專利名稱：透析用固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于配制血液透析等的血液凈化療法中使用的含有碳酸氫鹽的透析液的含有電解質(zhì)成分和pH調(diào)節(jié)劑的透析用固體制劑。
背景技術(shù)：
對慢性腎功能不全患者等進(jìn)行的血液凈化療法中，最一般的療法是血液透析療法(人工透析療法)。血液透析治療法的目的，除了清除廢物、除去水分以外，還要進(jìn)行改善血清電解質(zhì)濃度、糾正酸堿平衡等。由于機(jī)體內(nèi)的堿劑碳酸氫根離子是小分子，經(jīng)透析被清除，因此為了預(yù)防重度的低碳酸氫根離子血癥的發(fā)生，在使用的透析液中需要含大量的堿劑。因此，作為堿劑當(dāng)然最適合的是碳酸氫鹽，但是碳酸氫鹽透析液中，碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子反應(yīng)，生成不溶性化合物(碳酸鈣、碳酸鎂等金屬碳酸鹽)，不穩(wěn)定，并且細(xì)菌容易繁殖，因此有長期保存困難等的問題。
因此，確立了利用醋酸在肝臟中代謝轉(zhuǎn)化為重碳酸鹽這一點(diǎn)，以補(bǔ)充堿劑的方法，由于能夠提供穩(wěn)定的透析液，開始使用以醋酸鹽作為堿劑的醋酸透析液。結(jié)果，能夠設(shè)定高堿濃度，能夠補(bǔ)充充分的重碳酸鹽，而另一方面，由于醋酸有血管擴(kuò)張和心功能的抑制作用，對于醋酸代謝遲緩的醋酸不耐受癥患者，由醋酸引起的透析不均衡癥候群的惡化和透析中血液中的CO2在透析液中大量損耗，因此出現(xiàn)了產(chǎn)生呼吸抑制等的問題。
之后，隨著透析患者的增加和糖尿病等的對象患者的增加，透析不均衡癥候群的發(fā)病頻率和重癥度增多，并且對于即使在普通的透析患者中透析中的不愉快感輕微的無癥候透析的要求增多，由于非常懷疑醋酸的參與是這些癥狀的原因，因此透析的主流從使用醋酸鹽作為堿劑的醋酸透析轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂锰妓釟溻c的重碳酸鹽透析。
一般地，重碳酸鹽透析是由含有鈣離子和鎂離子等的電解質(zhì)成分、pH調(diào)節(jié)劑和/或葡萄糖的固體制劑“A劑”和含有作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉的固體制劑“B劑”這兩種制劑構(gòu)成的。這是為了防止碳酸氫根離子與鈣離子、鎂離子反應(yīng)而生成不溶性化合物即金屬碳酸鹽。
并且，現(xiàn)在市售的含有碳酸氫鈉的透析制劑的組成如下所示，現(xiàn)在的情況是雖然叫碳酸氫鈉透析制劑，作為pH調(diào)節(jié)劑的醋酸和醋酸鈉等雖然不如以前的醋酸透析高，但仍加入2～12mEq/L的醋酸。
Na+120～150 mEq/LK+0.5～3.0 mEq/LCa+1.5～4.5 mEq/LMg+0～2.0mEq/LC1-90～135 mEq/LHCO3-20～3 5 mEq/LCH3COO-2.0～12 mEq/L葡萄糖0～2.5g/L最初，考慮作為pH調(diào)節(jié)劑添加大約2～12mEq/L的醋酸或醋酸鈉是沒有問題的，但是由于醋酸本來是在機(jī)體內(nèi)幾乎不存在的(0.1mEq/L以下)，最近隨著透析的長期化，就產(chǎn)生了考慮是由醋酸引起的在透析中表現(xiàn)出頭痛、血壓降低等的臨床癥狀的問題。并且，由于透析器的性能提高等，對醋酸過度負(fù)荷的循環(huán)器官產(chǎn)生不良影響，認(rèn)識(shí)到了醋酸的毒性如醋酸不耐受癥等是比預(yù)想更嚴(yán)重的。
以往公知的技術(shù)是關(guān)于為防止使用時(shí)的鈣、鎂的碳酸鹽沉淀，而使用檸檬酸、檸檬酸鈉的制劑的技術(shù)(專利文獻(xiàn)1)，但是沒有公開關(guān)于不含有醋酸的制劑(以下稱不含醋酸鹽制劑)配方。并且，關(guān)于不含醋酸鹽制劑的技術(shù)，雖然也有已經(jīng)公開的(專利文獻(xiàn)2和3)，但是關(guān)于成分均勻且保存穩(wěn)定性(特別是長期保存穩(wěn)定性)優(yōu)異的制劑，卻沒有公開。并且，以制造將碳酸氫鈉和電解質(zhì)收納至一室的一劑型透析用制劑為目的，公開了使用檸檬酸作為固體有機(jī)酸的制造方法(專利文獻(xiàn)3～7)，但是，是同時(shí)使用醋酸鈉的制造方法。
為此，要求開發(fā)出將醋酸完全除去，可以在和以往同樣的生理?xiàng)l件下使用的透析用固體制劑。
專利文獻(xiàn)1特開平10-87478號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開2003-339853號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3特開2003-104869號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4特開平6-335527號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5特開平6-335528號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6特開平8-092070號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7特開平8-092071號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8特開平8-169836號(hào)公報(bào)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供完全不含有醋酸，其他電解質(zhì)的組成在實(shí)質(zhì)上和以往的透析制劑相同，使用時(shí)的配制方法也相同，并且成分均勻性、保存穩(wěn)定性優(yōu)異的透析用固體制劑和其制造方法。
