專利名稱：用于治療神經(jīng)變性疾病的磺酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療包括人類的哺乳動(dòng)物中神經(jīng)變性和/或神經(jīng)學(xué)病癥，諸如阿茲海默氏病。本發(fā)明也涉及抑制包括人類的哺乳動(dòng)物中Aβ-肽的產(chǎn)生，Aβ-肽可有助于形成淀粉樣蛋白質(zhì)的神經(jīng)學(xué)沉積物。更特別地，本發(fā)明涉及磺酰胺化合物，包括該等化合物的藥物組合物及使用該等化合物的方法，意即用于治療與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng)變性和/或神經(jīng)學(xué)病癥，諸如阿茲海默氏病。
背景技術(shù)：
癡呆源于多種不同的病理過程。引起癡呆的最通常的病理過程為阿茲海默氏病(AD)、淀粉樣腦血管病(CAA)及朊病毒介導(dǎo)的疾病。85歲以上的人群中將近一半感染AD，其為美國(guó)人群中增長(zhǎng)最快的部分。因此，預(yù)計(jì)到下世紀(jì)中葉美國(guó)AD患者的數(shù)目將從約4百萬(wàn)增加至約1.4千萬(wàn)。
AD的治療通常由負(fù)責(zé)的家庭成員提供支持。在正?；A(chǔ)上的刺激記憶訓(xùn)練已顯示延緩、但不停止的記憶喪失。少量藥物，例如AriceptTM提供AD治療。
AD的特點(diǎn)是被稱為淀粉樣斑的細(xì)胞外不溶性沉積物在腦中累積，且于神經(jīng)細(xì)胞中異常病變(稱為神經(jīng)元纖維纏結(jié))。增加的斑形成與增加的AD危險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，淀粉樣斑連同神經(jīng)元纖維纏結(jié)的存在是AD病理確診的基礎(chǔ)。
淀粉樣斑的主要組份為淀粉樣Aβ-肽，亦稱為Aβ-肽，其由包括具有38、40、42或43個(gè)氨基酸的若干蛋白質(zhì)組成，分別指定為Aβ1-38、Aβ1-40、Aβ1-42及Aβ1-43肽。認(rèn)為Aβ-肽部分上是由于其活體外及活體內(nèi)對(duì)神經(jīng)元有毒而引起神經(jīng)細(xì)胞破壞。
Aβ-肽源自較大淀粉樣前體蛋白質(zhì)(APP蛋白質(zhì))，其由含有695、714、751或771個(gè)氨基酸的4個(gè)蛋白質(zhì)組成，分別指定為APP695、APP714、APP751及APP771。據(jù)信蛋白酶通過裂解各種APP蛋白質(zhì)中的特定氨基酸序列來(lái)產(chǎn)生Aβ-肽。由于蛋白酶產(chǎn)生的Aβ-肽由細(xì)胞分泌至細(xì)胞外環(huán)境中，因此蛋白酶被命名為″分泌酶″。該等分泌酶各自根據(jù)其進(jìn)行的產(chǎn)生Aβ-肽的裂解來(lái)命名。形成Aβ-肽氨基末端的分泌酶稱為β-分泌酶。形成Aβ-肽羧基末端的分泌酶稱為γ-分泌酶。
本發(fā)明涉及抑制Aβ-肽產(chǎn)生的新型化合物、包括該等化合物的藥物組合物及使用該等化合物治療神經(jīng)變性和/或神經(jīng)學(xué)病癥的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I的化合物、或這些化合物的藥學(xué)可接受的鹽， 其中R1及R2各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羥烷基、-C2-C8羥烯基、-鹵素、-CN、-NO2、-(CH2)qNC(＝O)R6、-(CH2)qC(＝O)OR5、-(CH2)qC(＝O)NR6R7、-(CH2)qNR6R7、-C3-C8環(huán)烷基及-C5-C8環(huán)烯基，其中R1及R2各自任選獨(dú)立地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-鹵素及-OH的取代基取代；R3為各自如下所示的式II或式III的基團(tuán)
其中B不存在或選自-C1-C8亞烷基及-C2-C4亞烯基；D選自-C1-C8烷基、-C3-C10環(huán)烷基、-(3-10元)雜環(huán)烷基和-(5-7元)雜芳基；X、Y及Z各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羥烷基、-C2-C8羥烯基、-鹵素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-NHC(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-(CH2)q-SO2R9、-S(C1-C8烷基)、-C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)q-((3-10元)雜環(huán)烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)雜芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中該X、Y和Z各自任選獨(dú)立地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、C1-C8羥烷基、-C2-C8羥烯基、鹵素、-OH和-CN的取代基取代；且其中X、Y和Z的所述烷氧基取代基任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素(優(yōu)選-F)的取代基取代；R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C3-C10環(huán)烷基、-C5-C10環(huán)烯基、-C5-C13二環(huán)烷基、-C7-C13二環(huán)烯基、-(3-10元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基及-(5-8元)雜芳基；其中NR6R7或NR7R8在各情況下可各自任選地形成-(3-8元)雜環(huán)烷基；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；q為0、1或2。
式I的化合物可具有手性中心且因此可存在不同光學(xué)異構(gòu)及非對(duì)映異構(gòu)構(gòu)型。本發(fā)明包括式I的化合物的所有對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及其它立體異構(gòu)體、以及其外消旋化合物和外消旋混合物和立體異構(gòu)體的其它混合物。
式I的化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括其酸加成鹽及堿鹽。
合適的酸加成鹽是由形成無(wú)毒鹽的酸構(gòu)成的。例子包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥芐基苯甲酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和羥萘甲酸鹽(xinafoate)。
合適的堿鹽是由形成無(wú)毒鹽的堿構(gòu)成的。例子包括但不限于鋁、精氨酸、芐星、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺和鋅鹽。
酸和堿的半鹽也可形成，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。
對(duì)于合適的鹽的綜述，參看Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
式I的化合物的藥學(xué)可接受鹽可以通過三種方法中的一種或多種制成(i)使式I的化合物與所需酸或堿反應(yīng)；(ii)使用所需酸或堿，從式I的化合物的合適前體中去除酸-或堿-不穩(wěn)定保護(hù)基，或使合適的環(huán)狀前體(例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺)開環(huán)；或(iii)通過與合適的酸或堿的反應(yīng)或使用合適的離子交換柱，將式I的化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化成另一種。
所有三種反應(yīng)通常都在溶液中進(jìn)行。所得鹽可以沉淀出并過濾收集，或者可以通過溶劑的蒸發(fā)進(jìn)行回收。所得鹽的電離程度可以從完全電離至幾乎不電離不等。
本發(fā)明的化合物可以在從完全無(wú)定形至完全結(jié)晶的固態(tài)狀態(tài)的連續(xù)體中存在。術(shù)語(yǔ)“無(wú)定形”表示其中該材料在分子水平上無(wú)長(zhǎng)距規(guī)則性，且視溫度而定可展現(xiàn)固體或液體的物理特性的狀態(tài)。通常該等材料不產(chǎn)生特殊X射線衍射圖案，且雖然展現(xiàn)固體特性但是仍更正式地描述為液體。在加熱時(shí)，出現(xiàn)以狀態(tài)變化為特征的自固體至液體特性的變化，通常為二級(jí)(“玻璃轉(zhuǎn)化”)。術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶”表示其中材料在分子水平上具有規(guī)則次序內(nèi)部結(jié)構(gòu)，且產(chǎn)生具有規(guī)定峰的特殊X射線衍射圖案的固相。該等材料在充分加熱時(shí)將亦展現(xiàn)液體的特性，但自固體至液體的變化以相變化為特征，通常為一級(jí)(“熔點(diǎn)”)。
本發(fā)明的化合物亦可以以非溶劑合物和溶劑合物形式存在。本文使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”用于描述包括本發(fā)明的化合物及一或多種藥學(xué)可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)該溶劑為水時(shí)使用術(shù)語(yǔ)“水合物”。
目前公認(rèn)的用于有機(jī)水合物的分類系統(tǒng)為定義分離位點(diǎn)、孔道(channel)或金屬離子配位水合物的分類系統(tǒng)一參見K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain.Marcel Dekker，1995)。分離位點(diǎn)水合物為其中通過插入有機(jī)分子而使互相直接接觸的水分子分離的水合物。在孔道水合物中，水分子位于鄰近其它水分子的晶格孔道中。在金屬離子配位水合物中，水分子鍵接至金屬離子。
當(dāng)溶劑或水緊密結(jié)合時(shí)，復(fù)合物將具有不受濕度限制的確定的化學(xué)計(jì)量。然而，當(dāng)溶劑或水受到較弱結(jié)合時(shí)，如在孔道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將視濕度和干燥條件而定。在此情況下，非化學(xué)計(jì)量將為標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明范圍還包括多組份復(fù)合物(除鹽和溶劑合物外)，其中藥物和至少一種其它組份以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量存在。該類型的復(fù)合物包括但不限于籠形包合物(藥物宿主包合復(fù)合物)及共晶體。后者通常定義為經(jīng)由非共價(jià)相互作用結(jié)合在一起的中性分子組份的結(jié)晶復(fù)合物，但也可為中性分子與鹽的復(fù)合物。共晶體可通過熔融結(jié)晶作用、通過從溶劑中再結(jié)晶作用、或通過將組份以物理方法研磨在一起來(lái)制備一參見O.Almarsson及M.J.Zaworotko的Chem Commun，17，1889-1896(2004)。對(duì)于多組份復(fù)合物的綜述參見Haleblian的J PharmSci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
本發(fā)明的化合物在經(jīng)受適當(dāng)條件時(shí)也可以以介晶態(tài)(中間相或液晶)存在。介晶態(tài)是介于真正結(jié)晶狀態(tài)與真正液態(tài)(熔融體或溶液)之間的中間體。由于溫度的變化而出現(xiàn)的介晶現(xiàn)象被描述為“熱致型”，且由于添加諸如水或其它溶劑的第二組份而出現(xiàn)的介晶現(xiàn)象被描述為“溶致型”?？赡苄纬扇苤滦椭虚g相的化合物被描述為“兩性的”，且由具有離子(諸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)或非離子(諸如-N-N+(CH3)3)極性頭基的分子組成。對(duì)于更多信息，參見N.H.Hartshorne及A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
下文所有提及的式I的化合物包括其鹽、溶劑合物、多組份復(fù)合物和液晶以及其鹽的溶劑合物、多組份復(fù)合物和液晶。
本發(fā)明的化合物包括如前文所定義的式I的化合物，包括所有多晶型物及其晶體慣態(tài)、如下文所定義的前藥及其異構(gòu)體(包括光學(xué)、幾何和互變異構(gòu)體)及式I的同位素標(biāo)記的化合物。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“B不存在”意指氮與其它基團(tuán)之間為直接鍵(例如-N-D)。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”和“鹵素”包括F、Cl、Br和I。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有直鏈或支鏈部分的飽和單價(jià)烴基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基及叔丁基。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”包括具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的烷基部分，其中烷基如上文所定義。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基及丙烯基。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”包括具有直鏈或支鏈部分的飽和二價(jià)烴基，即通常作為兩個(gè)其它基團(tuán)之間的橋基存在。亞烷基的實(shí)例包括-CH2-(亞甲基)；-CH2CH2-(亞乙基)；-CH2CH2CH2-(亞丙基)、-CH(CH3)CH2-(亞異丙基)等。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烯基”包括具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的二價(jià)烴基且可包括直鏈或支鏈的亞烯基，諸如亞乙烯基。亞烯基通常作為兩個(gè)其它基團(tuán)之間的橋基存在。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括非芳族飽和環(huán)狀烷基部分，其中烷基如上文所定義。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基?！岸h(huán)烷基”和“三環(huán)烷基”分別為由兩個(gè)或三個(gè)環(huán)組成的非芳族飽和碳環(huán)基，其中所述環(huán)共享至少一個(gè)碳原子。除非另外指明，為了本發(fā)明的目的，二環(huán)烷基包括螺環(huán)基和稠合環(huán)基。