專利名稱：藥物輸送裝置的制作方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及防止和治療血管病的藥物/藥物組合的局部給藥，尤其涉及用于局部輸送來防止和治療損傷引起的血管病的藥物/藥物組合的管腔內醫(yī)療裝置，以及將藥物/藥物組合保持在管腔內醫(yī)療裝置上并防止對該醫(yī)療裝置產(chǎn)生損害的方法和裝置。本發(fā)明也涉及醫(yī)療裝置，包括支架，移植片，吻合裝置，血管周圍包裹物(perivascular wraps)，帶有藥物的縫線和U形釘，附著于那里用來治療和防止疾病以及使生物機體對醫(yī)療裝置介入機體的反應最小化或基本消除該反應的試劑和/或化合物。另外，藥物，試劑和/或化合物可以用于促進治愈和內皮化。本發(fā)明也涉及控制來自可植入醫(yī)療裝置的藥物、試劑和/或化合物洗脫速度的涂層。本發(fā)明也涉及用于局部輸送治療血管病藥物的藥物和藥物輸送系統(tǒng)。
相關技術的評述許多個體患有由于輸注心臟和其它主要器官的血管進行性堵塞引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病，。在該個體中更嚴重的血管堵塞常常引起高血壓，缺血性損傷，中風，或心肌梗塞。限制或阻塞冠狀動脈血流的粥樣硬化損傷是缺血性心臟病的主要原因。經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術是一種目的是增加通過動脈的血流的醫(yī)療方法。經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術是治療冠狀血管狹窄的主要方法。由于與冠狀動脈旁路手術相比其具有相對較高的成功率并具有最小的侵入性，因此該方法被越來越多地使用。與經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術相伴的局限在于該方法之后馬上產(chǎn)生的血管突然封閉和該方法之后逐漸產(chǎn)生的再狹窄。另外，再狹窄是接受隱靜脈旁路移植的病人的長期問題。急性堵塞的機制似乎包括幾個因素，可以由以下因素產(chǎn)生血管反沖引起的動脈封閉和/或沿新開放血管的受損長度上的血小板和纖維蛋白的沉淀。
經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術之后的再狹窄是一個由血管損傷起動的更緩慢的過程。多個過程，包括血栓形成，發(fā)炎，生長因子和細胞因子釋放，細胞增殖，細胞遷移和細胞外基質合成，其中的每一個都有助于再狹窄過程。
盡管并未完全理解再狹窄的確切機制，但是已經(jīng)識別了再狹窄的一般特征。在正常的動脈壁中，平滑肌細胞以低速增殖，約小于0.1％每天。血管壁上的平滑肌細胞以收縮表型存在，其特征在于收縮裝置占有百分之八十到九十的細胞質容積。內質網(wǎng)，高爾基體(Golgi)，和游離核糖體很少并且位于核周區(qū)。細胞外基質圍繞平滑肌細胞并且富含肝素樣葡糖胺聚糖，其被認為用于將平滑肌細胞保持在收縮表型狀態(tài)中(Campbell和Campbell，1985)。
在血管成形術期間，當冠狀動脈內氣囊導管壓力膨脹時，血管壁中的平滑肌細胞和內皮細胞受損，從而引起血栓形成和發(fā)炎。從血小板釋放的諸如血小板衍生生長因子這樣的細胞衍生生長因子，堿性成纖維細胞生長因子，表皮生長因子，凝血酶等，或者直接來自于平滑肌細胞的侵入巨噬細胞和/或白細胞，在內側平滑肌細胞中引起增殖和遷移反應。這些細胞經(jīng)歷了從收縮表型到合成表型的變化，其特征在于僅僅少數(shù)收縮細絲束，大糙面內質網(wǎng)，高爾基體和游離核糖體。增殖/遷移通常在損傷后一至兩天內開始并且在其后的幾天達到最大(Campbell和Campbell，1987；Clowes和Schwartz，1985)。
子細胞遷移到動脈平滑肌的內膜層并且繼續(xù)增殖和分泌相當多數(shù)量的細胞外基質蛋白。增殖，遷移和細胞外基質合成繼續(xù)進行直到受損的內皮層被修復，此時內膜中的增殖減慢，這通常在損傷后的七至十四天內。新形成的組織被稱為新內膜。在接下來的三至六個月發(fā)生的進一步血管狹窄主要由于負性或縮窄性再塑(remodeling)。
局部增殖和遷移的同時，炎癥細胞附著到血管損傷部位。在損傷后三至七天內，炎癥細胞已經(jīng)遷移到血管壁的更深層。在利用氣囊損傷或支架植入的動物模型中，炎癥細胞可能在血管損傷部位持續(xù)至少三十天(Tanaka等，1993；Edelman等，1998)。炎癥細胞因此存在并且可以有助于急性期和慢性期的再狹窄。
用于再狹窄中假定抗增殖作用的多種試劑已經(jīng)被檢驗并在實驗動物模型中顯示了某些活性。顯示為成功減少動物模型中內膜增生程度的一些試劑包括肝素和肝素片段(Clowes，A.W.和Kamovsky M.，Nature26525-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.，46625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest.52611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res.58839-845，1986；Majesky等，Circ.Res.61296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol.137313-330，1990；Okada，T等，Neurosurgery2592-98，1989)，秋水仙素(Currier，J.W.等，Circ.8011-66，1989)，紫杉酚(Sollot，S.J等，J.Clin.Invest.951869-1876，1995)，血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(Powell，J.S.等，Science，245186-188，1989)，血管肽素(Lundergan，C.F.等，Am.J.Cardiol.17(增刊B)132B-136B，1991)，環(huán)孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl.，Acad.Sci.，852303，1988)，山羊抗兔PDGF抗體(Ferns，G.A.A.等，Science2531129-1132，1991)，特比萘芬(terbinafine)(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.2481167-1174，1989)，曲匹地爾(trapidil)(Liu，M.W.等，Circ.81.1089-1093，1990)，曲尼司特(tranilast)(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol.318327-332，1996)，γ干擾素(Hansson，G.K.和Holm，J.等，Circ.841266-1272，1991)，雷帕霉素(rapamycin)(Marx，S.O.等，Circ.Res.76412-417，1995)，類固醇(Colbum，M.D.等，J.Vasc.Surg.15510-518，1992)，也參考Berk，B.C.等，J.Am.Coll.Cardiol.17111B-117B，1991)，電離輻射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36767-775，1996)，融和毒素(Farb，A.等，Circ.Res.80542-550，1997)，反義寡核苷酸(Simons，M.等，Nature35967-70，1992)和基因運載體(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest.962260-2268，1995)。許多這些試劑已經(jīng)表明了體內平滑肌細胞上的抗增殖作用，這些試劑包括肝素和肝素結合物，紫杉酚，曲尼司特，秋水仙素，ACE抑制劑，融和毒素，反義寡核苷酸，雷帕霉素和電離輻射。因此，帶有平滑肌細胞抑制的不同機制的試劑可以在治療中用于減少內膜增生。
然而，與動物模型相比，嘗試通過全身性藥理方法在血管成形術患者中阻止再狹窄還遠未成功。盡管血小板抑制劑已有效用于防止血管成形術之后的急性再堵塞(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)，但阿司匹林-雙嘧達莫(aspirin-dipyridamole)，噻氯匹定(ticlopidine)，抗凝血治療(急性肝素，慢性華法林(warfarin)，水蛭素或水蛭肽)，血栓素受體拮抗作用，以及類固醇都不能有效用于防止再狹窄。血小板GP IIb/IIIa受體，拮抗劑，Reopro仍然在研究中，但Reopro還未顯示出用于血管成形術和支架術之后減少再狹窄的最終結果。其它仍未成功地用于防止再狹窄的試劑包括鈣通道拮抗劑，擬前列腺環(huán)素，血管緊張素轉化酶抑制劑，5-羥色胺受體拮抗劑，和抗增殖劑。然而必須全身地使用這些試劑，而且也許不可能達到獲得有效治療的劑量；抗增殖(或抗再狹窄)濃度可能超過這些試劑的已知毒性濃度，從而不能達到足夠的濃度來產(chǎn)生平滑肌抑制(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
已經(jīng)進行了另外的臨床實驗，這些實驗利用食用魚油補充劑或降膽固醇劑來防止再狹窄，這些實驗的效果顯示出沖突的或否定的結果，因此還沒有臨床上可獲得的用于防止血管成形術后的再狹窄(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993；Serruys，P.W.等，1993)的治療試劑。近來的研究表明抗脂質/抗氧化劑，普羅布考(probucol)可以有益于防止再狹窄，但是該項研究需要證實(Tardif等，1997；Yokoi等，1997)。目前普羅布考還未批準在美國使用，并且三十天的預治療期將妨礙其用于緊急血管成形術。另外，電離輻射的應用在減少或防止帶有支架的患者的血管成形術之后的再狹窄(Teirstein等，1997)方面已表現(xiàn)出良好的前景。然而由于目前沒有經(jīng)食品與藥物管理局批準的用于防止血管成形術后再狹窄的治療試劑，因此目前用于再狹窄的最有效治療是重復血管成形術，經(jīng)皮腔內斑塊旋切術或冠狀動脈旁路移植。
與全身藥物治療不同，支架已被證明有益于明顯減少再狹窄。典型地，支架是可膨脹氣囊有槽金屬管(通常但不限于不銹鋼)，當其在血管成形術冠狀動脈內膨脹時，通過剛性支撐架為動脈壁提供結構支撐。這種支撐有助于保持血管腔開放。在兩個隨機臨床實驗中，在經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術之后，通過增加最小內腔直徑和減少但不消除六個月時再狹窄的發(fā)生率，支架增加了血管成形術的成功率(Serruys等，1994；Fischman等，1994)。
另外，在支架植入后支架的肝素涂層似乎具有減少亞急性血栓形成的附加功效(Serruys等，1996)。因此，帶有支架的狹窄冠狀動脈的持續(xù)機械膨脹已經(jīng)顯示出了能夠提供防止再狹窄的一些措施，帶有肝素涂層的支架已經(jīng)表現(xiàn)出了在受損組織部位局部輸送藥物的可行性和臨床有效性。
如上所述，涂有肝素的支架的使用表現(xiàn)出局部輸送藥物的可行性和臨床有效性；然而，特殊的藥物或藥物組合附著到局部輸送裝置的方式將在該類型治療的效果中起到一定作用。例如，用于將藥物/藥物組合附著到局部輸送裝置的方法和材料應當不干擾藥物/藥物組合的運用。另外，使用的方法和材料應當是生物相容的并且在輸送中和給定期間內能將藥物/藥物組合保持在局部裝置上。例如，在局部輸送裝置的輸送期間藥物/藥物組合的去除可能潛在地導致裝置的失效。
因此，需要一種藥物/藥物組合以及相關的局部輸送裝置以用于防止和治療血管損傷導致的內膜增厚，該內膜增厚或者是生物學引起的，例如動脈粥樣硬化，或者是機械性引起的，例如通過經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術。另外，還需要在輸送和定位中將藥物/藥物組合保持在局部治療裝置上，以及保證藥物/藥物組合在給定期間以治療劑量釋放。
已經(jīng)提出了用于防止和治療損傷導致的內膜增厚的各種支架涂層和組分。這些涂層能夠自身減少支架向受損腔壁產(chǎn)生的刺激，因此減少了向血栓形成或再狹窄發(fā)展的趨勢?？蛇x擇地，涂層可以向減少平滑肌組織增殖或再狹窄的腔輸送藥物性/治療試劑或藥物。輸送試劑的機制在于試劑通過本體聚合物或通過聚合物結構中產(chǎn)生的孔擴散，或通過可生物降解涂層的降解。
據(jù)報導生物可吸收和生物穩(wěn)定組合物都可以用作支架的涂層。它們通常是聚合物涂層，該涂層或者包覆藥物性/治療試劑或藥物，例如雷帕霉素，紫杉醇等，或者將這種試劑粘合到表面，例如肝素涂層支架。這些涂層以多種方式用于支架，包括但不限于浸、噴或旋涂處理。
據(jù)報導可以用作支架涂層的一種生物穩(wěn)定材料是多氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已經(jīng)被用作移植物多年。這些均聚物在合理的溫度下不溶于任何溶劑，因此難以涂到小型醫(yī)療裝置上而同時保持這些裝置的重要特征(例如支架中的槽)。
帶有聚偏二氟乙烯均聚物制造的涂層并且包含用于釋放的藥物性/治療試劑或藥物的支架已經(jīng)被提出。然而，像多數(shù)晶狀體多氟均聚物一樣，不使它們經(jīng)受相當于聚合物熔解溫度的較高溫度，它們就難以像高質量薄膜一樣應用到表面上。
研制出下述用于可植入醫(yī)療裝置的涂層是有利的，該涂層能夠減少血栓形成、再狹窄或其它不利反應，其可以包括但不限于使用藥物性或治療試劑或藥物來獲得該效果，即使當這些帶涂層的裝置經(jīng)受到較低的最大溫度，其也可以獲得有效用于這些裝置的物理和機械性能。還有利的是，研制出與各種藥物、試劑和/或化合物結合的可植入醫(yī)療裝置，這些藥物、試劑和/或化合物治療疾病和最小化或基本消除活體對醫(yī)療裝置植入的反應。在一定條件下，研制出與各種藥物、試劑和/或化合物結合的可植入醫(yī)療裝置是有利的，這些藥物、試劑和/或化合物可以促進治愈和醫(yī)療裝置的內皮化。
研制出下述輸送裝置也是有利的，該輸送裝置允許帶涂層的可植入醫(yī)療裝置的輸送，同時不對涂層或醫(yī)療裝置本身產(chǎn)生不利影響。另外，這些輸送裝置應當為醫(yī)師提供容易和準確地在靶區(qū)域定位醫(yī)療裝置的手段。
研制出下述用于可植入醫(yī)療裝置的涂層也是有利的，該涂層允許來自可植入醫(yī)療裝置的藥物、試劑和/或化合物洗脫速度的準確控制。
研制出下述輸送裝置也是有利的，該輸送裝置提供了一種或多種試劑的釋放，所述試劑通過不同的分子機制而影響細胞增殖。
研制出下述輸送裝置也是有利的，該輸送裝置提供了一種或多種試劑的區(qū)域給藥，所述試劑用于治療粥樣硬化斑塊。

發(fā)明內容
根據(jù)本發(fā)明，雷帕霉素單獨或與其它藥物組合以用于治療易損斑塊的區(qū)域輸送克服了上面簡述的藥物、試劑和/或化合物局部輸送相關的缺點。
根據(jù)一個方面，本發(fā)明涉及治療血管疾病的藥物輸送系統(tǒng)。該藥物輸送系統(tǒng)包括藥物源，其包括治療劑量的用于治療粥樣硬化斑塊的至少一種試劑，和基于導管的藥物輸送機構，其可操作地與所述藥物源相關，以用于將治療劑量的所述至少一種試劑給藥到鄰近粥樣硬化斑塊損傷的外膜隙。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及治療血管疾病的方法，該方法包括將治療劑量的用于治療粥樣硬化斑塊的至少一種試劑給藥到鄰近粥樣硬化斑塊損傷的外膜隙。
藥物、試劑和/或化合物的各種組合可以用于治療各種狀況。例如，雷帕霉素和曲古抑菌素A可以用于治療或防止血管損傷之后的再狹窄。由于雷帕霉素和曲古抑菌素A通過不同的分子機制影響細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上組合時它們能夠通過不同的多重機制下調平滑肌細胞和免疫細胞的增殖(炎癥細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄活性。由曲古抑菌素A產(chǎn)生的西羅莫司(sirolimus)抗增殖活性的增強可以轉化為血管損傷之后血管再形成期間和其它血管手術過程期間抗再狹窄效果的增強，以及轉化為獲得抗再狹窄效果所需試劑量的減少。
曲古抑菌素A的局部血管應用(例如，通過基于支架或導管的輸送)可以依靠完全和有效地阻止人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖而阻止新內膜形成。雷帕霉素和曲古抑菌素A的組合(和其藥理分類中的其它試劑)表示一種新的治療組合，與單獨使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內膜增厚。與雷帕霉素加上曲古抑菌素A的簡單累加效應相比，不同劑量的組合可以導致附加地獲得新內膜生長的抑制。雷帕霉素和曲古抑菌素A的組合可以有效地針對其它心血管疾病，例如易損性粥樣硬化斑塊。
在另一示例性實施方案中，雷帕霉素可以與麥考酚酸(mycophenolic acid)組合使用。由于雷帕霉素和麥考酚酸通過不同的分子機制來影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時，它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性。
在另一示例性實施方案中，雷帕霉素可以與克拉屈濱(cladribine)組合使用。由于雷帕霉素和克拉屈濱通過不同的分子機制來影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時，它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性。基本上，雷帕霉素和克拉屈濱的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨使用或其效果的簡單累加相比，該組合更加有效。另外，與單獨使用雷帕霉素或克拉屈濱相比，不同劑量的組合可以導致新內膜生長的附加抑制。
在本發(fā)明的又一示例性實施方案中，雷帕霉素可以與托泊替康(topotecan)或其它拓樸異構酶I抑制劑組合使用，所述其它拓樸異構酶I抑制劑包括依立替康(irinotecan)，喜樹堿(camptothecin)和山梨醇注射劑(camptosar)和DX-8591f。由于雷帕霉素和托泊替康通過不同的分子機制來影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時，它們能夠通過不同的多重機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎癥細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄作用。基本上，雷帕霉素和托泊替康或其它拓樸異構酶I抑制劑的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨使用或其效果的簡單累加相比，該組合更加有效。另外，與單獨使用雷帕霉素或托泊替康相比，不同劑量的組合可以導致附加地獲得新內膜生長的抑制。
在本發(fā)明的又一示例性實施方案中，雷帕霉素可以與依托泊苷(etoposide)或其它細胞增殖抑制葡萄糖苷組合使用，所述其它細胞增殖抑制葡萄糖苷包括鬼臼毒素(podophyllotoxin)和其衍生物以及替尼泊苷(teniposide)。由于雷帕霉素和依托泊苷通過不同的分子機制來影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時它們能夠通過不同的多重復合機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎癥細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄作用。基本上，雷帕霉素和依托泊苷或包括鬼臼毒素和其衍生物以及替尼泊苷的其它細胞增殖抑制葡萄糖苷的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨使用或其效果的簡單累加相比，該組合更加有效。另外，與單獨使用雷帕霉素或依托泊苷相比，不同劑量的組合可以導致附加地獲得新內膜生長的抑制。
在本發(fā)明的又一示例性實施方案中，2-甲氧雌二醇(methoxyestradiol)或Panzem可以單獨使用或與雷帕霉素組合使用以防止血管損傷之后的再狹窄。由于雷帕霉素或西羅莫司和Panzem通過不同的分子機制抑制細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時，它們能夠通過不同的多重機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄作用。基本上，雷帕霉素和Panzem或其它雌激素受體調節(jié)劑的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨使用或其效果的簡單累加相比，該組合更加有效。另外，與單獨使用雷帕霉素或Panzem相比，不同劑量的組合可以導致附加地獲得新內膜生長的抑制。
