專利名稱：止癢劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于治療各種疾患引起的搔癢的、將具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物、或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽作為有效成分含有而成的止癢劑。
背景技術(shù)：
癢(搔癢)是伴隨著炎癥等各種皮膚疾患而引起的，已知在內(nèi)科類疾病、妊娠、寄生蟲感染，偶而因藥劑性或心理性等原因而被引起。因定量的、客觀的評價(jià)困難，故是研究進(jìn)展緩慢的領(lǐng)域，搔癢的產(chǎn)生機(jī)理還不十分清楚，但作為引起搔癢的物質(zhì)，已知有組胺、P物質(zhì)、舒緩激肽、蛋白酶、前列腺素、嗎啡樣肽等。
至今為止搔癢的治療，采用作為內(nèi)服劑的抗組胺劑、抗過敏劑等，而作為外用劑，可以采用抗組胺劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇劑、非類固醇類消炎劑、樟腦、薄荷醇、苯酚、水楊酸、焦油、克羅米通、辣椒堿等或保濕劑(尿素、喜療妥、凡士林等)。然而，使用內(nèi)服劑時(shí)，見藥效需一定時(shí)間以及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用(喜睡、倦怠感)、對消化系統(tǒng)的危害等問題出現(xiàn)。另一方面，使用外用劑時(shí)，止癢效果不充分，特別是長期使用類固醇劑，則存在腎上腺功能下降等全身反應(yīng)、反彈、皮膚萎縮、類固醇紫斑、皮膚萎縮紋、類固醇痤瘡等局部副作用的問題。
但是，有報(bào)告稱具有嗎啡喃骨架的化合物與搔癢有關(guān)，當(dāng)將嗎啡投與硬膜外或髄腔內(nèi)時(shí)，本發(fā)明中使用的化合物反而會(huì)引起搔癢(非專利文獻(xiàn)1)。另一方面，也有因?qū)岱韧杜c髄腔內(nèi)而引起的搔癢，可以通過作為阿片受體拮抗劑的納洛酮加以抑制的報(bào)告(非專利文獻(xiàn)2)，或者，由肝病膽汁郁積患者引起的強(qiáng)烈搔癢，可采用作為阿片受體拮抗劑的納美芬加以抑制(非專利文獻(xiàn)3)的報(bào)告。另外，也公開了一種用下列通式表示的具有止癢作用的6位鏈狀取代的嗎啡喃化合物(專利文獻(xiàn)1)。
另一方面，作為具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃化合物，在非專利文獻(xiàn)2、3中已有記載，但僅公開了作為鎮(zhèn)痛藥及鎮(zhèn)咳藥的用途(專利文獻(xiàn)2、3)，非專利文獻(xiàn)4、5、6僅記載了化合物，對用途未作特別記載(非專利文獻(xiàn)4、5、6)(關(guān)于尿頻、尿失禁治療劑的用途的公開晚于本申請的優(yōu)先權(quán)日)(專利文獻(xiàn)4)。然而，這些化合物的結(jié)構(gòu)及通過阿片類受體等的藥理活性，與本發(fā)明具有的止癢作用之間無一定關(guān)聯(lián)，且不能推導(dǎo)出以在嗎啡喃結(jié)構(gòu)的6位上含有含氮環(huán)狀取代基為特征的本發(fā)明的止癢劑具有的顯著有效的止癢作用。
非專利文獻(xiàn)1 J.H.Jaffe and W.R.Martin，Goodman and Gilman’sPharmacological Basis of Therapeutics，Macmillan，New York，1985非專利文獻(xiàn)2 J.Bernstein et al.，J.Invest.Dermatol.，78，82-83，1982非專利文獻(xiàn)3 J.R.Thornton and M.S.Losowsky，Br.Med.J.，297，1501-1504，1988非專利文獻(xiàn)4 C.Simon et al.，Tetrahedron，50，9757-9768，1994非專利文獻(xiàn)5 C.Simon et al.，Synth.Commun.，22，913-921，1992非專利文獻(xiàn)6 L.M.Sayre et al.，J.Med.Chem.，27，1325-1335，1984專利文獻(xiàn)1 JP國際公開WO 98/23290專利文獻(xiàn)2 JP特公昭41-18824號公報(bào)專利文獻(xiàn)3 JP特公昭41-18826號公報(bào)專利文獻(xiàn)4 國際公開WO04/33457發(fā)明的公開發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的是提供一種有效治療各種疾病引起的搔癢的新型止癢劑。
解決問題的手段為了達(dá)到上述目的進(jìn)行悉心探討的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在嗎啡喃結(jié)構(gòu)的特定位置上具有含氮環(huán)狀取代基的化合物，具有優(yōu)良的搔癢治療效果，且副作用少，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種將以下列通式(I)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物、或其藥理學(xué)允許的酸加成鹽作為有效成分含有的止癢劑 [式中R1表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為4～7環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6～8環(huán)鏈烯基烷基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、碳原子數(shù)為7～13芳烷基、碳原子數(shù)為3～7鏈烯基、呋喃基烷基(烷基部的碳原子數(shù)為1～5)、噻吩基烷基(烷基部的碳原子數(shù)為1～5)、或吡啶基烷基(烷基部的碳原子數(shù)為1～5)；R2、R3分別各自表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為3～7鏈烯氧基、碳原子數(shù)為7～13芳烷氧基或碳原子數(shù)為1～5的烷酰氧基；Y、Z獨(dú)立表示原子價(jià)鍵、或-C(＝O)-；-X-表示成為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2～7的碳鏈(但，其中一個(gè)以上的碳原子可被氮、氧、或硫原子取代，碳鏈也可含不飽和鍵)；k表示0～8的整數(shù)；R4為含氮環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的k個(gè)取代基，分別各自表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為7～13的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷氧基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或表示在k個(gè)R4中，同一碳原子或硫原子上結(jié)合的兩個(gè)R4成為一個(gè)氧原子的羰基或亞砜基、同一碳原子上結(jié)合的兩個(gè)R4成為一個(gè)硫原子的硫代羰基、同一硫原子上結(jié)合的四個(gè)R4成為兩個(gè)氧原子的砜基，或表示在k個(gè)R4中，相鄰的碳原子上分別取代的兩個(gè)R4相結(jié)合成為未被取代或被一個(gè)以上的取代基R5所取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)；R5分別各自表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、異硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8；R9表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為1～5的鏈烯基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、(CH2)pOR6、或(CH2)pCO2R6；R10、R11表示結(jié)合成-O-、-S-、或-CH2-；或，R10表示氫原子，R11表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、或碳原子數(shù)為1～5的烷酰氧基；p表示0～5的整數(shù)；R6表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為3～7的鏈烯基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、或碳原子數(shù)為7～13的芳烷基；R7、R8分別各自表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、或碳原子數(shù)為7～13的芳烷基，通式(I)包括(+)體、(-)體、(±)體]。另外，本發(fā)明還提供用上述通式(I)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物或其藥理學(xué)允許的酸加成鹽在制備止癢劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供包含給予患者有效量的以上述通式(I)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物或其藥理學(xué)允許的酸加成鹽的1種或2種以上的止癢方法。