二環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于二環(huán)-[3.1.0]-己基、二環(huán)-[2.2.1]-庚-1-基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基、及螺[4.2]庚基。三環(huán)烷基的實(shí)例為金剛烷基。其它環(huán)烷基、二環(huán)烷基和三環(huán)烷基在本領(lǐng)域中已知，且這些基團(tuán)涵蓋于本文定義的“環(huán)烷基”、“二環(huán)烷基”和“三環(huán)烷基”內(nèi)?！碍h(huán)烯基”、“二環(huán)烯基”及“三環(huán)烯基”表示如上文定義的非芳族碳環(huán)環(huán)烷基、二環(huán)烷基及三環(huán)烷基部分，而環(huán)烯基、二環(huán)烯基及三環(huán)烯基包含連接碳環(huán)成員的一或多個(gè)碳碳雙鍵(“內(nèi)環(huán)”雙鍵)和/或連接碳環(huán)成員與相鄰非環(huán)碳的一或多個(gè)碳碳雙鍵(“外環(huán)”雙鍵)。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基、及環(huán)己烯基，而二環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降冰片烯基。環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基和二環(huán)烯基亦包括以一或多個(gè)氧基取代的基團(tuán)。這些具有氧基部分的基團(tuán)的實(shí)例為氧代環(huán)戊基、氧代環(huán)丁基、氧代環(huán)戊烯基及降樟腦酰基。其它環(huán)烯基、二環(huán)烯基及三環(huán)烯基在本領(lǐng)域中己知，且這些基團(tuán)包括于本文的“環(huán)烯基”、“二環(huán)烯基”及“三環(huán)烯基”中。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括移除了一個(gè)氫的芳香烴的有機(jī)基團(tuán)，且包括諸如苯基、萘基、茚基、二氫茚基、萘滿基及芴基的基團(tuán)?！胺蓟卑渲兄辽僖粋€(gè)環(huán)為芳族的稠合環(huán)基。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)烷基”及類似術(shù)語(yǔ)表示含有一或多個(gè)雜原子(優(yōu)選一至四個(gè)雜原子，各自選自O(shè)、S和N)的非芳族環(huán)基?！半s二環(huán)烷基”為非芳族二環(huán)環(huán)基，其中所述環(huán)共享一或兩個(gè)原子，且其中至少一個(gè)環(huán)含有雜原子(O、S或N)。用于本發(fā)明目的的雜二環(huán)烷基，除非另外指明，包括螺環(huán)基及稠合環(huán)基。本發(fā)明的化合物的雜環(huán)(即雜環(huán)烷基、雜二環(huán)烷基)基團(tuán)可包括O、S(O)0-2和/或N作為雜原子，其中S(O)0-2的下標(biāo)“0-2”表示一組由0、1和2組成的整數(shù)。因此S(O)0-2表示由S、S(＝O)和S(O)2組成的基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方式中，雜二環(huán)烷基中各環(huán)含有高達(dá)4個(gè)雜原子(即0至4個(gè)雜原子，其限制條件為至少一個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子)。本發(fā)明的包括雜二環(huán)基團(tuán)的雜環(huán)基團(tuán)亦可包括被一或多個(gè)氧基取代的環(huán)體系。包括雜二環(huán)基團(tuán)的雜環(huán)基團(tuán)可包含雙鍵，例如雜環(huán)烯基、雜二環(huán)烯基。非芳族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基(azepinyl)、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、環(huán)氧乙基(oxiranyl)、環(huán)氧丙基(oxetanyl)、四氫呋喃南基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基(thioxanyl)、吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二噁茂烷基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、喹嗪基、奎寧環(huán)基、1，4-二氧螺[4.5]癸基、1，4-二氧螺[4.4]壬基、1，4-二氧螺[4.3]辛基和1，4-二氧螺[4.2]庚基。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示含有一或多個(gè)雜原子(O、S或N)的芳香基團(tuán)，優(yōu)選含有1至4個(gè)雜原子。含有一或多個(gè)雜原子且其中基團(tuán)中的至少一個(gè)環(huán)為芳族的多環(huán)基團(tuán)為“雜芳基”。本發(fā)明的雜芳基亦可包括被一或多個(gè)氧基部分取代的環(huán)體系。雜芳基的實(shí)例為吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基(1，2，3，4-tetrahydroguinolyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃南基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、三嗪基、1，2，4-三嗪基(1，2，4-trizainyl)、1，3，5-三嗪基、異吲哚基、1-氧基異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮雜吲哚基。
如技術(shù)人員所知，式I的使用方便，且應(yīng)了解本發(fā)明預(yù)想且包含下文似乎單獨(dú)識(shí)別及文中提及的各種及全部種類。因此本發(fā)明單獨(dú)地涵蓋屬于式I范圍內(nèi)的各種類和種類的所有組合和排列。
源自上文所列化合物的前述基團(tuán)可為可能的C-連接或N-連接。例如源自吡咯的基團(tuán)可為吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。涉及該基團(tuán)的術(shù)語(yǔ)亦包含所有可能的互變異構(gòu)體。
本發(fā)明亦包括式I化合物的所有前藥。前藥是一種本身可能不具有所要藥理學(xué)活性的化合物，但可在例如腸胃外或口服施用給哺乳動(dòng)物之后，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝以形成具有所要藥理學(xué)活性的化合物。例如，在將式I化合物的前藥施予哺乳動(dòng)物之后，代謝為式I的化合物。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解可在最終去保護(hù)階段之前制造式I的化合物的某些受保護(hù)衍生物，在某些情況下可施予哺乳動(dòng)物，且之后在哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝以形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。這些衍生物因此亦為式I的化合物的“前藥”且為本發(fā)明的部分。
在另一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且其中所述烷基和烷氧基任選被1至3個(gè)鹵原子取代。
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1為鹵素，優(yōu)選-Cl，且m為1。
在另一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2為-H；在另一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3為如下文所示的式III的基團(tuán)， 其中D為-C1-C8烷基；且X、Y、Z和B如上文所定義，且其中所述X、Y和Z各自任選如上文所定義獨(dú)立地被取代。
在另一方面，R3為如下文所示的式II的基團(tuán)， 其中X、Y、Z和B如上文所定義，且其中所述X、Y和Z各自任選如上文所定義獨(dú)立地被取代。
在另一方面，R3為如下文所示的式II的基團(tuán)，
其中B為C1-C4亞烷基；X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-鹵素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-S(C1-C8烷基)、-(CH2)q-SO2R9、-(CH2)q-((3-10元)雜環(huán)烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)雜芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中所述X、Y和Z各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH和-CN的取代基取代；且q為0、1或2。
在另一方面，R3為如下文所示的式II的基團(tuán)， 其中B為亞甲基；q為1；且X、Y和Z如緊接著的上文所定義，其中所X、Y和Z各自任選如緊接著的上文所定義獨(dú)立地被取代。
在另一方面，R3為如下文所示的式II的基團(tuán)， 其中B為C1-C8亞烷基。
X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-鹵素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-S(C1-C8烷基)、-(CH2)q-SO2R9、-(CH2)q-((3-10元)雜環(huán)烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)雜芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；
其中X、Y和Z的所示烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、-S(C1-C8烷基)、芳基和芳氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH和-CN的取代基取代；且q為0、1或2。
在另一方面，R3為如下文所示的式II的基團(tuán)， 其中B為C1-C8亞烷基；q為0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(C6-C14芳基)的芳基為苯基，X、Y和Z的所述-(CH2)q-C(＝O)R9和所述-(CH2)q-SO2R9的R9均為苯基，且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)的芳氧基為苯氧基，其中所述X、Y和Z各自任選如緊接著的上文所定義獨(dú)立地被取代。
在另一方面，R3為如下文所示的式II的基團(tuán)， 其中B為C1-C8亞烷基；q為0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(3-10元)雜環(huán)烷基的雜環(huán)烷基選自吡咯烷基和嗎啉基，其中所述X、Y和Z各自任選如上文所定義獨(dú)立地被取代。
在另一方而，R3為如下文所示的式II的基團(tuán)， 其中B為C1-C8亞烷基；q為0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(4-10元)雜芳基的雜芳基選自咪唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基和四唑基，其中所述X、Y和Z各自任選如上文所定義獨(dú)立地被取代。
在另一方面，R3為芳基或苯甲基。
本發(fā)明的特定實(shí)施方式包括下列式I的化合物、其所有藥學(xué)可接受的鹽、其復(fù)合物、以及其在給藥后轉(zhuǎn)化為藥學(xué)活性化合物的衍生物4-{[(1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-二甲基氨基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[苯甲基-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-叔丁基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺?；?-[4-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺?；?-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，4-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3，4-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，6-二氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，6-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-二氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；(R)-2-[聯(lián)苯-2-基甲基-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(2-苯磺?；谆?苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，3-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3，5-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，3，6-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-3-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，4-二氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氟-3-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，4，5-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，4，6-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氯-4-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺?；?-[3-(4-氟-苯氧基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-羥基-5-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，5-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-溴-2-氟-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3，5-二甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲基硫烷基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-苯甲酰基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-丁氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(3-苯甲氧基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-乙基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-N-丁基-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-(4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸2-氧代-2-苯基-乙基酯；(R)-2-[(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-苯甲酰基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[3-(2-氟-苯氧基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，5-二甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；和(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺。
