量的本發(fā)明的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合來(lái)制備。在制備本發(fā)明的組合物過(guò)程中，所述活性成分可以與稀釋劑混合、或被封閉在載體內(nèi)，該載體可以是膠囊、小袋、包裝紙或其它容器。該載體可以用作稀釋劑，可以是用作運(yùn)載體的固體、半固體或液體材料；或是藥片、藥丸、粉劑、錠劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑、藥膏(例如含有最多10％重量的活性化合物)、軟和硬的凝膠膠囊、栓劑、無(wú)菌的注射溶液和無(wú)菌的包裝粉劑。
對(duì)于口服給藥，所述活性成分可以與口服的、非毒性的藥學(xué)上可接受的載體組合，該載體例如不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸鈉、甘露醇、山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、甲基纖維素等；任選地還可以與崩解劑、結(jié)合劑、潤(rùn)滑劑組合，該崩解劑例如但不限于玉米、淀粉、甲基纖維素、瓊脂潤(rùn)土、黃原膠、褐藻酸等；結(jié)合劑例如不限于凝膠、天然食糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成橡膠、阿拉伯樹(shù)膠、膠黃芪、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟等；潤(rùn)滑劑例如但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石等。
在粉劑形式中，所述載體可以是與細(xì)碎的活性成分混合的細(xì)碎的固體。該活性成分可以以合適的比例與具有結(jié)合屬性的載體混合，并壓成希望的形狀和大小，從而形成片劑。所述粉劑和片劑優(yōu)選含有1％到99％重量的活性成分，該活性成分是本發(fā)明的新組合物。合適的固體載體是羧甲基纖維素鎂、低熔點(diǎn)的蜂蠟和可可油。
無(wú)菌的液體制劑包括懸浮液、乳狀液、糖漿和酏劑。所述活性成分能夠溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體中，例如無(wú)菌水、無(wú)菌有機(jī)溶劑、或無(wú)菌水和無(wú)菌有機(jī)溶劑的混合物。
所述活性成分也可以溶解在合適的有機(jī)溶劑中，例如，丙二醇水溶液。其它的組合物可以通過(guò)將細(xì)碎的活性成分分散在淀粉水溶液或羧甲基纖維素溶液或合適的油中來(lái)制備。
上述制劑可以以單位劑型存在，該單位劑型是含有單位劑量的物理分散單元，適于向人體和其它哺乳動(dòng)物體給藥。單位劑型可以是膠囊或藥片，或是很多膠囊或藥片?！皢挝粍┝俊笔潜景l(fā)明的活性化合物的預(yù)定量，經(jīng)過(guò)計(jì)算使其與一種或多種賦形劑組合能產(chǎn)生理想的治療效果。根據(jù)所涉及的具體治療，活性成分的單位劑量的量可以在約0.1到約1000毫克或更多之間進(jìn)行變化或調(diào)整。
為了達(dá)到所述效果，本發(fā)明化合物的典型口服劑量為約1毫克/千克/天到約10毫克/千克/天。本發(fā)明的化合物可以一天服用一次，或?qū)⒄麄€(gè)日劑量分成幾次服用，每天兩、三或更多次。如果是通過(guò)透皮形式遞送藥物，則給藥是連續(xù)的。
實(shí)施例本發(fā)明將以實(shí)施例的形式進(jìn)行描述，但這并不意味著限定本發(fā)明的邊界和范圍。
在如下實(shí)施例中，如果沒(méi)有特別表明，所有的定量數(shù)據(jù)都是指重量百分比。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)是使用電噴霧(ES)離子化技術(shù)(微型質(zhì)譜平臺(tái)LC)獲得的。熔點(diǎn)未經(jīng)糾正。在測(cè)定液體色譜-質(zhì)譜光譜學(xué)(LC-MS)數(shù)據(jù)時(shí)，使用Shimadzuphenomenex ODS柱(4.6毫米直徑×30厘米)，用乙氰-水的混合物(9∶1到1∶9)沖刷，流速為1毫升/分鐘，在微型質(zhì)譜平臺(tái)LC上記錄數(shù)據(jù)。在預(yù)先涂布的硅膠平板(Merck硅膠60F-254)上進(jìn)行TLC。所有的柱色譜分離都使用硅膠(WAKO-膠C-200(75-150微米))。所有的化學(xué)制品都是試劑等級(jí)的，購(gòu)自Sigma-Aldrich、英國(guó)的Wako純化學(xué)工業(yè)有限公司、Tokyo kasei kogyo有限公司、Nacalai tesque公司，Watanabe化學(xué)工業(yè)有限公司、Maybridge上市公司、Lancaster有限公司、德國(guó)的Merck KgaA、Kanto化學(xué)試劑有限公司。
使用Bruker DRX-300(300MHZ測(cè)定1H)波普儀或Brucker 500UltrashieledTM(500MHZ測(cè)定1H)記錄1HNMR波譜。以四甲基硅烷作為0ppm時(shí)的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，以百萬(wàn)分之一(ppm)記錄化學(xué)性的遷移。耦合常數(shù)(J)是以赫茲的形式給出的，縮寫(xiě)s、d、t、q、m、和br分別指單(譜)線、雙重線、三重線、四重線、多重線、和廣譜線。質(zhì)譜的測(cè)定由MAT95完的(Finnigan MAT)。