本發(fā)明人為解決上述問題進(jìn)行了專心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過利用含有如下兩種制劑由含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)以及醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽、平均粒徑約為100μm～1500μm的粒子組成的固體制劑(A)和含有碳酸氫鈉的固體制劑(B)的透析用固體制劑，可以解決上述課題，而完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及包含如下的透析用固體制劑及其制造方法(1)一種透析用固體制劑，其含有如下兩種制劑包括含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)以及醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽、平均粒徑約為100μm～1500μm的粒子的固體制劑(A)和含有碳酸氫鈉的固體制劑(B)，(2)如上述1所述的透析用固體制劑，其中，醋酸以外的有機(jī)酸是選自由檸檬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、抗壞血酸、草酰乙酸、葡糖酸、異檸檬酸、蘋果酸和丙酮組成的組中的至少一種有機(jī)酸，(3)如上述1所述的透析用固體制劑，其中，固體制劑(A)中包括含有氯化鈉的核粒子，該核粒子包含由含有選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種以上的電解質(zhì)的包衣層包被的粒子，該粒子多個(gè)相互結(jié)合，(4)如上述1所述的透析用固體制劑的制造方法，包括通過如下工序制造固體制劑(A)在含有氯化鈉的核粒子上，噴霧含有選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種電解質(zhì)的水溶液，并使其干燥的工序(1)，和將由工序(1)得到的粒子與含有檸檬酸和/或其鹽的粒子混合的工序(2)，(5)如上述1所述的透析用固體制劑的制造方法，包括通過在含有氯化鈉的核粒子上噴霧含有選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其的水溶液，并使其干燥的工序，制造固體制劑(A)，(6)如上述1所述的透析用固體制劑，其中，在固體制劑(A)中包含如下兩種粒子含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)、且該電解質(zhì)均勻分布在粒子整體中的第1粒子、和含有醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽的第2粒子，(7)如上述1所述的透析用固體制劑，其中，在固體制劑(A)中，含有如下粒子其為含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽的粒子，該電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽均勻分布在粒子整體中，(8)如上述1所述的透析用固體制劑的制造方法，包括通過如下工序制造固體制劑(A)將含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種電解質(zhì)的水溶液噴霧干燥，得到制粒物的工序(1)，和將該制粒物與含有檸檬酸和/或其鹽的粒子混合的工序(2)，和(9)如上述1所述的透析用固體制劑的制造方法，包括通過將含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種的電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其的水溶液噴霧干燥的工序，制造固體制劑(A)。
發(fā)明效果本發(fā)明的透析用固體制劑的特征是完全不使用醋酸和醋酸鹽，而是使用在機(jī)體內(nèi)存在的酸，即有機(jī)酸(例如檸檬酸)和/或有機(jī)酸鹽(例如檸檬酸鈉)。由此，可以配制不含醋酸鹽的碳酸氫鈉透析液。
相對于以往的透析用固體制劑中含有醋酸和/或醋酸鹽，本發(fā)明的透析用固體制劑完全不含有醋酸和醋酸鹽，而是含有以碳酸氫鈉為主的堿劑，因此是生理學(xué)上更容許的處方，可以防止透析患者(特別是醋酸不耐受患者)等受到由醋酸引起的不良影響。并且，本發(fā)明的透析用固體制劑，含量均勻性良好、保存穩(wěn)定性優(yōu)異、在實(shí)施透析療法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中可以保存足夠的量。