發(fā)明的效果本發(fā)明的止癢劑具有優(yōu)良的止癢效果且副作用少。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式如上所述，本發(fā)明的止癢劑將具有以上述通式(I)表示的含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物或其藥理學(xué)允許的酸加成鹽作為有效成分含有。本發(fā)明的止癢劑，既可單獨(dú)含有選自由具有上述通式(I)表示的含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物及其藥理學(xué)允許的酸加成鹽組成的群中的有效成分，也可含有2種以上的組合物。
在通式(I)表示的化合物中，優(yōu)選在通式(I)中Y為-C(＝O)-者，特別優(yōu)選Y、Z同時(shí)為-C(＝O)-者。
優(yōu)選R1為氫原子、碳原子數(shù)為4～7的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6～8的環(huán)鏈烯基烷基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、碳原子數(shù)為3～7的鏈烯基，其中，優(yōu)選氫原子、環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基、3-環(huán)丙基丙基、4-環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丁烯基甲基、2-環(huán)丁烯基乙基、3-環(huán)丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、3-丁炔基、異戊二烯基。其中，更優(yōu)選氫原子、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基、異戊二烯基，特別優(yōu)選是氫原子、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、烯丙基。
R2、R3為氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為3～7的鏈烯氧基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷氧基、或碳原子數(shù)為1～5的烷酰氧基，其中，優(yōu)選氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基、或丙酰氧基。其中，特別優(yōu)選氫原子、羥基、甲氧基、乙酰氧基。
優(yōu)選-X-是成為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2～4的碳鏈(其中，一個(gè)碳原子可被硫原子取代，碳鏈也可以含有不飽和鍵)，其中，更優(yōu)選成為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2的碳鏈。
優(yōu)選k為0～6的整數(shù)。
作為R4，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷氧基、或者在同一硫原子上結(jié)合的四個(gè)R4成為兩個(gè)氧原子的砜基，另外，優(yōu)選在兩個(gè)相鄰的碳原子上取代的R4相結(jié)合形成未被取代或被一個(gè)以上的取代基R5所取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)。其中，優(yōu)選甲基、乙基、亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、芐基、亞芐基、甲基芐基、甲基亞芐基、氟芐基、氟亞芐基、三氟甲氧基芐基、三氟甲氧基亞芐基、苯乙基、亞苯乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基亞甲基、苯氧基、氯苯氧基、砜基的形成，或形成苯縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)，特別是，優(yōu)選兩個(gè)R4相結(jié)合形成未取代或被一個(gè)以上的特別是被1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)或環(huán)己烯縮合環(huán)。此時(shí)，在同一硫原子上結(jié)合的4個(gè)R4另外形成具有2個(gè)氧原子的砜基也是優(yōu)選。優(yōu)選苯縮合環(huán)或環(huán)己烯縮合環(huán)為未取代者，優(yōu)選作為取代基R5分別各自為氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子數(shù)為1～5的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳原子數(shù)為7～13的芳烷基(特別是芐基)、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基(特別是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在這里，p表示0～5的整數(shù)，R6表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、碳原子數(shù)為3～7的鏈烯基或碳原子數(shù)為6～12的芳基(特別是苯基)，R7、R8分別各自表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基(特別是甲基、乙基、丙基)、或碳原子數(shù)7～13的芳烷基(特別是芐基))，特別優(yōu)選是未取代者加上，氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥甲基、羥乙基、異硫氰酸根合、巰基、甲硫基、甲基亞硫?；?、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺?；?、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲?；⒍谆被?、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。
作為R9，優(yōu)選是氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、烯丙基、芐基，特別優(yōu)選是氫原子、甲基。
作為R10、R11，優(yōu)選是結(jié)合成-O-者，或R10為氫原子、R11為氫原子、羥基、甲氧基，特別優(yōu)選是兩者結(jié)合為-O-者。
作為藥理學(xué)上優(yōu)選的酸加成鹽，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽；醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苦杏仁酸鹽、馬來酸鹽、安息香酸鹽、酞酸鹽等有機(jī)羧酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機(jī)磺酸鹽，其中，優(yōu)選使用鹽酸鹽、溴氫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等，但又不限于這些。
將本發(fā)明的通式(I)的化合物中，-X-為構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2的碳鏈，Y、Z為-C(＝O)-，兩個(gè)R4為未被取代或被一個(gè)以上的R5取代的苯縮合環(huán)，R9為氫原子，R10、R11結(jié)合成-O-的化合物的、用通式(Ia)表示的化合物的具體例子示于表1中。還有，在以下表中，CPM意指環(huán)丙基甲基、6位結(jié)合為α或β。
另外，通式(Ia)的化合物中，將R1為環(huán)丙基甲基，R2、R3為羥基、R5為4-氟，6位的立體為β的以下化合物 命名為N-[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6β-基]-4-氟酞酰亞胺。
表1