所有的起始材料都購(gòu)買(mǎi)獲得或使用文獻(xiàn)所述的方法制得。
通過(guò)下列分析試驗(yàn)和藥理學(xué)試驗(yàn)檢測(cè)本發(fā)明的化合物的效果。
實(shí)施例1[制備人的CRTH2轉(zhuǎn)染的L1.2細(xì)胞系]用基因特異性引物將人的CRTH2cDNA從人的嗜酸性粒細(xì)胞cDNA中擴(kuò)增出來(lái)，所述引物含有可克隆入pEAK(Edge生物系統(tǒng))載體的限制性酶切位點(diǎn)。將人的CRTH2的cDNA克隆到哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pEAK中。使用電轉(zhuǎn)儀(Gene Pulser II，Biorad)，參數(shù)為250V/1,000uF，將這種表達(dá)質(zhì)粒(40微克)轉(zhuǎn)染進(jìn)L1.2細(xì)胞中，細(xì)胞密度為1×107個(gè)細(xì)胞/500微升。轉(zhuǎn)染一天后，將嘌啉霉素(1ug/ml，sigma)加入到細(xì)胞培養(yǎng)皿中。轉(zhuǎn)染兩周后，挑出生長(zhǎng)細(xì)胞作進(jìn)一步培養(yǎng)。
(試驗(yàn)1)Ca2+上樣緩沖液如下配置將5微升Fluo-3AM(2mM DMSO溶液，終濃度為1微摩爾，Molecule Probe)和10微升Pluronic F-127(Molecule Probe)混合，然后將混合液在10毫升Ca2+測(cè)試緩沖液中(20mM HEPES PH7.6，0.1％BSA，1mM羧苯磺丙胺，Hanks’溶液)稀釋。用PBS洗實(shí)施例1中制備的CRTH2轉(zhuǎn)染細(xì)胞，并將細(xì)胞以1×107個(gè)/毫升的密度重懸于Ca2+上樣緩沖液中，室溫溫育60分鐘。溫育后，洗滌細(xì)胞并將其重懸于Ca2+測(cè)試緩沖液中，然后將其以每孔2×105個(gè)細(xì)胞分散到透明底96孔板(#3631，Costar)中。室溫下將細(xì)胞與不同濃度的測(cè)試化合物一起溫育5分鐘。在FDSS6000，一種Ca2+測(cè)量?jī)x(hamamatsu Photonics，Hamamatsu，日本)上測(cè)量發(fā)射的480nm熒光。轉(zhuǎn)染子表現(xiàn)出濃度依賴(lài)的PGD2誘導(dǎo)的Ca2+運(yùn)動(dòng)。
(試驗(yàn)2)用PBS洗滌CRTH2轉(zhuǎn)染子一次，并將其重懸于結(jié)合緩沖液(50mMTris-HCl，PH7.4，40mM MgCl2，0.1％BSA，0.1％NaN3)中。然后將100微升細(xì)胞懸浮液(2×105個(gè)細(xì)胞)，[3H]-標(biāo)記的PGD2，和各種濃度的測(cè)試化合物在96孔U-型底的聚丙烯平板中混合，室溫溫育60分鐘以發(fā)生結(jié)合。溫育后，將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)到過(guò)濾平板(#MAFB，Millipore)中，并用結(jié)合緩沖液洗滌三次。向過(guò)濾平板中加入閃爍材料，用TopCount(Packard)，一種閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定過(guò)濾器上殘留的放射性。非特異性結(jié)合通過(guò)下列方法測(cè)定在存在1微摩爾未標(biāo)記PGD2的條件下，溫育細(xì)胞懸浮液和[3H]標(biāo)記的PGD2。嘌呤霉素抗性的L1.2轉(zhuǎn)染子高親和(KD＝6.3nM)地與[3H]標(biāo)記的PGD2結(jié)合。
(試驗(yàn)3)
人多形核白細(xì)胞用如下方法分離將健康的獻(xiàn)血者的靜脈血加入到單核細(xì)胞-多形核白細(xì)胞分離培養(yǎng)基(ICN生物醫(yī)藥有限公司)中使其肝素化，室溫下以400g離心30分鐘。離心后，用抗CD16偶聯(lián)的磁珠(Miltenyi BiotechGmbH)通過(guò)CD16陰性篩選從下層多形核白細(xì)胞中純化出嗜酸性粒細(xì)胞。
用PBS洗滌人嗜酸性粒細(xì)胞，并將其重懸于趨化緩沖液(20mM HEPES，PH7.6，0.1％BSA，Hanks’溶液)中，密度為6×106細(xì)胞/毫升。然后將50微升細(xì)胞懸浮液(3×105細(xì)胞/孔)分散到96孔趨化小室(直徑＝5微米，#106-5，Neuro Probe)的上部小室中，將30微升配基溶液(PGD2，終濃度為1nM)分散到下部小室中。細(xì)胞與不同濃度的測(cè)試化合物在37℃下預(yù)溫育10分鐘。然后，在37℃、5％CO2的潮濕培養(yǎng)箱中進(jìn)行趨化2小時(shí)。用FACScan(Becton-Dickinson)計(jì)數(shù)遷移到下部小室中的細(xì)胞數(shù)目。
(試驗(yàn)4)人單核細(xì)胞用如下方法分離將健康的獻(xiàn)血者的靜脈血加入到單核細(xì)胞-多形核白細(xì)胞分離培養(yǎng)基(ICN生物醫(yī)藥有限公司)中使其肝素化，室溫下以400g的速度離心30分鐘。離心后，使用CD4+T細(xì)胞分離試劑盒從單核細(xì)胞中純化出CD4+淋巴細(xì)胞。