該醫(yī)療裝置，藥物涂層，將本發(fā)明的藥物涂層或賦形物(vehicles)保持在其上的輸送裝置和方法利用材料的組合來治療疾病，和消除活體由于治療疾病或其它狀況的醫(yī)療裝置的植入而產(chǎn)生的反應。與全身輸送相比，藥物、試劑或化合物的局部輸送基本減少了藥物、試劑或化合物的潛在毒性同時增加了它們的效率。
藥物、試劑或化合物可以附著到任何數(shù)量的醫(yī)療裝置上以用于治療各種疾病。該藥物、試劑或化合物也可以被附著，以用于最小化或基本消除生物機體對用于治療個別狀況的醫(yī)療裝置介入的反應。例如，支架可以被引入以張開冠狀動脈或其他體腔，例如膽管。這些支架的引入導致了平滑肌細胞增殖效應和炎癥。因此，這些支架可以涂上藥物、試劑或化合物以消除這些反應。常規(guī)地用于特定類型手術的吻合裝置也可以導致平滑肌細胞增殖效應和炎癥。支架移植物和諸如動脈瘤旁路系統(tǒng)這樣的利用支架移植物的系統(tǒng)可以涂有藥物、試劑和/或化合物，這些藥物、試劑和/或化合物防止由這些裝置的介入導致的負面效應，同時促進治愈和結合。因此，這些裝置也可以涂有藥物、試劑和/或化合物以抑制這些反應。另外，諸如脈瘤旁路系統(tǒng)這樣的裝置可以涂有促進治愈和內皮化的藥物、試劑和/或化合物，從而減小內泄漏或其它類似現(xiàn)象的危險。
該藥物、試劑或化合物可以取決于醫(yī)療裝置的類型、醫(yī)療裝置介入的反應和/或待治療的疾病而變化，用于將藥物、試劑或化合物固定到醫(yī)療裝置的涂層或賦形物的類型也可以取決于多種因素而變化，包括醫(yī)療裝置的類型，藥物、試劑或化合物的類型和其釋放的速度。
為了產(chǎn)生效果，藥物、試劑或化合物在輸送和植入期間應當優(yōu)選地保持在醫(yī)療裝置上。因此，可以使用在藥物、試劑或化合物之間產(chǎn)生強力結合的各種涂層技術。另外，各種材料可以用作表面改性以防止藥物、試劑或化合物過早地離開。
可選擇地，用于帶涂層的可植入醫(yī)療裝置的輸送裝置可以經(jīng)過改進以最小化對涂層或裝置本身造成損壞的潛在危險。例如，可以對支架輸送裝置進行各種改進以減小展開自膨脹支架相關的摩擦力。具體而言，該輸送裝置可以涂有各種物質或包含這樣的特征，該特征能減小作用于帶涂層的支架的特定區(qū)域的力。
本發(fā)明的自膨脹支架輸送系統(tǒng)包括涂有一層熱解碳或類似物質的套管。該熱解碳層可以在支架區(qū)域或沿軸向的整個長度附著到套管的內腔。該熱解碳足夠硬以防止自膨脹支架嵌入到更軟的聚合物套管中。另外，熱解碳是潤滑材料。這兩個特性減小了展開期間對支架的損害的變化，減小了展開支架所需的力，從而使醫(yī)師更容易實現(xiàn)放置，并提供了更精確的支架展開。
該熱解碳可以直接附著到套管的內腔或襯底，該襯底又附著到套管的內腔。各種公知的技術都可以用于制造過程。熱解碳是生物相容的并且目前用于多種可植入醫(yī)療裝置。該熱解碳層足夠厚以提供上述特征和足夠薄以保持輸送系統(tǒng)的整體形狀和撓性。
熱解碳的潤滑特性尤其有益于帶藥物涂層的支架。該藥物涂層和聚合物保持的藥物、試劑或化合物應當優(yōu)選地保持在支架上以獲得最好的結果。套管上的潤滑涂層基本減小了藥物或聚合物在輸送期間離開的危險。
本發(fā)明的自膨脹支架輸送系統(tǒng)也可以包括經(jīng)改進的軸。該經(jīng)改進的軸可以包括多個元件，這些元件從軸上支架元件之間的間隙突出。這些元件可以通過防止或基本上減小支架的壓縮而顯著地減小展開期間作用于支架上的力。若沒有該多個元件，支架會移動和壓縮輸送系統(tǒng)的內軸上的止動件。支架的壓縮導致了更高的展開力。因此，包括該多個元件的軸消除或基本上減小了支架的縱向移動，從而消除或基本上減小了壓縮。另外，該突出元件將作用于支架上的力分配到多個元件上，因而支架以及其上的任何涂層上的局部應力更小。
用于涂敷本發(fā)明的可植入醫(yī)療裝置表面的組合物使用兩種化學性質不同的聚合物的組合以獲得一種涂層，該涂層為藥物釋放提供化學和物理屏障。該組合耐久、潤滑并為包含在該涂層中的任何藥物、試劑和/或化合物提供洗脫速度的控制。
顯微針或諸如輸注氣囊這樣的其它基于導管的輸送系統(tǒng)可以用于將包括雷帕霉素的一種或多種藥物、試劑和/或化合物輸送到粥樣硬化斑塊部位。該類型的區(qū)域輸送可以單獨使用或與帶有附著于其上的相同或不同藥物的可植入醫(yī)療裝置組合使用。一種或多種藥物、試劑和/或化合物優(yōu)選地輸送到鄰近損傷的外膜隙。
附圖的簡要描述尤其從下述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的描述可以了解本發(fā)明的前述和其它特征和優(yōu)點，該優(yōu)選實施方案在附圖中示出。


圖1是膨脹之前沿支架(端部未示出)長度的視圖，其顯示了支架的外表面和特征帶型。
圖2是沿圖1支架的長度的透視圖，該支架具有根據(jù)本發(fā)明的儲存腔。
圖3表示作為時間函數(shù)從本發(fā)明的涂層釋放的藥物比例，在該涂層上沒有布置外涂層(頂層(topcoat))。
圖4表示作為時間函數(shù)從本發(fā)明的涂層釋放的藥物比例，在該涂層上布置了外涂層。
圖5表示作為時間函數(shù)從本發(fā)明的涂層釋放的藥物比例，在該涂層上沒有布置外涂層。
圖6表示雷帕霉素從聚(VDF/HFP)的活體內支架釋放的動力學。
圖7是圖1支架的帶的橫截面圖，該帶上具有根據(jù)本發(fā)明第一示例性實施方案的藥物涂層。
圖8是圖1支架的帶的橫截面圖，該帶上具有根據(jù)本發(fā)明第二示例性實施方案的藥物涂層。
圖9是圖1支架的帶的橫截面圖，該帶上具有根據(jù)本發(fā)明第三示例性實施方案的藥物涂層。
圖10-13顯示了吻合裝置的典型一件式實施方案，該吻合裝置具有根據(jù)本發(fā)明的緊固凸緣和附著的U形釘元件。
圖14是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施方案將解剖結構連接在一起的裝置的側視圖。
圖15是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的橫截面圖，其顯示了圖14裝置的針部穿過解剖結構的邊緣。
圖16是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的橫截面圖，其顯示了圖14裝置被牽拉通過吻合。
圖17是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的橫截面圖，其顯示了圖14裝置的U形釘被放置到解剖結構附近。
圖18是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的橫截面圖，其顯示了圖14裝置的U形釘處于吻合的兩側。
圖19是根據(jù)本發(fā)明示例性實施方案的橫截面圖，其顯示了U形釘被彎曲以連接解剖結構。
圖20是根據(jù)本發(fā)明的氣囊的橫截面圖，該氣囊具有附著在其上的潤滑涂層。
圖21是圖1中支架的帶的橫截面圖，該帶具有附著在其上的根據(jù)本發(fā)明的潤滑涂層。
圖22是具有根據(jù)本發(fā)明的潤滑涂層的輸送裝置中自膨脹支架的部分橫截面圖。
圖23是圖1中支架的帶的橫截面圖，該帶具有根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)改進的聚合物涂層。
圖24是根據(jù)本發(fā)明的典型支架移植物的側面正視圖。
圖25是根據(jù)本發(fā)明的另一可替換示例性實施方案的支架移植物的局部橫截面圖。
圖26是根據(jù)本發(fā)明的另一可替換示例性實施方案的支架移植物的局部橫截面圖。
圖27是根據(jù)本發(fā)明的完全展開的主動脈修補系統(tǒng)的正視圖。
圖28是根據(jù)本發(fā)明的用于第一假體的支架的透視圖，其為了清楚而顯示為膨脹狀態(tài)。
圖29是第一假體的透視圖，該假體具有根據(jù)本發(fā)明的覆蓋有墊圈(gasket)材料的支架。
圖30是根據(jù)本發(fā)明的未具有涂層的手術U形釘?shù)氖疽鈭D。
圖31是根據(jù)本發(fā)明的具有多個通孔的手術U形釘?shù)氖疽鈭D。
圖32是根據(jù)本發(fā)明的其外表面上具有涂層的手術U形釘?shù)氖疽鈭D。
圖33是根據(jù)本發(fā)明的其上具有涂層的縫合材料剖面的示意圖。
圖34是根據(jù)本發(fā)明的其表面中浸漬了涂層的縫合材料剖面的示意圖。
圖35是根據(jù)本發(fā)明制造的支架輸送裝置的簡化正視圖。
圖36是類似于圖35的視圖，但是其顯示了裝置遠端的放大圖，該裝置一部分被去除以顯示裝載于其中的支架。
圖37是根據(jù)本發(fā)明制造的內軸的遠端的簡化正視圖。
圖38是圖37沿線38-38的橫截面圖。
圖39-43是本發(fā)明的裝置的部分橫截面圖，其順序地顯示了自膨脹支架在脈管系統(tǒng)中的展開。
圖44是用于根據(jù)本發(fā)明制造的支架輸送裝置的軸的簡化正視圖。
圖45是根據(jù)本發(fā)明的支架輸送裝置的軸和套管的部分橫截面圖。
圖46是根據(jù)本發(fā)明的支架輸送系統(tǒng)的軸和經(jīng)改進的套管的部分橫截面圖。
圖47是根據(jù)本發(fā)明的支架輸送系統(tǒng)的軸和經(jīng)改進的套管的部分橫截面圖。
圖48是根據(jù)本發(fā)明的支架輸送系統(tǒng)的經(jīng)改進的軸的部分橫截面圖。
圖49表示在根據(jù)本發(fā)明的活體內試驗期間雷帕霉素隨著時間從各種聚合物涂層釋放的比例或百分比。
圖50表示在根據(jù)本發(fā)明的體外試驗期間雷帕霉素隨著時間從各種聚合物涂層釋放的比例或百分比。
圖51是在活體內細胞培養(yǎng)研究中利用曲古抑菌素A來抑制冠狀動脈平滑肌細胞增殖的圖解表示。
圖52是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度麥考酚酸的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖53是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學研究中來自于雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物組合的雷帕霉素的活體內釋放動力學的圖解表示。
圖54是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學研究中來自于雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物組合的麥考酚酸的活體內釋放動力學的圖解表示。
圖55是來自根據(jù)本發(fā)明的來自雷帕霉素和麥考酚酸組合的雷帕霉素的體外釋放動力學的圖解表示。
圖56是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學研究中雷帕霉素和麥考酚酸兩者的活體內釋放動力學的圖解表示。
圖57是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度克拉屈濱的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖58是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中克拉屈濱的抗增殖活性的圖解表示。
圖59是根據(jù)本發(fā)明的在室溫下來自于PVDF/HFP基層(basecoat)中未消毒克拉屈濱涂層的克拉屈濱的體外釋放動力學的圖解表示，所述PVDF/HFP基層包含在25％的乙醇/水釋放介質中。
圖60是根據(jù)本發(fā)明的在室溫下來自于PVDF/HFP基層中已消毒克拉屈濱涂層的克拉屈濱的體外釋放動力學的圖解表示，所述PVDF/HFP基層包含在25％的乙醇/水釋放介質中。
圖61是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學研究中來自聚合物涂層的克拉屈濱的活體內釋放動力學的圖解表示。
圖62是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學研究中來自于雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合的雷帕霉素的活體內釋放動力學的圖解表示。
圖63是在根據(jù)本發(fā)明的豬的藥物動力學研究中來自于雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合的克拉屈濱的活體內釋放動力學的圖解表示。
圖64是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度托泊替康的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖65是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度依托泊苷的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖66是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中Panzem的抗增殖活性的圖解表示。
圖67是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖68是在根據(jù)本發(fā)明用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度Panzem的雷帕霉素的抗增殖活性的圖解表示。
圖69是根據(jù)本發(fā)明的Panzem的MTS檢驗結果的圖解表示。
圖70是來自根據(jù)本發(fā)明的雷帕霉素、Panzem和聚合物涂層的雷帕霉素的體外釋放動力學的圖解表示。
圖71是來自根據(jù)本發(fā)明的雷帕霉素、Panzem和聚合物涂層的Panzem的體外釋放動力學的圖解表示。
圖72A是根據(jù)本發(fā)明的用于介入過程的微型手術裝置在未啟動狀態(tài)下的示意性透視圖。
圖72B是沿圖72A的線72B-72B的示意圖。
圖72C是沿圖72A的線72C-72C的示意圖。
圖73A是根據(jù)本發(fā)明的用于介入過程的微型手術裝置在啟動狀態(tài)下的示意性透視圖。
圖73B是沿圖73A的線73B-73B的示意圖。
圖74是本發(fā)明的微型手術裝置插入到患者脈管系統(tǒng)中的示意性透視圖。
優(yōu)選實施方案的具體描述本發(fā)明的藥物/藥物組合和輸送裝置可以用于有效地防止和治療血管疾病，尤其是由損傷導致的血管疾病。用于治療血管疾病的各種醫(yī)療裝置可以最終引起進一步的并發(fā)癥。例如，氣囊血管成形術是用于增加通過動脈的血流的一種方法，該方法是用于治療冠狀血管狹窄的主要方法。然而，如上所述，該方法典型地對血管壁產(chǎn)生一定程度的損傷，因而在隨后時間潛在地加劇了該問題。盡管其它方法和疾病可以導致類似的損傷，本發(fā)明的示例性實施方案將針對再狹窄的治療和經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術之后的相關并發(fā)癥和其它類似的動脈/靜脈方法來進行描述，包括動脈、靜脈和其它流體運載管道的連接。另外，將描述用于有效輸送帶涂層的醫(yī)療裝置的各種方法和裝置。
盡管本發(fā)明的示例性實施方案將針對再狹窄的治療和對經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術之后的相關并發(fā)癥的治療來進行描述，特別需要注意的是藥物/藥物組合的局部輸送可以利用任意數(shù)量的醫(yī)療裝置來治療各種病癥，或者用于增強裝置的功能和/或使用壽命。例如，白內障手術后被放置以用于恢復視力的眼內透鏡常常導致形成繼發(fā)性白內障，從而使其功能受到損害。后者常常是透鏡表面上細胞過度生長而導致的結果，其能夠通過在裝置中結合一種或多種藥物而被最小化。常常由于組織增生或蛋白質材料堆積在該裝置中、上或周圍而失效的其它醫(yī)療裝置，例如用于腦積水的分流器、透析移植物、結腸漏袋附屬裝置、耳道管、用于起搏器的引導線和可植入的除顫器，也能夠受益于裝置—藥物組合方法。當與合適的一種或多種試劑組合時，用于改善組織或器官的結構和功能的裝置也顯示出效果。例如，改善矯形裝置的骨整合以增強可植入裝置的穩(wěn)定性能夠通過將它和諸如骨形態(tài)生成蛋白這樣的試劑組合而實現(xiàn)。同樣，其它手術裝置，縫線，U形釘，吻合裝置，脊椎盤(vertebral disks)，骨針，縫合錨，止血屏障，夾具，螺釘，板，小夾，血管移植物，組織粘合劑和封閉劑，組織支架，各種類型的敷料，骨代替物，管腔內裝置，和血管支撐物也可以通過使用該藥物—裝置組合方法而增強患者效果。單獨或與其它醫(yī)療裝置組合，血管周圍包裹物可能尤其有利。該血管周圍包裹物可以對治療部位供應附加的藥物。基本上，任何類型的醫(yī)療裝置可以以某種方式涂有藥物或藥物組合，這與單獨使用裝置或藥物試劑相比增強了治療效果。
除了各種醫(yī)療裝置外，這些裝置上的涂層可以用于輸送治療和藥物試劑，其包括抗增殖/抗有絲分裂劑，其包括自然產(chǎn)物，例如長春花生物堿(即，長春堿，長春新堿，和長春瑞濱)，紫杉醇，epidipodophyllotoxins(即，依托泊苷，替尼泊苷)，抗生素(更生霉素(放線菌素D)，柔紅霉素，阿霉素和去甲氧基柔紅霉素)，蒽環(huán)類抗生素，鹽酸米托蒽醌，博來霉素，普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素，酶(L-門冬酰胺酶，其全身地代謝L-天冬酰胺并除去不具有合成它們自身天冬酰胺的能力的細胞)；抗血小板劑，例如G(GP)IIb/IIIa抑制劑和玻璃粘附蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥(雙氯乙基甲胺，環(huán)磷酰胺和類似物，美法侖(melphalan)，苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲基嘧胺(六甲基嘧胺和塞替派)，烷基磺化白消安，亞硝脲(卡氮芥(BCNU)和類似物，鏈唑星(streptozocin))，trazenes-達卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝藥，例如葉酸類似物(甲氨蝶呤)，嘧啶類似物(氟尿嘧啶，氟尿嘧啶脫氧核苷，和阿糖胞苷)，嘌呤類似物和相關抑制劑(巰嘌呤，硫鳥嘌呤，噴司他丁(pentostatin)和2-氯脫氧腺苷{克拉屈濱})；鉑配位絡合物(順鉑，卡鉑)，丙卡巴肼(procarbazine)，羥基脲，米托坦(mitotane)，氨魯米特(aminoglutethimide)；激素(即，雌激素)；抗凝血劑(肝素，合成肝素鹽和其它凝血酶的抑制劑)；溶纖維蛋白劑(例如組織纖溶酶原激活劑，鏈激酶和尿激酶)，阿司匹林，雙嘧達莫，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin)；消炎藥例如腎上腺皮質類固醇(氫化可的松，可的松，氟氫可的松，潑尼松，潑尼松龍，6α-甲基強的松龍，曲安西龍，倍他米松，和地塞米松)，非甾類試劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對氨基苯酚衍生物，即撲熱息痛；吲哚和茚醋酸(吲哚美辛，舒林酸，和依托度酸)，雜芳香醋酸(托美丁，雙氯芬酸，和酮咯酸)，芳香丙酸(布洛芬及其衍生物)，鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸，和甲氯芬那酸)，烯醇酸(吡羅昔康，替諾昔康，保泰松，和oxyphenthatrazone)，萘丁美酮，金化合物(金諾芬，金硫葡糖，硫代蘋果酸金鈉)，免疫抑制劑；(環(huán)孢菌素，他克莫司(FK-506)，西羅莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，霉酚酸酯)；血管生成素血管內皮生長因子(VEGF)，成纖維生長因子(FGF)；血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡脫氧核甘酸及其組合物；細胞周期抑制劑，mTOR抑制劑，和生長因子受體信號轉導激酶抑制劑；retenoids；細胞周期蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(抑制素)；和蛋白酶抑制劑。