表1(續(xù))

表1(續(xù))

表1(續(xù))

表1(續(xù))

將本發(fā)明中使用的通式(I)的化合物中，-X-為構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為3的碳鏈，Y為-C(＝O)-，Z為原子價(jià)鍵，兩個(gè)R4為未被取代或被一個(gè)以上R5取代的苯縮合環(huán)、R9為氫原子、R10、R11為結(jié)合形成-O-的化合物的、用下列通式(Ib)表示的化合物的具體例示于表2。

另外，通式(Ib)的化合物中，將R1為環(huán)丙基甲基，R2、R3為羥基，R5為6-氟，6位的立體為β的以下化合物 命名為2-[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6β-基]-6-氟-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。
表2

表2(續(xù))

表2(續(xù))

表2(續(xù))

表2(續(xù))

表2(續(xù))

將本發(fā)明中使用的通式(I)的化合物中，-X-為構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為3的碳鏈(其中一個(gè)碳原子由硫原子取代)，Y為-C(＝O)-，Z為原子價(jià)鍵，同一硫原子上結(jié)合的四個(gè)R4形成由2個(gè)氧原子構(gòu)成的磺基，兩個(gè)R4為未被取代或被一個(gè)以上的R5所取代的苯縮合環(huán)，R9為氫原子，R10、R11結(jié)合形成-O-的、用下列通式(Ic)表示的化合物的具體例子示于表3。
另外，通式(Ic)的化合物中，將R1為環(huán)丙基甲基，R2、R3為羥基，苯環(huán)為未取代，6位的立體為β的以下化合物 命名為N-[17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6β-基]-o-磺基安息香酸酰亞胺。
表3

表3(續(xù))

表3(續(xù))

表3(續(xù))

表3(續(xù))

表3(續(xù))

將本發(fā)明的通式(I)的化合物中，-X-為構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2的碳鏈，Y、Z為-C(＝O)-，兩個(gè)R4為未被取代或被一個(gè)以上的R5取代的環(huán)己烯縮合環(huán)，R9為氫原子，R10、R11結(jié)合形成-O-的、用通式(Id)表示的化合物的具體例子示于表4。
另外，通式(Id)的化合物中，將R1為環(huán)丙基甲基，R2、R3為羥基，環(huán)己烯環(huán)為未取代、，6位的立體為β的以下化合物 命名為N-[(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基嗎啡喃-6β-基]-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺。
表4

表4(續(xù))

表4(續(xù))

表4(續(xù))

表4(續(xù))

以上述通式(I)表示的，作為本發(fā)明的止癢劑的有效成分使用的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物，具體可按下述方法進(jìn)行制造本發(fā)明的用通式(I)表示的化合物中，通式(IA) (R1、R2、R3、R5、R9、R10、R11的定義同前、虛線表示單鍵或芳香環(huán)結(jié)合)表示的環(huán)狀酰亞胺或磺酰亞胺衍生物，如圖解1所示，可通過使以通式(II)(R1、R2、R3、R9、R10、R11的定義同上)表示的1級胺體與以通式(III)(R5的定義同上)表示的酸酐或以通式(III’)(R20為碳原子數(shù)1～5的烷基、R5的定義同上)表示的磺酸衍生物反應(yīng)進(jìn)行制造。另外，根據(jù)需要，在反應(yīng)體系中也可使酸或堿共存進(jìn)行反應(yīng)。
酸酐(III)、磺酸衍生物(III’)相對于1級胺體(II、R3為羥基時(shí)，也可用甲氧基甲基等適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù))可采用0.5～50當(dāng)量，但優(yōu)選采用1～20當(dāng)量，其中，更是采用1～10當(dāng)量時(shí)，可得到良好的結(jié)果。作為溶劑，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非質(zhì)子性極性溶劑；二乙醚、THF、DME、二噁烷等醚類溶劑；苯、甲苯、二甲苯等烴類溶劑；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵類溶劑；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類溶劑；乙酸、丙酸等酸性溶劑，其中，優(yōu)選使用DMF、甲苯、乙酸、氯仿。
根據(jù)需要作為共存的堿，可以采用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉等無機(jī)堿；三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿，其中，優(yōu)選采用三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉。另外，所用的堿相對于基質(zhì)可使用1～30當(dāng)量、優(yōu)選1～10當(dāng)量。另一方面，作為酸，可以采用鹽酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸；乙酸、丙酸、安息香酸等羧酸；甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等磺酸，優(yōu)選采用乙酸、丙酸、安息香酸等羧酸，其中，更優(yōu)選乙酸。而作為所用酸的量，相對基質(zhì)采用1～30當(dāng)量、優(yōu)選采用1～10當(dāng)量。其中，采用乙酸等作溶劑的方法也是優(yōu)選，此時(shí)，共存過量的酸。
作為反應(yīng)溫度，通?？稍?20～200℃的范圍內(nèi)實(shí)施，優(yōu)選在0～150℃的范圍內(nèi)，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，但通常在30分鐘～30小時(shí)可得到滿意的結(jié)果。對反應(yīng)體系中的基質(zhì)(II)的濃度，未作特別限定，通常優(yōu)選為1mmol/L～1mol/L左右。
作為圖解1的原料物質(zhì)采用以通式(II)表示的1級胺體，可按照J(rèn).Med.Chem.20，1100(1977)，J.Org.Chem.45，3366(1980)等中記載的方法進(jìn)行合成。
還有，用通式(IA)(R1、R2、R3、R5、R9、R10、R11的定義同上)表示的化合物的內(nèi)環(huán)狀酰亞胺衍生物，也可按照Tetrahedron.50，9757(1994)中記載的Mitsunobu反應(yīng)的方法進(jìn)行制造。
本發(fā)明的通式(I)中Y為-C(＝O)-、Z為原子價(jià)鍵的通式(IB)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X的定義同上)的環(huán)狀酰胺體，如圖解2所示，可由通式(IV)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X的定義同上，L為氯、溴、碘、或OTs、OMs)或(V) (R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X的定義同上、L’為氯、或OR12(式中R12為氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷氧基、碳原子數(shù)為1～5的烷酰氧基)表示的化合物，采用一般的酰胺基的烷基化或氨基的酰胺化反應(yīng)，通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行制造。還有，作為圖解2的原料物質(zhì)而采用的通式(IV)及(V)表示的化合物，可按照國際公開93/15081號等中記載的方法制得。
烷基化或酰胺化，采用通常的在溶劑中共存堿的方法來進(jìn)行。
作為堿，可以采用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿；氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物；乙氧基鈉、叔丁氧基鉀等金屬烷氧基化合物；三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿。而所用的堿相對基質(zhì)采用1～30當(dāng)量、優(yōu)選采用1～10當(dāng)量。但采用酰胺化反應(yīng)時(shí)，有時(shí)即使不特別采用堿也可以得到滿意的結(jié)果。
作為溶劑，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非質(zhì)子性極性溶劑；二乙醚、THF、DME、二噁烷等醚類溶劑；苯、甲苯等烴類溶劑；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵類溶劑，其中，優(yōu)選DMF、THF、甲苯。反應(yīng)溫度，通常為-20～200℃，優(yōu)選在0～150℃可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件適當(dāng)選擇，通常在30分鐘～100小時(shí)可得到滿意的結(jié)果。對反應(yīng)體系中的基質(zhì)(IV)及(V)的濃度，未作特別限定，通常優(yōu)選為1mmol/L～1mol/L。
在以本發(fā)明的通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)表示的化合物中，Y為-C(＝O)-的、以通式(ID)及(IE)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、X、Z的定義同上、R13為碳原子數(shù)1～5的烷基、碳原子數(shù)7～13芳烷基)表示的化合物，可采用下述圖解3的方法，將以通式(IC)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、X、Z的含義同上)表示的化合物，在溶劑中堿共存的情況下，通過烷基化或?；M(jìn)行制造。還有，作為圖解3的原料物質(zhì)使用的、以通式(IC)表示的化合物，可通過圖解1，2表示的方法得到。