用PBS洗滌人CD4+T淋巴細(xì)胞，并將其重懸在趨化緩沖液中(20mMHEPES，PH7.6，0.1％BSA，Hanks’溶液)，密度為6×106細(xì)胞/毫升。然后將50微升細(xì)胞懸浮液(3×105細(xì)胞/孔)分散到96孔趨化小室(直徑＝3微米，#106-3，Neuro Probe)的上部小室中，將30微升配基溶液(PGD2，終濃度為10nM)分散到下部小室中。細(xì)胞與不同濃度的測(cè)試化合物在37℃下預(yù)溫育10分鐘。然后，在37℃、5％CO2的潮濕培養(yǎng)箱中進(jìn)行趨化4小時(shí)。用FACScan(Becton-Dickinson)計(jì)數(shù)遷移到下部小室中的細(xì)胞數(shù)目。
試驗(yàn)1中的試驗(yàn)結(jié)果顯示在下面的實(shí)施例和實(shí)施例的列表中。所述數(shù)據(jù)與固相合成的化合物相對(duì)應(yīng)，因而與約40到90％的純度水平相對(duì)應(yīng)。因?yàn)閷?shí)際的原因，將所述化合物分成如下4個(gè)活性等級(jí)IC50＝A(＜或＝)10nM＜B(＜或＝)100nM＜C(＜或＝)500nM＜D在上面描述的試驗(yàn)2、3和4中，本發(fā)明的化合物也顯示出極好的選擇性和強(qiáng)活性。
在下面的部分中，熔點(diǎn)中使用的Z表示溶解，除非特別說(shuō)明，所有的無(wú)機(jī)酸和堿都是水溶液。洗提液的濃度表示為體積/體積百分比。
化合物的制備[4，6-二氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯 將4-硝基苯乙腈(81.07g，500mmol)懸浮于EtOH中(300mL)，并向其中加入二氧雜環(huán)乙烷(300mL)。當(dāng)所有的固體都溶解后，將干燥的HCl氣體通過(guò)反應(yīng)混合物冒泡一小時(shí)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。再加入Et2O，并通過(guò)抽吸收集分離的固體，然后用Et2O清洗固體。將這種中間體溶解在NH3飽和的EtOH中，然后將獲得的溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。在真空中移除過(guò)剩的溶劑，生成2-(4-硝基苯)乙脒氯化物(73.65g，68％產(chǎn)率)的白色粉末。
在室溫下將NaOMe(38.82g，718.42mmol)加入到1，1，2-三羧酸乙酯(3.51mL，15.30mmol)和2-(4-硝基苯)-乙脒氯化物(46.95g，217.72mmol)的混合物的無(wú)水甲醇(300mL)溶液中，然后將得到的懸浮液回流16小時(shí)。當(dāng)冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用6N HCl酸化，通過(guò)抽吸收集分離的固體，并用冷水清洗。在45℃、高真空的條件下，將分離的固體干燥6小時(shí)，得到[4，6-二羥基-2-(4-硝基芐基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(56.48g，81％產(chǎn)率)的淺白色的粉末。
在室溫、氬氣下將N，N-二甲基苯胺(8.17mL，64.44mmol)加入到[4，6-二羥基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.12g，12.89mmol)的POCl3(24mL)懸浮液中，將得到的暗黑懸浮液加熱回流16小時(shí)。當(dāng)冷卻到室溫后，將過(guò)量的POCl3蒸發(fā)掉，殘余的暗黑殘余物溶解在EtOAc中。然后依次用飽和NaHCO3、水、和生理鹽水洗滌這種有機(jī)層，在無(wú)水的MgSO4上干燥，在真空中過(guò)濾并濃縮有機(jī)層。將獲得的粗制品溶解在CH2Cl2中，通過(guò)一段短的硅膠柱從而得到純的[4，6-二氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.98g，65％產(chǎn)率)的白色粉末。
嘧啶-8-基]乙酸甲酯 將[4，6-二氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.0g，5.6mmol)，氨基乙縮醛二甲醇(0.68g，6.5mmol)和二異丙基乙胺(1.5mL，8.4mmol)混合物的1，4-二氧雜環(huán)乙烷(50mL)溶液在80℃下攪拌2小時(shí)。在減壓的條件下濃縮混合物。用乙酸乙酯抽提殘余物。用NaHCO3水溶液和生理鹽水清洗抽提物，并在硫酸鈉上干燥，而后在減壓的條件下過(guò)濾、濃縮。該粗制品用制備性MPLC(硅膠，己烷乙酸乙酯，2/1)純化，最終得到[4-氯-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]-乙酸甲酯(1.89g，79％)的灰色固體。