如上所述，與氣囊血管成形術結合的冠狀支架的植入非常有效地用于治療急性脈管封閉并且可以減小再狹窄的危險。血管內超聲研究(Mintz等，1996)表明冠狀支架有效地防止脈管收縮并且支架植入之后的多數(shù)后期腔損失是由于斑增長，其可能與新內膜增生有關。冠狀支架植入之后的后期腔損失幾乎是傳統(tǒng)氣囊血管成形術之后所觀察到的兩倍高。因此，由于支架防止了至少一部分再狹窄過程，藥物、試劑或化合物和支架的組合可以為血管成形術后的再狹窄提供最有效的治療，其中所述藥物、試劑或化合物防止平滑肌細胞增殖，減小了炎癥和減小了凝血或通過多重機制防止平滑肌細胞增殖，減小了炎癥和減小了凝血。藥物、試劑劑或化合物的全身使用與其相同或不同藥物/藥物組合的局部輸送結合可以產(chǎn)生有益的治療選擇。
藥物/藥物組合從支架的的局部輸送具有下述優(yōu)點即，通過支架的支撐活性防止了脈管反沖(recoil)和再塑，防止了新內膜增生或再狹窄的多種成分，以及減少了炎癥和血栓形成。該藥物、試劑或化合物局部給藥到帶支架的冠狀動脈也可以具有附加的治療效果。例如，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得藥物、試劑或化合物的更高組織濃度。另外，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得減少的全身毒性同時保持更高的組織濃度。利用來自支架的局部輸送而非全身用藥，簡單的方法就能夠使病人更配合。藥物、試劑和/或化合物治療的附加益處可以減小治療藥物、試劑或化合物每次的劑量，因而限制了它們的毒性，同時仍獲得再狹窄、炎癥和血栓形成的減少。因此基于支架的局部治療是一種提高抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、試劑或化合物的療效毒性比(效果/毒性)的方法。
有許多不同的支架可以在經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術之后使用。盡管許多支架都可以根據(jù)本發(fā)明而被使用，為了簡單，在本發(fā)明的示例性實施方案中將描述有限數(shù)量的支架。熟練技術人員將認識到許多支架都可以與本發(fā)明結合使用。另外，如上所述，可以利用其它醫(yī)療裝置。
一個支架通常作為管狀結構來使用，其被留在內部管道的腔中以減輕堵塞。一般地，支架以不膨脹方式插入到腔中，然后自動地膨脹，或在原位第二裝置的輔助下膨脹。膨脹的典型方法是通過使用安裝導管的血管成形術氣囊來產(chǎn)生的，該氣囊在狹窄的脈管或身體管道中膨脹以剪切和瓦解與脈管的壁部分相關的堵塞和獲得增大的腔。
圖1顯示了典型的支架100，其可以根據(jù)本發(fā)明的示例性實施方案被使用。該可膨脹圓柱形支架100包括用于放置在血管中的有孔結構，用于保持血管的管或腔，管或腔開放，特別用于防止動脈段在血管成形術之后的再狹窄。支架100可以圓周膨脹并保持在膨脹狀態(tài)，其在圓周或徑向是剛性的。支架100軸向可撓，當彎曲成帶時，支架100避免了任何外表突出部分。
支架100通常包括第一和第二端，在這兩端之間是中間部分。支架100具有縱軸并包括多個縱向布置的帶102，其中每個帶102限定了沿平行于縱軸的線段的大體連續(xù)的波形。多個圓周布置的連接104，這些連接使帶102保持在基本管狀的結構?；旧?，每個縱向布置的帶102都在多個周期位置通過圓周布置的短連接104連接到相鄰的帶102。與每個帶102相關的波形在中間部分具有大致相同的基本空間頻率，這些帶102布置成使得它們的相關波形大體上對齊，從而互相同相。如圖所示，在連接到相鄰帶102之前，每個縱向布置的帶102在大致兩個周期中呈波狀。
可以利用許多方法來制造支架100。例如，支架100可以由中空的或成形的不銹鋼管制造，所述不銹鋼管可以使用激光、放電銑削、化學腐蝕或其它方法來進行加工。支架100插入到身體中并以未膨脹形式放置在所需部位。在另一示例性實施方案中，可以通過氣囊導管在血管中實現(xiàn)膨脹，其中支架100的最終直徑是使用的氣囊導管直徑的函數(shù)。
應當理解根據(jù)本發(fā)明的支架100可以用形狀記憶材料實現(xiàn)，例如包括鎳和鈦或不銹鋼的適當合金。可以通過預定方式構造不銹鋼而使不銹鋼形成的結構自膨脹，例如，通過將其扭曲成編織結構。在該實施方案中當支架100形成之后，它可以被壓縮以占據(jù)足夠小的空間，從而允許其通過插入裝置插入到血管或其它組織，其中該插入裝置包括合適的導管或撓性桿。當從導管出現(xiàn)時，支架100可以設置成膨脹到所需結構，其中該膨脹是自動的或由壓力、溫度或電刺激的變化觸發(fā)。
圖2顯示了利用圖1所示支架100的本發(fā)明的示例性實施方案。如圖所示，支架100可以經(jīng)改進以包括一個或多個儲存腔106。每個儲存腔106可以按照需要開放或關閉。這些儲存腔106可以專門設計成保存待輸送的藥物/藥物組合。無論支架100如何設計，可取地是它具有足夠特異性和足夠濃度的藥物/藥物組合劑量來為損傷區(qū)域提供有效劑量。在這點上，帶102中儲存腔的尺寸優(yōu)選在所需位置和按照所需用量提供足夠的藥物/藥物組合劑量。
在本發(fā)明的另一示例性實施方案中，支架100的整個內外表面都可以涂有治療劑量的藥物/藥物組合。用于治療再狹窄的藥物的具體描述以及典型的涂層技術將在下面描述。然而，特別需要注意的是涂層技術可以根據(jù)藥物/藥物組合而變化。同樣，涂層技術可以根據(jù)包括支架或其它管腔內醫(yī)療裝置的材料而變化。
雷帕霉素是一種由吸濕性鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，其公開于美國專利No.3929992中。已發(fā)現(xiàn)雷帕霉素和其它物質一起抑制活體內血管平滑肌細胞的增殖。因此，特別是在生物或機械引起的血管損傷之后，或者是哺乳動物預先接受這樣的血管損傷的情況下，雷帕霉素可以用于治療哺乳動物中內膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管堵塞。雷帕霉素起到抑制平滑肌細胞增殖的活性，并且不會干涉血管壁的再內皮化。
通過抑制響應在血管成形術期間的損傷釋放的絲裂信號而導致的平滑肌增殖，雷帕霉素減少了血管增生。在細胞周期最晚的G1期生長因子和細胞因子介導的平滑肌增殖的抑制被認為是雷帕霉素的主要作用機制。然而，當全身用藥時雷帕霉素也公知地能夠防止T細胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性和其能夠防止移植物排斥的基礎。
當用于這里時，雷帕霉素包括雷帕霉素和所有類似物，衍生物和結合FKBP12的結合物，和其它免疫親和素，并且具有與包括TOR抑制的雷帕霉素相同的藥理學特性。
盡管可以通過全身使用而獲得雷帕霉素的抗增殖活性，但是可以通過化合物的局部輸送而獲得更佳的結果?；旧?，雷帕霉素作用于組織中，該組織靠近化合物，并在當與輸送裝置之間的距離增加時效果減小。為了利用該活性，人們可能希望雷帕霉素直接接觸腔壁。因此，在優(yōu)選實施方案中，雷帕霉素包含在支架或其部分的表面上。基本上，如圖1所示，雷帕霉素優(yōu)選包含在支架100中，其中支架100與腔壁接觸。
雷帕霉素可以用多種方法包含在支架上或附著到其上。在示例性實施方案中，雷帕霉素直接包含在聚合物基質中和噴灑到支架的外表面上。雷帕霉素隨著時間從聚合物基質洗脫并進入周圍組織。雷帕霉素優(yōu)選保持在支架上至少三天至大約六個月，更優(yōu)選在七天至三十天之間。
許多不易腐蝕的聚合物可以與雷帕霉素結合使用。在示例性實施方案中，雷帕霉素或其它治療試劑可以包含在成膜多氟共聚物中，該多氟共聚物包括一定量的第一部分和不同于第一部分的一定量的第二部分，所述第一部分選自聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯組成的組，所述第二部分與第一部分共聚，從而產(chǎn)生多氟共聚物，第二部分能夠為多氟共聚物提供韌性或彈性性質，其中第一和第二部分的相對量有效地為那里產(chǎn)生的涂層和薄膜提供了有效處理可植入醫(yī)療裝置的特性。
本發(fā)明提供了包括多氟共聚物的聚合物涂層和可植入醫(yī)療裝置，例如涂有聚合物涂層薄膜的支架，當該支架例如用于血管成形術手術時，所述涂層的量能有效減少血栓形成和/或再狹窄。當用于這里時，多氟共聚物表示這樣的共聚物，該共聚物包括一定量的第一部分和不同于第一部分的一定量的第二部分，所述第一部分選自聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯組成的組，所述第二部分與第一部分共聚，從而產(chǎn)生多氟共聚物，第二部分能夠為多氟共聚物提供韌性或彈性性質，其中第一和第二部分的相對量有效地為該多氟共聚物制造的涂層和薄膜提供了有效用于涂覆可植入醫(yī)療裝置的特性。
該涂層可以包括用于減少再狹窄、炎癥和/或血栓形成的藥物性或治療試劑，涂有該涂層的支架可以提供該試劑的持續(xù)釋放。由本發(fā)明的特定多氟共聚物涂層制備的薄膜提供了傳統(tǒng)帶涂層的醫(yī)療裝置所需的物理和機械性能，其中，甚至裝置涂層和薄膜所暴露的最大溫度也被限制在較低溫度。當使用涂層/薄膜來輸送熱敏感的藥物性/治療試劑或藥物時，或者當將該涂層施加到諸如導管這樣溫度敏感的裝置上時，這是特別重要的。當最大暴露溫度不重要時，例如，諸如伊曲康唑這樣的熱穩(wěn)定試劑包含到涂層中，可以采用較高熔點的熱彈性聚氟共聚物，如果需要非常高的延伸度和粘附力，可以使用彈性體。如果希望和需要，多氟共聚物可以通過標準方法交聯(lián)，該方法例如在ModernFluoropolymers(J.Shires ed.)，John Wiley和Sons，紐約，1997，pp.77-87中進行了描述。
本發(fā)明包括多氟共聚物，該多氟共聚物為醫(yī)療裝置提供改進的生物相容涂層或賦形物。這些涂層提供了惰性生物相容表面與諸如人類的哺乳動物的身體組織充分接觸，足以減少再狹窄，或血栓形成，或其它不期望的反應。盡管許多報導的由多氟均聚物制造的涂層是不溶的和/或需要高熱，例如大約大于125攝氏度，以獲得在諸如支架的可植入裝置上使用的足夠的物理和機械性能的薄膜，或者是不特別硬或有彈性，因此由本發(fā)明的多氟共聚物制備的薄膜提供了足夠的附著力，韌性或彈性，并且當形成于醫(yī)療裝置上時抵抗分裂。在特定的示例性實施方案中，甚至裝置受到較低的最大溫度也是如此。
用于根據(jù)本發(fā)明的涂層的多氟共聚物優(yōu)選為成膜聚合物，該聚合物具有足夠高的分子量，從而不會為蠟狀或發(fā)粘。該聚合物和由從那里形成的薄膜應當優(yōu)選附著到支架上，并且在沉淀到支架上之后不容易變形以能夠被血液動力應力移動。該聚合物分子量應當優(yōu)選足夠高，以提供足夠的韌性，從而包括聚合物的薄膜在操作期間或支架的展開期間不會磨掉。在本發(fā)明的特定實施方案中，在支架或其它醫(yī)療裝置發(fā)生膨脹的位置該涂層不會破裂。
本發(fā)明的涂層包括如上述限定的多氟共聚物。與第一部分聚合以制備多氟共聚物的第二部分可以從那些聚合的生物相容單體選擇，所述單體可以提供哺乳動物中對于植入可接受的生物相容聚合物，同時保持足夠的彈性薄膜特性以用于這里所述的醫(yī)療裝置上。這些單體包括但不限于六氟丙烯(HFP)，四氟乙烯(TFE)，偏二氟乙烯，1-氫化五氟丙烯，全氟(甲基乙烯基醚)，三氟氯乙烯(CTFE)，五氟丙烯，三氟乙烯，六氟丙酮和六氟異丁烯。
用于本發(fā)明的多氟共聚物典型地包括與六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，重量比率為，偏二氟乙烯大約在50wt％至大約92wt％的范圍內，HFP在大約50wt％至大約8wt％的范圍內。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的多氟共聚物包括大約50wt％至大約85wt％的偏二氟乙烯和與之共聚的大約50wt％至大約15wt％的HFP。更優(yōu)選地，用于本發(fā)明的多氟共聚物包括大約55wt％至大約70wt％的偏二氟乙烯和與之共聚的大約45wt％至大約30wt％的HFP。進一步更優(yōu)選地，多氟共聚物包括大約55wt％至大約65wt％的偏二氟乙烯和與之共聚的大約45wt％至大約35wt％的HFP。在諸如二甲乙酰胺(DMAc)，四氫呋喃，二甲替甲酰胺，二甲基亞砜和n-甲基吡咯烷酮這樣的溶劑中，該多氟共聚物是可溶解的，但程度不同。一些可溶于甲基乙基甲酮(MEK)，丙酮，甲醇和其它溶劑，這些溶劑通常用于將涂層施加到傳統(tǒng)的可植入醫(yī)療裝置上。
傳統(tǒng)的多氟均聚物是結晶的，它們難以作為高質量的薄膜而施加到金屬表面而不將涂層暴露于較高溫度，該較高溫度對應聚合物的熔解溫度(Tm)。該升高的溫度用于提供這種PVDF均聚物涂層制備的薄膜，所述涂層表現(xiàn)出薄膜對于裝置的足夠附著力，同時適宜地保持足夠的撓性以防止在帶涂層的醫(yī)療裝置的膨脹/收縮時薄膜破裂。根據(jù)本發(fā)明的特定薄膜和涂層提供了這些相同的物理和機械性質，或基本上相同的性質，即使當涂層和薄膜暴露的最大溫度大約小于最大預定溫度。當涂層/薄膜包括熱敏感的藥物性或治療試劑或藥物時，例如受到化學或物理降解或其它熱引起的負面作用，或者當醫(yī)療裝置的涂層熱敏感基底例如受到熱引起的組成或結構降解時，這顯得特別重要。
取決于本發(fā)明的涂層和薄膜待施加的特定裝置和該裝置所需的特定使用/結果，用于制備該裝置的多氟共聚物可以是結晶的，半結晶的或無定形的。
當裝置沒有關于其暴露于高溫方面的限制或約束時，可以使用結晶多氟共聚物。當暴露于它們的玻璃轉化(Tg)溫度之上時，結晶多氟共聚物傾向于反抗在施加的應力或重力作用下流動的趨勢。與它們的完全無定形相似物相比，結晶多氟共聚物提供了更堅韌的涂層和薄膜。另外，結晶聚合物更加潤滑和更容易地被操作以通過卷曲和移送處理來安裝諸如鎳鈦諾支架這樣的自膨脹支架。
當暴露于高溫是關心的問題時，例如當熱敏感藥物性或治療試劑包含在涂層和薄膜中時，或當裝置設計、結構和/或使用阻止暴露于該高溫時，半結晶和無定形多氟共聚物是有利的。半結晶多氟共聚物彈性體包括較高濃度，例如大約30wt％-45wt％的第二部分，例如HFP，其與第一部分共聚，例如VDF，其具有減小的摩擦系數(shù)和相對于無定形多氟共聚物彈性體的自阻塞的優(yōu)點。當加工、包裝和輸送涂有這種多氟共聚物的醫(yī)療裝置時，該特征可以具有顯著效果。另外，包括該較高含量的第二部分的這種多氟共聚物彈性體用于控制聚合物中諸如雷帕霉素這樣的特定試劑的溶解性，因此控制該試劑通過基質的滲透性。
用于本發(fā)明的多氟共聚物可以由各種已知的聚合方法制備。例如，可以利用高壓、自由基、半連續(xù)乳液聚合技術來制備無定形多氟共聚物，其中的一些可以是彈性體，所述技術例如公開于POLYMER 30，2180，1989，Ajroldi等人的Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on composition。另外，可以使用這里公開的自由基分批(free-radical batch)乳液聚合技術來獲得半結晶的聚合物，即使當包括較高濃度的第二部分。
如上所述，支架可以包括各種材料和各種幾何形狀。支架可以由生物相容材料制造，包括生物穩(wěn)定和生物吸收材料。合適的生物相容金屬材料包括但不限于不銹鋼，鉭，鈦合金(包括鎳鈦諾)，和鈷合金(包括鈷鉻鎳合金)。合適的非金屬生物相容材料包括但不限于聚酰胺，聚烯烴(即，聚丙烯，聚乙烯等)非吸收性聚脂(即，聚對苯二甲酸乙酯)，和生物吸收脂肪族聚酯(即，乳酸，羥乙酸，丙交酯，乙交酯，對二惡烷酮(para-dioxanone)，聚碳酸丙二醇酯，ε-己內酯的均聚物和共聚物，和它們的混和物)。
成膜生物相容聚合物涂層通常施加于支架以減少通過支架的血流中的局部紊流，以及不利的組織反應。從那里形成的涂層和薄膜也可以用于將藥物活性材料給藥到支架放置的部位。一般而言，除了其它可能因素之外，待施加于支架的聚合物涂層的量將根據(jù)用于制備涂層的特定多氟共聚物、支架設計和涂層所需的效果而變化。一般而言，帶涂層的支架包括大約0.1到大約15重量百分比的涂層，優(yōu)選從大約0.4到大約10重量百分比。該多氟共聚物涂層可以在一個或多個涂層步驟中被施加，這取決于待施加的多氟共聚物的量。在支架涂層過程中不同的多氟共聚物可以用于不同的涂層。實際上，在典型的實施方案中，使用稀釋的第一涂層溶液是非常有利的，該溶液包括作為引物(primer)的多氟共聚物，以用于促進隨后多氟共聚物涂層的粘附，所述涂層可以包括藥物活性材料。該個別的涂層可以從不同的多氟共聚物制備。
另外，頂涂層可以被施加以延遲藥物試劑的釋放，或它們可以用作輸送不同藥物活性材料的基質。涂層可以用于分期釋放藥物或控制布置在不同層的不同試劑的釋放。
多氟共聚物的混合物也可以用于控制不同試劑的釋放速度或提供期望的涂層性質平衡，即彈性，韌性等，和藥物輸送特征，例如釋放輪廓(release profile)。在溶劑中具有不同溶解性的多氟共聚物可以用于建立不同的聚合物層，這些聚合物層可以用于輸送不同的藥物或控制藥物的釋放輪廓。例如，包括85.5/14.5(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)的多氟共聚物都溶于DMAc。然而，僅僅60.6/39.4(wt/wt)的PVDF多氟共聚物溶于甲醇。因此，包括藥物的第一層85.5/14.5PVDF多氟共聚物可以覆蓋用甲醇溶液制造的60.6/39.4PVDF多氟共聚物外涂層(頂層)。該頂部涂層可以用于延遲包含在第一層中的藥物的藥物輸送?？蛇x擇地，第二層可以包括不同的藥物以提供隨后的藥物輸送。通過交替布置第一多氟共聚物層和另一層而可以提供多層不同的藥物。本領域的熟練技術人員可以容易地理解到多種分層方法可以用于提供所需的藥物輸送。
通過在涂層混合物中混合一種或多種治療試劑和涂層多氟共聚物而配制涂層。治療試劑可以是液體，細微分開的固體，或任何其它合適的物理形式。任選地，涂層混合物可以包括一種或多種添加劑，例如諸如稀釋劑，載體，賦形劑，穩(wěn)定劑或類似物的無毒附助物質。其它合適的添加劑可以與聚合物和藥物活性試劑或化合物一起配制。例如，親水聚合物可以添加到生物相容疏水涂層以改進釋放輪廓，或者疏水聚合物可以添加到親水涂層中以改進釋放輪廓。一個例子可以將親水聚合物添加到多氟共聚物涂層以改進釋放輪廓，所述親水聚合物選自聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，羧甲基纖維素，和羥甲基纖維素組成的組?？梢酝ㄟ^監(jiān)視體外和/或活體內治療試劑的釋放輪廓來確定合適的相對量。
涂層施加的最佳條件是多氟共聚物和藥物試劑具有共同的溶劑。這提供了濕涂層，該濕涂層是真溶液。在溶劑中的聚合物溶液中包含作為固態(tài)分散的藥物試劑的涂層是不太理想的但是仍可用。在分散條件下，必須小心地保證分散的藥物粉末的粒度(主要的粉末尺寸及其凝聚物和團聚體)足夠小，不會導致不規(guī)則的涂層表面或阻塞需要基本保持無涂層的支架的槽。在分散物施加于支架上，和涂層膜表面的光滑度需要提高，或者需要保證藥物的所有顆粒完全包封在聚合物中的情況下，或在藥物的釋放速度降低的情況下，用于提供藥物的持續(xù)釋放的相同多氟共聚物或進一步限制藥物擴散出涂層的其它多氟共聚物的純凈的(僅僅是多氟共聚物)外涂層可以被施加?？梢酝ㄟ^浸涂而施加外涂層并用心軸來清除槽。該方法公開于美國專利No.6153252中。施加外涂層的其它方法包括旋涂和噴涂。如果藥物非常易溶于涂層溶劑，外涂層的浸涂可能會產(chǎn)生麻煩，其膨脹多氟共聚物，該純凈的涂層溶液作為零濃度滲透并再溶解事先沉積的藥物。在浸漬浴中所用的時間需要被限制，使得萃取出的藥物不會進入無藥物浴中。應當盡快干燥，從而事先沉淀的藥物不會完全擴散到外涂層中。
治療試劑的量將取決于使用的特定藥物和治療的治療條件。典型地，藥物量占涂層總重量的大約0.001％到大約70％，更典型地大約為涂層總重量的0.001％到大約60％。藥物占涂層總重量的比例能夠小至0.0001％。
用于包括藥物試劑的涂層膜的多氟共聚物的量和類型將根據(jù)所需的釋放輪廓和使用的藥物量而變化。該產(chǎn)品可以包含相同或具有不同分子量的不同多氟共聚物的混和物，以提供所需的釋放輪廓或給定配方的一致性。
多氟共聚物可以通過擴散釋放分散的藥物。這能夠導致有效量(0.001μg/cm2-min到1000μg/cm2-min)藥物的延長輸送(超過大約1到2000小時，優(yōu)選2到800小時)。這些劑量可以由治療的主體，病情的嚴重度，處方醫(yī)師的判斷等決定。
藥物和多氟共聚物的個別配制可以在合適的體外和活體內模型中實驗以獲得所需的藥物釋放剖面。例如，藥物可以與多氟共聚物或多氟共聚物的混和物一起配制，其被涂到支架上并布置在攪動或循環(huán)流體系統(tǒng)中，例如25％的乙醇水溶液。可以獲取循環(huán)流體的樣品以確定釋放剖面(例如通過HPLC，UV分析或使用用輻射標記的分子)。藥物化合物從支架涂層釋放到腔的內壁可以在合適的動物系統(tǒng)中建模。然后可以通過適當?shù)氖侄伪O(jiān)視藥物釋放剖面，例如通過在特定時間獲取樣品和化驗樣品的藥物濃度(使用HPLC來檢測藥物濃度)。血栓形成能夠使用血小板內(in-platelet)成像方法在動物模型中建模，該方法載于Hanson和Harker，Proc.Natl.Acad.Sci.美國853184-3188(1988)。使用該方法或類似的方法，本領域的熟練技術人員將能夠配制各種支架涂層配方。