另外，本發(fā)明的透析用固體制劑中，經(jīng)噴霧干燥制粒法制造的固體制劑(A)中含有的制粒物，是電解質(zhì)均勻分布的制粒物，溶解性沒有變動(dòng)。并且，由于使用固體有機(jī)酸和/或其鹽作為有機(jī)酸和/或其鹽，故制粒物的強(qiáng)度提高，具有抑制在運(yùn)輸和儲(chǔ)存時(shí)產(chǎn)生微粉的效果。
并且，本發(fā)明的透析用固體制劑的特征是，完全不使用醋酸和醋酸鹽，而是使用在機(jī)體內(nèi)也存在的酸，即固體有機(jī)酸和/或其鹽。由此，能夠配制不含醋酸鹽的碳酸氫鈉透析液。
另外，本發(fā)明的透析用固體制劑，是將以往含有的2.0mEq/mL～12mEq/mL的醋酸鈉置換成當(dāng)量的有機(jī)酸鹽，并且將醋酸置換成固體有機(jī)酸，因此在配制時(shí)不產(chǎn)生沉淀，并且其他電解質(zhì)(鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、碳酸氫根離子)的濃度和以往的透析用劑完全相同，并且安全性優(yōu)異的透析制劑。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的透析用固體制劑為用于溶解于水配制含有碳酸氫鈉的透析液的固體制劑，含有以下的固體制劑(A)和固體制劑(B)。
固體制劑(A)是包括含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)、和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽，平均粒徑約為100μm～1500μm的粒子的固體制劑。
固體制劑(B)是含有碳酸氫鈉的固體制劑。
本發(fā)明中，固體制劑(A)含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)和作為pH調(diào)節(jié)劑的醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽。固體制劑(A)優(yōu)選含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和氯化鎂。并且，固體制劑(A)還可以含有葡萄糖。
固體制劑(A)中的粒子的平均粒徑是含有上述粒子和其他粒子的固體制劑(A)中的所有粒子的平均粒徑，優(yōu)選約為100μm～1500μm。從含量均勻性的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選約為100μm～800μm，最優(yōu)選約為180μm～800μm。
在固體制劑(A)中含有多種粒子(包含粒子)時(shí)，優(yōu)選這些粒子均勻混合。
作為本發(fā)明中的粒子，可以含有通過各種公知的制粒方法得到的制粒物和其結(jié)合物、或僅僅粉末等的粒子。這些粒子，優(yōu)選在固體制劑(A)中均勻混合，優(yōu)選在固體制劑(A)中含有的至少一種的粒子是均勻混合的。
至少一種的粒子含有制粒物時(shí)，優(yōu)選該制粒物中，含有氯化鈉的核粒子被含有選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)的包衣層包被的粒子。
含有氯化鈉的核粒子，是由含有氯化鈉的化合物構(gòu)成的粒子。該核粒子只要含有氯化鈉即可，可以是由氯化鈉單獨(dú)構(gòu)成的粒子，或除氯化鈉以外還含有醋酸以外的有機(jī)酸(例如，檸檬酸等)和/或其鹽(例如，檸檬酸鈉)也可以。
核粒子的平均粒徑?jīng)]有特別的限制，通常平均粒徑約為15μm～700μm。
含有選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)的包衣層，是實(shí)質(zhì)地包被核粒子的層，但未必完全包被核粒子也可以。該包衣層除了上述的各種成分以外，還可以含有醋酸以外的有機(jī)酸(例如，檸檬酸等)和/或醋酸以外的有機(jī)酸鹽(例如，檸檬酸鈉等)。并且，優(yōu)選該包衣層具有所含電解質(zhì)的含量均勻性。
本發(fā)明中，優(yōu)選上述粒子多個(gè)相互結(jié)合。作為粒子多個(gè)相互結(jié)合的形態(tài)，考慮有首先生成所有核粒子的表面單獨(dú)經(jīng)包衣層包被的粒子，接著該粒子相互通過包衣層結(jié)合的情況、或者首先粒子相互附著，在其上形成包衣層的情況、或者這些結(jié)合的粒子相互進(jìn)一步通過包衣層結(jié)合的情況等。并且，盡管在核粒子的表面形成包衣層，但是到最后有可能存在單獨(dú)存在的粒子，在形成本發(fā)明的目的，即成分的均勻性和保存穩(wěn)定性優(yōu)異的透析用固體制劑方面，任何一種都有同樣的效果。
作為本發(fā)明中優(yōu)選的電解質(zhì)組成的一個(gè)例子，例舉含有氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、碳酸氫鈉和檸檬酸的組成。并且，該組成中還可以混合葡萄糖和/或檸檬酸鈉。各電解質(zhì)的組合物的優(yōu)選混合量可以適當(dāng)確定，使得當(dāng)稀釋至作為透析液合適的濃度時(shí)落在如下表的范圍內(nèi)。