優(yōu)選采用1～20當(dāng)量的烷基化劑或酰基化劑，其中，更是采用1～10當(dāng)量時(shí)可得到滿意的結(jié)果。
作為堿，可以采用甲基鋰、丁基鋰、LDA等有機(jī)鋰反應(yīng)劑；氫化鈉，、氫化鉀等金屬氫化物；乙氧基鈉、叔丁氧基鉀等金屬烷氧基化物，其中，優(yōu)選LDA、丁基鋰。另外所使用的堿相對基質(zhì)采用1～30當(dāng)量、優(yōu)選1～10當(dāng)量。
作為溶劑，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非質(zhì)子性極性溶劑；二乙醚、THF、DME、二噁烷等醚類溶劑；戊烷、己烷、苯、甲苯等烴類溶劑，其中，優(yōu)選采用THF、DME。
反應(yīng)溫度通常為-100～200℃，優(yōu)選在-80～150℃，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)溫度等條件進(jìn)行適當(dāng)選擇，通常為30分鐘～30小時(shí)，可得到滿意的結(jié)果。對反應(yīng)體系中的基質(zhì)(IC)的濃度未作特別限定，通常優(yōu)選為1mmol/L～1mol/L。
合成通式(I)表示的化合物中，R3為羥基的、以通式(IG)(式中R1、R2、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的含義同上)表示的化合物時(shí)，為了保護(hù)酚部分，可以經(jīng)由R3為甲氧基的通式(IF)(式中R1、R2、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定義同上)表示的化合物。此時(shí)的脫保護(hù)，如下述圖解4所示，可通過酚性甲基醚的一般的脫甲基化反應(yīng)，具體地說，可采用(1)三溴化硼的方法；或(2)在堿性條件下采用烷基硫醇的方法的任何一種方法來進(jìn)行。