盡管本發(fā)明并不要求，一旦施加于醫(yī)療裝置，涂層和薄膜可以被交聯(lián)。交聯(lián)可以通過任何抑制的交聯(lián)機制實現(xiàn)，例如化學、熱或光。另外，交聯(lián)抑制劑和促進劑可以用于可應用和合適的場合。在這些利用包括藥物試劑的交聯(lián)薄膜的示例性實施方案中，固化可以影響藥物從涂層擴散的速度。交聯(lián)多氟共聚物薄膜和本發(fā)明的涂層也可以不帶有藥物的使用，以改進可植入醫(yī)療裝置的表面。
實施例實施例1PVDF均聚物(Solef1008來自Solvay Advanced Polymers，休斯頓，德克薩斯州，Tm大約為175℃)和聚(偏二氟乙烯/HFP)多氟共聚物被作為支架的可能涂層來進行測試，其中偏二氟乙烯/HFP分別為92/8和91/9重量百分比的聚偏二氟乙烯/HFP(例如，Solef11010和11008，Solvay AdvancedPolymers，休斯頓，德克薩斯州，Tm分別大約為159℃和160℃)，其由F19NMR分別決定。這些聚合物溶于溶劑，例如但不限于DMAc，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，四氫呋喃(THF)和丙酮。聚合物涂層這樣制備，通過將5wt％聚合物作為引物溶解在丙酮中，或者通過將30wt％的聚合物作為外涂層溶解在50/50DMAc/丙酮中。涂層通過浸漬施加于支架并在空氣中在60℃下干燥幾小時，之后在60℃下在a＜100mmHg的真空下干燥三小時，從而產(chǎn)生白色的泡沫薄膜。當施加時，這些薄膜不牢固地附著到支架上并剝落，這表示它們太易碎。當以這種方式涂覆的支架加熱到175℃以上，即高于聚合物的熔化溫度，形成了純凈的粘附薄膜。由于涂層需要高溫來獲得高質量的膜，例如高于聚合物的熔化溫度。如上所述，由于多數(shù)藥物化合物的熱敏感性，因此高溫加熱處理對于它們而言是不可接受的。
實施例2多氟共聚物(Solef21508)被評估，其包括由F19NMR決定的85.5wt％聚偏二氟乙烯和與之共聚的14.5wt％HFP。該共聚物比多氟均聚物和實施例1所述的共聚物具有更少的晶體性質。它也具有低熔點，據(jù)報導其為133℃。再次，包括大約20wt％多氟共聚物的涂層從50/50DMAc/丙酮的聚合物溶液中施加。在60℃下(在空氣中)干燥幾小時之后，在60℃下在a＜100mtorr Hg的真空下干燥三小時，從而獲得純凈的粘附薄膜。這不需要高溫加熱處理來獲得高質量的薄膜。該涂層比實施例1的涂層更光滑和更有粘附性。當薄膜從金屬上脫離時，一些經(jīng)受膨脹的帶涂層的支架表現(xiàn)出某些程度的附著力損失和“隆起”。當需要時，可以對包含該共聚物的涂層進行改進，例如通過將增塑劑或類似物加入到涂層組合物中。由該涂層制造的薄膜可以用于覆蓋支架或其它醫(yī)療裝置，尤其是在那些裝置不易受支架膨脹影響的地方。
重復上述的涂層方法，這次用包括85.5/14.6(wt/wt)(偏二氟乙烯/HFP)和占涂層固體總重量的大約30wt％的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，費城，賓夕法尼亞州)的涂層。產(chǎn)生的純凈薄膜在帶該涂層的支架膨脹時偶爾會破裂或剝落。據(jù)認為在涂層組合物中包含增塑劑和類似物將導致涂層和薄膜能在支架和其它對這種破裂和剝落不敏感的醫(yī)療裝置上使用。
實施例3仍有更高HFP含量的多氟共聚物被測試。該系列聚合物不是半結晶的，而是市場上銷售的彈性體。其中的一種彈性體是FluorelTMFC2261Q(來自Dyneon，a 3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，它是一種60.6/39.4(wt/wt)聚偏二氟乙烯/HFP的共聚物。盡管該共聚物具有理想的低于室溫(Tg大約減去20℃)的Tg，但是它在室溫甚至在60℃是并沒有粘性。當用示掃描熱計(DSC)或廣角X線衍射測量時，該聚合物沒有可測的結晶度。形成于支架上的上述薄膜是無粘性的、純凈的，當支架膨脹時它不發(fā)生意外地膨脹。
重復上述的涂層方法，這次用包括60.6/39.4(wt/wt)(聚偏二氟乙烯/HFP)和分別占涂層固體總重量的大約9wt％、30wt％和50wt％的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，費城，賓夕法尼亞州)的涂層。包括大約9wt％和30wt％的雷帕霉素提供了白色、粘性、韌性的薄膜，該薄膜在支架上不發(fā)生意外地膨脹。以相同方式包含50wt％藥物的薄膜導致了膨脹時附著力的損失。
一旦干燥，多氟共聚物的共聚用單體組分的變化也能夠影響固態(tài)涂層的性質。例如，包含85.5wt％聚偏二氟乙烯和14.5wt％HFP的半結晶的共聚物Solef21508與大約30wt％的雷帕霉素(藥物重量除以總固體重量，例如藥物加上共聚物)在DMAc和50/50 DMAc/MEK中形成均勻溶液。當薄膜干燥后(60℃/16小時，之后在100mm Hg的真空中60℃/3小時)，得到純凈的涂層，其表示藥物在聚合物中的固體溶液。相反，當60.6/39.5(wt/wt)PDVF/HFP的無定形共聚物FluorelTMFC2261Q在DMAc/MEK中形成類似的30％雷帕霉素溶液并且類似地干燥，得到白色薄膜，其表示藥物和聚合物的相分離。與前面結晶的Solef21508的純凈薄膜相比，包含該膜的第二藥物更緩慢地將藥物釋放到體外的25％乙醇的實驗水溶液中。兩個膜的X線分析表明藥物以非結晶形式存在。包含在高HFP的共聚物中的藥物很差或很低的溶解性導致了藥物通過薄涂層膜的低滲透。滲透性是擴散物質(在該情況下是藥物)通過薄膜(共聚物)的擴散速度和薄膜中藥物的溶解度的乘積。
實施例4來自涂層的雷帕霉素的體外釋放結果圖3是85.5/14.5偏二氟乙烯/HFP多氟共聚物的數(shù)據(jù)曲線，其表示作為時間函數(shù)的藥物釋放比例，其不帶有外涂層。圖4是用于相同的多氟共聚物的數(shù)據(jù)曲線，其布置了外涂層，其表示純凈的外涂層對釋放速度的重要影響。如這里所示，TC150表示包括150微克外涂層的裝置，TC235表示235微克外涂層，等。進行頂部涂層之前的支架平均具有750微克涂層，所述涂層包括30％的雷帕霉素。圖5是用于60.6/39.4偏二氟乙烯/HFP多氟共聚物的數(shù)據(jù)曲線，其表示作為時間函數(shù)的藥物釋放比例，其表明了不使用外涂層時從涂層的釋放速度的明顯控制。通過藥物加載到薄膜上而控制釋放。
實施例5來自聚(VDF/HFP)的雷帕霉素的活體內支架釋放動力學正常喂食的九個新西蘭白兔(2.5-3.0kg)在手術前24小時被喂食阿斯匹林，恰在手術前再次喂食并用作下面的研究。在手術時，用乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)為動物術前用藥，用氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)使其麻醉。為動物提供單次手術劑量的肝素(150IU/kg，靜脈注射)。
執(zhí)行右頸總動脈的動脈切除術，將5F導管插入器(Cordis公司)放置在脈管中并用縛線固定。注入碘顯影劑以可視化右頸總動脈，brachlocephalic trunk和主動脈弓。使用事先完成的血管造影圖，可控引導線(0.014英寸/180cm，Cordis公司)經(jīng)插入器插入并順序地進入每個髂動脈并到達動脈直徑最接近2mm的位置。涂有聚(VDF/HFP)(60.6/39.4)和30％雷帕霉素制造的薄膜的兩個支架在每個動物中可執(zhí)行的部位展開，每個髂動脈中植入一個，使用3.0mm氣囊和充氣8-10ATM 30秒，1分鐘間隔之后第二次充氣8-10ATM 30秒。血管造影追蹤顯示兩個髂動脈以證實支架的正確展開位置。
在該程序的最后，扎結頸動脈并使用一層阻斷閉合術用3/0vicryl縫合線封閉皮膚。對動物施用布托啡諾(0.4mg/kg，皮下注射)和慶大霉素(4mg/kg，肌肉注射)。隨著康復，動物返回到它們的籠中并被允許自由飲食。
由于早亡和手術困難，兩個動物沒有用于該分析。帶支架的脈管在下述的時間點從剩下的七個動物中去除一個脈管(一個動物)在植入后10分鐘；六個脈管(三個動物)在植入后40分鐘到2小時(平均1.2小時)；兩個脈管(兩個動物)在植入后3天；和兩個脈管(一個動物)在植入后7天。在一個在2小時去除脈管的動物中，該支架從主動脈取回而不是從髂動脈。在去除時，動脈被小心地從支架的遠端和近端剪斷。然后脈管被小心地切開以取出支架，并被洗滌以去除任何淤血，支架和脈管立刻被冷凍，單獨地包裝在箔片中，貼上標簽并在-8℃下保持冷凍。當收集了所有樣品時，脈管和支架被冷凍、運輸和隨后用于分析組織中的雷帕霉素，其結果顯示在圖4中。
實施例6提純聚合物大約10wt％FluorelTMFC2261Q共聚物溶解在MEK中并在50/50的乙醇/水的混合物中進行洗滌，乙醇/水對MEK溶液的比率為14∶1。沉淀的聚合物通過離心作用與溶劑相分離。該聚合物再次溶解于MEK并重復洗滌過程。在每個洗滌步驟之后該聚合物在60℃下在真空烘箱中(＜200mtorr)干燥一晚上。
實施例7帶涂層的支架在豬冠狀動脈中的活體內實驗使用浸漬和擦拭法使CrossFlex支架(購于Cordis，a Johnson & JohnsonCompany)涂上“收到”FluorelTMFC2261Q PVDF共聚物和實施例6的凈化的多氟共聚物。使用環(huán)氧乙烷對和標準周期對帶涂層的支架進行消毒。該帶涂層的支架和裸金屬支架(對照)被植入到豬冠狀動脈中，它們在那里保持28天。
在第28天時對豬中的植入部位進行血管造影術。血管造影的結果表明未帶涂層的對比支架具有大約21％的再狹窄?！笆盏健倍喾簿畚锞哂写蠹s26％的再狹窄(等于對比支架)并且經(jīng)洗滌的共聚物具有大約12.5％的再狹窄。
對于裸金屬對比支架，未凈化的共聚物和凈化的共聚物支架，組織學結果報告第28天的新內膜面積分別為2.89±0.2，3.57±0.4，和2.75±0.3。
由于雷帕霉素通過進入周圍組織而起作用，因此優(yōu)選地其僅僅附著到與一個組織接觸的支架表面。典型地，僅僅支架的外表面接觸組織。因此，在一個示例性實施方案中，僅僅支架的外表面涂有雷帕霉素。
在正常條件下，該循環(huán)系統(tǒng)必須自封閉，否則血液從損傷處的連續(xù)損失將危及生命。典型地，幾乎最嚴重地大出血通過稱為止血法的方法來迅速地加以阻止。止血法通過一系列步驟實現(xiàn)。在高流速時，止血法的步驟包括血小板凝集和血纖維形成事件的組合。血小板凝集導致由于形成細胞堵塞而減小血流，同時一連串生化反應導致血纖維蛋白凝塊的形成。
上述纖維蛋白凝塊響應損傷而形成。特定區(qū)域發(fā)生血液凝固或凝固的某些情況可能造成健康風險。例如，在經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術期間，動脈壁的內皮細胞典型地受損，由此暴露內皮下細胞。血小板附著到這些暴露的細胞。凝集的血小板和受損的組織進一步引發(fā)導致血液凝固的生化過程。血小板和血纖維血塊可以阻止血液正常流動到關鍵部位。因此，需要控制各種醫(yī)療過程中的血液凝固。阻止血液凝固的化合物被稱為抗凝血劑。實際上，抗凝血劑是凝血酶形成或機能的抑制劑。這些化合物諸如肝素和水蛭素這樣的藥物。當用于這里時，肝素包括所有直接或間接的凝血酶或Xa因子抑制劑。
除了是有效的抗凝固劑，肝素也被證明能夠阻止活體內平滑肌細胞生長。因此肝素可以有效地與雷帕霉素結合而用于治療血管疾病。實際上，除了肝素起到抗凝固劑的作用之外，雷帕霉素和肝素的組合可以通過兩個不同的機制來阻止平滑肌細胞生長。
由于其多功效的化學性質，肝素可以用多種方法固定或附著到支架上。例如，肝素可以通過各種方法固定到各種表面上，所述方法包括光連接法(photolink)，該方法記載于Guire等人的美國專利Nos.3959078和4722906以及Cahalan等人的美國專利Nos.5229172，5308641，5350800和5415938中。肝素化的表面通過從諸如硅酮橡膠這樣的聚合物基質受控釋放而實現(xiàn)，其載于Ding等人的美國專利Nos.5837313，6099562和6120536中。
與雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循環(huán)蛋白并且肝素僅僅需要接觸血液而起效。因此，如果與諸如支架這樣的醫(yī)療裝置結合，其優(yōu)選僅僅位于接觸血液的一側。例如，如果肝素通過支架給藥，它僅僅需要位于支架的內表面上而起效。
在本發(fā)明的示例性實施方案中，支架可以與雷帕霉素和肝素組合而用于治療血管疾病。在該示例性實施方案中，肝素固定到支架的內表面以使它與血液接觸，雷帕霉素固定到支架的外表面以使它與周圍組織接觸。圖7示出了圖1中支架100的帶102的橫截面。如圖所示，帶102在其內表面110上涂有肝素108并在其外表面114上涂有雷帕霉素112。
在本發(fā)明的另一實施例中，支架可以包括固定到其內表面的肝素層，和固定到其外表面上的雷帕霉素和肝素。利用當前的涂層技術，肝素傾向于形成比雷帕霉素更強的、帶有固定于其上的表面的帶。因此，能夠首先將雷帕霉素固定到支架的外表面，然后將肝素層固定到雷帕霉素層。在該實施例中，雷帕霉素可以更牢固地附著到支架，同時仍有效地從其聚合物基質洗脫并通過肝素而進入周圍組織。圖8示出了圖1中支架100的帶102的橫截面。如圖所示，帶102在其內表面110上涂有肝素108并在其外表面114上涂有雷帕霉素112和肝素108。
有許多可能的方法用于將肝素層固定到雷帕霉素層，即夾帶或用易蝕鍵形成共價鍵連接。例如，肝素可以被引入到聚合物基質的外涂層。在另一實施例中，不同形式的肝素可以直接固定到聚合物基質的外涂層上，例如圖9中所示。如圖所示，疏水肝素層116可以固定到雷帕霉素層112的外涂層118上。由于雷帕霉素和肝素涂層代表不相容的涂層施加技術，因此使用了疏水形式的肝素。雷帕霉素是一種有機的溶劑型涂層，而自然形態(tài)的肝素是水基型涂層。
如上所述，雷帕霉素涂層可以通過浸漬、噴灑或旋涂法和/或這些方法的任意組合施加于支架。可以使用各種聚合物。例如，如上所述，可以使用聚(乙烯-共乙烯基醋酸酯)和聚甲基丙烯酸丁酯混和物。也可以使用其它聚合物，包括但不限于，例如，聚偏氟乙烯共六氟丙烯和聚乙基丁基甲基丙烯酸酯共己基甲基丙烯酸酯。如上所述，屏障或頂涂層也可以用于調節(jié)雷帕霉素從聚合物基質的溶出。在上述的示例性實施方案中，肝素薄層施加于聚合物基質的表面。由于這些聚合物系統(tǒng)是疏水的并與親水肝素不相容，因此需要進行適當?shù)谋砻娓倪M。
肝素對聚合物基質表面的施加可以用各種方法進行并使用各種生物相容的材料。例如，在一個實施例中，在水或酒精溶液中，聚乙烯亞胺可以施加到支架上，并注意不要損壞雷帕霉素(例如，pH＜7，低溫)，之后在水或酒精溶液中施加肝素鈉。作為表面改進的擴展，共價肝素可以通過酰胺型化學作用(使用二酰亞胺碳激活劑，例如EDC)或還原胺化化學作用(使用CBAS-肝素和氰基氫硼鈉來耦合)而連接在聚乙烯亞胺上。在另一示例性實施方案中，如果其用光引發(fā)部分合適地接枝(grafted with)，肝素可以光連接到該表面上。在該改進的肝素配方施加到共價支架表面時，光暴露導致涂層表面上肝素的交聯(lián)和固定。在又一示例性實施方案中，肝素可以與疏水季銨鹽絡合，使分子可溶解在有機溶劑中(例如，肝素苯甲烴銨酯，肝素troidodecylmethylammonium酯)。肝素的該配方可以與疏水雷帕霉素涂層相容，并且可以直接施加到該涂層表面，或者施加到雷帕霉素/疏水聚合物配方中。
特別需要注意的是上述的支架可以由多種材料形成，包括但不限于各種金屬，聚合物材料和陶瓷材料。因此，可以使用各種技術將各種藥物、試劑、化合物組合固定在其上。具體而言，除了上述的聚合物材料之外可以使用生物聚合物。生物聚合物通常可以歸類為自然聚合物，而上述聚合物可以描述為合成聚合物?？梢岳玫牡湫蜕锞酆衔锇ō傊牵逅猁}，明膠，膠原和彈性蛋白。另外，藥物、試劑或化合物可以與其它經(jīng)皮輸送的醫(yī)療裝置結合使用，例如移植物和輸注氣囊。
除了利用抗增殖劑和抗凝固劑，也可以結合抗炎劑組合使用。這種組合的一個例子可以是將諸如地塞米松這樣的抗炎劑皮質類固醇加入到抗增殖劑和諸如肝素這樣的抗凝固劑中，所述抗增殖劑例如為雷帕霉素，克拉屈濱，長春新堿，紫杉醇，或氧化氮供體。與單獨使用藥物相比，這種組合療法可以導致對增殖刺激具有更好的治療效果，即更少的增殖和更少的炎癥。將包括抗增殖劑、抗凝固劑和抗炎劑的支架輸送到受損血管可以獲得額外的治療效果，包括限制局部平滑肌細胞增殖程度，減少對于增殖的刺激，即炎癥，和減少凝固的效果，從而增強支架的再狹窄限制作用。
在本發(fā)明的另一示例性實施方案中，生長因子抑制劑或細胞因子信號轉導抑制劑，例如ras抑制劑，R115777，或P38激酶抑制劑，RWJ67657，或酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸磷酸化抑制劑，可以與諸如紫杉醇、長春新堿或雷帕霉素這樣的抗增殖劑組合使用，從而可以通過不同的機制阻止平滑肌細胞的增殖?？蛇x擇地，諸如紫杉醇、長春新堿或雷帕霉素這樣的抗增殖劑可以與諸如鹵夫酮這樣的細胞外基質合成抑制劑組合使用。在上面的情況下，通過不同的機制起作用的試劑可以協(xié)同地起到減少平滑肌細胞增殖和血管增生的作用。本發(fā)明也意味著包括兩種或多種這樣藥劑的其它組合。如上所述，這些藥物、試劑或化合物可以全身用藥，通過輸送導管局部輸送，或被配制以從支架的表面輸送，或作為全身或局部治療的組合而使用。
除了抗增殖劑、抗炎劑和抗凝固劑，其它藥物、試劑或化合物也可以與醫(yī)療裝置結合使用。例如，免疫抑制劑可以單獨使用或與其它藥物、試劑或化合物組合使用。病毒載體中諸如修飾基因(核苷酸，包括重組DNA)這樣的基因治療輸送機構和諸如質粒這樣的非病毒基因載體也可以通過醫(yī)療裝置局部引入。另外，本發(fā)明可以與基于細胞的治療一起使用。
除了上述所有的藥物、試劑、化合物和修飾基因，在正常治療上或生物學上無活性的化學試劑也可以與本發(fā)明結合使用。通常表示潛藥(pro-drugs)的這些化學試劑是這樣一種試劑，當它們通過一種或多種機制引入活體時可以具有生物活性。這些機制包括機體所提供的化合物的加入或機體所提供的另一試劑導致的化合物從試劑的解離。典型地，潛藥更容易被機體吸收。另外，潛藥也可以提供某些附加的延時釋放措施。
如上所述，雷帕霉素可以單獨使用或與一種或多種藥物、試劑和/或化合物組合使用以用于防止血管損傷之后的再狹窄。
組蛋白是細胞染色質的一部分，其幫助DNA的包裝和基因的轉錄。存在幾種組蛋白，每一種具有能夠與陰離子DNA相互作用的凈正電荷。這些組蛋白形成核小體亞基，DNA纏繞在核小體亞基周圍。通過乙酰轉移酶和脫乙?；傅囊阴；饔?脫乙酰作用對組蛋白的化學改變以及其它翻譯后改變幫助調節(jié)組蛋白的形狀，并且隨后調節(jié)DNA到轉錄酶的可及性。在靜止細胞中，基因轉錄至少部分地由結合到DNA的組蛋白的乙?；饔?轉錄打開)和脫乙酰作用(轉錄關閉)的平衡調節(jié)。因此，影響乙?；饔煤兔撘阴Ｗ饔弥g的平衡可以最終影響基因轉錄，由于增殖途徑關鍵取決于基因轉錄的程度，因此隨后影響細胞增殖。組蛋白脫乙酰作用具有兩種基本類型，RPd3類和Hda1類蛋白。
可以使用的其它藥物、試劑和/或化合物包括其它組蛋白脫乙酰作用抑制劑，其包括曲古抑菌素A及其類似物和衍生物，和類似的試劑。這些試劑包括短鏈脂肪酸，例如丁酸酯，丁酸苯酯，丙戊酸酯和異異羥肟酸，例如曲古抑菌素，SAHA及其衍生物，oxamflatin，ABHA，scriptaid，pyroxamide，和propenamides，含環(huán)氧甲酮環(huán)四肽，例如trapoxins，HC毒素，chlamydocin，diheteropeptin，WF-3161和Cyl-1和Cyl-2，不含環(huán)氧甲酮環(huán)四肽，例如FR901228和apicidin，苯甲酰胺(benzamides)，例如MS-275(MS-27-275)，C1-994和其它苯甲酰胺類似物，和各種其它結構，例如depudecin和有機硫化合物。
曲古抑菌素A是一種組蛋白脫乙酰作用抑制劑，其主要在細胞周期的G1和G2期抑制癌細胞增殖。細胞周期的G1和G2期是由基因轉錄表征的時期?？乖鲋匙饔煤图毎芷谝种魄乓志谹輪廓的點首先由低nM范圍的抗增殖IC50’s在癌細胞系表征(Woo第，J.Med Chem，452877-2885，2002)。另外，曲古抑菌素A已被表明具有抗血管生成作用(Deroanne等，Oncogene 21(3)427-436，2002)。
在體外細胞培養(yǎng)研究中，曲古抑菌素A已被表明能夠完全抑制人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖并具有大約6nM的抗增殖IC50。圖51是細胞培養(yǎng)研究中曲古抑菌素A抑制冠狀動脈平滑肌細胞的曲線圖。因此局部輸送的曲古抑菌素A可以基本上抑制血管損傷之后新內膜的形成。