Na+120～160 mEq/LK+0.5～3.0 mEq/LCa+1.5～4.5 mEq/LMg+0～2.0mEq/LCl-90～1 35 mEq/LHCO3-20～3 5 mEq/L有機(jī)酸離子 2.0～20 mEq/L葡萄糖 0～2.5g/L作為本發(fā)明使用的醋酸以外的有機(jī)酸，優(yōu)選固體有機(jī)酸，優(yōu)選選自由檸檬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、抗壞血酸、草酰乙酸、葡糖酸、異檸檬酸、蘋果酸和丙酮酸組成的組中的一種以上的有機(jī)酸。其中，特別優(yōu)選檸檬酸。
本發(fā)明的透析用固體制劑中，優(yōu)選以使作為透析液配制時(shí)的pH約為7.0～7.6時(shí)的量含有有機(jī)酸。
使用檸檬酸作為有機(jī)酸時(shí)，本發(fā)明的透析用固體制劑中，優(yōu)選以將使用時(shí)的pH調(diào)節(jié)至約為7.2～7.4所需的量含有檸檬酸。檸檬酸含量，根據(jù)固體制劑(B)中含有的碳酸氫鈉的量來進(jìn)行適當(dāng)?shù)拇_定。
本發(fā)明的透析用固體制劑中，通常優(yōu)選以使得作為透析液配制時(shí)透析液中檸檬酸離子的濃度為2～20mEq/mL的量含有檸檬酸和/或其鹽。
作為醋酸以外的有機(jī)酸的鹽，優(yōu)選固體有機(jī)酸鹽，優(yōu)選選自由檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、葡糖酸、葡糖酸鈣、葡糖酸鈉、葡糖酸鉀、葡糖酸鎂、丙酮酸鈉和丙酮酸鉀組成的組中的一種以上的有機(jī)酸鹽。其中，特別優(yōu)選檸檬酸鈉。
使用檸檬酸鈉作為醋酸以外的有機(jī)酸鹽時(shí)，以將使用時(shí)的pH調(diào)節(jié)至約7.2～7.4所需的量添加即可，這個(gè)量是依存于固體制劑(B)中含有的碳酸氫鈉的量。
本發(fā)明的固體制劑(B)只要是含有碳酸氫鈉的固體制劑就沒有特別的限制，碳酸氫鈉的含量，在稀釋至作為透析液適合的濃度時(shí)，優(yōu)選碳酸氫鈉來源的鈉在約120～160mEq的范圍。固體制劑(B)還可以進(jìn)一步含有醋酸以外的有機(jī)酸的鹽。并且，固體制劑(B)還可以含有葡萄糖。
并且，本發(fā)明的透析用固體制劑，可以是由固體制劑(A)、固體制劑(B)和另外的含有葡萄糖的固體制劑構(gòu)成的。
作為本發(fā)明的透析用固體制劑的制造方法，可以使用各種公知的透析用固體制劑的一般制粒方法，例舉例如，流化床制粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒法、雙罐式攪拌制粒法等的攪拌制粒法、擠出制粒法等濕法制粒方法。其中，優(yōu)選使用流化床制粒法，更優(yōu)選使用轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒法。
本發(fā)明的制造方法中，優(yōu)選通過如下工序制造固體制劑(A)在含有氯化鈉的核粒子上噴霧含有選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種電解質(zhì)的水溶液、并使其干燥的工序(1)、和將由工序(1)得到的粒子與含有檸檬酸和/或其鹽的粒子混合的工序(2)。含有檸檬酸和/或其鹽的粒子，不僅可以包括經(jīng)過制粒工序的那些，還可以含有單純的檸檬酸和/或其鹽的粉末等。
上述核粒子和/或上述水溶液，可以含有檸檬酸和/或其鹽。
另外，在上述工序(2)中、或工序(2)后，還可以包括混合葡萄糖的工序。
關(guān)于本發(fā)明的其他的制造方法，優(yōu)選通過在含有氯化鈉的核粒子上噴霧含有氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀和檸檬酸的水溶液、并使其干燥的工序，制造固體制劑(A)。在水溶液中，可以含有檸檬酸鹽。并且，在這個(gè)工序后，還可以包括混合葡萄糖的工序。
在本發(fā)明的制造方法中使用的上述核粒子可以含有檸檬酸和/或其鹽，并且，使用的上述水溶液在含有上述的各成分中的任意一種以上以外，還可以加入醋酸以外的有機(jī)酸(例如，檸檬酸)和/或醋酸以外的有機(jī)酸的鹽(例如，檸檬酸鈉)作成水溶液。
作為本發(fā)明的其他形態(tài)，固體制劑(A)含有(i)含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)、并且該電解質(zhì)在整體中均勻分布的第1粒子和含有醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽的第2粒子，或(ii)含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽、并且該電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽在粒子整體中均勻分布的粒子。
電解質(zhì)在粒子整體中均勻分布，或者，電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽在粒子整體中均勻分布是指，取出該粒子的任意一部分，當(dāng)測定其成分組成時(shí)，與所選取部分無關(guān)，其成分組成為恒定的。