本發(fā)明的特定實(shí)施方式還包括下列式I的化合物、其所有藥學(xué)可接受的鹽、其復(fù)合物、及其在給藥后轉(zhuǎn)化為藥學(xué)活性化合物的衍生物(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(乙基氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-2-[(4-溴-2-氟-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-溴-2-氟-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氯-2-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氯-2-氟-苯甲基)-氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氯-2-氟-苯甲基)-氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氰基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(2，3，4-三氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(3-溴-苯磺?；?-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(甲苯-4-磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[苯磺?；?(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(4-溴-苯磺?；?-(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(甲苯-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3-氯-4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(2，4-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3，5-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-3-硝基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；
(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(2，3-二氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(4-溴-2-甲基-苯磺酰基)-(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2-三氟甲氧基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-異丙基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-丙基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；和(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3-硝基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。
如所指出的，式I化合物的所謂的“前藥”也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本身可能幾乎或完全沒有藥理活性的式I的化合物的某些衍生物，在施用到體內(nèi)或身體上時(shí)，可以例如通過水解分裂轉(zhuǎn)化成具有所需活性的式I的化合物。這些衍生物被稱作“前藥”。在Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)中可以找到關(guān)于前藥應(yīng)用的進(jìn)一步信息。
按照本發(fā)明，前藥可以例如如下制造用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的某些部分，例如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中描述的“前部分(pro-moieties)”取代式I的化合物中存在的合適的官能團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些例子包括但不限于
(i)當(dāng)式I的化合物包含羧酸官能團(tuán)(-COOH)時(shí)，前藥包括其酯，例如將式I的化合物的羧酸官能團(tuán)的氫替換成(C1-C8)烷基時(shí)的化合物；(ii)當(dāng)式I的化合物包含伯醇官能團(tuán)(-OH)時(shí)，前藥包括其醚，例如將式I的化合物的醇官能團(tuán)的氫替換成(C1-C6)烷酰氧基甲基時(shí)的化合物；和(iii)當(dāng)式I的化合物包含伯氨基或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，其中R≠H)時(shí)，前藥包括其酰胺，例如，根據(jù)情況，將式I的化合物的氨基官能團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)氫替換成(C1-C10)烷?；鶗r(shí)的化合物。
按照前述例子和其它前藥類型的例子，取代基的進(jìn)一步例子可以在前述參考文獻(xiàn)中找到。
此外，某些式I的化合物本身可以充當(dāng)其它式I的化合物的前藥。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括式I的化合物的代謝產(chǎn)物，也就是在給藥時(shí)體內(nèi)形成的化合物。本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的一些例子包括但不限于(i)當(dāng)式I的化合物包含甲基時(shí)，代謝產(chǎn)物包括其羥甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；(ii)當(dāng)式I的化合物包含烷氧基時(shí)，代謝產(chǎn)物包括其羥基衍生物(-OR→-OH)；(iii)當(dāng)式I的化合物包含叔氨基時(shí)，代謝產(chǎn)物包括其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)當(dāng)式I的化合物包含仲氨基時(shí)，代謝產(chǎn)物包括其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)當(dāng)式I的化合物包含苯基部分時(shí)，代謝產(chǎn)物包括其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和(vi)當(dāng)式I的化合物包含酰胺基團(tuán)時(shí)，代謝產(chǎn)物包括其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式I的化合物可以作為兩種或多種立體異構(gòu)體存在。當(dāng)式I的化合物包含鏈烯基或亞烯基時(shí)，幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能勢(shì)壘(barrier)互換時(shí)，可以產(chǎn)生互變異構(gòu)現(xiàn)象(“互變現(xiàn)象”)。這可以在包含例如亞氨基、酮基、或肟基的式I的化合物中呈現(xiàn)質(zhì)子互變異構(gòu)形式，或在包含芳族部分的化合物中呈現(xiàn)所謂的價(jià)態(tài)互變異構(gòu)形式。由此可見，單種化合物可以表現(xiàn)出一種以上的異構(gòu)性。
本發(fā)明的范圍內(nèi)包含式I的化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，包括表現(xiàn)出一種以上異構(gòu)性的化合物，和它們中一種或多種的混合物。還包括酸加成鹽或堿鹽，其中補(bǔ)償離子是光學(xué)活性的，例如d-乳酸鹽或1-賴氨酸，或外消旋的，例如d1-酒石酸鹽或d1-精氨酸。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)技術(shù)，例如色譜法和分步結(jié)晶，分離順式/反式異構(gòu)體。
用于每種對(duì)映體的制備/分離的傳統(tǒng)技術(shù)包括由合適的光學(xué)純前體進(jìn)行手性合成，或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)進(jìn)行外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)的拆分。
或者，可以使外消旋物(或外消旋前體)與合適的光學(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)，或在式I的化合物包含酸性或堿性部分的情況下，與1-苯基乙胺或酒石酸之類的酸或堿反應(yīng)。可以通過色譜法和/或分步結(jié)晶分離所得非對(duì)映體混合物，并將一種或兩種非對(duì)映體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對(duì)映體。
可以使用色譜法，通常是HPLC，在不對(duì)稱樹脂上用流動(dòng)相以富含對(duì)映體的形式獲得本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)，所述流動(dòng)相由烴(通常是庚烷或己烷)構(gòu)成，包含0至50體積％(通常2體積％至20體積％)的異丙醇和0至5體積％的烷基胺(通常0.1％的二乙胺)。洗出液的濃度提供濃縮混合物。
當(dāng)任何外消旋體結(jié)晶時(shí)，可能出現(xiàn)兩種不同類型的晶體。第一種類型是上文提及的外消旋化合物(真正的外消旋體)，其中產(chǎn)生一種含有等摩爾量的兩種對(duì)映異構(gòu)體的均一形式晶體。第二種類型是外消旋混合物或聚集體，其中產(chǎn)生各包含單一對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾量的兩種形式晶體。
雖然存在于外消旋混合物中的兩種晶體形式具有一致的物理特性，但與真正的外消旋體相比，其可具有不同的物理特性。外消旋混合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)分離一參見例如E.L.Eliel及S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley，1994)。
本發(fā)明包括所有藥學(xué)可接受的同位素標(biāo)記的式I的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但是原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與天然占主要地位的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子取代。
適合包含在本發(fā)明的化合物中的同位素的例子包括但不限于氫的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，以及硫的同位素，例如35S。
某些同位素標(biāo)記的式I的化合物，例如包含放射性同位素的那些，可用于藥物和/或基質(zhì)組織分布研究?？紤]到并入的簡(jiǎn)易性和現(xiàn)成的檢測(cè)工具，放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C特別可用于此用途。
較重的同位素，例如氘(即2H)的取代可以產(chǎn)生由較高的代謝穩(wěn)定性引起的某些治療益處，例如提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求，并因此在某些情況下是優(yōu)選的。
用正電子放射同位素，例如11C、18F、15O和13N進(jìn)行的取代，可用在檢測(cè)基質(zhì)受體占有率的正電子發(fā)射斷層顯像(PET)研究中。
通常通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)技術(shù)，或通過與所附實(shí)施例和制備例中描述的類似方法，使用合適的同位素標(biāo)記的試劑代替之前使用的未標(biāo)記的試劑，可以制備同位素標(biāo)記的式I的化合物。
本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑合物包括結(jié)晶的溶劑可以被同位素取代的那些溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發(fā)明范圍還包括如上文所定義的式II的中間體化合物、其如上文對(duì)于式I的化合物所定義的所有鹽、溶劑合物和復(fù)合物、及其鹽的所有溶劑合物和復(fù)合物。本發(fā)明包括前文提及的種類的所有多晶型物及其晶體慣態(tài)。
當(dāng)制備根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解為達(dá)成此目的，常規(guī)選擇提供最好特性組合的式II化合物的形式。該特性包括但不限于中間體形式的熔點(diǎn)、溶解性、加工性和產(chǎn)率、以及所產(chǎn)生的對(duì)于產(chǎn)物可分離純化的簡(jiǎn)易性。