上述的雷帕霉素是一種由吸濕性鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，其公開于美國專利No.3929992中。已發(fā)現(xiàn)雷帕霉素抑制活體內血管平滑肌細胞的增殖。因此，特別是在生物或機械引起的血管損傷之后，或者是哺乳動物預先接受這樣的血管損傷的情況下，雷帕霉素可以用于治療哺乳動物中內膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管堵塞。雷帕霉素起到抑制平滑肌細胞增殖的作用，并且不會干涉血管壁的再內皮化。
雷帕霉素用于通過多種機制抑制平滑肌細胞增殖。另外，雷帕霉素減少了由血管損傷導致的其它影響，例如炎癥。雷帕霉素作用的機制和各種功能將在下面詳細描述。本申請的所有地方使用到的雷帕霉素應當包括雷帕霉素，雷帕霉素類似物，衍生物和結合FKBP12并且具有與雷帕霉素相同的藥理學特性的同源物，其將在下面詳細描述。
通過響應血管成形術期間釋放的絲裂信號而拮抗平滑肌增殖，雷帕霉素減少了血管增生。在細胞周期最晚的G1期生長因子和細胞因子介導的平滑肌增殖的抑制被認為是雷帕霉素的主要作用機制。然而，當全身用藥時雷帕霉素也公知地能夠防止T細胞增殖和分化。這是其免疫抑制作用和其能夠防止移植物排斥的基礎。
響應雷帕霉素作用的分子活動仍待闡明，其中雷帕霉素是一種公知的抗增殖劑，其用于減少新內膜增生的大小和持續(xù)時間。然而已經(jīng)知道雷帕霉素進入細胞并結合到被稱為FKBP12的高親性胞質蛋白。雷帕霉素和FKBP12的絡合物又結合到并抑制稱為“雷帕霉素的哺乳動物靶點”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是一種蛋白激酶，其在介導平滑肌細胞和T淋巴細胞中有絲分裂生長因子和細胞因子相關的下游信號事件中起到關鍵作用。這些事件包括p27的磷酸化，p70 s6激酶的磷酸化和4BP-1的磷酸化，4BP-1是一種蛋白翻譯的重要調節(jié)劑。
可以看出雷帕霉素通過抑制新內膜增生而減少再狹窄。然而，有證據(jù)表明雷帕霉素也可以抑制再狹窄的其它主要因素，即負性再塑(remodeling)。再塑是一種過程，其機制還未被清楚地理解，但是隨著時間其導致了外彈性膜的收縮和腔面積的減小，一般在人體內大約3到6個月的時間。
負性或縮窄性再塑可以通過血管造影而定量化為在沒有支架堵塞的損傷部位的直徑狹窄的百分比。如果以后在損傷處(in-lesion)沒有發(fā)生腔損失，可以推斷負性再塑已經(jīng)被阻止。確定再塑程度的另一方法包括使用血管內超聲(IVUS)測量損傷處外彈性膜面積。血管內超聲技術能夠成像外彈性膜和血管腔。從手術后時間點到之后的4個月和12個月，靠近和遠離支架的外彈性膜的變化反映了再塑的變化。
雷帕霉素對再塑施加影響的證據(jù)來自使用帶雷帕霉素涂層的支架的人體植入研究，其表明在損傷處和在支架中具有很低程度的再狹窄。再支架的任意側，即遠端和近端，損傷處參數(shù)的通常測量值大約為5毫米。由于支架未用于在這些區(qū)域控制再塑，這些區(qū)域仍然由氣囊膨脹影響，因此可以推斷雷帕霉素防止了血管再塑。
表1中的數(shù)據(jù)表明，即使在12個月時，在雷帕霉素治療的組中損傷處直徑百分比狹窄仍較低。因此這些結果支持了雷帕霉素減小再塑的假設。
接受帶雷帕霉素涂層的支架的患者中血管造影的損傷處直徑狹窄的百分比(％，平均值±SD，“n＝”)

表1.0支持雷帕霉素減少負性再塑的其它證據(jù)來自血管超聲數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)從下面表2所示的早期(first-in-man)臨床實驗獲得。
接受帶雷帕霉素涂層的支架的患者中匹配的IVUS數(shù)據(jù)

表2.0該數(shù)據(jù)顯示近端或遠端的脈管面積存在微小的損失，這表明在經(jīng)帶雷帕霉素涂層的支架治療的脈管中發(fā)生了負性再塑的抑制。
除了支架本身之外，沒有解決血管再塑的有效方案。因此，雷帕霉素具有控制血管再塑現(xiàn)象的生物途徑。
可以假設雷帕霉素用于以幾種方式減少負性再塑。通過響應損傷特定地阻止血管壁中成纖維細胞的增殖，雷帕霉素可以減少血管瘢痕組織的形成。雷帕霉素可以影響膠原形成或代謝作用相關的關鍵蛋白的翻譯。
用于本文中的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有雷帕霉素類似物，衍生物和結合FKBP12并且具有與雷帕霉素相同的藥理學特性的同源物。
在優(yōu)選實施例中，雷帕霉素作為減少或防止再狹窄的手段而通過局部輸送裝置輸送以控制氣囊血管成形術后動脈段的負性再塑。盡管可以使用任何輸送裝置，優(yōu)選地輸送裝置包括支架，該支架包括洗脫或釋放雷帕霉素的涂層或套管。用于該裝置的輸送系統(tǒng)可以包括局部輸注導管，該輸注導管以給藥者控制的速度輸送雷帕霉素。在其它實施例中，可能需要使用注射。
雷帕霉素也可以使用口服形式或可注射的緩釋物形式或補片全身輸送，以在大約7-45天的時間輸送雷帕霉素，從而組織血管濃度足夠抑制負性再塑。當在選擇用或不用支架進行血管成形術之前幾天用藥時，這種治療用于減少或防止在狹窄。
豬和兔中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)顯示雷帕霉素以變化的劑量(35-430ug/15-18mm冠狀動脈支架)從非腐蝕聚合物支架涂層釋放到血管壁中，這產(chǎn)生了使新內膜增生減少50％-55％的高峰，如下面的表3所示。該減少在大約28-30天達到最大，在豬模型中在90-180天的時間內典型地不能維持該減小，如下面的表4所示。
帶有雷帕霉素涂層的支架的動物研究值為平均值±平均值的標準差

1支架術語EVA/BMA 1X，2X和3X分別表示大約500ug，1000ug和1500ug總質量(聚合物+藥物)。TC，為30ug，100ug，或300ug的無藥物的BMA外涂層；二相性的EVA/BMA中2×1X層的雷帕霉素由100ug的無藥物BMA層分隔。2支架植入前0.25mg/kg/d×14d之后繼續(xù)用0.5mg/kg/d×3d的加載劑量。
*p＜0.05從EVA/BMA控制。*p＜0.05從金屬。
*炎癥率(0＝基本上不包含內膜；1＝包含＜25％內膜；2＝包含≥25％內膜；3＝包括＞50％內膜)。
表3.0
帶有雷帕霉素的涂層的支架的豬的180天研究值為平均值±平均值的標準差

表4.0與上述動物血管壁相比，雷帕霉素從非腐蝕聚合物支架涂層釋放到人體血管壁產(chǎn)生了關于支架中新內膜增生減少的幅度和時間的良好結果。
與動物模型中觀察到的結果相比，基于新內膜中減少的幅度和時間，植入帶雷帕霉素涂層的支架的人體表明了新內膜增生的更多減少，在植入支架時，支架包含的雷帕霉素的劑量范圍與動物模型中研究的相同并使用上述的相同聚合物基質。使用血管造影和血管內超聲測量，人體對雷帕霉素的臨床反應基本上表明了支架內新內膜增生的全部消除。這些結果至少維持一年，如下面的表5所示。
使用帶雷帕霉素涂層的支架治療的患者(N＝45例患者)

QCA＝定量的冠狀動脈血管成形術SD＝標準偏差IVUS＝血管內超聲表5.0當從支架輸送時，雷帕霉素通過導致支架中新內膜增生的顯著減少而在人體中產(chǎn)生了意料不到的效果，這種效果至少維持一年。人體中該效果的幅度和時間不能從動物模型數(shù)據(jù)中斷定。在本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有雷帕霉素類似物，衍生物和結合FKBP12并且具有與雷帕霉素相同的藥理學特性的同源物。
這些結果可能是由于多種因素。例如，雷帕霉素在人體中的更大效果是由于其對人體血管損傷病理生理學比對血管成形術的動物模型的病理生理學的作用機制(多種)更敏感。另外，施加到支架的藥劑和控制藥物釋放的聚合物涂層的組合在藥物的效果中起到重要作用。
如上所述，雷帕霉素減少了血管增生通過響應血管成形術損傷期間產(chǎn)生的絲裂信號而拮抗平滑肌增生。而且，當全身用藥時雷帕霉素也公知地能夠防止T細胞增生和分化。業(yè)已確定當雷帕霉素從支架以低劑量在一段時間內(大約2-6周)持續(xù)釋放時其影響血管壁中的局部炎癥效果。該局部抗炎效果是顯著和意料不到的。與平滑肌抗增殖作用組合，雷帕霉素的這種雙重作用導致其特殊功效。
因此，從局部裝置平臺釋放的雷帕霉素通過抗炎作用和平滑肌抗增殖作用的結合而減少了新內膜增生。用于本文的雷帕霉素表示所有雷帕霉素及其類似物，衍生物和結合FKBP12并且具有與雷帕霉素相同的藥理學特性的同源物。局部裝置平臺包括支架涂層，支架套管，移植物和局部藥物輸注導管或多孔氣囊或任何用于藥物、試劑或化合物的原位或局部輸送的合適裝置。
從表6所示的實驗數(shù)據(jù)可以明顯看出雷帕霉素的抗炎作用，在該表中，從支架輸送的雷帕霉素與從支架輸送的地塞米松對比。地塞米松是一種有效的甾族抗炎劑，其作為參考標準。盡管地塞米松能夠減少炎癥率，但是雷帕霉素比地塞米松更有效地減少炎癥率。另外，與地塞米松不同，雷帕霉素明顯地減少了新內膜增生。

*＝顯著性水平P＜0.05
表6.0已發(fā)現(xiàn)當雷帕霉素從支架輸送時能夠減少血管組織中的細胞因子濃度。圖1的數(shù)據(jù)表明雷帕霉素非常有效地減少血管壁中單核細胞趨化蛋白(MCP-1)濃度。MCP-1是為血管損傷期間設計的促炎癥/趨化細胞因子的一個例子。MCP-1的減少表示雷帕霉素有效減少了促炎癥介質的表達和有助于從支架局部輸送的雷帕霉素的抗炎作用。已認識到損傷引起的血管炎癥是新內膜增生發(fā)展的主要誘因。
由于已表明雷帕霉素可以抑制血管中局部炎癥，這被認為可以解釋雷帕霉素在抑制新內膜方面的意外優(yōu)點。
如前所述，雷帕霉素在不同濃度上起作用，從而產(chǎn)生所需的效果，例如防止T細胞增殖，防止負性再塑，減少炎癥，和防止平滑肌細胞增殖。盡管這些功能的真實機制還未完全明白，但是可以擴展已鑒定的機制。
雷帕霉素的研究表明，通過阻礙細胞周期而防止平滑肌細胞增殖是一種減少新內膜增生的有效策略。在接受從支架局部輸送的雷帕霉素治療的患者中已經(jīng)觀察到后期腔損失和新內膜血小板體積的顯著和持續(xù)減少。本發(fā)明將雷帕霉素的機制擴展到包括抑制細胞周期和減少新內膜增生而不產(chǎn)生毒性的其它方法。
細胞周期是嚴密控制的生化級聯(lián)事件，其控制細胞復制的過程。當細胞由適當?shù)纳L因子刺激時，它們從細胞周期的G0(靜止)期進入G1期。在DNA復制(S期)之前，與隨后細胞周期的治療相比，即在S，G2或M期，在細胞周期的G1期的選擇性抑制可以提供細胞保存和活性的治療效果，同時保持抗增殖效果。
因此可以通過選擇性地作用于細胞周期的G1期的細胞周期抑制劑來防止血管和活體內其它腔管中的內膜增生。細胞周期的G1期的這些抑制劑可以是小分子，肽，蛋白，低核苷酸或DNA序列。具體而言，這些藥物或試劑包括與細胞周期的G1期進展相關的細胞周期蛋白依賴激酶(cdk’s)，尤其是cdk2和cdk4的抑制劑。
選擇性地作用于細胞周期G1期的藥物、試劑或化合物的例子包括小分子，例如flavopiridol及其結構類似物，已它們能夠通過細胞周期蛋白依賴激酶的拮抗作用在G1后期抑制細胞周期。可以使用增加內源激酶抑制蛋白的治療試劑，其被稱為P27，有時被稱為P27kipl，其可以選擇性地抑制細胞周期蛋白依賴激酶。這包括小分子，肽和蛋白，其阻礙P27的降解或增強P27的細胞生產(chǎn)，包括能夠轉染基因以生產(chǎn)P27的基因載體。可以使用星孢素(Staurosporin)和通過抑制蛋白激酶來阻礙細胞周期的相關小分子。可以使用包括酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostins)類的蛋白激酶抑制劑，其選擇性地抑制蛋白激酶以拮抗響應多種生長因子的平滑肌中的信號轉導，所述生長因子例如為PDGF和FGF。
上述的任何藥物、試劑或化合物可以全身給藥，例如，口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻服或真皮注射，或局部給藥，例如通過支架涂層，通過支架覆蓋物或局部輸送導管。另外，為了保持藥物或試劑與靶組織接觸3天-8周的時間，上述的藥物或試劑可以配制成用于快速釋放或緩慢釋放。
如上所述，雷帕霉素與FKPB12的絡合物結合到并抑制稱為雷帕霉素的哺乳動物靶點或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR催化作用的拮抗劑起到活性部位抑制劑或變構調節(jié)劑，即變構調節(jié)的間接抑制劑的作用，其模仿雷帕霉素的作用但是不需要FKBP12。TOR的直接抑制劑的潛在優(yōu)點包括更好的組織滲透和更好的物理/化學穩(wěn)定性。另外，其它潛在的優(yōu)點包括更好的選擇性和特異性作用，這是由于對存在于不同組織中的多種異構形式的TOR中的一個的拮抗劑的特異性，和可能不同的下游光譜效應，其導致更大的藥效和/或安全性。
該抑制劑可以是小有機分子(大約mw＜1000)，其可以是合成的或源于自然的產(chǎn)品。渥曼青霉素是一種抑制該類蛋白功能的試劑。它也可以是肽或低核苷酸序列。該抑制劑可以全身給藥(口服，靜脈注射，肌肉注射，皮下注射，鼻服或真皮注射)或局部給藥(支架涂層，支架覆蓋物，局部藥物輸送導管)。例如，抑制劑可以從非腐蝕聚合物支架涂層釋放到人體血管壁中。另外，為了保持雷帕霉素或其它藥物、試劑或化合物與靶組織接觸3天-8周的時間，該抑制劑可以配制成用于快速釋放或緩慢釋放。
如上所述，結合氣囊血管成形術的冠狀動脈支架的植入高效地用于治療急性血管封閉并且可以減少再狹窄的風險。血管內超聲研究(Mintz等，1996)表明，冠狀動脈支架有效地防止了血管收縮，并且支架植入后的多數(shù)后期腔損傷是由于斑塊生長，其可能與新內膜增生相關。支架植入冠狀動脈后的后期腔損失幾乎是傳統(tǒng)氣囊血管成形術所觀察到的兩倍高。因此，由于支架至少防止了一部分再狹窄過程，結合支架的藥物、試劑或化合物的使用可以最有效地治療血管成形術后的再狹窄，其中所述藥物、試劑或化合物用于防止炎癥和增殖，或通過多重機制防止增殖。
而且，當胰島素補充性糖尿病患者接受諸如支架這樣的雷帕霉素洗脫血管裝置時，其表現(xiàn)出比正常的或非胰島素補充性糖尿病患者更高的再狹窄發(fā)病率。因此，藥物的組合是有益的。
藥物、試劑或化合物從支架的局部輸送具有下述優(yōu)點即，通過支架和藥物、試劑或化合物的支撐作用防止了脈管反沖和再塑，防止了新內膜增生的多種成分。該藥物、試劑或化合物局部給藥到帶支架的冠狀動脈也可以具有附加的治療效果。例如，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得更高的組織濃度，并減少全身毒性，和實現(xiàn)簡單治療并便于用藥。藥物治療的附加益處可以減小治療化合物的劑量，因而限制了它們的毒性，同時仍獲得再狹窄的減少。
雷帕霉素和曲古抑菌素A通過不同的分子機制影響細胞增殖，當組合于諸如藥物洗脫支架這樣的醫(yī)療裝置上時，這些試劑能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎癥細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄作用。由曲古抑菌素A產(chǎn)生的雷帕霉素抗增殖作用的增強可以轉化為血管損傷之后血管再形成期間和其它血管手術過程期間抗再狹窄效果的增強，以及轉化為獲得抗再狹窄效果所需試劑量的減少。
曲古抑菌素A可以通過使用這里所述的技術和材料附著到這里所述的任何醫(yī)療裝置。例如，曲古抑菌素A可以附著到帶有或不帶有聚合物的支架，或通過基于導管的輸送裝置局部輸送。曲古抑菌素A可以通過在局部血管施加而依靠人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖的基本完全和有效的抑制來基本上阻礙新內膜形成。雷帕霉素和曲古抑菌素A以及其藥物分類中其它試劑的組合表示一種新的治療組合，與單獨使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內膜增厚。另外，與雷帕霉素加上曲古抑菌素A的簡單累加效應相比，不同劑量的組合可以導致附加地獲得新內膜生長的抑制。雷帕霉素和曲古抑菌素A的組合可以有效地針對其它心血管疾病，例如易損性粥樣硬化斑塊。
在另一示例性實施方案中，雷帕霉素可以與麥考酚酸組合使用。類似于雷帕霉素，麥考酚酸是抗生素、抗炎劑和免疫抑制劑。如上所述，通過雷帕霉素的哺乳動物靶點的抑制，雷帕霉素通過抑制細胞周期的G1期的細胞來減少淋巴細胞增殖。雷帕霉素的哺乳動物靶點上的雷帕霉素下游效應(downstreameffects)阻礙與蛋白激酶相關的隨后細胞周期的活動。與之對比，麥考酚酸通過抑制肌苷一磷酸脫氫酶，一種嘌呤合成所必需的酶，來抑制細胞周期的S期的免疫細胞增殖。除了其免疫抑制和抗炎癥作用之外，雷帕霉素和麥考酚酸都有效地抑制人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖。
由于雷帕霉素和麥考酚酸通過不同的分子機制來影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性。
參考圖52，其示圖解地示出了用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度麥考酚酸的雷帕霉素的抗增殖作用。多個曲線表示從0到1000納摩爾的不同的麥考酚酸濃度。如圖52所示，麥考酚酸加入到用雷帕霉素處理的細胞中導致了抗增殖雷帕霉素劑量響應曲線向左和向上移動，這表明麥考酚酸增強了冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素的抗增殖作用。在培養(yǎng)的冠狀動脈平滑肌細胞中觀察到的該增強適宜地轉化為血管損傷之后抗再狹窄效果的增強，以及轉化為獲得抗再狹窄效果所需每種試劑量的減少。
圖53是在豬的藥物動力學研究中來自于雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物組合的雷帕霉素的活體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和麥考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕霉素和麥考酚酸各占該基層重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。曲線5302表示未使用外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。曲線5304表示使用100微克的BMA外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。曲線5306表示使用200微克的BMA外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。BMA外涂層不會減緩雷帕霉素從基層的釋放，其又提供了更大的藥物釋放控制機制。
圖54是在豬的藥物動力學研究中來自于雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物組合的麥考酚酸的活體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和麥考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕霉素和麥考酚酸各占該基層重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。曲線5402表示未使用外涂層時麥考酚酸從基層的釋放。曲線5404表示使用100微克的BMA外涂層時麥考酚酸從基層的釋放。圖5406表示使用200微克的BMA外涂層時麥考酚酸從基層的釋放。與雷帕霉素的藥物動力學類似，BMA外涂層會減緩麥考酚酸從基層的釋放，其又提供了更大的藥物釋放控制機制。然而，麥考酚酸在比雷帕霉素更短的時間內更完全地洗脫。
圖55是來自雷帕霉素和麥考酚酸組合的雷帕霉素的體外釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和麥考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕霉素和麥考酚酸各占該基層重量的30％(180微克的雷帕霉素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。對于每個涂層情況該體外實驗進行兩次。曲線5502表示未使用外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。曲線5504表示使用100微克的BMA外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。圖5506表示使用200微克的BMA外涂層時雷帕霉素從基層的釋放。在體外實驗中BMA外涂層不會減緩雷帕霉素從基層的釋放；然而，該釋放速度比活體內實驗更快。