上述粒子，除了含有上述的電解質(zhì)成分以外，還可以含有醋酸以外的有機(jī)酸(例如，檸檬酸)和/或其鹽(例如，檸檬酸鈉)。并且，還可以含有葡萄糖。
作為本發(fā)明的透析用固體制劑的制造方法，可以使用在透析用固體制劑制造時(shí)可以使用的各種公知的噴霧干燥制粒法。
本發(fā)明中使用噴霧干燥制粒法的裝置，只要是一般的噴霧干燥裝置即可，也可以是流化床制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒等的可以形成流化床和進(jìn)行噴霧干燥的裝置。優(yōu)選使用能夠有效地噴霧干燥的噴霧干燥裝置。在固體碳酸氫鈉透析用制劑的噴霧干燥制粒中，可以在要噴霧的電解質(zhì)溶液中溶解除了醋酸以外的有機(jī)酸(例如，檸檬酸等)和/或除了醋酸鹽以外的有機(jī)酸鹽(例如，檸檬酸鹽等)，另外也可以同時(shí)溶解葡萄糖進(jìn)行噴霧干燥。葡萄糖受水分和熱的影響在一般的濕法制粒中可能被著色，但通過本發(fā)明的噴霧干燥，由于在瞬時(shí)間制粒、干燥并向裝置外排出，具有不易產(chǎn)生這種著色的優(yōu)點(diǎn)。并且，可以在最后混合葡萄糖，也可以在透析液配制時(shí)添加適量。
在本發(fā)明的制造方法中，優(yōu)選通過以下工藝制造固體制劑(A)噴霧干燥含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種的電解質(zhì)的水溶液，得到第1粒子的工序(1)、和將該粒子與含有檸檬酸和/或其鹽的第2粒子混合的工序(2)。
對于含有檸檬酸和/或其鹽的第2粒子，不僅可以包括經(jīng)過制粒工序的那些，也可以含有單純的檸檬酸和/或其鹽的粉末等。
上述的水溶液除了含有上述的各成分中任意一種以上以外，還可以添加醋酸以外的有機(jī)酸(優(yōu)選檸檬酸)和/或其鹽(優(yōu)選檸檬酸鈉)作成水溶液。
并且，上述水溶液中還可以溶解葡萄糖。或者，在工序(2)中，或工序(2)后，可以混合葡萄糖。
在本發(fā)明的制造工序中，要噴霧的液滴的直徑調(diào)整，可以通過增加溶解有電解質(zhì)的水溶液的濃度、加快噴霧器的噴霧速度、或者降低噴霧器的空氣壓力來減小液滴的直徑，相反地，可以通過降低上述電解質(zhì)水溶液的濃度、減慢噴霧器的噴霧速度、或者提高噴霧器的噴霧空氣壓力來增大液滴的直徑。
要噴霧的電解質(zhì)水溶液濃度過稀時(shí)噴霧干燥時(shí)間長，而過濃時(shí)容易形成粗大的粒子。
檸檬酸等的固體有機(jī)酸和/或其鹽，由于具有提高噴霧干燥粒子的強(qiáng)度、抑制運(yùn)輸和儲(chǔ)存時(shí)微粉發(fā)生的效果，因此優(yōu)選使用與其他的電解質(zhì)一起溶解的固體有機(jī)酸和/或其鹽的水溶液時(shí)進(jìn)行噴霧干燥制粒。并且，在電解質(zhì)溶液噴霧干燥制粒后，即使混合上述粉末，也可以制造出均勻、穩(wěn)定性優(yōu)異的透析用固體制劑。
本發(fā)明的透析用固體制劑，通常作為總含量以約0.8～1.5重量％的濃度溶解于透析用水中。
以下，例舉實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。另外，本發(fā)明不限定于以下例舉的實(shí)施例。
實(shí)施例1將氯化鉀24.4重量份，氯化鈣30.1重量份，氯化鎂16.6重量份及檸檬酸83.9重量份，完全溶解于253.9重量份的凈化水中，制成水溶液。于進(jìn)氣溫度80℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，將上述水溶液對在轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中流動(dòng)的平均粒徑為300μm的氯化鈉1000重量份進(jìn)行噴霧，并使其干燥，得到平均粒徑為500μm的顆粒狀粒子。將此顆粒狀粒子進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
然后，相對于固體制劑(A)1155重量份，分別將碳酸氫鈉385重量份及葡萄糖164重量份進(jìn)行鋁包裝，分別作為固體制劑(B)及葡萄糖固體制劑，得到透析用固體制劑。
實(shí)施例2將氯化鉀24.4重量份，氯化鈣30.1重量份，氯化鎂16.6重量份及檸檬酸26.2重量份，完全溶解于196.1重量份的凈化水中，制成水溶液。于進(jìn)氣溫度80℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述水溶液對在轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中流動(dòng)的平均粒徑為300μm的氯化鈉1000重量份和檸檬酸鈉88.3重量份的混合粉末進(jìn)行噴霧，并使其干燥，得到平均粒徑為500μm的顆粒狀粒子。將此顆粒狀粒子進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
然后，相對于固體制劑(A)1186重量份，分別將碳酸氫鈉385重量份及葡萄糖164重量份進(jìn)行鋁包裝，分別作為固體制劑(B)及葡萄糖固體制劑，得到透析用固體制劑。
實(shí)施例3