本發(fā)明的式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽具有有用的醫(yī)藥和醫(yī)療特性。式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽抑制哺乳動(dòng)物中(包括人類)Aβ-肽的產(chǎn)生(因此抑制γ分泌酶活性)。因此，式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽能夠用作治療罹患哺乳動(dòng)物中(包括人類)如下文代表性列舉的阿茲海默氏病之類的神經(jīng)變性和/或神經(jīng)病癥和疾病的治療劑。
本發(fā)明也涉及用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的藥物組合物，該疾病或病癥選自阿茲海默氏病、伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血、淀粉樣腦血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知損傷和唐氏綜合癥，所述藥物組合物包括一定量可有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、和藥學(xué)可接受的載劑。
本發(fā)明還涉及用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病及唐氏綜合癥，所述藥物組合物包括一定量有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、和藥學(xué)可接受的載劑。
本發(fā)明也涉及用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的藥物組合物，該疾病或病癥選自阿茲海默氏病、伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血、淀粉樣腦血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知損傷和唐氏綜合癥，所述藥物組合物包括一定量可有效治療該疾病或病癥的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、和藥學(xué)可接受的載劑。
本發(fā)明還涉及用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病及唐氏綜合癥，所述藥物組合物包括一定量有效治療該疾病或病癥的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、和藥學(xué)可接受的載劑。
本發(fā)明還涉及治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病、伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血、淀粉樣腦血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知損傷和唐氏綜合癥，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用一定量有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病和唐氏綜合癥，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用一定量有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病、伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血、淀粉樣腦血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知損傷和唐氏綜合癥，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用一定量有效治療該病癥的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病和唐氏綜合癥，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用一定量有效治療該病癥的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
式I的化合物可單獨(dú)使用或與任何其它藥物組合使用，其它藥物包括但不限于任何記憶增強(qiáng)劑(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁劑(例如ZoloftTM)、抗焦慮藥、抗精神病藥(例如GeodonTM)、睡眠失調(diào)劑、抗炎癥劑(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或提高HDL的調(diào)節(jié)劑)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、組胺(H2)拮抗劑(例如CimetadineTM)、及抗高血壓劑(例如NorvascTM、CaduetTM等)。因此，本發(fā)明也涉及以下藥物組合物及治療方法，其包括結(jié)合其它藥物(諸如上文所述類型)的式I的化合物。
本發(fā)明也涉及用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物中與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥的藥物組合物，其包括(a)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；(b)記憶增強(qiáng)劑(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁劑(例如ZoloftTM)、抗焦慮藥、抗精神病藥(例如GeodonTM)、睡眠失調(diào)劑、抗炎癥劑(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或提高HDL的調(diào)節(jié)劑)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、組胺(H2)拮抗劑(例如CimetadineTM)、及抗高血壓劑(例如NorvascTM、CaduetTM等)；及(c)藥學(xué)可接受的載劑；其中上文的活性劑“a”和“b”以賦予組合物有效治療該疾病或病癥的量存在。
本發(fā)明也涉及用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病、伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血、淀粉樣腦血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知損傷和唐氏綜合癥，所述藥物組合物包括(a)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；(b)記憶增強(qiáng)劑(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁劑(例如ZoloftTM)、抗焦慮藥、抗精神病藥(例如GeodonTM)、睡眠失調(diào)劑、抗炎癥劑(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或提高HDL的調(diào)節(jié)劑)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、組胺(H2)拮抗劑(例如CimetadineTM)、及抗高血壓劑(例如NorvascTM、CaduetTM等)；及(c)藥學(xué)可接受的載劑；其中上文的活性劑“a”和“b”以賦予組合物有效治療該疾病或病癥的量存在。
本發(fā)明也涉及用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病和唐氏綜合癥，所述藥物組合物包括(a)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；(b)記憶增強(qiáng)劑(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁劑(例如ZoloftTM)、抗焦慮藥、抗精神病藥(例如GeodonTM)、睡眠失調(diào)劑、抗炎癥劑(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或提高HDL的調(diào)節(jié)劑)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、組胺(H2)拮抗劑(例如CimetadineTM)、及抗高血壓劑(例如NorvascTM、CaduetTM等)；及(c)藥學(xué)可接受的載劑；其中上文的活性劑“a”和“b”以賦予組合物有效治療該疾病或病癥的量存在。
本發(fā)明還涉及治療包括人類的哺乳動(dòng)物中與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用(a)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；和(b)記憶增強(qiáng)劑(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁劑(例如ZoloftTM)、抗焦慮藥、抗精神病藥(例如GeodonTM)、睡眠失調(diào)劑、抗炎癥劑(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或提高HDL的調(diào)節(jié)劑)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、組胺(H2)拮抗劑(例如CimetadineTM)、及抗高血壓劑(例如NorvascTM、CaduetTM等)；其中上文的活性劑“a”和“b”以賦予組合物有效治療該疾病或病癥的量存在。
本發(fā)明還涉及治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病、伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血、淀粉樣腦血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知損傷和唐氏綜合癥，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用(a)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；和(b)記憶增強(qiáng)劑(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁劑(例如ZoloftTM)、抗焦慮藥、抗精神病藥(例如GeodonTM)、睡眠失調(diào)劑、抗炎癥劑(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或提高HDL的調(diào)節(jié)劑)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、組胺(H2)拮抗劑(例如CimetadineTM)、及抗高血壓劑(例如NorvascTM、CaduetTM等)；其中上文的活性劑“a”和“b”以賦予組合物有效治療該疾病或病癥的量存在。
本發(fā)明還涉及治療包括人類的哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病和唐氏綜合癥，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用(a)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；和(b)記憶增強(qiáng)劑(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁劑(例如ZoloftTM)、抗焦慮藥、抗精神病藥(例如GeodonTM)、睡眠失調(diào)劑、抗炎癥劑(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如降低LDL或提高HDL的調(diào)節(jié)劑)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、組胺(H2)拮抗劑(例如CimetadineTM)、及抗高血壓劑(例如NorvascTM、CaduetTM等)；其中上文的活性劑“a”和“b”以賦予組合物有效治療該疾病或病癥的量存在。
式I的化合物或緊接著的前述段落中所述的任何組合，可任選與己知的諸如維拉帕米(verapamil)的P-糖蛋白抑制劑聯(lián)合使用。
本文所述的“與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)”的疾病和病癥表示至少部分通過Aβ-肽和/或其產(chǎn)物引起的疾病或病癥。因此，Aβ-肽是“與Aβ-肽產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)的疾病或病癥”的促發(fā)因子，但并非必須為僅有的促發(fā)因子。
式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽亦可用于調(diào)節(jié)或抑制生物體中(包括人類)Notch訊息傳遞路徑。Notch訊息傳遞路徑是由生物體(包括蠕蟲直至人類)利用的進(jìn)化保守機(jī)制，以調(diào)節(jié)各種細(xì)胞血統(tǒng)的命運(yùn)決定。Notch屬于類表皮生長(zhǎng)因子同源基因的家族，該基因編碼細(xì)胞外域具有可變數(shù)目的類表皮生長(zhǎng)因子重復(fù)的跨膜蛋白。Notch路徑于人類疾病的作用具有增多的證據(jù)。該路徑的所有成份仍必須得以識(shí)別，但在迄今所識(shí)別的成份中，影響其彼此的間相互作用的突變作用可導(dǎo)致多種綜合癥及病理病癥。
例如，Notch訊息傳遞通常與細(xì)胞命運(yùn)決定相關(guān)聯(lián)。對(duì)于Notch活化刺激毛細(xì)血管生長(zhǎng)的發(fā)現(xiàn)表明Notch受體必須活化以允許該過程發(fā)生。因此，Notch調(diào)節(jié)作用提供一種用于調(diào)節(jié)血管生成的方法。具體而言，Notch訊息傳遞的調(diào)節(jié)作用可用于調(diào)節(jié)血管生成(例如通過阻滯Notch訊息傳遞以阻滯血管生成)。該活體內(nèi)血管生成的抑制作用可用作治療各種疾病的治療手段，包括但不限于癌癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病及動(dòng)脈硬化癥。
Notch路徑亦可與T細(xì)胞的發(fā)育及成熟相關(guān)聯(lián)，如Radtke，F(xiàn).等人，Immunity 10547-558，1999中所述。因此，式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽是用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的有效候選者，包括治療炎癥、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫疾病和移植排斥。