圖56是在豬的藥物動力學研究中雷帕霉素和麥考酚酸兩者的體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和麥考酚酸包含在帶有PVDF外涂層的PVDF聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕霉素和麥考酚酸均等地占該基層重量的三分之二。外涂層為200微克。曲線5602表示麥考酚酸的釋放速度，曲線5604表示雷帕霉素的釋放速度。從圖中可以容易地看出，雷帕霉素的釋放速度小于麥考酚酸的釋放速度，這與使用EVA/BMA基層和BMA外涂層時發(fā)現(xiàn)的結果一致。然而，帶有BMA外涂層的EVA/BMA基層看上去減慢了釋放速度，從而提供了比PVDF基層和PVDF外涂層更好的釋放速度或洗脫速度控制。
在另一示例性實施方案中，雷帕霉素可以與克拉屈濱組合使用?？死鼮I(2-氯脫氧腺苷或2-CdA)是嘌呤核苷、腺苷的2-氯-2’-脫氧衍生物?？死鼮I通過腺苷脫氨基酶，即兩種細胞內腺嘌呤核苷調節(jié)酶中的一種，來抑制多數(shù)細胞中發(fā)現(xiàn)的降解。另一種酶，5’-核苷酸酶在不同類型的細胞中具有不同的含量(Carson等，1983)。通過細胞內酶，即脫氧胞苷激酶的初始磷酸化作用而得到其一磷酸酯衍生物，2-CdA轉化為5’-三磷酸酯(2-CdATP)，其積聚的濃度可能比正常dATP濃度大50倍。因此，在諸如白細胞這樣的脫氧腺苷激酶與5’-核苷酸酶比例較高(＞0.04)的細胞內，2-CdA和其隨后的代謝物將趨向于積聚到治療濃度(Carson等，1983)。已知這種高濃度的三磷酸腺苷用于在快速分裂細胞中抑制酶核糖核苷酸還原酶，從而防止DNA合成所需的脫氧核苷的合成。
在靜止細胞中，2-CdATP結合在導致單鏈斷裂的DNA中。DNA中的斷裂導致聚(ADP-核糖)聚合酶的活化，這又導致NAD，ATP的損耗和細胞代謝的中斷(Carson等，1986；Seto等，1985)。依賴Ca2+/Mg2+的核酸內切酶的進一步活化導致斷裂DNA被分解成導致細胞程序死亡的多個片段(細胞凋亡)。因此，2-CdA對靜止細胞和分裂細胞都會產(chǎn)生細胞毒性(Beutler，1992)?？死鼮I在其它已知細胞類型中具有活性，從而在伴隨再狹窄產(chǎn)生的炎癥過程中起作用。另外，這里提供的數(shù)據(jù)表明克拉屈濱也能夠抑制平滑肌細胞增殖，即以前未知的克拉屈濱作用(參見克拉屈濱示例)。因此，克拉屈濱可以具有特定范圍的治療作用，包括防止發(fā)生在動脈損傷部位的白細胞積聚和炎癥，和防止血管成形術和支架植入引起的平滑肌增生。
克拉屈濱示例為了評估克拉屈濱防止細胞增生的能力，人體平滑肌細胞或內皮細胞(Clonetics，Walkersville，MD)以2000個細胞/cm2的密度(大約3600個細胞/孔)種植到12微孔板的每個孔中并用包含1.5ml5％胎牛血清(FCS)的培養(yǎng)基的培養(yǎng)。24小時后，替換培養(yǎng)基，包含10ng/ml血小板衍生生長因子AB(PDGFAB；生命技術公司)的新培養(yǎng)基和不同濃度的克拉屈濱(0.001-10,000nM)加入到三份孔中。三天后用含克拉屈濱的新培養(yǎng)基替換原培養(yǎng)基。在第六天，細胞通過胰蛋白酶化作用分離以得到細胞懸浮液，輕輕地離心分離成小球，然后使用諾依博爾(Neubauer)血球計系統(tǒng)手動計數(shù)。通過臺盼藍排除法評估細胞生存能力。
表7提供了在培養(yǎng)的人體平滑肌細胞和內皮細胞中克拉屈濱不同實驗濃度下的抑制百分比。在該模型系統(tǒng)中，克拉屈濱在平滑肌細胞和內皮細胞中都產(chǎn)生了關于濃度的減少。用于抑制平滑肌細胞和內皮細胞生長的IC50值(增殖減少到載體處理(vehicle-treated)細胞計數(shù)50％所需的濃度值)分別是23納摩爾和40納摩爾。因此當作為內皮細胞抑制劑時克拉屈濱大約是作為平滑肌細胞抑制劑能力的兩倍。這兩個IC50值在據(jù)報導的人體單核細胞(Carrera等，J.Clin.Invest.861480-1488，1990)和正常骨髓和淋巴細胞系(Carson，D.A.等，Blood 62737-743，1983)上克拉屈濱抑制濃度范圍內。因此，已知有效地抑制周圍白血細胞增殖和骨髓細胞的克拉屈濱濃度也有效地抑制血管平滑肌細胞和內皮細胞增殖?？死鼮I因此可以治療性地有助于伴隨支架植入的內膜平滑肌細胞增殖的抑制。
表7.使用克拉屈濱的人體血管細胞增殖的抑制克拉屈濱(nM)比較載體0.001 0.01 0.1 1 10100 1000 10,000SME 100 108 - 104 8685545812 -4EC 100 100 100907975595735 10值表示細胞計數(shù)中PDGF導致增加的％。每個％是三倍確定數(shù)據(jù)的均值。SMC，平滑肌細胞；EC，內皮細胞。
克拉屈濱或2-氯脫氧腺苷是一種嘌呤抗代謝物潛藥，其受到細胞內磷酸化作用并結合到增殖細胞的DNA中。這導致了DNA的鏈斷裂和DNA合成的抑制。克拉屈濱能夠在G1/S分界期抑制細胞。因此克拉屈濱能夠抑制血管平滑肌細胞增生和其次抑制炎癥細胞進行再血管化過程。
圖58是表示在用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中克拉屈濱的抗增殖活性的圖形。如圖所示，克拉屈濱完全抑制了人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖并且具有大約241納摩爾的抗增殖IC50。因此局部輸送的克拉屈濱自身可以基本上抑制血管損傷后新內膜的形成。
當雷帕霉素和克拉屈濱通過不同的分子機制作用影響細胞周期不同時期的增殖時，當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性。在非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞研究中，克拉屈濱加入到用雷帕霉素處理的細胞中導致了抗增殖雷帕霉素劑量響應曲線向左和向上移動，如下面詳細所述，這表明了克拉屈濱實際上增強了冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和克拉屈濱的組合可以用于增強血管損傷后的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的試劑量。該組合尤其涉及對諸如雷帕霉素或帶紫杉醇涂層的支架這樣的單獨藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖57，該圖顯示了在用2％的胎牛血清刺激的非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度克拉屈濱的雷帕霉素的抗增殖活性的圖形。多個曲線表示從0到900納摩爾濃度的不同克拉屈濱濃度。如圖57所示，克拉屈濱加入到用雷帕霉素處理的細胞中增加了單獨雷帕霉素的抑制百分比。曲線5702僅僅表示雷帕霉素的響應。曲線5704表示雷帕霉素與56.25納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。曲線5706表示雷帕霉素與112.5納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。曲線5708表示雷帕霉素與225納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。曲線5710表示雷帕霉素與450納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。曲線5712表示雷帕霉素與900納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。如圖所示，當克拉屈濱增加時抑制百分比基本增加。
圖59是在室溫下來自于PVDF/HFP基層中未消毒克拉屈濱涂層的克拉屈濱的體外釋放動力學的圖解表示，所述PVDF/HFP基層包含在25％的乙醇/水釋放介質中。該基層包括具有一定比率(85/15)的PVDF/HFP和克拉屈濱?？死鼮I占基層的30％。外涂層也包括85/15比率的PVDF和HFP，但是沒有克拉屈濱。曲線5902表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)時克拉屈濱的釋放動力學。曲線5904表示基層重量為1800微克(540微克克拉屈濱)時克拉屈濱的釋放動力學。曲線5906表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)和外涂層重量為100微克時克拉屈濱的釋放動力學。曲線5908表示基層重量為1800微克(540微克克拉屈濱)和外涂層重量為300微克時克拉屈濱的釋放動力學。曲線5910表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)和外涂層重量為300微克時克拉屈濱的釋放動力學。從不同的曲線可以看出，外涂層重量或厚度的增加導致克拉屈濱從涂層的釋放釋放速度減少。
圖60是在室溫下來自于PVDF/HFP基層中已消毒克拉屈濱涂層的克拉屈濱的體外釋放動力學的圖解表示，所述PVDF/HFP基層包含在25％的乙醇/水釋放介質中。曲線6002表示未使用外涂層時的釋放動力學，曲線6004表示使用外涂層時的釋放動力學。從圖中可以看出，三倍的外涂層導致克拉屈濱釋放速度的顯著減少。
圖61是來自植入約克夏種豬的Bx Velocity支架上的聚合物涂層的克拉屈濱的體內釋放動力學的圖解表示，所述支架可以從Cordis公司購得。該基層包括85/15比率的PVDF和HFP和克拉屈濱，其組合的總重量為1800微克(克拉屈濱占30％的總重量)。外涂層包括85/15比率的PVDF/HFP但不包括克拉屈濱。外涂層的總重量為300微克。從曲線6102中可以看出，第一天后，克拉屈濱的洗脫明顯停止增加。
圖62是在豬的藥物動力學研究中來自于雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合的雷帕霉素的活體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和克拉屈濱包含在EVA/BMA(50/50)聚合物基層中。該基層施加于Bx Velocity支架并植入到約克夏種豬體內。曲線6202表示雷帕霉素從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括180微克雷帕霉素，180微克克拉屈濱和240微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6204表示雷帕霉素從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括120微克雷帕霉素，120微克克拉屈濱和360微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6206表示雷帕霉素從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括180微克雷帕霉素，90微克克拉屈濱和330微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。雷帕霉素從聚合物涂層的釋放速度基本上彼此類似。
圖63是在豬的藥物動力學研究中來自于雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物組合的克拉屈濱的活體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和克拉屈濱包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層施加于Bx Velocity支架并植入到約克夏種豬體內。曲線6302表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括180微克雷帕霉素，180微克克拉屈濱和240微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6304表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括120微克雷帕霉素，120微克克拉屈濱和360微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6306表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括180微克雷帕霉素，90微克克拉屈濱和330微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。曲線6308表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學，其中該基層不包括雷帕霉素，包括180微克克拉屈濱和400微克EVA/BMA，其中BMA外涂層占200微克。如圖63所示，看上去克拉屈濱從聚合物支架涂層的洗脫受到一定程度的控制；然而，從當前結果與圖62結果的比較通?？梢酝茢喑隹死鼮I比雷帕霉素更快地洗脫。通常，無論何種試劑，似乎外涂層越厚或越重，洗脫速度越慢。
在另一示例性實施方案中，與雷帕霉素組合的托泊替康可以用防止血管損傷后的再狹窄。通過雷帕霉素的哺乳動物靶點的抑制，雷帕霉素用于通過抑制細胞周期的G1期的細胞而減少淋巴細胞和平滑肌細胞增殖。雷帕霉素的哺乳動物靶點上的雷帕霉素下游效應阻礙與蛋白激酶相關的隨后細胞周期的活動。托泊替康是一種通過拓撲異構酶I的抑制干涉DNA合成的喜樹堿類似物。該抑制促進DNA雙鏈斷裂并阻止細胞周期的S期的細胞分裂。已表明托泊替康能夠抑制人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖(Brehm等，2000)。
喜樹堿是一種喹啉基生物堿，其在中國喜樹和亞洲nothapodytes樹中被發(fā)現(xiàn)。喜樹堿，氨基喜樹堿，amerogentin，CPT-11(伊立替康)，DX-8951f和托泊替康都是DNA拓撲異構酶I抑制劑。托泊替康，伊立替康和喜樹堿通常屬于作為抗腫瘤的一組藥物或試劑，并用于治療不同類型的癌癥，包括卵巢癌和特定類型的肺癌。由于其高脂溶性和低水溶性，因此喜樹堿尤其有利于局部輸送。低水溶性有助于使藥物保持靠近釋放部位一段更長的作用時間，可當細胞周期進行時能覆蓋更多的細胞。高脂溶性導致了通過脂質細胞膜的藥物滲透的增加，從而導致更有效。
由于雷帕霉素和托泊替康(和喜樹堿類似物和伊立替康)通過不同的分子機制在細胞周期的不同時期影響細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎癥細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄活性。在同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞研究中，托泊替康加入到用雷帕霉素處理的細胞中導致了抗增殖雷帕霉素劑量響應曲線向左和向上移動，如下面詳細所述，這表明了托泊替康和擴展的拓撲異構酶I抑制劑類別中的其它試劑實際上增強了冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和托泊替康的組合可以用于增強血管損傷后的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的每種試劑量。該組合尤其涉及對諸如雷帕霉素或帶紫杉醇涂層的支架這樣的單獨藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖64，其顯示了在2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度托泊替康的雷帕霉素的抗增殖活性的圖形。多個曲線表示從0到300納摩爾濃度的不同托泊替康濃度。托泊替康濃度達到1微摩爾時在單個細胞活性試驗中是沒有細胞毒性的。如圖64所示，托泊替康加入到用雷帕霉素處理的細胞中增加了單獨雷帕霉素的抑制百分比。曲線6402僅僅表示雷帕霉素的響應。曲線6404表示雷帕霉素與18.8納摩爾濃度的托泊替康組合的響應。曲線6406表示雷帕霉素與37.5納摩爾濃度的托泊替康組合的響應。曲線6408表示雷帕霉素與75納摩爾濃度的托泊替康組合的響應。曲線6410表示雷帕霉素與150納摩爾濃度的托泊替康組合的響應。曲線6412表示雷帕霉素與300納摩爾濃度的托泊替康組合的響應。
雷帕霉素與托泊替康以及其它拓撲異構酶I抑制劑的組合可以提供一種新的治療組合，與單獨使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內膜增厚。與雷帕霉素加上托泊替康的簡單累加效應相比，不同劑量的雷帕霉素和托泊替康以及其它拓撲異構酶I抑制劑可以導致附加地獲得新內膜生長的抑制。另外，托泊替康以及其它拓撲異構酶I抑制劑的組合可以有效地針對其它心血管疾病，例如易損性粥樣硬化斑塊。
雷帕霉素與托泊替康以及其它拓撲異構酶I抑制劑的組合可以通過任何裝置輸送到靶組織，所述裝置包括支架和導管。該藥物組合的輸送在不同的劑量率下可以獲得所需的效果，這將隨后進行詳細描述，每個藥物可以加載在不同等級的聚合物基質中。
在又一示例性實施方案中，與雷帕霉素組合的依托泊苷可以用防止血管損傷后的再狹窄。通過雷帕霉素的哺乳動物靶點的抑制，雷帕霉素用于通過抑制細胞周期的G1期的細胞而減少淋巴細胞和平滑肌細胞增殖。雷帕霉素的哺乳動物靶點上的雷帕霉素下游效應阻礙與蛋白激酶相關的隨后細胞周期的活動。依托泊苷是一種通過拓撲異構酶II的抑制干涉DNA合成的鬼臼毒素的細胞生長抑制葡萄糖苷衍生物。該抑制導致DNA雙鏈斷裂和細胞周期的G2/M期的細胞積聚，G2/M檢查點(checkpoint)失調和隨后的細胞凋亡。
鬼臼毒素(普達非洛)和其衍生物，依托泊苷和替尼泊苷都是細胞生長抑制(抗有絲分裂)葡萄糖苷。普達非洛是鬼臼果的提取物。增殖細胞尤其易受普達非洛影響。依托泊苷用于治療睪丸癌，肺癌和其它類型的癌癥。依托泊苷和替尼泊苷都阻礙兩個特殊位置的細胞周期。依托泊苷和替尼泊苷都阻礙后期分裂和前期DNA復制之間的細胞周期，并且也阻礙DNA的復制。
由于雷帕霉素和依托泊苷通過不同的分子機制在細胞周期的不同時期影響細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎癥細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄活性。在非同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞研究中，依托泊苷加入到用雷帕霉素處理的細胞中導致了抗增殖雷帕霉素劑量響應曲線向左和向上移動，如下面詳細所述，這表明了依托泊苷和擴展的拓撲異構酶II抑制劑類別中的其它試劑實際上增強了冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素的抗增殖活性。雷帕霉素和依托泊苷的組合可以用于增強血管損傷后的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的每種試劑量。該組合尤其涉及對諸如雷帕霉素或帶紫杉醇涂層的支架這樣的單獨藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖65，其顯示了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度依托泊苷的雷帕霉素的抗增殖活性的圖形。多個曲線表示從0到800納摩爾濃度的不同依托泊苷濃度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在細胞活性測定法中依托泊苷在高達10微摩爾的濃度下無細胞毒性。如圖65所示，依托泊苷加入到用雷帕霉素處理的細胞中增加了單獨雷帕霉素的抑制百分比。曲線6502僅僅表示雷帕霉素的響應。曲線6504表示雷帕霉素與255.7納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應。曲線6506表示雷帕霉素與340.04納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應。曲線6508表示雷帕霉素與452.3納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應。曲線6510表示雷帕霉素與601.5納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應。曲線6512表示雷帕霉素與800納摩爾濃度的依托泊苷組合的響應。
雷帕霉素與依托泊苷，以及其它細胞生長抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以提供一種新的治療組合，與單獨使用雷帕霉素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內膜增厚。與雷帕霉素加上依托泊苷的簡單累加效應相比，不同劑量的雷帕霉素和依托泊苷以及其它細胞生長抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷可以導致附加地獲得新內膜生長的抑制。另外，依托泊苷以及其它細胞生長抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以有效地治療其它心血管疾病，例如易損性粥樣硬化斑塊。