在室溫下用50％三氟乙酸/二氯甲烷(5mL)將[4-氯-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(100mg，0.19mmol)處理過(guò)夜。將混合物倒入水中，并用二氯甲烷抽提。用NaHCO3水溶液和生理鹽水清洗抽提物，在硫酸鎂上干燥，在減壓的條件下過(guò)濾和濃縮。將該粗制品溶解于二氯甲烷中(5mL)。將三氟乙酸酸酐(0.053mL，0.38mmol)加入到該溶液中。室溫下將上述混合物攪拌3小時(shí)。而后將混合物倒入水中，并用二氯甲烷抽提。再用NaHCO3水溶液和生理鹽水清洗抽提物，在硫酸鎂上干燥，在減壓的條件下過(guò)濾和濃縮。該粗制品用制備性的TLC(硅膠，氯仿∶乙醇，19/1)純化，最終得到[7-氯-5-(4-硝基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(22mg，25％)的無(wú)色薄膜。
嘧啶-8-基]乙酸甲酯 將[7-氯-5-(4-硝基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.383g，1.06mmol)和SnCl2·2H2O(1.44g，6.37mmol)的混合物的EtOH(5mL)溶液在回流溫度下加熱一小時(shí)。當(dāng)冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物倒入到飽和的NaHCO3水溶液和EtOAc中，用硅藻土的墊子過(guò)濾得到的白色懸浮液。分離出水層，并用EtOAc抽提。將有機(jī)抽提物合并，并用生理生理鹽水清洗，而后用無(wú)水的MgSO4干燥，在真空條件下過(guò)濾和濃縮，最終得到[7-氯-5-(4-氨基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.322g，92％)。
實(shí)施例1-1[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸 將N，N-二異丙基乙基氨(0.127mL，0.73mmol)加入到[7-氯-5-(4-氨基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.081g，0.243mmol)、3，4-二氯苯甲酸(0.070g，0.365mmol)和WSCI(0.070g，0.365mmol)的混合物的CH2Cl2(5mL)溶液中。在室溫下攪拌20小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到以厚油形式存在的粗制品，該粗制品可以通過(guò)硅膠色譜純化，并用30％的EtOAc的CHCl3溶液洗提，從而得到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯的白色固體(0.100g，82％)。
將6N HCl水溶液(0.5mL)加入到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(0.100g，0.199mmol)的二氧雜環(huán)乙烷溶液(1.00mL)中，并加熱到100℃維持22小時(shí)。當(dāng)冷卻到室溫后，在減壓下除去揮發(fā)物得到懸浮于水中的沉淀，通過(guò)抽吸收集該沉淀，用水和二乙醚清洗，在高真空的條件下干燥，最終得到[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸的白色粉末(0.020g，20％)。
1H-NMR(500MHZ，DMSO-d6)δ3.96(s，2H)，4.52(s，2H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，10.48(s，1H)，12.71(br s，1H)熔點(diǎn)201Z℃分子量 488.85質(zhì)譜測(cè)量489體外活性等級(jí)B。
與實(shí)施例1-1所描述的方式相似，表1中列出了合成的實(shí)施例1-2到1-5的化合物。
表1
嘧啶-8-基]乙酸甲酯
在氫氣下(0.4Mpa)，將[7-氯-5-(4-硝基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(150mg，0.42mmol)和Pd/C(濕的，45mg)的混合物的甲醇(10mL)-THF(5mL)溶液攪拌2天。用硅藻土通過(guò)過(guò)濾除去Pd/C之后，真空濃縮濾出液。粗制品用制備性TLC(硅膠，氯仿甲醇，95/5，0.1％三乙基胺)純化，得到[5-(4-氨基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(16mg，13％)的淡黃色固體。
實(shí)施例2-1[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸 在室溫下，將[5-(4-氨基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(17mg，0.06mmol)、p-三氟甲基苯甲?；然?0.01mL，0.07mmol)和三乙基胺(0.016mL，0.11mmol)的混合物的二氯甲烷溶液(1mL)攪拌1小時(shí)。用水中止反應(yīng)，并用氯仿抽提。用水和生理鹽水清洗抽提物，在硫酸鈉上干燥，減壓下過(guò)濾和濃縮。粗制品用制備性TLC(硅膠，氯仿∶甲醇，95/5)純化，得到[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(21.5mg，80％)的淺黃色固體。