在(1)的方法中，三溴化硼的使用量優(yōu)選為1～20當(dāng)量，其中，更是1～7當(dāng)量時(shí)，可以得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等鹵類溶劑，其中，優(yōu)選二氯甲烷。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-70～50℃，其中，更是-50～40℃時(shí)，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10分鐘～10小時(shí)，而30分鐘～5小時(shí)可得到滿意的結(jié)果。另外，對反應(yīng)體系中的用通式(IF)表示的化合物的濃度，未作特別限定，但通常優(yōu)選為1mmol/L～1mol/L。
在(2)的方法中，作為反應(yīng)劑，優(yōu)選乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇等烷基硫醇類，其中，優(yōu)選丙硫醇。其優(yōu)選使用量為1～20當(dāng)量，其中，更是采用1～7當(dāng)量時(shí)，可以得到滿意的結(jié)果。作為堿，優(yōu)選叔丁氧基鉀、氫氫化鈉、氫氧化鉀等，其中，優(yōu)選采用叔丁氧基鉀。優(yōu)選使用量為1～20當(dāng)量，其中，更是采用1～7當(dāng)量時(shí)，可得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)溶劑，優(yōu)選DMF、二甲基乙酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑；THF、DME等醚類溶劑，其中，更優(yōu)選采用非質(zhì)子性溶劑DMF。反應(yīng)溫度優(yōu)選50～200℃，其中，更是采用80～150℃時(shí)，可以得到滿意的結(jié)果。反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選1小時(shí)～15小時(shí)，其中，更是采用2小時(shí)～8小時(shí)時(shí)，可以得到滿意的結(jié)果。另外，對反應(yīng)體系中的用通式(IF)表示的化合物的濃度，未作特別限定，通常優(yōu)選為1mmol/L～1mol/L。
具有用通式(I)表示的含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物對治療搔癢有效的事實(shí)，可通過用于動(dòng)物時(shí)顯示出抑制動(dòng)物搔癢動(dòng)作的作用來確認(rèn)。抑制動(dòng)物搔癢動(dòng)作的作用，可用已知文獻(xiàn)[Eur.J.Pharmacol.，vol477，29-35(2003)]中記載的方法得以確認(rèn)，但又不限于這些方法。
本發(fā)明的止癢劑可用于皮膚疾患，例如可用于特應(yīng)性皮炎、神經(jīng)性皮炎、接觸皮炎、脂漏性皮炎、自體濕疹化、毛蟲皮炎、皮脂缺乏癥、老年性皮膚搔癢、蟲蚊叮咬癥、光線過敏癥、蕁麻疹、癢疹、皰疹、膿痂疹、濕疹、白癬、苔癬、干癬、疥癬、尋常性痤瘡等，另外，可用于伴隨著搔癢的內(nèi)臟疾患或醫(yī)療處置，例如，可用于惡性腫瘤、糖尿病、肝疾患、腎功能不全、腎透析、痛風(fēng)、甲狀腺疾患、血液疾患、鐵缺乏等。另外，妊娠、寄生蟲感染、有時(shí)對因藥劑性或心理性所感覺的搔癢的治療也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，也適用于伴隨著眼科及耳鼻咽喉科疾患的搔癢。另外，本發(fā)明的止癢劑，可用于哺乳動(dòng)物(例如，鼠、老鼠、田鼠、兔子、貓、狗、馬、羊、猴、人類)。
在本發(fā)明的止癢劑中，本發(fā)明所述的化合物，可以單獨(dú)使用，也可根據(jù)疾患的治療或預(yù)防，或減少或抑制癥狀，將一種或一種以上物質(zhì)加以組合后用藥。作為這類物質(zhì)的例子，包含驅(qū)蟲藥，例如氟蟲腈(fipronil)、虱螨脲(lufenuron)、吡蟲啉(imidacloprid)、阿維菌素類殺蟲劑(avermectins)(例如，阿巴汀(abamectin)、阿依巴克丁、多拉菌素(doramectin))、米爾倍霉素(milbemycins)、有機(jī)磷酸鹽、除蟲菊酯(pyrethroid))；抗組胺藥，例如，氯苯吡胺(chlorpheniramine)、阿利馬嗪(trimeprazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、抗敏安(doxylamine)；抗真菌藥，例如，氟康唑(fluconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、灰黃霉素(griseofulvin)、兩性霉素B(mphotericinB)；抗菌藥，例如，恩氟沙星(enrofloxacin)、馬波沙星(marbofloxacin)、氨芐西林(アンピシリン)、阿莫西林(amoxicillin)；抗炎癥藥，例如，潑尼松龍(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)、卡洛芬(carprofen)、氯倍他索(clobetasol)、雙氟拉松(diflorasone)、羥化可的松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康(meloxicam)；抗過敏癥藥，例如，美喹他嗪(mequitazine)、酮替芬(ketotifen)、氮卓斯汀(azelastine)、奧沙米特(oxatomide)、非索非那定(fexofenadine)；特應(yīng)性皮炎治療藥，例如，他克莫司(tacrolimus)；輔助食品，例如，γ-亞油酸；皮膚軟化藥；以及保濕劑，這些只是作為例子舉出，但不應(yīng)解釋為限制于這些例子。
本發(fā)明的止癢藥在臨床上使用時(shí)，藥劑可以是游離的堿或其鹽本身，也可適當(dāng)混合賦形劑、穩(wěn)定劑、保存劑、緩沖劑、溶解輔助劑、乳化劑、稀釋劑、劑膨化劑(張化剤)等添加劑。作為用藥形態(tài)，可以舉出片劑·膠囊劑·顆粒劑·粉劑·糖漿劑等口服劑；注射劑·坐劑·液劑等非口服劑；或軟膏劑·乳脂劑·貼劑等局部用藥。作為皮膚疾患治療用，特別優(yōu)選是外用劑。作為外用劑，可將油脂(優(yōu)選植物油、動(dòng)物油、臘、脂肪酸、脂肪醇、礦物油、松節(jié)油、凡士林等)、溶劑(優(yōu)選水、乙醇、甘油、丙二醇、異丙醇、乙醚等)、保存劑(優(yōu)選對羥基安息香酸酯、安息香酸、水楊酸、山梨酸、芐烷銨、苯甲乙氧銨、丙二醇、氯丁醇、芐醇、乙醇等)、安定劑(優(yōu)選生育酚、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、亞硫酸塩、依地酸二鈉等)、陰離子性表面活性劑(優(yōu)選鉀皂、藥用皂、十一碳烯酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、單硬脂酸鋁、亞油酸鈣、月桂基硫酸鈉等)、非離子性表面活性劑(優(yōu)選單硬脂酸甘油醋、山梨糖醇脂肪酸部分酯類、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚羥氧基40、聚乙二醇(macrogol)類、聚桂醇(lauromacrogol)、聚氧化乙烯160、聚氧化丙烯30丙二醇、聚氧化丁烯固化蓖麻籽油、聚氧化乙烯山梨糖醇脂肪酸部分酯類等)、陽離子性表面活性劑(優(yōu)選氯芐烷銨、芐索氯銨、西吡氯銨等)、粉末類(優(yōu)選氧化鋅、鋅粉、高嶺土、次硝酸鉍、氧化鈦、二氧化鈦、硫、硅酸酐、滑石等)、保存劑(優(yōu)選對羥基安息香酸酯、山梨酸、p-氯-m-二甲苯酚、氯[二氯苯氧基]苯酚(Irgasan)、六氯酚等)、乳化劑(優(yōu)選阿拉伯橡膠末、黃蓍膠末、膨潤土、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素等)、濕潤劑(優(yōu)選甘油、丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、山梨糖醇、聚吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、甲殼質(zhì)衍生物(chitin derivative)、尿素、氨基酸、糖氨基酸等)加以混合制成膏劑，除了調(diào)制成軟膏劑、乳脂劑、濕布劑、涂布劑、粘貼劑等以外，還可以作為外用液劑。另外，也可以配制成作為眼科用途的點(diǎn)眼劑。