此外，2002年至2004年之間公開的大量研究已提供Notch訊息傳遞在各種人類腫瘤(包括但不限于胸腔、前列腺、胰腺和T細(xì)胞急性淋巴性白血病)中常常升高的有力證據(jù)。一個(gè)關(guān)鍵研究提供了關(guān)于Notch在主要腫瘤類型中的作用的重大基因聯(lián)系。具體而言，Weijzen等人證明Notch訊息傳遞維持人類Ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞中腫瘤表型。Weijzen等人(2002)Nature Med 8979。由于30％的人類惡性腫瘤可在三種同種型Ras的至少一種中載有活化突變作用，因此該發(fā)現(xiàn)增加了Notch抑制劑應(yīng)為抗癌癥治療的強(qiáng)效添加劑的可能性。另一研究的發(fā)現(xiàn)支持異常Notch訊息傳遞在人類T細(xì)胞急性淋巴性白血病/淋巴瘤的發(fā)病機(jī)理中的主要作用。Pear et al.，Current Opinion in Hematology(2004)，11(6)，426-433。
因此，式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可用于治療下列疾病或病癥癌癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、發(fā)炎、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫疾病及移植排斥。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療(treating)”表示逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制疾病、失調(diào)或病癥、或該術(shù)語(yǔ)應(yīng)用的該疾病、失調(diào)或病癥中的一或多個(gè)癥狀的發(fā)展。如本文所用，“治療”亦可表示與未經(jīng)治療的對(duì)照組群體相比，或與治療前相同的哺乳動(dòng)物相比，降低該哺乳動(dòng)物中疾病、失調(diào)或病癥發(fā)生的可能性或發(fā)病率。例如如本文所用，“治療”可表示預(yù)防疾病、失調(diào)或病癥，且可包括延遲或預(yù)防疾病、失調(diào)或病癥的發(fā)作，或延遲或預(yù)防與疾病、失調(diào)或病癥相關(guān)聯(lián)的癥狀。如本文所用，“治療”亦可表示在哺乳動(dòng)物罹患疾病、失調(diào)或病癥之前，降低疾病、失調(diào)或病癥、或與該疾病、失調(diào)或病癥相關(guān)聯(lián)的癥狀的嚴(yán)重性。罹患之前疾病、失調(diào)或病癥的嚴(yán)重性的這種預(yù)防或降低，與如本文所述，在非罹患疾病、失調(diào)或病癥時(shí)向受試者施用本發(fā)明的組合物有關(guān)。如本文所用，“治療”亦可表示預(yù)防疾病、失調(diào)或病癥、或與該疾病、失調(diào)或病癥相關(guān)聯(lián)的一或多種癥狀的復(fù)發(fā)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療(treatment，therapeutically)”表示治療的行為，如上所定義“治療(treating)”。
具體實(shí)施例方式
式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可如下列反應(yīng)方案和論述來(lái)制備。除非另外指明，如下列反應(yīng)方案及論述中所提及，R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、A、m、n及q如上文所定義。
式I的化合物可具有不對(duì)稱碳原子，且因此可以作為外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體、或作為個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體存在。
將式I的化合物的異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體可根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法進(jìn)行。
式I的化合物可通過下文所述的方法，結(jié)合有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法、或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的修改和衍生方法來(lái)制備。優(yōu)選方法包括但不限于下文所述的方法。
下文所述的反應(yīng)在適于所用的試劑及材料且適合用于所述反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。在下文所述合成方法的描述中，亦應(yīng)了解所有反應(yīng)條件，無(wú)論實(shí)際或計(jì)劃的，包括溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、反應(yīng)壓力、及其它反應(yīng)條件(諸如無(wú)水條件、氬氣氛、氮?dú)夥盏?及處理程序的選擇，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，是對(duì)于反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件。亦可使用替代方法。
方案1 方案1說(shuō)明了適于制備式I的磺酰胺化合物的方法。酰胺衍生物II以外消旋混合物或單一對(duì)映異構(gòu)體的形式市售或通過例如以下化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法來(lái)制備Chem.Ber.1939；72，1291；J.Chem.Soc.1911，99，323；J.Org.Chem.，1962，27，798；J.Org.Chem.1962，27，798；Bull.Soc.Chim.Belg.1997，106，67；Chem.Pharm.Bull.2000，48，1586；J.Org.Chem.2002，67，3 687；J.Med.Chem.2002，45，5471；Collect.Czech.Chem.Commun.1995，60，150；J.Chem.Soc.C.1968，531；Tetrahedron Lett.1992，33，6007。酰胺衍生物II與磺酰氯III在例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯或醚的溶劑中(優(yōu)選二氯甲烷)，在-50℃至50℃的溫度下(優(yōu)選-10℃至23℃)反應(yīng)，提供磺酰胺IV?；酋０稩V用例如碳酸鉀、碳酸鈉、醇鹽、烷基鋰鹽(alkyllithiate)的堿(其中優(yōu)選碳酸鉀)、和R3-X(其中X定義為溴、碘、氟、氯、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)在23℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選40℃至60℃)，在例如二氯甲烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或甲苯的溶劑中(其中優(yōu)選二甲基甲酰胺)處理，提供式I的化合物?；蛘?，磺酰胺IV用例如三苯基磷的三芳基磷、偶氮二甲酸二烷基酯、和R3-OH在例如四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯的溶劑中(其中優(yōu)選四氫呋喃)，在0℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選23℃至50℃)處理，提供式I的化合物。
方案2 方案2說(shuō)明了適于制備式I的磺酰胺化合物的方法。酰胺衍生物V以外消旋混合物或單一對(duì)映異構(gòu)體的形式市售或通過先前在化學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道的方法來(lái)制備。在步驟1中，酰胺衍生物V與磺酰氯III在例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯或醚的溶劑中(其中優(yōu)選二氯甲烷)，在-50℃至50℃的溫度下(其中優(yōu)選-10℃至23℃)反應(yīng)，提供磺酰胺VI。在步驟2中，使用氫氧化鈉或氫氧化鋰將酯水解以提供酸VII。在步驟4中，通過如下方法將酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷０稸III與草酰氯、亞硫酰氯反應(yīng)將酸轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)，或混合酸酐方法，其使用例如氯甲酸C1-C4烷基酯的氯甲酸烷基酯，在例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或二甲胺吡啶的堿的存在下，于例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、甲苯、乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯的適當(dāng)溶劑中，在約-30℃至約室溫的溫度下，然后在約0℃至100℃(優(yōu)選20℃)的溫度下添加胺來(lái)進(jìn)行。在步驟3中，酯VI可使用化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法轉(zhuǎn)化為酰胺VIII，例如用氨在例如甲醇的醇類溶劑中，自50℃加熱至75℃進(jìn)行處理，以提供酰胺VIII?；蛘撸I可在胺的存在下轉(zhuǎn)化為酰胺VIII，該胺已被三烷基鋁(優(yōu)選三甲基鋁)在例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等的適當(dāng)溶劑中，在例如約室溫至約回流的適當(dāng)溫度下，或于密封反應(yīng)器(例如密封管或非螺旋瓶(inscrewed vial))中處理?；酋０稸III用例如碳酸鉀、碳酸鈉、醇鹽、烷基鋰鹽的堿(其中優(yōu)選碳酸鉀)、和R3-X(其中X定義為溴、碘、氟、氯、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)，在23℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選40℃至60℃)，于例如二氯甲烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、甲苯的溶劑中(其中優(yōu)選二甲基甲酰胺)處理，提供式I的化合物?；蛘?，磺酰胺VIII用例如三苯基磷的三芳基磷、偶氮二甲酸二烷酯、及R3-OH于例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯的溶劑中(其中優(yōu)選四氫呋喃)，在0℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選23℃至50℃)處理，提供式I的化合物。
方案3 方案3說(shuō)明了適于制備式I的磺酰胺化合物的方法。酰胺衍生物IX以外消旋混合物或單一對(duì)映異構(gòu)體的形式市售或通過先前化學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道的方法自胺II來(lái)制備。胺IX用例如碳酸鉀、碳酸鈉、醇鹽、烷基鋰鹽的堿(其中優(yōu)選碳酸鉀)、和R3-X(其中X定義為溴、碘、氟、氯、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)，在23℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選40℃至60℃)，于例如二氯甲烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、甲苯的溶劑中(其中優(yōu)選二甲基甲酰胺)處理，提供式X的化合物。或者，胺IX用例如三苯基磷的三芳基磷、偶氮二甲酸二烷酯、及R3-OH于例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯的溶劑中(其中優(yōu)選四氫呋喃)，在0℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選23℃至50℃)處理，提供式X的化合物?；蛘撸稩X使用建立好的還原胺化方法轉(zhuǎn)變?yōu)閄，其通過在存在或不存在酸催化劑/乙酸銨/干燥劑(例如無(wú)水Na2SO4或MgSO4)情況下，使胺IX與酮或醛和還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、或硼氫化鈉、或相應(yīng)聚合物結(jié)合NaBH4、聚合物結(jié)合NaBH3CN、或聚合物結(jié)合NaB(OAc)3H、或文獻(xiàn)中已知用于將亞胺還原為胺的任何還原劑(例如氫化))，于例如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、異丙醇、叔丁醇或甲苯的適當(dāng)溶劑中，在約為室溫至約回流的溫度下(優(yōu)選約為室溫至約65℃)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。衍生物X與磺酰氯III在例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯、醚、二甲基甲酰胺(其中優(yōu)選二氯乙烷較佳)的溶劑中，在-50℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選20℃至80℃)反應(yīng)，提供式I的化合物。
方案4 方案4說(shuō)明了適于制備中間體X的方法，中間體X使用上述方法提供式I的磺酰胺化合物。酸衍生物XI以外消旋混合物或單一對(duì)映異構(gòu)體的形式市售或通過化學(xué)文獻(xiàn)中已知的方法制備。酰胺XII使用文獻(xiàn)中熟知的方法(Cabre，J.Synthesis，5；1984，413-417)自酸XI形成。以適當(dāng)胺(R3NH2)在23℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選60℃至80℃)，在無(wú)溶劑下或在例如二氯甲烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、甲苯的溶劑中(其中優(yōu)選無(wú)溶劑)處理XII(其中X為鹵素或芳基磺酸酯)，提供式X的化合物?；蛘?，用例如三苯基磷的三芳基磷、偶氮二甲酸二烷酯、及R3-NH2于例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯的溶劑中(其中優(yōu)選四氫呋喃)，在0℃至100℃的溫度下(其中優(yōu)選23℃至50℃)處理XII(其中X為OH)，提供式X的化合物。
在上文所述方案的程序中所用的、且在上文未描述其合成的起始材料是市售的、在本領(lǐng)域中已知的、或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法從已知化合物易于獲得的。
式I的化合物及上文反應(yīng)方案中顯示的中間體，可通過例如再結(jié)晶或?qū)游龇蛛x法(例如硅膠層析法，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫、二氯甲烷/甲醇梯度洗脫、或氯仿/甲醇梯度洗脫)的常規(guī)程序來(lái)分離及純化?；蛘?，可使用反相制備型HPLC或手性HPLC分離技術(shù)。