在室溫下向[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)咪唑[1，2-c]-嘧啶-8-基]乙酸甲酯(20mg，0.04mmol)的甲醇溶液(1mL)中加入1MNaOH水溶液(0.2mL)，將混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下除去甲醇后，將水加入到殘余物中。用二乙醚洗滌溶液，再用鹽酸水溶液中和。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，減壓下干燥，得到[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸(14.2mg，73％)的淺棕色固體。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.82(2H，s)，4.48(2H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝1.6Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，8.08(1H，d，J＝1.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.9Hz)，10.45(1H，s)，12.48(1H，br s)。
熔點(diǎn)205-207℃分子量 454.41質(zhì)譜分析453(M-H)-，455(M+H)+體外活性等級(jí)B。
2-甲酰琥珀酸二乙酯 在室溫下向鈉(1.66g，72.13mmol)與二乙醚(35mL)的混合物中加入丁二酸二乙酯(10mL，60.11mmol)和甲酸乙酯(8.25mL，102.18mmol)，將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。當(dāng)冷卻到室溫后，將水加入到混合物中直到鈉鹽完全溶解為止，并將水層分離開(kāi)。用6M鹽酸(10.8mL)中和水層，并用二乙醚抽提。用飽和的NaHCO3清洗抽提物，在硫酸鈉干燥，減壓下過(guò)濾和濃縮。通過(guò)蒸餾(115-120℃，10mmHg)純化粗制品，得到2-甲酰琥珀酸二乙酯(6.55g，54％)的無(wú)色油狀物。
乙酸甲酯 在室溫下將甲醇鈉(28％的甲醇溶液，11.2mL，56.25mmol)加入到2-(4-硝基苯基)乙脒氫氯化物(6.06g，28.12mmol)和2-甲酰琥珀酸二乙酯(6.54g，32.34mmol)的混合物的甲醇溶液(100mL)中，在90℃下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。當(dāng)冷卻到室溫后，用乙酸(3.38mL，59.06mmol)中止反應(yīng)，加入水(100)mL)。過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，用水和丙酮/二乙丙醚(3/2)清洗沉淀，得到[4-羥基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(5.41g，64％)的灰色固體。
乙酸甲酯
在150℃下，將[4-羥基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.0g，13.19mmol)，磷酰氯(6.15mL，65.95mmol)和N，N-二甲基苯胺(2.51mL，19.78mmol)的混合物攪拌3小時(shí)，當(dāng)除去過(guò)多的磷酰氯后，用乙酸乙酯溶解殘余物。用水和生理鹽水洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，減壓過(guò)濾和濃縮。用層析法在硅膠柱(己烷乙酸乙酯，7/3)上純化粗制品，得到[4-氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.70g，64％)的橙色固體。
嘧啶-8-基]乙酸甲酯 向[4-氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.70g，8.39mmol)和氨基乙醯乙醛二甲縮醛(1.83mL，16.78mmol)的二氧雜環(huán)乙烷(40mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.46mL，8.39mmol)。在85℃下將上述混合物攪拌1天。當(dāng)冷卻到室溫后，用水中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯抽提。用水和生理鹽水洗滌抽提物，在硫酸鈉上干燥，減壓過(guò)濾和濃縮。用層析法在硅膠柱(乙酸乙酯)上純化粗制品，得到[4-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.41g，74％)的棕色油狀物。
向[4-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.00g，2.56mmol)和HCl(1.0M的水溶液，3.84mL，3.85mmol)形成二氧雜環(huán)乙烷(10mL)溶液，在85℃下將該溶液攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將水加入到殘余物中。用1M的NaOH中和該水溶液，并用乙酸乙酯抽提。用生理鹽水清洗抽提物，在硫酸鈉上干燥，減壓過(guò)濾和濃縮。將磷酰氯(1.4mL)加入到產(chǎn)生的粗制品中，并在85℃下將該混合物攪拌3小時(shí)。當(dāng)除去過(guò)剩的磷酰氯后，用乙酸乙酯溶解殘余物。用水、飽和的NaHCO3溶液和生理鹽水清洗有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，減壓過(guò)濾和濃縮。用層析法在硅膠柱(氯仿∶甲醇，98/2)上純化粗制品，得到[5-(4-硝基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(28mg，3％)的棕色油狀物。