雷帕霉素與依托泊苷，以及其它細胞生長抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以通過任何裝置輸送到靶組織，所述裝置包括支架和導管。該藥物組合的輸送在不同的劑量率下可以獲得所需的效果，這將隨后進行詳細描述，每個藥物可以加載在不同等級的聚合物基質中。
在又一示例性實施方案中，Panzem可以單獨使用或與雷帕霉素組合使用以防止血管損傷后的再狹窄。通過雷帕霉素的哺乳動物靶點(mTOR)的抑制，雷帕霉素或西羅莫司用于通過抑制細胞周期的G1期的細胞而減少淋巴細胞和平滑肌細胞增殖。當使用藥物輸注支架在再血管化期間用藥時雷帕霉素或西羅莫司表現(xiàn)出良好的抗再狹窄效果。在最近的臨床實驗中，與裸金屬支架相比，可從Cordis公司獲得的Cypher支架在植入后一貫地表現(xiàn)出良好的抗再狹窄功效，其中所述支架在聚合物涂層中包含雷帕霉素或西羅莫司。盡管雷帕霉素從藥物輸注支架或其它醫(yī)療裝置的局部輸送能有效地減少再狹窄，新內膜增生的進一步減少可以特定患者群受益。因此，雷帕霉素與其它試劑，例如來自支架或其它醫(yī)療裝置的另一抗增殖劑的組合可以進一步減少血管損傷相關過程之后的纖維增殖的脈管響應。
Panzem或2-甲氧雌二醇(2ME2)是一種自然產(chǎn)生的內源雌激素代謝物。其許多性質提供了用于藥物輸送以治療多種適應癥的許多可能配方。已表明Panzem對乳腺癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤的病人具有抗癌作用。Panzem是雌激素代謝作用的副產(chǎn)物并通常少量地存在于活體內。然而Panzem與激素的作用不同。Panzem是血管生成的潛在抑制劑，這是它成為有效抗腫瘤劑的原因。實際上，Panzem抑制向癌細胞供應氧氣和營養(yǎng)物的新血管的形成。Panzem也似乎具有多種如上簡述的直接或間接的抗骨髓瘤作用。
如上所述，Panzem，2-甲氧雌二醇(2ME2)或甲氧基-β-雌二醇是雌激素代謝作用的產(chǎn)物并且目前用于對許多腫瘤適應癥進行臨床評估。Panzem具有抗血管生成作用，阻止血管內皮生長因子的產(chǎn)生和直接抑制多種類型癌細胞生長。Panzem也具有促骨髓瘤細胞凋亡的作用(程序性細胞死亡)。已發(fā)現(xiàn)Panzem能上調造成TRAIL介導的細胞凋亡的DR-5受體(屬于TNF受體族)數(shù)目和具有微管穩(wěn)定性質并減少缺氧誘導因子-1(AACR，2003)。另外，如下面詳細所述，Panzem減少了人體冠狀動脈平滑肌細胞增生而不負面影響冠狀動脈平滑肌細胞活性。
參考圖66，其顯示了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中Panzem的抗增殖作用的圖形。如曲線6600所示，Panzem是體外人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖極有效的抑制劑。圖67顯示了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素或西羅莫司的抗增殖作用的圖形。從曲線6700和6600的比較可以看出，這兩種試劑在體外研究中有效。
由于雷帕霉素或西羅莫司和Panzem或其它雌激素受體調節(jié)劑通過不同的分子機制在細胞周期的不同時期影響細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這里限定的任何其它醫(yī)療裝置上組合時它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎癥細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄作用。圖68顯示了人體冠狀動脈平滑肌細胞中Panzem增強雷帕霉素的抗增殖作用的圖形。Panzem和相關化合物對雷帕霉素的抗增殖作用的增強可以轉化為血管損傷之后血管再形成期間和其它血管手術過程期間抗再狹窄效果的增強，以及轉化為獲得抗再狹窄效果所需試劑量的減少。另外，Panzem和相關化合物單獨或與雷帕霉素組合的局部施加可以有助于治療易損斑塊。
參考圖68，其顯示了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養(yǎng)的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度Panzem的雷帕霉素的抗增殖作用的圖形。多個曲線表示從0到100微摩爾濃度的不同濃度的Panzem。如圖68所示，Panzem加入到用雷帕霉素處理的細胞中增加了單獨雷帕霉素的抑制百分比。曲線6802僅僅表示雷帕霉素的響應。曲線6804表示雷帕霉素與0.813微摩爾濃度的Panzem組合的響應。曲線6806表示雷帕霉素與2.71微摩爾濃度的Panzem組合的響應。曲線6808表示雷帕霉素與9.018微摩爾濃度的Panzem組合的響應。曲線6810表示雷帕霉素與30.03微摩爾濃度的Panzem組合的響應。曲線6812表示雷帕霉素與100微摩爾濃度的Panzem組合的響應。
體外細胞毒性測試或檢驗可以用于確定藥物、試劑和/或化合物是否具有潛在的毒性和毒性程度。實際上，體外毒性檢驗通過藥物直接導致細胞損傷確定急性壞死性作用。這些檢驗背后的原理是化學毒性影響所有細胞共同的基本功能。典型地，通過對照用于確定毒性基線?？梢允褂迷S多不同的檢驗方法。在本發(fā)明中，使用的細胞毒性檢驗基于細胞代謝作用的測量。代謝作用的減少表示細胞損傷?？梢詼y量細胞功能的測試測量細胞ATP濃度或經(jīng)MTS代謝的線粒體活性。圖69是Panzem的MTS檢驗結果的圖解表示。如圖所示，從6.6納摩爾到30,000.00納摩爾濃度的不同濃度的Panzem的測試結果沒有任何明顯的細胞毒性變動。該檢驗結果表明高達30,000.00納摩爾濃度的Panzem濃度不會減少冠狀動脈平滑肌細胞存活率。
圖70是來自雷帕霉素和Panzem組合的雷帕霉素或西羅莫司的體外釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和Panzem包含在聚合物涂層的不同層中。在該研究中，Bx Velocity支架涂有400微克內層和300微克外層。內層包括45％的Panzem和55％的EVA/BMA(50/50)。外層包括40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在該研究中沒有僅是聚合物的外涂層。曲線7000顯示了雷帕霉素從該組合釋放的動力學。
圖71是來自雷帕霉素或西羅莫司與Panzem組合的Panzem的體外釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕霉素和Panzem包含在聚合物涂層的不同層中。在該研究中，Bx Velocity支架涂有400微克內層和300微克外層。內層包括45％的Panzem和55％的EVA/BMA(50/50)。外層包括40％的雷帕霉素和60％的EVA/BMA(50/50)。在該研究中沒有僅是聚合物的外涂層。曲線7100顯示了Panzem從該涂層釋放的動力學。從圖70和71的比較中可以看出，在測試條件下雷帕霉素比Panzem更慢地洗脫。
不相容聚合物的組合可以用于組合雷帕霉素和麥考酚酸，雷帕霉素和曲古抑菌素A，雷帕霉素和卡拉屈濱，雷帕霉素和托泊替康，雷帕霉素和依托泊苷，雷帕霉素和Panzem和/或這里所述的任何其它藥物、試劑和/或化合物，以提供這些藥物、試劑和/或化合物或其組合從醫(yī)療裝置的受控局部輸送，隨后將對此進行詳細說明。另外，這些不相容聚合物可以以不同的組合用于控制個別試劑從試劑組合的釋放速度。例如，從上述的測試可以看出麥考酚酸比雷帕霉素更快地洗脫。因此，如果需要，不相容聚合物的正確組合可以用于保證兩種藥物以相同的速度洗脫。
上述的涂層和藥物、試劑或化合物可以與許多醫(yī)療裝置組合使用，尤其是與諸如支架和支架移植物這樣的可植入醫(yī)療裝置組合使用。諸如下腔靜脈過濾器(cava filters)和吻合裝置這樣的其它裝置可以與其中具有藥物、試劑或化合物的涂層一起使用。圖1和2所示的典型支架為可膨脹氣囊支架。可膨脹氣囊支架可以用于許多脈管或腔管中，其尤其適合用于冠狀動脈。另一方面，自膨脹支架尤其適合用于壓擠恢復(crush recovery)是關鍵因素的脈管中，例如頸動脈。因此，需要特別注意的是任何藥物、試劑或化合物，以及上述的涂層，可以與本領域公知的自膨脹支架組合使用。
外科吻合術是結構的外科連接，具體而言是管狀器官的外科連接，以產(chǎn)生它們之間的連通。血管手術常常包括產(chǎn)生血管或血管與血管移植物之間的吻合，以產(chǎn)生或恢復通向基本組織的血流。冠狀動脈旁路移植手術(CABG)是一種手術過程，該手術過程用來恢復通往供血受到一個或多個冠狀動脈的堵塞或狹窄影響的局部缺血心肌的血流。執(zhí)行CABG手術的一種方法包括從體內其它位置切斷隱靜脈或其它靜脈或其它靜脈或動脈管道，或使用人造導管，例如一種由Dacron或GoreTex管道制造的導管，將作為旁路移植物的該導管從諸如主動脈這樣的存活動脈連接到堵塞或狹窄下游的冠狀動脈。優(yōu)選使用自然移植物而非人造移植物。其近端和遠端都分離的移植物被稱為“游離移植物”。第二種方法包括從其原位置變更一個諸如內乳腺動脈這樣的次要動脈的路徑，從而它可以連接堵塞下游的冠狀動脈。該移植脈管的近端連接在其原位置。這種類型的移植物被稱為“蒂狀移植物”。在第一種情況下，旁路移植物必須通過在移植物近端和遠端的端邊吻合術連接到原動脈。在第二種技術中，必須至少在用于旁路的動脈的遠端進行一個端邊吻合術。在下面參考中給出的示例性實施方案的描述將涉及作為近端吻合術和遠端吻合術的游離移植物上的吻合術。近端吻合術是一種在移植脈管連接到諸如主動脈這樣的血源的一端進行的吻合術，遠端吻合術是一種在移植脈管連接到諸如冠狀動脈這樣的血流目的地的一端進行的吻合術。這兩個吻合術有時也被稱為第一吻合術和第二吻合術，其表示執(zhí)行吻合術的順序而不管在移植物近端還是遠端執(zhí)行該吻合術。
目前，基本上所有的血管吻合術都由傳統(tǒng)的手工縫合進行。縫合吻合是一種耗時和困難的任務，需要醫(yī)師有很多技術和實踐。重要的是每個吻合術能提供平滑、敞開的血流路徑以及連接完全無泄漏。在非常早的嘗試中并非總是能夠獲得完全無泄漏的密封。因此，常常需要吻合術的再縫合以封閉任何探測到的泄漏。
手工縫合吻合術的耗時性在CABG手術中由于幾個原因而受到特別關注。首先，患者在手術大部分過程中需要由心肺旁路(CPB)來支持，心臟必須與體循環(huán)隔離(即，“鉗閉”)，心臟必須常常典型地通過冷心臟停博液(coldcardioplegia solution)停止，從而心臟上的吻合部位在吻合術縫合期間靜止且無血。心肺旁路，循環(huán)隔離和心動停止本身非常有傷害，已發(fā)現(xiàn)某些手術后并發(fā)癥的發(fā)病率直接隨著心臟心動停止的持續(xù)時間(通常表示“鉗閉時間”)而變化。其次，由于心臟手術室時間的高費用，手術過程的任何延長可以明顯地增加醫(yī)院和患者的旁路手術費用。因此，理想的情況是通過加快吻合過程而不降低吻合術的質量和效率來減少鉗閉時間和整個手術的持續(xù)時間。
傳統(tǒng)手工縫合吻合術已經(jīng)需要很高的手工技術，而在閉胸或開口進入(port-acess)胸腔鏡檢查旁路手術則足以更高的手工技術，該胸腔鏡檢查旁路手術是一種新發(fā)展的手術方法，與標準開胸CABG方法相比，其設計成能夠減少CABG手術的發(fā)病率。在閉胸過程中，通過患者胸部的肋間隙中的狹小的進入孔進行接近心臟的手術，該過程在胸腔鏡觀察的情況下進行。由于患者的胸部未打開，因此吻合術的縫合必須在一定距離外進行，并使用通過進入孔定位的加長裝置，該裝置用于接近組織和保持和操作進行吻合術的針和縫線。與開胸CABG手術期間縫合吻合術的困難程序相比，這甚至需要更高的手工技術。
為了在開胸或閉胸CABG手術期間減少進行產(chǎn)生血管吻合的難度，需要提供一種快速手段來在旁路移植物或動脈和主動脈或心臟的原脈管之間進行可靠的端邊吻合術。加快和提高吻合術過程的第一種方法是通過U形釘固定技術。U形釘固定技術已經(jīng)成功地用于許多不同區(qū)域的手術以用于更快和更可靠地連接組織。U形釘固定技術的最大進步在于胃腸區(qū)域手術。已經(jīng)開發(fā)出了用于諸如腸這樣的中空或管狀器官的端端、邊邊和端邊吻合術的各種U形釘固定裝置。不幸的是，這些裝置不容易適用于產(chǎn)生血管吻合。這部分地由于難以使裝置微型化以使它們適合于諸如血管這樣的更小器官。可能更重要的是有必要提供一種平滑、敞開的血管路徑。用于管狀器官的端邊或端端吻合術的已知胃腸U形釘固定裝置設計成產(chǎn)生內翻吻合術，也就是，組織向內折疊到正在連接的器官的腔中。這在胃腸手術中是可接受的，其中最重要的是接近腸道的外層(漿膜)。這是共同生長以形成牢固的永久連接的組織。然而，在血管手術中該形狀由于幾個原因而不可接受。首先，內翻脈管壁可能導致血流的中斷。這可能導致血流減少和中斷下游局部缺血，或者更糟，血流中斷和產(chǎn)生的逆流可能形成局部血栓，這可能在吻合部位脫落血栓或阻塞脈管。其次，與腸道不同，當接近時血管的外表面(外膜)不會共同生長。縫線、U形釘或其它連接裝置因此需要永久地保持血管吻合的結構完整性。再次，為了建立永久的、不形成血栓的脈管，最內層(內皮)應當共同生長以形成連續(xù)、不間斷的整個血管的內襯。因此，優(yōu)選地具有可以產(chǎn)生血管吻合的U形釘固定裝置，該吻合是外翻的，即向外折疊，或者直接產(chǎn)生邊邊接合而沒有內翻。
至少一種U形釘固定裝置已用于在CABG手術期間執(zhí)行血管吻合術。適用于CABG手術的該裝置首先由Dr.Vasilii I.Kolesov設計并且隨后由Dr.EvgeniiV.Kolesov改進(美國專利No.4350160)，其用于在內乳腺動脈(IMA)或靜脈移植物和主要為左前下行冠狀動脈(LAD)的一個冠狀動脈之間產(chǎn)生端端吻合術。由于該裝置僅僅能夠執(zhí)行端端吻合術，冠狀動脈首先必須被切斷并從周圍心肌切開，并且暴露端外翻以用于連接。該技術將裝置限定在用于冠狀動脈完全堵塞的情況，因此通過完全切斷堵塞下游的冠狀動脈來進行吻合術不會產(chǎn)生血流損失。因此，該裝置不適用于冠狀動脈僅僅部分堵塞的情況和完全不適用于在旁路移植物和主動脈之間進行端邊吻合術。
Kaster等人的美國專利No.5234447“一種端邊血管吻合U形釘裝置”試圖提供一種用于端邊血管吻合術的血管U形釘固定裝置。Kaster等人提供了一種帶有U形釘腳的環(huán)形U形釘，該U形釘腳從該環(huán)的近端和遠端延伸以在端邊吻合術中將兩個脈管連接在一起。然而，Kaster等人沒有提供一個用于快速和自動地執(zhí)行吻合術的完整系統(tǒng)。當移植物已被附著之后和在它插入到主動脈壁上的開口之前，Kaster等人公開的應用吻合術U形釘?shù)姆椒ò║形釘?shù)脑S多手工操作，并使用手工操作工具來單獨地變形U形釘?shù)倪h端尖端。應用Kaster等人的U形釘時一個更困難的操作包括在U形釘腳的尖端上小心地外翻移植脈管，然后用U形釘腳穿刺該脈管的翻折(evened)邊緣。應用該技術的實驗嘗試被證明存在很大問題，這是因為難以操作移植脈管以及對移植脈管壁的潛在損害。對于速度、可靠性和便利性，可取的是避免在執(zhí)行吻合術時需要復雜的操縱。然后進一步的彎曲操作必須在U形釘腳上執(zhí)行。一旦U形釘遠端尖端被變形，可能難以通過主動脈切口插入U形釘。Kaster等人的裝置的另一缺點在于U形釘?shù)倪h端尖端在一點穿刺移植脈管的壁，在該點它翻折(evened)于U形釘之上。作為切開甚至刺破的位點，穿刺移植脈管的壁引起了吻合的泄漏并且可能損害移植脈管壁的完整性，這可能導致吻合術失敗。由于Kaster等人的U形釘腳僅僅對選定點的縫合施加壓力，因此在U形釘腳之間存在潛在的泄漏。U形釘?shù)倪h端尖端也暴露于縫合部位的血流路徑，在該縫合部位避免潛在的血栓形成非常關鍵。在U形釘穿刺壁處的移植脈管介質層的潛在暴露可能是內膜增生發(fā)作的部位，如上所述這可能損害移植物的長期能力。由于這些潛在的缺陷，需要盡可能地無創(chuàng)連接到移植脈管并且盡可能多地消除吻合部位或移植脈管腔中除了平滑的連續(xù)內膜層之外的任何外來材料或脈管層的暴露。
加快和提高吻合程序的第二種方法是通過使用將血管連接在一起的吻合術附件。試圖提供一種用于端邊血管吻合術的血管吻合附件裝置的嘗試記載于Kaster的美國專利No.4366819“一種吻合術附件”中。該裝置是一種由四個部分組成的吻合術附件，其具有移植脈管翻折(evened)于其上的管狀元件，從主動脈腔內部接合主動脈壁的環(huán)狀凸緣，接合主動脈外壁的固定環(huán)和鎖定環(huán)。另一類似的吻合術附件記載于同樣為Kaster的美國專利No.4368736中。該裝置是管狀附件，其具有帶凸緣的遠端，該遠端用連接環(huán)固定到主動脈壁，和帶有用于附著到移植脈管的移植物固定圈的近端。這些裝置具有許多缺點。首先，所述的吻合術附件將吻合裝置的外來材料暴露于動脈中的血流路徑。這是不理想的，這是因為血流路徑中的外來材料具有導致溶血、血小板沉淀和血栓形成的趨勢。當材料暴露于血流時，對外來材料的免疫反應，例如對外來材料的排斥，或者外來材料的存在引發(fā)的自動免疫反應趨向于增強。同樣，可取的是，將要暴露于血流路徑的吻合術附件的盡可能多的內表面覆蓋有來自靶脈管或移植脈管的血管組織，從而在血流中形成平滑、連續(xù)、血液相容的內皮層。所述的在Kaster的’819專利中的吻合術附件也具有潛在的缺陷，該缺陷在于將移植脈管保持在吻合附件上的釘非常接近血流路徑，因而潛在地導致了血管損傷，這可能引起吻合處的泄漏或損害脈管的機械完整性。因此，需要提供一種盡可能對移植脈管無損害的吻合術附件。諸如連接釘這樣的任何尖銳的部件應當盡可能遠離血流路徑和吻合部位放置，從而不損害脈管的無創(chuàng)封閉和結構完整性。
另一種裝置，即用于端端吻合術(美國專利Nos.4624257，4917090，4917091)的3M-Unilink裝置設計成用于顯微手術，例如再附著意外傷害中的斷裂血管。該裝置提供了一種吻合術夾鉗，其具有兩個外翻環(huán)，這兩個外翻環(huán)通過一系列在其相對面上的穿刺釘互相連接在一起。然而，該裝置難以用于端邊吻合術并且傾向于變形靶脈管；因此它目前未用于CABG手術中。由于需要精細的操作來將脈管插入該裝置，因此它也不適合于開口進入手術。
為了解決這些和其它問題，可取的是，提供一種在血管或其它中空器官和脈管支架進行端邊吻合術的吻合裝置。也可取的是，提供一種在進行吻合術期間對血管損傷最小的吻合裝置，其暴露于血管中的血流路徑的外來材料數(shù)量最小化并且避免泄漏問題，其促進快速內皮化和愈合。也可取的是，本發(fā)明提供一種用最小量的手工操作來快速和自動地執(zhí)行吻合術的完整系統(tǒng)。
吻合裝置可以用于連接生物組織，尤其是連接管狀器官，以產(chǎn)生流體通道。管狀器官或脈管之間的連接可以是邊邊、端端和/或端邊。典型地，存在一個移植脈管和一個靶脈管。靶脈管可以是動脈、靜脈或任何其它管道或流體攜帶脈管中，例如，冠狀動脈。移植脈管可以包括合成材料、自體脈管、同種脈管或異種移植物。吻合裝置可以包括任何合適的生物相容材料，例如，金屬，聚合物和彈性體。另外，取決于待連接的類型存在用于吻合裝置的多種設計和結構。與支架類似，吻合裝置導致對靶脈管的一些損傷，由此激起身體的反應。因此，與支架的情況相同，存在平滑肌細胞增殖的可能，這能夠導致連接被阻塞。因此，需要最小化或基本上消除平滑肌細胞增殖和吻合部位的炎癥。雷帕霉素和/或其它藥物、試劑或化合物可以以類似于上述支架的方式使用。也就是說，吻合裝置的至少一部分可以涂有雷帕霉素或其它藥物、試劑和/或化合物。
圖10-13顯示了用于端邊吻合術的典型吻合裝置200。該典型吻合裝置200包括固定凸緣202和附著的U形釘元件204。如上所述，該吻合裝置可以包括任何合適的生物相容材料。優(yōu)選地，該吻合裝置200包括可變形生物相容金屬，例如不銹鋼合金，鈦合金或鈷合金。也如上所述，可以使用表面涂層或包括藥物、試劑或化合物的表面涂層，以提高裝置的生物相容性或其它材料特性以及減少或基本消除身體對其置入其中產(chǎn)生的反應。
在示例性實施方案中，當吻合術完成時，固定凸緣202位于靶脈管壁208的內表面206上。為了基本上減少溶血、血栓形成或異物反應的風險，固定凸緣202的總質量優(yōu)選盡可能地小，以減少靶脈管腔210中的外來材料量。