將氯化鉀24.4重量份，氯化鈣30.1重量份，氯化鎂16.6重量份，檸檬酸鈉88.3重量份和檸檬酸83.9重量份，完全溶解于2400重量份的凈化水中，制成水溶液。于進(jìn)氣溫度80℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述水溶液對在轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中流動(dòng)的平均粒徑為300μm的氯化鈉1000重量份進(jìn)行噴霧，并使其干燥，得到平均粒徑為500μm的顆粒狀粒子。將此顆粒狀粒子進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
實(shí)施例4將氯化鉀24.4重量份，氯化鈣30.1重量份，氯化鎂16.6重量份及檸檬酸鈉88.3重量份，完全溶解于1750重量份的凈化水中，制成水溶液。于進(jìn)氣溫度80℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述水溶液對在轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中流動(dòng)的平均粒徑為300μm的氯化鈉1000重量份進(jìn)行噴霧，并使其干燥，得到平均粒徑為500μm的顆粒狀粒子。將此顆粒狀粒子進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
實(shí)施例5與實(shí)施例1同樣的，將氯化鈉的核粒子用氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂及檸檬酸包被，得到顆粒狀粒子(平均粒徑為500μm)。
另外配制25w/w％的葡萄糖水溶液1000g。將平均粒徑為180μm的葡萄糖粉末1000重量份加入轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中，于進(jìn)氣溫度60℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述葡萄糖水溶液500g對流動(dòng)的葡萄糖粒子進(jìn)行噴霧，得到平均粒徑為約450μm的葡萄糖粒子。向上述的顆粒狀粒子2221.9重量份中添加葡萄糖粒子315重量份后，用V型混合機(jī)混合，并進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
實(shí)施例6
將氯化鉀24.4重量份，氯化鈣30.1重量份，氯化鎂16.6重量份及檸檬酸26.2重量份，完全溶解于253.9重量份的凈化水中，制成水溶液。于進(jìn)氣溫度80℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述水溶液對在轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中流動(dòng)的平均粒徑為約300μm的氯化鈉1000重量份進(jìn)行噴霧，并使其干燥，得到平均粒徑為約500μm的顆粒狀粒子。將此顆粒狀粒子進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
將碳酸氫鈉385重量份和檸檬酸鈉88.3重量份用V型混合機(jī)(V20，德壽制作所制)混合，得到另外的粒子組合物。將該粒子組合物進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(B)。
實(shí)施例7將氯化鉀24.4重量份，氯化鈣30.1重量份，氯化鎂16.6重量份完全溶解于170重量份的凈化水中，制成水溶液。于進(jìn)氣溫度80℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述水溶液對在轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中流動(dòng)的平均粒徑為約300μm的氯化鈉1000重量份和檸檬酸83.9重量份的混合粉末進(jìn)行噴霧，并使其干燥，得到平均粒徑為500μm的顆粒狀粒子。將此顆粒狀粒子進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
另外，相對于固體制劑(A)1111重量份，分別將碳酸氫鈉470重量份及葡萄糖164重量份進(jìn)行鋁包裝，分別作為固體制劑(B)及葡萄糖固體制劑，得到透析用固體制劑。
實(shí)施例8使用與實(shí)施例1同樣的方法得到固體制劑(A)。
將檸檬酸鈉88.3重量份溶解于50重量份的水中，制成水溶液。于進(jìn)氣溫度60℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，用上述水溶液對在轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中流動(dòng)的碳酸氫鈉385重量份進(jìn)行噴霧，并使其干燥，得到平均粒徑約250μm的顆粒狀粒子，進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(B)。
試驗(yàn)例1從上述的實(shí)施例1～8中得到的各試樣的固體制劑(A)中，任意取三次，每次10g，將其各自溶解于水，制成50ml的水溶液。測定在該水溶液中的各成分含量，表1表示測定的含量的平均值相對于理論值的比例(％)和CV(％)(變差系數(shù))。