(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯 在氫氣下將甲醇(1mL)中的[5-(4-硝基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(28mg，0.09mmol)和Pd/C(潮濕的，3mg)混合物攪拌1小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾除去Pd/C后，在真空下濃縮濾出液。將得到的粗[5-(4-氨基芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸甲酯(26mg，0.09mmol)制品用二氯甲烷(1mL)溶解。在室溫下向上述溶液中加入3，4-二氯苯甲酸(20.1mg，0.11mmol)、1-羥基苯并三唑(14.2mg，0.11mmol)、三乙基胺(0.037mL，0.26mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二酰亞胺氯化物(21.9mg，0.11mmol)。在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜，并用乙酸乙酯稀釋。用水和生理鹽水洗滌上述溶液，并將其置于硫酸鈉上干燥，減壓過(guò)濾和濃縮。用制備性TLC(硅膠，氯仿甲醇，19∶1)純化粗制品，得到(5-{4-[(3，4-二氯-苯甲?；?氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(29mg，70％)的淺黃色的油。
實(shí)施例2-2(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸 向(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸甲酯(25mg，0.05mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(0.2mL)，將該混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下除去甲醇后，將水加入到殘余物中。用二乙醚洗滌溶液，并用鹽酸水溶液中和。在減壓下通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀并干燥，得到(5-{4-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸(17.2mg，71％)的淺黃色固體。
1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ3.83(2H，s)，4.48(2H，s)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝1.3Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，7.92(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，8.08(1H，d，J＝1.3Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)，10.38(1H，s)，12.47(1H，br s)熔點(diǎn)185-188℃分子量 455.30質(zhì)譜分析455(M+H)+體外活性等級(jí)C。
權(quán)利要求
1.式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或其鹽 式中R1代表 式中n代表0-6的整數(shù)，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表氫、任選地被C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基、與苯稠合的C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基在可取代位置任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰，鹵素，硝基，胍基，吡咯基，磺酰胺基，C1-6烷基氨基磺?；?，二(C1-6烷基)氨基磺?；?，苯氧基，苯基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷?；珻1-6烷?；被被柞；?，C1-6烷基氨基甲?；?，二-(C1-6烷基)氨基甲酰基，C1-6烷基磺?；?