優(yōu)選本發(fā)明的止癢劑含有0.00001～90重量％的上述有效成分、更優(yōu)選含有0.0001～70重量％。其使用量可根據(jù)癥狀、年齡、體重、用藥方法等適當(dāng)選擇，對成人作為注射劑、外用劑使用時(shí)，作為一天的有效成分量為0.1μg～1g、作為口服劑使用時(shí)為1μg～10g，可分別分一次或幾次用藥。
以下舉出實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體說明。
實(shí)施例參考例1N-[(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-嗎啡喃-6β-基]-酞酰亞胺·鹽酸鹽(化合物1)的合成
將6β-納曲胺(6β-(naltrexamine))150mg(0.44mmol)溶于7mL的DMF中，添加酞酸酐71mg(0.48mmol)、三乙胺0.92mL(0.66mmol)，于140℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液放冷至室溫，向反應(yīng)混合液添加飽和炭酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后、進(jìn)行濃縮，得到粗制品。將得到的粗制品用硅膠柱色譜精制，得到120mg的單體6(收率58％)。將其中一部分制成鹽酸鹽，得到上述化合物1。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，5.18(1H，d，J＝8.5Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.8Hz)，2.6-2.9(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(單體)IR(cm-1)(KBr)3320，1769，1708，1626，1504，1466，1428，1379，1323，1271，1240，1190，1173，1075元素分析值組成式C28H28N2O5·1.0 HCl·1.0H2O計(jì)算值C63.81，H5.93，N5.32，Cl6.73實(shí)測值C63.72，H6.03，N5.40，Cl6.49Mass(EI)472(M+)參考例2N-[(17-烯丙基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-嗎啡喃-6β-基]-酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物2)的合成 按照參考例1中記載的方法，用6β-娜酪可撒民(ナロキサミン)代替6β-納曲胺，得到上述化合物2的單體24mg(収率34％)。將其制成酒石酸鹽，得到上述化合物2。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.75-7.8(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，5.7-5.8(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，4.0-4.05(1H，m)，3.0-3.1(3H，m)，2.45-2.9(5H，m)，2.0-2.3(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.4-1.5(2H，m)(單體)Mass(ESI)459(M++1)參考例3N-[(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-嗎啡喃-6β-基]-3，4，5，6-四氫酞酰亞胺·酒石酸鹽(化合物3)的合成 使6β-納曲胺113mg(0.33mmol)溶于3.3mL的氯仿中，添加3，4，5，6-四氫酞酸酐58mg(0.38mmol)、三乙胺114μL(0.82mmol)，于室溫下攪拌50分鐘。然后，往該反應(yīng)溶液中添加三乙胺234μL(1.68mmol)、醋酸酐158μL(1.68mmol)，加熱回流1小時(shí)。然后，放冷至室溫，用蒸發(fā)器濃縮反應(yīng)混合液后，加甲醇3mL、28％氨水300μL，于室溫下攪拌4小時(shí)。然后，向反應(yīng)溶液加水，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后、進(jìn)行濃縮，得到粗制品。將所得到的粗制品用硅膠柱色譜進(jìn)行精制，得到上述化合物3的單體121mg(收率77％)。將其制成甲磺酸鹽，得到上述化合物3。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.12(2H，m)，0.52(2H，m)，0.84(1H，m)，1.43(3H，m)，1.65(1H，m)，1.76(4H，br)，2.12(3H，td，J＝12.0，3.6Hz)，2.26-2.38(7H，m)，2.63(3H，m)，3.03(1H，d，J＝18.4Hz)，3.08(1H，d，J＝5.6Hz)，3.83(1H，ddd，J＝13.2，8.4，3.6Hz)，5.05(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)(單體)Mass(ESI)477(M++1)參考例4[N-(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-嗎啡喃-6β-基]-O-磺基安息香酸酰亞胺·酒石酸鹽(化合物4)的合成 將6β-氨基-(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3-甲氧基甲氧基-嗎啡喃-14-醇203mg(0.53mmol)溶于10mL氯仿中，于0℃下添加三乙胺0.15mL及甲基-(2-氯磺酰)-苯甲酸酯136mg，于室溫下攪拌8小時(shí)，然后，加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液放冷至室溫，往反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后、進(jìn)行濃縮，得到粗制品。將所得到的粗制品用硅膠柱色譜進(jìn)行精制，得到2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基甲氧基-嗎啡喃-6β-基)-氨磺酰]-安息香酸甲酯219mg(收率71％)。
將所得到的2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基甲氧基-嗎啡喃-6β-基)-氨磺酰]-安息香酸甲酯91mg(0.16mmol)溶解于10mL的DMF中，添加碳酸鉀352mg，于80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液放冷至室溫后，對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，濃縮濾液，作為粗制品得到N-[(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基甲氧基-嗎啡喃-6β-基]-O-磺基安息香酸酰亞胺。