在上文討論或說(shuō)明的各反應(yīng)中，除非另外指出，壓力并非至關(guān)重要。約0.5個(gè)大氣壓至約5個(gè)大氣壓的壓力通?？山邮埽铱紤]到便利性，優(yōu)選環(huán)境壓力，即約1個(gè)大氣壓。
本發(fā)明的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可經(jīng)由口服、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和灌輸技術(shù))、直腸、鼻內(nèi)、局部或經(jīng)皮(例如通過使用貼片)路徑施予哺乳動(dòng)物。通常這些化合物最理想地是以每天約0.1mg至約1000mg范圍的劑量，以單一或分劑量(即每天1至4劑量)給藥，但視正在治療的受試者種類、重量、年齡和病癥及所選擇的特定給藥途徑而必然會(huì)發(fā)生變化。然而，最理想地是使用每天約0.1mg/kg體重至約5mg/kg體重的劑量水平，優(yōu)選每天約0.1mg/kg體重至約100mg/kg體重的劑量水平。然而，可視正在治療的動(dòng)物的種類和個(gè)體對(duì)所述藥物的反應(yīng)、以及所選擇的藥物制劑的類型和執(zhí)行給藥的時(shí)間和間隔而發(fā)生變化。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能足夠，而在其它情況下，使用較大劑量仍可能不引起任何有害副作用，其前提條件是該較高劑量水平首先劃分為若干小劑量用于全天給藥。基于上文提及的劑量范圍的變化可通過普通的醫(yī)師進(jìn)行。
本發(fā)明的式I的化合物可單獨(dú)或與藥學(xué)可接受的載劑或稀釋劑結(jié)合給藥，其通過先前指示的路徑給藥且該給藥可以以單一或多劑量進(jìn)行。合適的藥物載劑包括固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌含水媒劑和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑等。通過將式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)可接受的惰性載劑組合而形成的藥物組合物，隨后可易于以各種劑型來(lái)給藥，該劑型為例如片劑、膠囊劑、錠劑(lozenge，troche)、硬糖、粉末劑、噴霧劑、乳霜、油膏劑、栓劑、漿狀物、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏、含水懸浮液、可注射溶液、酏劑、糖漿及類似劑型。此外，口服藥物組合物可適當(dāng)加甜和/或調(diào)味。
對(duì)于口服給藥，含有例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣和甘氨酸之類的各種賦形劑的片劑，可連同各種崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、甲基纖維素、褐藻酸及某些復(fù)合硅酸鹽，以及顆?；澈蟿?，例如聚乙烯吡咯為酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠，一起使用。此外，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石的潤(rùn)滑劑常常用于制片的目的。類似類型的固體組合物也可用作明膠膠囊中的填充物。就此而論的優(yōu)選材料包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)含水懸浮液和/或酏劑希望用于口服給藥時(shí)，活性成份可與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料、以及如需要的乳化劑和/或懸浮劑，并連同例如水、乙醇、丙二醇、甘油的稀釋劑、及其各種類似組合相結(jié)合。
對(duì)于腸胃外給藥，可使用含有本發(fā)明的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在芝麻或花生油中、在含水丙二醇、或在無(wú)菌水溶液中的溶液。若需要，含水溶液應(yīng)適當(dāng)經(jīng)緩沖(優(yōu)選pH大于8)，且首先用足夠鹽水或葡萄糖賦予液體稀釋液以等滲性。此含水溶液適于靜脈內(nèi)注射的目的。油狀溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射的目的。所有這些溶液在無(wú)菌條件下的制備易于通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥技術(shù)來(lái)完成。
本發(fā)明的式I的化合物適用于抑制哺乳動(dòng)物中Aβ-肽的產(chǎn)生(因此抑制γ-分泌酶活性)，且因而能夠用作治療罹患哺乳動(dòng)物中的上文所提及的病癥和疾病的治療劑。
可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的生物學(xué)化驗(yàn)來(lái)測(cè)定式I的特定化合物抑制Aβ-肽的產(chǎn)生，該化驗(yàn)法為例如下文所述的化驗(yàn)。
本發(fā)明式I的化合物抑制γ-分泌酶活性的活性，通常根據(jù)McLendon等人Cell-free assays for γ-secretase activity，The FASEB Journal(Vol.14，2000年12月，pp.2383-2386)中所述的溶解膜(solubilized membrane)的制備來(lái)測(cè)定。使用該化驗(yàn)，測(cè)定本發(fā)明的化合物具有小于約100微摩爾的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性。本發(fā)明的優(yōu)選化合物經(jīng)測(cè)定具有小于約5微摩爾的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。然而，應(yīng)理解，如本文完全說(shuō)明和權(quán)利要求所述，本發(fā)明不意欲受下列實(shí)施例的細(xì)節(jié)限制。
實(shí)施例制品12-(4-氯-苯磺?；被?-3-苯基-丙酸甲酯將2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯溶解于25mL二氯甲烷中且在0℃下向反應(yīng)中加入三乙胺(0.97mL，7mmol)和4-氯苯磺酰氯。允許反應(yīng)加溫至室溫(rt)且攪拌過夜。用碳酸氫鈉將反應(yīng)淬滅，用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥且真空濃縮。所得固體用20％乙酸乙酯/己烷濕磨以提供標(biāo)題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)39.5，52.8，57.1，127.5，128.8，128.9，129.5，129.6，135.1，138.4，139.4，171.5。MS 354.1m/z(M+1)。
(R)-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯在室溫下將(R)-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸用溶解于甲醇中的HCl氣體(8g)處理24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并添加碳酸氫鈉水溶液直至混合物的pH保持堿性。水層用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮，提供油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(br s，2H)，3.67(s，3H)，4.58(s，1H)，7.00(m，2H)，7.30(m，2H)。
制品22-(4-氯-苯磺?；被?-3-苯基-丙酰胺向2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯(750mg)中添加10ml的1.0M氨的甲醇溶液。在65℃下加熱反應(yīng)48h，冷卻至室溫且移除溶劑。所得固體首先用乙酸乙酯濕磨，過濾，隨后用二氯甲烷濕磨以提供標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)2.70(dd，1H，J＝14.0Hz及9.6Hz)，3.01(dd，1H，J＝14.0Hz及5.4Hz)，3.95(dd，1H，J＝9.0Hz及5.0Hz)，7.05-7.15(m，5H)，7.32-7.36(m，2H)及7.53-7.56(m，2H)。MS339.1m/z(M+1)。
(R)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺該標(biāo)題化合物是以制品2的方式制備的，使用(R)-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯以產(chǎn)生所要產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30(s，1H)，5.54(br s，1H)，6.91(br s，1H)，7.05(m，2H)，7.40(m，2H)。
實(shí)施例14-{[(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯向三苯基膦(110mmg，0.4mmol)于0.7mL四氫呋喃的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.08mL，0.4mmol)且將反應(yīng)攪拌30min。向反應(yīng)中添加0.4mL四氫呋喃、(2-(4-氯-苯磺?；被?-3-苯基-丙酰胺(75mg，0.2mmol)及4-羥基苯甲酸甲酯(73mg，0.4mmol)。允許反應(yīng)升溫至室溫(rt)且攪拌過夜。移除溶劑并將所得殘余物通過硅膠層析法純化以提供標(biāo)題化合物。C13NMR(100MHz，CDCl3)35.5，48.7，52.4，61.4，127.1，128.8，128.9，129.0，129.3，129.6，129.9，136.8，138.1，139.8，141.7，166.9，171.0。MS 487.1 m/z(M+1)。
制品3(R)-2-(4-氯-苯磺?；被?-2-苯基-乙酰胺在0℃下向D-(-)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(6.0g，40mmol)于150mL二氯甲烷的溶液中添加三乙胺(6.9mL，50mmol)及4-氯苯磺酰氯(8.43g，40mmol)。使反應(yīng)升溫至室溫且攪拌過夜。用碳酸氫鈉將反應(yīng)淬滅，并添加二氯甲烷。過濾固體，用水及醚洗滌，經(jīng)真空干燥以提供12.3g標(biāo)題化合物。C13NMR(100MHz，CD3OD)60.3，127.3，128.1，128.4，128.7，128.9，137.1，138.5，139.7，172.9。MS 325.1 m/z(M+1)。
(R)-2-(4-氯-苯磺?；被?-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺該標(biāo)題化合物是根據(jù)制品3的程序制備的，使用(R)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺和4-氯苯磺酰氯以得提供所要產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.87(s，1H)，6.94(m，2H)，7.24(m，2H)，7.6(dd，4H，J＝2.1，103)。
實(shí)施例2(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯向三苯基膦(48mmg，0.2mmol)于0.7mL四氫呋喃的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.04mL，0.2mmol)，并將反應(yīng)攪拌30min。向反應(yīng)中添加0.4mL四氫呋喃、(R)-2-(4-氯-苯磺?；被?-2-苯基-乙酰胺(32mg，0.2mmol)及4-羥甲基苯甲酸甲酯(73mg，0.2mmol)。允許反應(yīng)升溫至室溫且攪拌過夜。移除溶劑并將所得殘余物通過硅膠層析法純化以提供標(biāo)題化合物。C13NMR(100MHz，CDCl3)49.9，52.3，64.4，127.9，129.0，129.2，129.4，129.5，130.1，133.5，139.7，142.5，167.0，171.0。MS 473.1 m/z (M+1)。
實(shí)施例2A(R)-4-{[[氨基甲?；?(4-氟-苯基)-甲基]-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}- 苯甲酸甲酯該標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例2中的程序制備的，用(R)-2-(4-氯-苯磺?；被?-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺及4-羥甲基苯甲酸甲酯以提供所要產(chǎn)物。特征13C NMR(100MHz，CDCl3)49.9，52.3，63.4，116.0，116.2，127.9，129.1，129.5，129.6，132.0，132.1，139.8，142.3。MS 491.2 m/z(M+1)。
實(shí)施例3(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-二甲基氨基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例2中詳述的程序制備的，使用(4-二甲基氨基甲基-苯基)-甲醇提供所要產(chǎn)物(10mg，3％產(chǎn)率)；13C NMR(100MHz，CDCl3)45.3，50.1，64.0，64.8，128.5，129.0，129.1，129.2，129.3，129.6，130.2，133.9，135.7，138.7，139.4，171.5。MS 472.1 m/z(M+1)。
實(shí)施例4(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是使用實(shí)施例2中詳述的程序制備的，使用(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-甲醇以提供所要產(chǎn)物(170mg，43％產(chǎn)率)；13C MNR(100MHz，CDCl3)50.1，53.7，63.2，64.8，67.2，128.5，129.0，129.1，129.2，129.3，130.2，133.9，135.7，138.7，139.4，171.4。MS 514.1 m/z(M+1)。
實(shí)施例5(R)-2-[苯甲基-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺向(R)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2-苯基-乙酰胺(350mg，1.1mmol)于4mL二甲基甲酰胺的溶液中添加苯甲基溴(0.18mL，1.1mmol)及碳酸鉀(179mg，1.3mmol)。在50℃下加熱反應(yīng)過夜，傾入水/二氯甲烷中并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥結(jié)合的有機(jī)相，真空濃縮，并將所得殘余物用硅膠層析法純化以提供標(biāo)題化合物。C13NMR(100MHz，CDCl3)50.3，64.8，127.6，128.4，128.6，129.0，129.1，129.3，129.4，130.2，133.9，136.8，138.6，139.4，171.7。MS 415.1m/z(M+1)。