，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷硫基，或與1，3-二氧戊環(huán)稠合的芳基；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫，鹵素，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨(dú)立的代表C3-8環(huán)烷基，或任選地被羧基、C3-8環(huán)烷基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；?、芳基取代的C1-6烷基氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)-氨基甲酰基、C3-8環(huán)烷基氨基甲?；?、C3-8雜環(huán)羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 式中q是1到3的整數(shù)；R3c代表氫、羥基、羧基、或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基、或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲?；?；和Xa代表-O-、-S-或-N(R3d)-，其中，R3d代表氫或C1-6烷基；和R4代表氫或C1-6烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，或其鹽，其中R1代表 式中n為0到2的整數(shù)，Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-，Y代表任選地被C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基，與苯稠合的C3-8環(huán)烷基，選自苯基和萘基的芳基，或選自吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基的雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基在可取代的位置任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰，鹵素，硝基，吡咯基，磺酰胺基，C1-6烷基氨基磺?；?，二(C1-6烷基)氨基磺?；?，苯氧基，苯基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷?；被被柞；?，C1-6烷基氨基甲?；?，二(C1-6烷基)氨基甲酰基，C1-6烷基磺?；?，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷硫基；和R2代表氫。
3.如權(quán)利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或其鹽，其中R3代表氫，鹵素，任選地被單-、二-、三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、三-鹵素取代的C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨(dú)立的代表任選地被羧基、C3-8環(huán)烷基、氨基甲?；1-6烷基氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C3-8環(huán)烷基氨基甲酰基、C3-8雜環(huán)羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 式中R3c代表氫、羥基、羧基、或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基、或(苯基取代的C1-6烷基)-氨基甲?；籜a代表-O-、-S-或-N(R3d)-；其中，R3d代表C1-6烷基。
4.式(I-i)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或其鹽 式中R1代表 式中n代表0到2的整數(shù)；Q1代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-；Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基或吡啶基；其中所述苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基在可取代位置任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基選自氰，鹵素，硝基，苯氧基，苯基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，和任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷硫基；R2代表氫或C1-6烷基；R3代表氫，鹵素，任選地被單-、二-、或三-鹵素取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基， 式中R3a和R3b獨(dú)立的代表C3-8環(huán)烷基，或任選地被C3-8環(huán)烷基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；?苯基取代的C1-6烷基)氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基甲?；?、C3-8環(huán)烷基氨基甲?；3-8雜環(huán)羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基， 式中R3c代表氫，羥基，羧基，或任選地被羥基、羧基取代的C1-6烷基，或(苯基取代的C1-6烷基)氨基甲?；?；和R4代表氫或甲基。