將所得到的粗制品溶解于2mL的2-丙醇及2mL的氯仿中，添加濃鹽酸0.2mL，于室溫下攪拌13小時(shí)。往反應(yīng)混合液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后、進(jìn)行濃縮，得到粗制品。將所得到的粗制品用硅膠柱色譜進(jìn)行精制，得到上述化合物4的單體67mg(收率85％2steps)。將其制成酒石酸鹽，得到上述化合物4。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.06-8.08(m，1H)，7.82-7.97(m，3H)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，5.28(d，1H，J＝8.3Hz)，3.92(ddd，1H，J＝3.9，8.3，13.1Hz)，3.11(d，1H，J＝5.6Hz)，3.06(d，1H，J＝18.3Hz)，2.78-2.87(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.32-2.39(m，3H)，2.13-2.20(m，1H)，1.46-1.76(m，4H)，0.82-0.88(m，1H)，0.52-0.57(m，2H)，0.12-0.15(m，2H)(單體)Mass(ESI)509(M++1)參考例52-[(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-嗎啡喃-6β-基]-2，3-二氫-異吲哚-1-酮·酒石酸鹽(化合物5)的合成 將采用參考例1中記載的方法制造的N-[(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-嗎啡喃-6β-基]-酞酰亞胺156mg(0.33mmol)溶解于5mL甲醇、5mL氯仿的混合溶液中，于0℃下添加硼氫化鈉61mg(1.61mmol)，攪拌2小時(shí)。然后，往反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后、進(jìn)行濃縮，得到粗制品。將得到的粗制品用硅膠柱色譜進(jìn)行精制，得到2-[(17-環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-嗎啡喃-6β-基]-3-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(非對映異構(gòu)混合物)130mg(收率83％)。
將所得到的精制物150mg(0.32mmol)溶解于7mL二氯甲烷、25mL氯仿的混合溶液中，于0℃下添加三氟化硼醚絡(luò)合物0.22mL(1.73mmol)、三乙酸0.28mL(1.73mmol)，攪拌22小時(shí)。然后，往反應(yīng)混合液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后、進(jìn)行濃縮，得到粗制品。將所得到的粗制品用硅膠柱色譜進(jìn)行精制，得到上述化合物5的單體55mg(收率38％)。將其制成酒石酸鹽，得到上述化合物5。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.68(d，J＝8.2Hz，1H)，4.52(d，J＝16.8Hz，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，1H)，4.27(ddd，J＝12.6，8.2，4.4 Hz，1H)，3.11(d，J＝5.5Hz，1H)，3.06(d，J＝18.4Hz，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.39(d，J＝6.6Hz，2H)，2.31-2.12(m，3H)，1.72-1.49(m，4H)，0.93-0.79(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.17-0.11(m，2H)(單體)IR(cm-1)(KBr)3075，3004，2925，2818，1658，1622，1498，1455，1377，1330，1307，1279，1228，1188，1153，1117，1069，1051，1034，981，943，919，884，859，740Mass(EI)458(M+)參考例617-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-6β-(N-甲基苯酰胺)嗎啡喃·鹽酸鹽(化合物7)的合成 將17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧基-3，14-二羥基-6β-甲基氨基嗎啡喃194mg(0.54mmol)溶解于5mL氯仿中，添加三乙胺0.16mL(1.11mmol)及苯酰氯0.13mL(1.09mmol)，于室溫下攪拌1小時(shí)。另外，往反應(yīng)液中添加甲醇5mL、2N NaOH水溶液1.5mL，于室溫下攪拌3小時(shí)。然后，往反應(yīng)混合液中加水，用氯仿萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后、進(jìn)行濃縮，得到粗制品。將所得到的粗制品用硅膠柱色譜進(jìn)行精制，得到上述化合物7的單體237mg(收率95％)。將其制成鹽酸鹽，得到上述化合物7。
1H-NMR(ppm)(400MHz，DMSO-d6)7.4-7.2(m，5H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，4.94(d，J＝8.0Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.3-3.1(m，2H)，3.03(s，3H)，3.0-2.8(m，4H)，2.5-2.3(m，1H)，2.2-2.1(m，1H)，1.65-1.55(m，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.3-1.2(m，1H)，1.1-0.9(m，2H)，0.7-0.3(m，4H)Mass(ESI)461(M+1+)實(shí)施例1P物質(zhì)誘發(fā)的搔癢行為的抑制效果采用4周齡ddY系雄性鼠，預(yù)先飼育后在5周齡時(shí)使用。在實(shí)驗(yàn)前一天，將鼠的靠近頭部一側(cè)的背部用推子將毛除去。將各化合物溶于10％DMSO中。將被檢測藥物或溶劑的任何一種用藥于鼠的靠近頭部一側(cè)的背部的皮下，30分鐘后，將溶解于PBS(Phospahte Buffered Saline)的P物質(zhì)(250nmom/site)以50μL的用量從除毛部位投入于皮下。然后，將該鼠立刻放入觀察用籠內(nèi)(10*14*22cm)，在無人環(huán)境下用錄相機(jī)進(jìn)行拍攝之后的30分鐘的行為動(dòng)作。放送影像，計(jì)數(shù)鼠使用后腿對投入物質(zhì)P部位的近傍進(jìn)行搔癢的動(dòng)作的次數(shù)。以1組8匹進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。投入溶劑組的平均搔癢次數(shù)與、投入被檢測藥物組的平均搔癢次數(shù)之間，當(dāng)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異時(shí)，則判定有止癢效果，結(jié)果顯示將溶劑投入組的搔癢次數(shù)減半的投入用量(表5)。
表5