實(shí)施例6(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是以類似于實(shí)施例5中的方式制備，利用4-氰基苯甲基溴以提供50％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物；13C NMR(100MHz，CDCl3)49.6，63.8，110.7，119.0，128.4，129.1，129.2，129.5，129.6，130.0，131.8，133.5，138.0，139.8，143.2，170.8。MS 440.4 m/z(M+1)。
實(shí)施例7(R)-2-[(4-叔丁基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是如實(shí)施例5中詳述的程序制備的，利用1-溴甲基-4-叔丁基-苯以提供28％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物；13C NMR(100MHz，CDCl3)31.5，34.6，50.1，65.0，125.3，128.6，129.0，129.1，129.2，130.2，133.3，134.1，139.2，150.8，171.6。MS 471.1 m/z(M+1)。
實(shí)施例8(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是如實(shí)施例5中詳述的程序制備的，利用3-溴甲基-芐腈提供49％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物；13C NMR(100MHz，CDCl3)49.3，63.7，112.0，118.9，128.8，129.1，129.3，129.5，129.7，130.0，130.7，131.6，132.5，133.6，139.1，139.8，170.9。MS 440.0 m/z(M+1)。
實(shí)施例9(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基1-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是如實(shí)施例5中詳述的程序制備的，利用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯提供49％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物；13C NMR(100MHz，CDCl3)49.4，64.2，120.7，129.0，129.2，129.3，129.4，129.8，130.0，133.7，135.8，138.5，138.6，148.3，171.0。MS 499.0 m/z(M+1)。
實(shí)施例10(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是如實(shí)施例5中詳述的程序制備的，利用4-(4-溴甲基-苯基)-[1，2，3]噻二唑提供8％產(chǎn)率的產(chǎn)物；13C NMR(100MHz，CDCl3)50.0，64.6，127.3，127.9，128.7，129.1，129.2，129.3，129.4，129.5，129.9，130.1，133.8，138.5，139.6，162.7，171.2。MS 499.0 m/z(M+1)。
實(shí)施例11(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是如實(shí)施例5中詳述的程序制備的，利用2-(4-溴甲基-苯基)-噁唑提供4％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物；13C NMR(100MHz，CDCl3)50.0，64.5，126.3，126.5，128.6，129.2，129.4，129.5，130.1，133.6，138.7，139.5，139.6，171.1。MS 482.0 m/z(M+1)。
實(shí)施例12(R)-2-{(4-氯-苯磺?；?-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是如實(shí)施例5中所述的方式制備的，利用5-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑提供14％產(chǎn)率的產(chǎn)物；13C NMR(100MHz，CDCl3)11.9，49.8，64.1，122.9，127.8，128.6，129.1，129.2，129.4，129.5，130.1，133.5，138.2，139.7，142.6，168.0，170.9，175.4。MS 497.1m/z(M+1)。
實(shí)施例13(R)-2-{(4-氯-苯磺?；?-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺該標(biāo)題化合物是以實(shí)例5中概述的方式制備的，利用5-(4-溴甲基-苯基)-2-甲基-2H-四唑提供5％產(chǎn)率的產(chǎn)物；特征13C NMR(100MHz，CDCl3)39.7，50.0，64.6，126.4，126.7，127.2，128.8，129.2，129.4，130.1，139.4，139.6，165.1，171.1。
實(shí)施例14(R)-2-{[4-氯-苯磺?；?-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲基]-氫基}-2-苯基- 乙酰胺將(R)-4-{[(1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基1-苯甲酸甲酯(300mg，0.63mmol)溶解于1mL THF中，并將溶液于冰浴中冷卻。添加3.0M MeMgBr的乙醚溶液(0.63ml，1.9mmol)且將反應(yīng)混合物攪拌45min。添加另一份MeMgBr(0.63ml，1.9mmol)并在30min之后，通過緩慢添加水將反應(yīng)淬滅。經(jīng)淬滅的反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷萃取。干燥之后(硫酸鈉)，將結(jié)合的有機(jī)層濃縮至油狀物。通過硅膠快速柱層析(40％EtOAc于己烷中)純化以提供31mg(10％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
制品4(R)-2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-2-苯基-乙酰胺將D-(-)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(1.0g，6.7mmol)部分溶解于20ml二氯甲烷中，并用三甲基乙醛(723uL，6.7mmol)處理。室溫下攪拌20min之后，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.77g，8.4mmol)并在室溫下(rt)攪拌所得混合物18h。經(jīng)碳酸氫鈉水溶液稀釋之后，混合物用二氯甲烷萃取。結(jié)合的有機(jī)層經(jīng)干燥(Na2SO4)并濃縮至白色固體(1.43g，97％產(chǎn)率)。MS 221.2 m/z(M+1)。
實(shí)施例15(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺將(R)-2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-2-苯基-乙酰胺(700mg，3.2mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中且于冰浴中冷卻。用三乙胺(553uL，4.0mmol)繼而以4-氯苯磺酰氯(671mg，3.2mmol)處理該溶液。在50℃下加熱18h之后，冷卻混合物，用碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷萃取。將結(jié)合的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮至油狀物。通過硅膠快速柱層析(40％EtOAc于己烷中，洗脫液)純化而提供3％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)28.6，33.2，62.7，70.0，128.8，129.0，121.1，129.2，130.7，133.6，138.7，139.0，172.7。MS 395.1 m/z(M+1)。
實(shí)施例16-77將(R)-2-(4-氯-苯磺?；被?-2-苯基-丙酰胺(24.3mg，0.075mmol)溶解于0.41ml DMF中。所得溶液冷卻至0℃，并添加1N在THF中的叔丁醇鉀(0.09ml，0.09mmol)。升溫至室溫之后，將溶液添加至苯甲基溴(0.075mmol)中，該苯甲基溴如下文表1中所述實(shí)施例中對(duì)R3的各自定義所示被取代，且在60℃下加熱反應(yīng)混合物過夜。冷卻之后用水稀釋，有機(jī)層用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮。將樣品于Waters Xterra PrepMS C18柱(5uM，30×100mm)上用0.1％TFA的水和乙腈梯度系統(tǒng)洗脫而純化。
表1中實(shí)施例16-77是通過類似于上文所述的方法合成的。
表1





實(shí)施例78-105向適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ?0.15mmol)中添加4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.1mmol)的、含有二異丙基乙胺(0.2mmol)的熱二氯乙烷漿料。所得混合物在80℃下加熱48小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物傾入1.5ml 1M NaOH中，并用二氯甲烷萃取3次。將結(jié)合的萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮。將樣品于Waters Xterra PrepMS C18柱(5uM，19×100mm)上以0.1％TFA的水和乙腈梯度系統(tǒng)洗脫而純化。
表2中實(shí)施例78-105是通過類似于上文所述的方法合成的。
表2


本文所描述和要求的發(fā)明不受本文所公開的特定實(shí)施方式所限制，因?yàn)檫@些實(shí)施方式意在舉例說(shuō)明本發(fā)明的若干方面。任何等效實(shí)施方式要在本發(fā)明的范圍內(nèi)。事實(shí)上，根據(jù)前文描述，其它對(duì)本發(fā)明的各種修改對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。這些修改也要包括在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羥烷基、-C2-C8羥烯基、-鹵素、-CN、-NO2、-(CH2)qNC(＝O)R6、-(CH2)qC(＝O)OR5、-(CH2)qC(＝O)NR6R7、-(CH2)qNR6R7、-C3-C8環(huán)烷基及-C5-C8環(huán)烯基，其中R1和R2各自任選獨(dú)立地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-鹵素及-OH的取代基取代；R3為各自如下所示的式II或式III的基團(tuán) 其中B不存在或選自C1-C8亞烷基及C2-C4亞烯基；D選自-C1-C8烷基、-C3-C10環(huán)烷基、-(3-10元)雜環(huán)烷基和-(5-7元)雜芳基；X、Y及Z各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羥烷基、-C2-C8羥烯基、-鹵素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-NHC(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-(CH2)q-SO2R9、-S(C1-C8烷基)、-C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)q-((3-10元)雜環(huán)烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)雜芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中該X、Y和Z各自任選獨(dú)立地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、C1-C8羥烷基、-C2-C8羥烯基、鹵素、-OH和-CN的取代基取代；且其中X、Y和Z的所述烷氧基取代基任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素的取代基取代；R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C3-C10環(huán)烷基、-C5-C10環(huán)烯基、-C5-C13二環(huán)烷基、-C7-C13二環(huán)烯基、-(3-10元)雜環(huán)烷基、-C6-C14芳基及-(5-8元)雜芳基；其中NR6R7或NR7R8在各情況下可各自任選地形成-(3-8元)雜環(huán)烷基；m為0、1、2或3；n為0、1、2或3；且q為0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且其中所述烷基及烷氧基任選被1至3個(gè)鹵原子取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-H。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為如下所示的式III的基團(tuán) m其中D為-C1-C8烷基，且X、Y、Z和B如以上權(quán)利要求1中所定義，且其中所述X、Y和Z各自任選如以上權(quán)利要求1所述獨(dú)立地被取代。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為如下所示的式II的基團(tuán) 其中X、Y、Z和B如以上權(quán)利要求1中所定義，且其中X、Y和Z各自任選如以上權(quán)利要求1所述獨(dú)立地被取代。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R3為如下所示的式II的基團(tuán) 其中B為C1-C8亞烷基；X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-鹵素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-S(C1-C8烷基)、-(CH2)q-SO2R9、-(CH2)q-((3-10元)雜環(huán)烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)雜芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中所述X、Y和Z各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH及-CN的取代基取代；且q為0、1或2。