5.如權(quán)利要求1所述的式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或其鹽，其中所述的式(I)的咪唑[1，2-c]吡啶基乙酸衍生物選自[7-氯-5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；(7-氯-5-{4-[(3，4-二氯苯甲?；?氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；{7-氯-5-[4-(2-萘甲?；被?芐基]咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基}乙酸；[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯醇基]氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；[7-氯-5-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醇基]氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸；(5-{4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基)乙酸；和[5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)咪唑[1，2-c]嘧啶-8-基]乙酸。
6.包含作為活性成分的如權(quán)利要求1所述的咪唑[1，2-c]嘧啶基乙酸衍生物，其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或其生理學(xué)上可接受的鹽的藥物。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物，其還含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物，其中所述式(I)的咪唑[1，2-c]嘧啶乙酸衍生物，其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或其生理學(xué)可接受的鹽是CRTH2拮抗劑。
9.如權(quán)利要求6所述的藥物，該藥物用于治療和/或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的病癥或疾病。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物，其中所述病癥或疾病選自哮喘、過(guò)敏性鼻炎、遺傳性過(guò)敏皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物，所述病癥或疾病選自Churg-Strauss綜合癥、竇炎、嗜堿性白血病、慢性風(fēng)疹和嗜堿性白細(xì)胞增多。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的病癥或疾病的藥物中的用途。
13.在人和哺乳動(dòng)物中控制與CRTH2活性相關(guān)的病癥或疾病的方法，包括用CRTH2拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及能夠用作藥物制劑活性成分的咪唑[1，2－c]嘧啶基乙酸衍生物和其鹽。本發(fā)明的咪唑[1，2－c]嘧啶基乙酸生物有極好的CRTH2(G蛋白偶聯(lián)的化學(xué)趨化劑受體，在Th2細(xì)胞上表達(dá))拮抗活性，能用于預(yù)防和治療與CRTH2活性相關(guān)的疾病，特別是治療過(guò)敏性病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、遺傳性過(guò)敏皮炎、和過(guò)敏性結(jié)膜炎；嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如Churg－Strauss綜合癥和竇炎；嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如人和其它哺乳動(dòng)物的嗜堿性白血病、慢性風(fēng)疹和嗜堿性白細(xì)胞增多；和以T淋巴細(xì)胞和大量白細(xì)胞滲出為特征的炎癥疾病如牛皮癬、濕疹、炎癥性的腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、CPOD(滿性障礙性的肺病)和關(guān)節(jié)炎。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1938310SQ200580010462
公開(kāi)日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月31日
發(fā)明者連泰威, 吉野隆佚, 武川由紀(jì), 新谷拓哉, 杉本宏美, 凱文·B·培根, 克勞斯·俄拜斯 申請(qǐng)人:艾克提麥斯醫(yī)藥品有限公司