工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的止癢劑具有優(yōu)良的止癢效果，且副作用少，因此可用于各種疾患引起的搔癢的治療。
權(quán)利要求
1.一種止癢劑，其是將以通式(I)表示的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物、或其藥理學(xué)允許的酸加成鹽作為有效成分含有的止癢劑 式中，R1表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為4～7的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6～8的環(huán)鏈烯基烷基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷基、碳原子數(shù)為3～7的鏈烯基、烷基部分的碳原子數(shù)為1～5的呋喃基烷基、烷基部分的碳原子數(shù)為1～5的噻吩基烷基、或烷基部分的碳原子數(shù)為1～5的吡啶基烷基；R2、R3分別各自表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、碳原子數(shù)為3～7的鏈烯氧基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷氧基、或碳原子數(shù)為1～5的烷酰氧基；Y、Z獨(dú)立地表示原子價(jià)鍵、或-C(＝O)-；-X-表示成為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2～7的碳鏈，其中，任選一個(gè)以上的碳原子被氮、氧、或硫原子取代，碳鏈中任選含不飽和鍵；k表示0～8的整數(shù)；R4為含氮環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的k個(gè)取代基，分別各自表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為7～13的環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷氧基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、異硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或表示在k個(gè)R4中，同一碳原子或硫原子上結(jié)合的兩個(gè)R4成為一個(gè)氧原子的羰基或亞砜基、同一碳原子上結(jié)合的兩個(gè)R4成為一個(gè)硫原子的烷代羰基、同一硫原子上結(jié)合的四個(gè)R4成為兩個(gè)氧原子的砜基，或表示在k個(gè)R4中，在相鄰的碳原子上分別取代的兩個(gè)R4相結(jié)合成為未取代或被一個(gè)以上的取代基R5所取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)；R5分別各自表示氟、氯、溴、碘、硝基、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、異硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8；R9表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為1～5的鏈烯基、碳原子數(shù)為7～13的芳烷基、碳原子數(shù)為1～3的羥烷基、(CH2)pOR6、或(CH2)pCO2R6；R10、R11表示結(jié)合成-O-、-S-、或-CH2-；或者，R10表示氫原子，R11表示氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～5的烷氧基、或碳原子數(shù)為1～5的烷酰氧基；p表示0～5的整數(shù)；R6表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為3～7的鏈烯基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、或碳原子數(shù)為7～13的芳烷基；R7、R8分別各自表示氫原子、碳原子數(shù)為1～5的烷基、或碳原子數(shù)為7～13的芳烷基；通式(I)包括(+)體、(-)體、(±)體。
2.按照權(quán)利要求1中所述的止癢劑，其特征在于，在通式(I)中，X為構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的碳原子數(shù)為2～7的碳鏈，其中，碳鏈中任選含有不飽和鍵。
3.按照權(quán)利要求1或2中所述的止癢劑，其特征在于，在通式(I)中，Y為-C(＝O)-，Z為原子價(jià)鍵。
4.按照權(quán)利要求1或2中所述的止癢劑，其特征在于，在通式(I)中，Y、Z均為-C(＝O)-。
5.按照權(quán)利要求4中所述的止癢劑，其特征在于，在通式(I)中，R1為氫原子、碳原子數(shù)為4～7環(huán)烷基烷基、碳原子數(shù)為6～8環(huán)鏈烯基烷基、碳原子數(shù)為6～12的芳基、或碳原子數(shù)為3～7的鏈烯基、在相鄰的碳原子上分別取代的兩個(gè)R4相結(jié)合，形成未被取代或被一個(gè)以上的取代基R5所取代的苯縮合環(huán)、吡啶縮合環(huán)、萘縮合環(huán)、環(huán)丙烷縮合環(huán)、環(huán)丁烷縮合環(huán)、環(huán)戊烷縮合環(huán)、環(huán)戊烯縮合環(huán)、環(huán)己烷縮合環(huán)、環(huán)己烯縮合環(huán)、環(huán)庚烷縮合環(huán)、或環(huán)庚烯縮合環(huán)。
6.按照權(quán)利要求4中所述的止癢劑，其特征在于，在通式(I)中，R1為氫原子、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、烯丙基、或異戊二烯基；R2、R3為氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、芐氧基、乙酰氧基或丙酰氧基；k為2，兩個(gè)R4相結(jié)合成為未被取代或被1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)或環(huán)己烯縮合環(huán)；R5分別各自為氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8；R6為氫原子、甲基、乙基、丙基、或苯基；R7、R8分別各自為氫原子、甲基、乙基、丙基、或芐基；R9為氫原子或甲基；R10、R11結(jié)合形成-O-，或R10為氫原子，R11為氫原子、羥基或甲氧基。
7.按照權(quán)利要求4中所述的止癢劑，其特征在于，在通式(I)中，R1為氫原子、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基或烯丙基；R2、R3分別各自為氫原子、羥基、甲氧基、或乙酰氧基；k為2，兩個(gè)R4相結(jié)合成為未被取代或被1～4個(gè)取代基R5取代的苯縮合環(huán)或環(huán)己烯縮合環(huán)；R5分別各自為氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、芐基、羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、異硫氰酸根、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8；R6為氫原子、甲基、乙基、丙基、或苯基；R7、R8分別各自為氫原子、甲基、乙基、丙基、或芐基；R9為氫原子或甲基；R10、R11結(jié)合形成-O-。
8.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所述的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物、或其藥理學(xué)允許的酸加成鹽在制備止癢劑中的應(yīng)用。
9.一種止癢方法，其包含將權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)所述的具有含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物、以及其藥理學(xué)允許的酸加成鹽的一種或兩種以上的有效量用藥于患者的止癢方法。
全文摘要
本發(fā)明公開一種有效治療各種疾患引起的搔癢的新型止癢劑。該止癢劑是將具有特定的含氮環(huán)狀取代基的嗎啡喃衍生物、或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽作為有效成分含有，例如N－[(17－環(huán)丙基甲基)－4，5α－環(huán)氧基－3，14－二羥基－嗎啡喃－6β－基]－酞酰亞胺·鹽酸鹽(見圖)或N－[(17－環(huán)丙基甲基)－4，5α－環(huán)氧基－3，14－二羥基－嗎啡喃－6β－基]－3，4，5，6－四氫酞酰亞胺·酒石酸鹽。
文檔編號A61P17/04GK1938028SQ200580010569
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者泉本直樹, 駒形俊和, 本多敏行, 河合孝治 申請人:東麗株式會(huì)社