另外，鈉和鉀用火焰光度計(jì)測定，鈣、鎂用離子色譜法測定，檸檬酸用HPLC-UV測定，氯用硝酸銀滴定法測定，葡萄糖用旋光計(jì)測定。測定結(jié)果如表1所示。
表1中，對于全部試樣而言，各成分的含量和均勻性良好。


平均值±CV(％)試驗(yàn)例2將實(shí)施例1、實(shí)施2和實(shí)施例5～8的固體制劑(A)，各取50g樣品，填充至鋁包裝容器中，對于各實(shí)施例，制作穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品各15個(gè)樣品。將穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品，在40℃、濕度為75％的條件下保存，在保存開始時(shí)和一個(gè)月后，測定穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品中的固體制劑的性狀和含量。表2表示性狀和含量的測定結(jié)果。從表2的結(jié)果明顯可以看出，實(shí)施例1、2和5～8的任何一個(gè)的制劑在40℃、濕度為75％的條件下保存一個(gè)月后，保持了穩(wěn)定性。
表2

實(shí)施例9將氯化鈉1000重量份、氯化鉀24.4重量份，氯化鈣30.1重量份，氯化鎂16.6重量份及檸檬酸83.9重量份，完全溶解于2重量份的凈化水中，制成水溶液。在噴霧干燥制粒機(jī)(ニユ一スピ一ドドライヤSTREA-1型，パウレツク制)中，于進(jìn)氣溫度120℃，排氣溫度80℃條件下，進(jìn)行使用上述水溶液的噴霧干燥制粒。其結(jié)果得到平均粒徑為約500μm的顆粒狀粒子。將此顆粒狀粒子進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
然后，相對于固體制劑(A)1155重量份，將碳酸氫鈉385重量份進(jìn)行鋁包裝，作為固體制劑(B)，從而得到包含固體制劑(A)和固體制劑(B)的透析用固體制劑。
實(shí)施例10將氯化鈉1000重量份、氯化鉀24.4重量份，氯化鈣30.1重量份，氯化鎂16.6重量份及檸檬酸26.2重量份，完全溶解于2625重量份的凈化水中，制成水溶液。在噴霧干燥制粒機(jī)(ニユ一スピ一ドドライヤSTREA-1型，パウレツク制)中，于進(jìn)氣溫度120℃，排氣溫度80℃條件下，進(jìn)行使用上述水溶液的噴霧干燥制粒。其結(jié)果得到具有平均粒徑為約500μm的顆粒狀粒子。將該顆粒粒子1097.3重量份與檸檬酸鈉88.3重量份用V型混合機(jī)混合約10分鐘，將該顆粒狀混合物進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
然后，相對于固體制劑(A)1186重量份，將碳酸氫鈉385重量份進(jìn)行鋁包裝，作為固體制劑(B)，從而得到包含固體制劑(A)和固體制劑(B)的透析用固體制劑。
實(shí)施例11和實(shí)施例9同樣地，得到顆粒狀粒子(平均粒徑為約500μm)。
另外配制25w/w％的葡萄糖水溶液1000g。將平均粒徑為180μm的葡萄糖粉末1000g加入轉(zhuǎn)動(dòng)流化床制粒機(jī)(MP-01、パウレツク社制)中，于進(jìn)氣溫度60℃，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)為300rpm的條件下，將上述葡萄糖水溶液500g對流動(dòng)的葡萄糖粒子進(jìn)行噴霧，得到平均粒徑為約450m的葡萄糖粒子。
向上述的顆粒狀粒子1155重量份中，添加葡萄糖粒子164重量份后，用V型混合機(jī)混合約十分鐘，將該顆粒狀混合物進(jìn)行鋁包裝，得到固體制劑(A)。
另外，相對于固體制劑(A)1314重量份，將碳酸氫鈉385重量份進(jìn)行鋁包裝，作為固體制劑(B)，從而得到包含固體制劑(A)和固體制劑(B)的透析用固體制劑。
試驗(yàn)例3從上述的實(shí)施例9～11中得到的各試樣的固體制劑(A)中，任意取三次，每次10g，將其各自溶解于水中，制成50ml的水溶液。測定在該水溶液中的各成分含量，表1表示測定的含量的平均值相對于理論值的比例(％)和CV(％)(變差系數(shù))。
另外，鈉和鉀用火焰光度計(jì)測定，鈣、鎂用離子色譜法測定，檸檬酸用HPLC-UV測定，氯用硝酸銀滴定法測定，葡萄糖用旋光計(jì)測定。
表3

平均值±CV％
由表3可以看出，對于所有的試樣，各成分的含量和均勻性均良好。
試驗(yàn)例4以實(shí)施例9～11的各樣品固體制劑(A)50g的填充量，進(jìn)行鋁包裝，在40℃，濕度為75％RH條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，在各測定時(shí)間點(diǎn)測定性狀和含量。粉末透析液的穩(wěn)定性結(jié)果(鋁包裝)如表4所示。
表4

產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的透析用固體制劑，可以在透析治療實(shí)施前溶解于水，作為透析液在醫(yī)療中使用。
權(quán)利要求