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3為如下所示的式II的基團(tuán) 其中B為亞甲基；q為1；且X、Y和Z如以上權(quán)利要求6中所定義，其中所述X、Y和Z各自任選如以上權(quán)利要求6所述獨(dú)立地被取代。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3為如下文所示的式II的基團(tuán) 其中B為C1-C8亞烷基；X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-鹵素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-S(C1-C8烷基)、-(CH2)q-SO2R9、-(CH2)q-((3-10元)雜環(huán)烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)雜芳基)及-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中X、Y及Z的所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、-S(C1-C8烷基)、芳基和芳氧基各自任選獨(dú)立地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-OH及-CN的取代基取代；且q為0、1或2。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3為如下文所示的式II的基團(tuán) 其中B為C1-C8亞烷基；q為0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(C6-C14芳基)的芳基為苯基，X、Y和Z的所述-(CH2)q-C(＝O)R9和所述-(CH2)q-SO2R9的R9均為苯基，且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)的芳氧基為苯氧基，其中所述X、Y和Z各自任選如以上權(quán)利要求8所述獨(dú)立地被取代。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3為如下所示的式II的基團(tuán) 其中B為C1-C8亞烷基；q為0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(3-10元)雜環(huán)烷基的雜環(huán)烷基選自吡咯烷基和嗎啉基，其中所述X、Y和Z各自任選如以上權(quán)利要求8所述獨(dú)立地被取代。
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3為如下所示的式II的基團(tuán) 其中B為C1-C8亞烷基；q為0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(4-10元)雜芳基的雜芳基選自咪唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基和四唑基，其中所述X、Y和Z各自任選如以上權(quán)利要求8所述獨(dú)立地被取代。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為芳基或苯甲基。
13.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鹵素為氯且m為1。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，選自4-{[(1-氨基甲?；?2-苯基-乙基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-二甲基氨基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-嗎啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[苯甲基-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-叔丁基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺?；?-[4-(3-甲基-[1，2，4]惡二唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺?；?-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，4-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3，4-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，6-二氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，6-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-二氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；(R)-2-[聯(lián)苯-2-基甲基-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(2-苯磺?；谆?苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，3-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3，5-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，3，6-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-3-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，4-二氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氟-3-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，4，5-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，4，6-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氯-4-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[3-(4-氟-苯氧基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2′-氰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2-羥基-5-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(2，5-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-溴-2-氟-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3-甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3，5-二甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-三氟甲基硫烷基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-苯甲酰基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-丁氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(3-苯甲氧基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-吡唑-1-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-乙基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-N-丁基-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-(4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸2-氧代-2-苯基-乙基酯；(R)-2-[(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-苯甲?；?苯甲基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[3-(2-氟-苯氧基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(3，5-二甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺?；?-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氰基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2，3，4-三氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(3-溴-苯磺酰基)-(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[苯磺?；?(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(4-溴-苯磺?；?-(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(甲苯-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(2，4-二氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3，5-二氟-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-氯-3-硝基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(5-氟-2-甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2，3-二氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(4-溴-2-甲基-苯磺?；?-(氨基甲?；?苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2-三氟甲氧基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-異丙基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(4-丙基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；和(R)-4-{[(氨基甲?；?苯基-甲基)-(3-硝基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；及其藥學(xué)可接受的鹽。
15.一種用于治療哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的藥物組合物，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病、伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血、淀粉樣腦血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知損傷和唐氏綜合癥，所述藥物組合物包括一定量有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生或治療該疾病及病癥的如權(quán)利要求1所述的化合物、和藥學(xué)可接受的載劑。
16.一種治療哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自阿茲海默氏病、伴隨淀粉樣變性的遺傳性腦出血、淀粉樣腦血管病、朊病毒介導(dǎo)的疾病、包涵體肌炎、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、頭部創(chuàng)傷、輕度認(rèn)知損傷和唐氏綜合癥，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用一定量有效抑制Aβ-肽產(chǎn)生或治療該疾病及病癥的如權(quán)利要求1所述的化合物。
17.一種治療哺乳動(dòng)物中與Aβ-肽產(chǎn)生有關(guān)的疾病或病癥的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用(a)如權(quán)利要求1所述的化合物；和(b)記憶增強(qiáng)劑、抗抑郁劑、抗焦慮藥、抗精神病藥、睡眠失調(diào)劑、抗炎癥劑、抗氧化劑、膽固醇調(diào)節(jié)劑、組胺(H2)拮抗劑或抗高血壓劑；其中以上的活性劑“a”和“b”是以使該組合物有效治療該疾病或病癥的量存在。
18.一種用于治療與Notch訊息傳遞路徑的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的式I的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述疾病或病癥選自癌癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、炎癥、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫疾病和移植排斥。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述疾病或病癥選自癌癥。
21.一種治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自癌癥、動(dòng)脈硬化癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、炎癥、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫疾病和移植排斥，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用一定量有效調(diào)節(jié)Notch訊息傳遞路徑或治療該疾病或病癥的如權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/18GK1938266SQ200580010639
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月1日
發(fā)明者M·A·布羅德尼, K·J·科夫曼 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品有限公司