1.一種透析用固體制劑，其含有如下兩種制劑包括含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)以及醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽、平均粒徑約為100μm～1500μm的粒子的固體制劑(A)，和含有碳酸氫鈉的固體制劑(B)。
2.如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑，其中，醋酸以外的有機(jī)酸是選自由檸檬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、抗壞血酸、草酰乙酸、葡糖酸、異檸檬酸、蘋果酸和丙酮酸組成的組中的至少一種有機(jī)酸。
3.如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑，其中，固體制劑(A)中，包括含有氯化鈉的核粒子，該核粒子是被含有選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)的包衣層包被的粒子，該粒子多個(gè)相互結(jié)合。
4.一種制造如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑的方法，其中，通過以下工序制造固體制劑(A)在含有氯化鈉的核粒子上噴霧選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種電解質(zhì)的水溶液，并使其干燥的工序(1)，和將由工序(1)得到的粒子與含有檸檬酸和/或其鹽的粒子混合的工序(2)。
5.一種制造如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑的方法，其中，通過以下工序制造固體制劑(A)在含有氯化鈉的核粒子上噴霧含有選自由氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽的水溶液，并使其干燥。
6.如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑，其中，在固體制劑(A)中包含如下兩種粒子含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)、且該電解質(zhì)均勻分布在粒子整體中的第1粒子，和含有醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽的第2粒子。
7.如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑，其中，在固體制劑(A)中，含有如下粒子其為含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)，和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽的粒子，并且該電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽均勻分布在粒子整體中。
8.一種制造如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑的方法，其中，通過如下工序制造固體制劑(A)將含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種電解質(zhì)的水溶液噴霧干燥，得到制粒物的工序(1)，和將該制粒物與含有檸檬酸和/或其鹽的粒子混合的工序(2)。
9.一種制造如權(quán)利要求1所述的透析用固體制劑的方法，其中，通過如下工序制造固體制劑(A)將含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的至少一種電解質(zhì)和醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽的水溶液噴霧干燥。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于，提供完全不含有醋酸，其他的電解質(zhì)組成與以往的透析劑實(shí)質(zhì)上相同，使用時(shí)的配制方法也相同，并且成分的均勻性和保存穩(wěn)定性優(yōu)異的透析用固體制劑及其制造方法。本發(fā)明人為解決上述問題進(jìn)行了專心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過含有如下兩種制劑的透析用固體制劑，可以解決上述課題，從而完成了本發(fā)明包括含有選自由氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂和氯化鉀組成的組中的一種以上的電解質(zhì)以及醋酸以外的有機(jī)酸和/或其鹽、平均粒徑約為100μm～1500μm的粒子的固體制劑(A)和含有碳酸氫鈉的固體制劑(B)。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1938058SQ200580010729
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者甲斐俊哉, 片山直久, 橫江淳一, 佐藤誠 申請人:尼普洛株式會(huì)社