固定凸緣202采用螺旋的形式，其具有一個內徑，當完全膨脹時，其稍大于移植脈管壁214和靶血管壁208中開口216的外徑。開始，固定凸緣202的螺旋具有波紋形狀以減少該圈的直徑，從而它將容易地通過靶脈管壁208中開口216的適配。多個U形釘元件204基本上垂直于螺旋在近端方向延伸。在另一示例性實施方案中，具有附著到螺旋固定凸緣202的九個U形釘元件204。吻合裝置200的其它變化可以典型地具有從四個到十二個U形釘元件204，這取決于待連接脈管的尺寸和特定應用中所需的連接可靠性。U形釘元件204可以與螺旋固定凸緣202整體形成或U形釘元件204可以通過焊接、銅焊或其它任何合適的連接方法附著到固定凸緣202。U形釘元件204的近端218被削尖以容易地穿刺靶脈管壁208和移植脈管壁214。優(yōu)選地，U形釘元件204的近端218具有倒鉤220以當吻合裝置200展開時提高連接的可靠性。吻合裝置200通過將該裝置安裝到應用裝置222的遠端以備使用。固定凸緣202安裝到砧座(anvil)224的近端，該砧座附著到應用裝置222的加長桿226的遠端。U形釘元件204對著錐形保持架228被朝內擠壓，該錐形保持架靠近砧座224附著到裝置222。U形釘元件204通過罩230固定在該位置，該罩可滑動地安裝在加長桿226上。該罩230向遠端移動以覆蓋U形釘元件204的尖的、帶倒鉤的近端218并使它們保持與錐形保持架228相對。應用裝置222然后通過移植脈管214的腔232插入。這可以通過將應用裝置222通過移植脈管232從移植脈管214的近端向遠端插入而完成，或可以通過將應用裝置222的加長桿226從遠端向近端倒裝到移植脈管腔232中而完成，這在該情況下最方便。帶有吻合裝置200的應用裝置222遠端上的砧座224和錐形保持架228通過開口216延伸到靶脈管的腔210中。
接著，移植脈管壁214的遠端234對著靶脈管壁208的外表面236外翻，并且移植脈管232在靶脈管壁208中位于開口216的中央。罩230從U形釘元件204的近端218撤回，從而允許U形釘元件204向外彈到其膨脹位置。然后在近端方向牽拉應用裝置222，從而U形釘元件穿刺圍繞開口216的靶脈管壁208和移植脈管214的外翻遠端234。
應用裝置222具有環(huán)狀U形釘成形器238，該U形釘成形器圍繞移植脈管214的外部。穿刺步驟期間來自于環(huán)狀U形釘成形器238的外翻移植脈管壁上的微小壓力有助于U形釘元件204穿刺通過移植脈管壁214。應當小心以避免用環(huán)狀U形釘成形器238在該過程中在該點施加太大的壓力，這是因為U形釘元件204可能會在它們完全穿過脈管壁之前而過早地變形。如果需要，諸如彈性體這樣更柔軟材料制造的環(huán)狀表面可以提供于應用裝置222，從而當U形釘元件204穿刺通過支持脈管壁時用于支持它們。
一旦U形釘元件204完全穿過靶脈管壁208和移植脈管壁214，U形釘成形器238用更大的力下降同時用砧座224支持固定凸緣202。U形釘元件204向外變形從而尖的、帶倒鉤的端218向后穿刺通過外翻的遠端234和進入靶脈管壁208以形成永久連接。為了完成吻合，砧座224通過移植脈管腔232撤回。當砧座224通過螺旋固定凸緣202時，它拉直該波紋，從而螺旋凸緣202呈完全膨脹直徑?？蛇x擇地，螺旋固定凸緣202可以由彈性材料制造，從而凸緣202可以被壓縮和保持在波紋或折疊位置直到它在靶脈管腔210中釋放，這時它將呈完全膨脹直徑。另一可選擇結構可以移動形狀記憶合金吻合裝置，從而固定凸緣可以被壓縮和通過靶脈管被插入，這時它可以通過將裝置200加熱到形狀記憶轉換溫度之上而返回膨脹直徑。
在上述的示例性實施方案中，U形釘元件204和/或螺旋固定凸緣202可以涂有諸如雷帕霉素這樣的任何上述的藥物、試劑或化合物以防止或基本減少平滑肌細胞增殖。
圖14顯示了吻合裝置的另一示例性實施方案。圖14是用于連接根據(jù)本發(fā)明另一示例性實施方案的至少兩個吻合結構的裝置的側視圖。裝置300包括具有第一端304和第二端306的縫線302，該縫線302構造成用于以隨后描述的方式通過吻合結構?？p線302可以由多種材料形成，例如具有微小記憶的單纖絲材料，包括聚丙烯或聚酰胺。任何合適的直徑尺寸都可以使用，例如從8-0。當然，其它的縫線類型和尺寸也是可能的，且同樣地被本發(fā)明考慮。
針308優(yōu)選地彎曲并置于縫線302的第一端304。針308的尖端310允許容易穿刺各種吻合結構和允許針308和縫線302容易地通過其中。針308可以以各種方式附著到縫線302，例如通過型鍛，優(yōu)選地基本上盡可能接近地使針308和縫線302的外徑配合。
裝置300也包括置于縫線302第二端306的保持裝置312。該保持裝置312包括第一和第二臂314，316，根據(jù)示例性實施方案，優(yōu)選地比縫線302更硬。第一臂314可以以多種方式連接到縫線302，例如通過型鍛，優(yōu)選地基本上盡可能接近地使縫線302和保持裝置312的外徑匹配。保持裝置312包括U形釘結構，該U形釘結構包括可彎曲的材料，該材料優(yōu)選地足夠柔軟和可延展以卷曲或在吻合的外部保持其卷曲位置。這種材料可以包括鈦或不銹鋼。根據(jù)所示的實施例，該保持裝置312可以表示為U形釘，和縫線302和針308，一種用于U形釘312的輸送系統(tǒng)。
圖14示出了保持裝置312的許多可能的初始構造中的一個，即保持裝置312剛開始通過吻合結構和/或在一個預先時間點的構造。正如將要描述的，保持裝置312可從初始構造移動到保持構造，在該保持構造中保持裝置312將吻合結構保持在一起。根據(jù)所示的示例性實施方案，當保持裝置312彎曲或卷曲時其呈保持構造，如圖19所示(在下面進一步描述)。
如圖所示，保持裝置312優(yōu)選地大致為V形或大致為U形，但是可以呈各種不同的形狀以適合特殊的手術環(huán)境和/或醫(yī)師偏愛。例如，臂314，316中的一個可以是直的而另一個是彎曲的，或者臂314，316可以是共線的。保持裝置312的橫截面優(yōu)選地與針308同樣平滑和圓。進一步地，針308、縫線302和保持裝置312的直徑優(yōu)選地基本上相同，尤其是針308和保持裝置312的直徑相同，以避免在吻合結構中產(chǎn)生的孔大于U形釘312的直徑。這樣的孔可能導致出血和/或泄漏。
使用裝置300的方法如圖15-19所示。首先，如圖15所示，針308穿過吻合結構318，320，該吻合結構例如為血管結構。具體而言，根據(jù)所示的示例性實施方案，針308穿過血管結構318，320的邊緣322，324。然后，如圖16所示，針308將縫線302牽引到和通過結構318，320。U形釘312然后被牽引到期望的結構318，320的近端，如圖17-19所示，從而它接合在所示吻合和相關腔326的兩側。根據(jù)一個示例性實施方案，對縫線302施加牽引以將U形釘312鉤接到適當位置。
如圖19所示和參考前面的內容，U形釘312然后從其初始構造移動到保持或卷曲構造328，其中吻合結構318，320連接在一起以實現(xiàn)它們之間的吻合。U形釘312在吻合的邊緣產(chǎn)生大致360度的環(huán)，并且卷曲部分330在腔321之外。各種不同的工具和/或機構可以用于將U形釘312卷曲成其保持構造，例如以血管夾封閉的形式。同樣的工具或可選擇的工具然后可以用于將U形釘312從縫線302分離，例如通過切斷。
因此，與許多僅僅外部地固定相對結構的現(xiàn)有技術的U形釘不同，所示U形釘312從血管結構的內部以及從外部將血管結構318，320保持在一起。如上所述，這具有許多優(yōu)點。不僅得到了更好的接近效果，而且卷曲U形釘比打一個或多個結更簡單，并且對組織產(chǎn)生損傷的可能性更小。例如與需要幾次捻線的打結相比，使用簡單卷曲的U形釘封閉在吻合上產(chǎn)生更小的張力。由于例如用打結裝置(knot pusher)在微創(chuàng)手術環(huán)境中通過小孔的打結特別繁重并且需要多至四或五次捻線來防止滑脫，本發(fā)明的實施例尤其有利于微創(chuàng)手術情況。根據(jù)本發(fā)明的實施例，通過該孔卷曲U形釘遠更簡單并且消除了許多困難。
根據(jù)一個實施例，醫(yī)師優(yōu)選地用有限數(shù)量的U形釘或其它保持裝置來獲得血管或其它結構的準確接近，然后用生物粘合劑或激光技術完成吻合。例如兩個或多個的保持裝置可以用于初始定向或排列結構，由此作為“指導”用于引導吻合的完成。
在上述示例性實施方案中，保持裝置312可以涂有諸如雷帕霉素這樣的任何上述的藥物、試劑或化合物以防止或基本上減少平滑肌細胞增生。
如上所述，各種藥物、試劑或化合物可以通過醫(yī)療裝置局部輸送。例如，雷帕霉素和肝素可以通過支架輸送以減少再狹窄、炎癥和凝血。上面已經(jīng)描述了用于固定藥物、試劑或化合物的各種技術，然而，在輸送和定位期間將藥物、試劑或化合物保持在醫(yī)療裝置上是手術或治療成功的關鍵。例如，在支架的輸送期間藥物、試劑或化合物的除去可以潛在地導致裝置的失靈。對于自膨脹支架，保持套管的撤回可以導致藥物、試劑或化合物脫離支架。對于氣囊自膨脹支架，氣囊的膨脹可以導致藥物、試劑或化合物從支架上通過與氣囊接觸或通過膨脹而簡單地剝離。因此，為了獲得諸如支架這樣成功的治療性醫(yī)療裝置，防止該潛在問題是重要的。
許多方法可以用于基本上減少上述關注的問題。在一個示例性實施方案中，可以使用潤滑劑或拋出劑(mold release agent)。該潤滑劑或拋出劑可以包括任何合適的生物相容潤滑涂層。一個典型的潤滑涂層可以包括硅酮。在該示例性實施方案中，硅酮基涂層溶液可以引入到氣囊表面、聚合物基質和/或自膨脹支架輸送裝置的套管的內表面上并允許風干?？蛇x擇地，硅酮基涂層可以包含在聚合物基質中。然而特別需要注意的是，可以使用許多潤滑材料，其基本要求是所述材料是生物相容的，并且所述材料不干擾藥物、試劑或化合物的作用/效果和所述材料不干擾將藥物、試劑或化合物固定在醫(yī)療裝置上的材料。也特別需要注意的是，一個或多個，或所有的上述方法可以組合使用。
參考圖20，其示出了氣囊導管的氣囊400，該氣囊可以用于原位膨脹支架。如圖所示，氣囊400包括潤滑涂層402。該潤滑涂層402用于最小化或基本上消除氣囊400與醫(yī)療裝置上涂層之間的粘附。在上述的示例性實施方案中，潤滑涂層402可以最小化或基本上消除氣囊400與肝素或雷帕霉素涂層之間的粘附。潤滑涂層402可以以多種方式附著到和保持在氣囊400上，包括但不限于來自溶液或懸浮液的涂層材料的浸漬、噴灑、擦拭或旋涂，如果需要還接著包括固化或溶劑去除步驟。
諸如合成蠟這樣的材料，例如二甘醇單硬脂酸酯，氫化蓖麻油，油酸，硬脂酸，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，亞乙基雙(硬脂酰胺)，自然產(chǎn)物，例如石蠟，鯨蠟，carnuba蠟，海藻酸，抗壞血酸和面粉，氟化物，例如全氟烴類，全氟脂酸和乙醇，諸如硅酮這樣的合成聚合物，例如聚二甲基硅氧烷，聚四氟乙烯，聚氟乙醚，聚烷基乙二醇，例如聚乙烯乙二醇蠟，和無機材料，例如滑石，白陶土，云母，和硅土，上述材料可以用于制備這些涂層。諸如聚對二甲苯(parylene)-C淀積這樣的蒸汽淀積聚合，或全氟烴類和全氟烯類的RF等離子體聚合也可以用于制備這些潤滑涂層。
圖21顯示了圖1所示的支架100的帶102的橫截面圖。在該示例性實施方案中，潤滑涂層500被固定到聚合物涂層的外表面。如圖所示，藥物、試劑或化合物可以包含到聚合物基質中。圖21所示的支架帶102包括基層502和外涂層504或擴散層504，該基層包括聚合物和雷帕霉素，該外涂層或擴散層也包括聚合物。潤滑層500通過任何合適的方式附加到外涂層502，包括但不限于來自溶液或懸浮液的帶有或不帶有用于產(chǎn)生外涂層的聚合物的涂層材料的噴灑、擦拭、浸漬或旋涂，如果需要還接著包括固化或溶劑去除步驟。蒸汽淀積聚合和RF等離子體聚合可以用于將這些自身適合于該淀積方法的潤滑涂層材料附加到外涂層。在另一示例性實施方案中，潤滑涂層可以直接包含在聚合物基質中。
如果使用自膨脹支架，潤滑涂層可以附著到保持套管的內表面。圖22顯示了輸送裝置套管14內自膨脹支架200的部分橫截面圖。如圖所示，潤滑涂層600附著到套管14的內表面。因此，在支架200展開時，潤滑涂層600優(yōu)選地最小化或基本上消除套管14與帶藥物、試劑或化合物涂層的支架200之間的粘附。
在另一種方法中，物理的和/或化學的交聯(lián)方法可以用于提高包含藥物、試劑或化合物的聚合物涂層與醫(yī)療裝置的表面之間或包含藥物、試劑或化合物的聚合物涂層與引物之間的鍵合強度?？蛇x擇地，由諸如浸漬、噴灑或旋涂這樣的傳統(tǒng)涂層方法或由RF等離子體聚合應用的其它引物也可以用于提高鍵合強度。例如，如圖23所示，可以首先通過將諸如蒸汽聚合的聚對二甲苯-C這樣的引物層700淀積到裝置表面上，然后放置第二層702，其包括化學組成類似于制作含藥基質704的一種或多種聚合物的聚合物，例如聚乙烯-共-醋酸乙烯或聚丁基甲基丙烯酸酯，但其被改變以包含交聯(lián)部分，從而提高鍵合強度。然后當暴露于紫外線后第二層702與引物交聯(lián)。應當注意本領域的任何熟練人員都可以認識到使用存在或不存在激活劑情況下由熱激活的交聯(lián)劑也可以獲得類似的結果。然后含藥基質704使用部分或全部膨脹第二層702的溶劑疊加到第二層702上。這促進了基質的聚合鏈進入第二層702并且逆向地從第二層720進入含藥基質704。當從涂層去除溶劑時，在層間形成聚合鏈的互穿或互相形成網(wǎng)狀，從而增加了它們之間的粘附強度。如上所述使用外涂層706。
在諸如支架這樣的醫(yī)療裝置中產(chǎn)生了相關的困難。在帶藥物涂層的支架的卷曲狀態(tài)，一些撐桿(struts)互相接觸，當支架膨脹時，該活動導致了包含藥物、試劑或化合物的聚合物涂層粘住和拉長。該作用可以潛在地導致在某些區(qū)域涂層從支架分離。據(jù)認為涂層自粘附的主要機制是由于機械力。當聚合物與自身接觸時，其鏈能夠纏結，從而導致類似于Velcro的機械鍵。某些聚合物不互相鍵合，例如氟聚合物。然而對于其它聚合物，可以使用粉末。也就是說，粉末可以被應用于醫(yī)療裝置表面上包含藥物、試劑或化合物的一種或多種聚合物中以減小機械鍵。不干擾用于固定醫(yī)療裝置上藥物、試劑或化合物的藥物、試劑或化合物的任何合適的生物相容材料都可以使用。例如，帶有水溶性粉末的撒粉可以減小涂層表面的粘性，這將防止聚合物粘附到自身從而減少脫離的可能性。粉末可以是水溶性的從而不會產(chǎn)生栓塞的風險。粉末可以包括諸如維生素C這樣的抗氧化劑，或者它可以包括諸如阿司匹林或肝素這樣的抗凝血劑。使用抗氧化劑的優(yōu)點在于抗氧化劑可以更長時間地保存其它藥物、試劑或化合物。
特別需要注意的是，結晶聚合物通常不具有粘性。因此，如果使用結晶聚合物而非無定形聚合物，那么附加的材料不是必須的。也特別需要注意的是，不帶藥物、試劑或化合物的聚合物涂層可以提高醫(yī)療裝置的工作特性。例如，不帶藥物、試劑和/或化合物的聚合物涂層可以提高醫(yī)療裝置的機械性質。帶涂層的支架可以提高撓性和增加耐久性。另外，聚合物涂層可以基本上減少或消除包括醫(yī)療裝置的不同金屬之間的電偶腐蝕。這同樣適用于吻合裝置。
如上所述，對于自膨脹支架，保持套管的撤回可以導致藥物、試劑或化合物脫離支架。因此，在本發(fā)明的另一示例性實施方案中，支架輸送裝置可以進行改進以減小涂層脫離的可能性。這對于諸如帶雷帕霉素的長期支架這樣的長期支架尤為重要。另外，當輸送套管在支架展開期間被撤回時還存在支架自身損壞的可能性。因此，支架輸送裝置可以進行改進以通過將支架作用于某些區(qū)域的力分布到支架的更多區(qū)域而基本上減小這些力。這里所述的支架和支架輸送裝置意味著實際上僅僅是示例性的，本領域的熟練技術人員可以理解所公開的設計可以結合到任意數(shù)量的支架和支架輸送系統(tǒng)上。
圖35和36顯示了根據(jù)本發(fā)明的典型自膨脹支架輸送裝置5010。裝置5010包括內和外同軸導管。內導管被稱為軸5012，外導管被稱為套管5014。自膨脹支架7000位于套管5014中，其中支架7000與套管5014摩擦接觸，軸5012同軸地布置在支架7000的腔中。
軸5012分別具有近端5016和遠端5018。軸5012的近端5016具有附加到其上的路厄(luer)導線接口5020。從圖44中最可以看出，軸5012的近端5016優(yōu)選地為磨面(ground)不銹鋼副管(hypotube)。在另一示例性實施方案中，該副管是不銹鋼的且在其近端具有0.042英寸的外徑，然后在其遠端外徑逐漸減小到0.036英寸。副管的內徑在整個長度上都為0.032英寸。變尖的外徑用于延其長度逐漸改變副管的剛度。副管中剛度的改變考慮到了在支架展開期間所需的更硬的近端或手柄端。如果近端不夠硬，當傳遞展開力時伸出下述TuohyBorst閥的副管部分可能彎曲。副管的遠端更可撓，從而在紆曲脈管中允許更好的循跡能力。副管的遠端也需要可撓，以最小化副管和下述螺旋部分之間的過渡。
如下面將要更詳細敘述的，軸5012具有主體部分5022，其中至少其一部分由可撓的螺旋元件5024制造，看上去非常象被壓縮和封閉的螺旋彈簧。軸5012也包括在主體5022遠端的遠端部分5026，其優(yōu)選地由高密度聚乙烯和Nylon的共擠壓物制造。這兩個部分5022和5026通過本領域普通技術人員公知的許多方法連接在一起，包括熱熔、粘合、化學鍵合或機械連接。
從圖37可以很好地看出，軸5012的遠端部分5026具有附加于其上的遠端尖端5028。遠端尖端5028可以由本領域公知的包括多層或單層結構的許多合適材料制造，包括聚酰胺、聚氨酯，聚四氟乙烯，和聚乙烯。遠端尖端5028具有近端5030，該近端的直徑基本上與緊靠它的套管5014的外徑相同。遠端5028從其近端5030到其遠端5032逐漸變細，其中遠端尖端5028的遠端5032具有小于套管5014的內徑的直徑。
支架輸送裝置5010在進入支架展開位置期間在引導線8000(如圖35所示)上滑動。當用于這里時，引導線也可以表示具有包含在這里的遠端保護裝置的類似引導裝置。在國際申請日為1998年2月3日的PCT申請98/33443中公開了一種優(yōu)選的遠端保護裝置。如上所述，如果遠端尖端5028太硬，那么它將過于強化引導線路徑并使引導線8000碰撞腔壁，在一些非常曲折的位置中支架輸送裝置5010可能脫出該線。線的過于強化和使裝置碰撞腔壁能夠阻礙裝置到達靶區(qū)域，這是因為引導線將不再引導裝置。而且，當該裝置前進和碰撞腔壁時，來自于損傷的碎片能夠被移動并向上游移動，從而導致遠端脈管腔的并發(fā)癥。遠端尖端5028設計成帶有極柔韌的引導前緣和向柔韌性較差部分的逐漸過渡。遠端尖端5028可以是中空的并且可以由許多合適的材料制造，包括40D Nylon。其柔韌性可以通過逐漸增加其橫截面直徑的厚度而改變，從而該直徑在其遠端最小，并在近端最大。也就是說，當你沿近端方向移動時，遠端尖端5028的橫截面直徑和壁厚增加。在遠端尖端5028的更大直徑和更厚的壁厚，即柔韌性更小的部分過于強化引導線之前，這使得遠端尖端5028的遠端5032能夠被引導線引導。上述線的過于強化在于由于其剛度而使該裝置規(guī)定了裝置的方向而不是跟隨引導線。
導線腔5034具有匹配的直徑以緊靠推薦尺寸的引導線，從而在引導線8000和遠端尖端5028的導線腔5034之間之間存在微小的摩擦。遠端尖端5028在其遠端部分5032和其近端部分5030之間具有圓形部分5036。這有助于防止套管5014在遠端尖端5028上向遠端滑動，從而將套管5014的方邊暴露于脈管，其可能導致對那里產(chǎn)生損傷。這提高了裝置的“可推動性”。當遠端尖端5028遇到阻力時，它不允許套管5014在位于其上從而暴露套管5014的方形切割邊緣。套管5014改為接觸遠端尖端5028的圓形部分5036，因此傳遞施加于遠端尖端5028的力。遠端尖端5028也具有近端錐形部分5038，其有助于引導遠端尖端5028通過展開的支架7000而不具有可能抓住或懸吊在支架撐桿端部上的尖銳邊緣或腔內徑中的其它不規(guī)則。
止動器5040附加到軸5012的遠端部分5026，該止動器靠近遠端尖端5028和支架7000。止動器5040可以由本領域公知的任何合適的材料制造，包括不銹鋼，它甚至更優(yōu)選地由高度不透射線的材料制造，例如鉑，金鉭，或不透射線的充填聚合物。止動器5040可以通過包括機械連接或粘合的合適方法或本領域熟練技術人員公知的其它方法附加到軸5012。優(yōu)選地，止動器5040的直徑足夠大以與加載支架7000充分接觸并且不與套管5014摩擦接觸。如同隨后將要解釋的，在套管5014撤回以展開支架期間通過防止支架7000在套管5014中向近端移動，止動器5040有助于“推動”支架7000或在展開期間保持其相對位置。不透過射線的止動器5040也有助于在脈管中展開期間在靶損傷區(qū)域定位支架7000，其將在下面進行描述。
支架床5042被定義為是在遠端尖端5028和止動器5040之間的軸5012的部分(圖36)。支架床5042和支架7000同軸，從而包括支架床5042的軸5012的遠端部分5026位于支架7000的腔中。由于存在于軸5012和套管5014之間的間隙，支架床5042與支架7000保持最小接觸。當支架7000受到奧氏體相轉化溫度時，它通過在套管5014中在徑向方向向外移動而試圖恢復到其預設形狀。套管5014限制了支架7000，這將隨后進行詳細描述。不透過射線的標記物5044遠離加載支架7000的遠端而附加到軸5012，其可以由鉑，帶銥涂層的鉑，金鉭，不銹鋼，不透過射線的充填聚合物或本領域公知的任何其它合適的材料制造。
從圖36，37和44中可以看出，軸5012的主體部分5022由柔韌的螺旋部件5024制造，其類似于封閉的螺旋或壓縮的彈簧。在支架7000的展開期間，壓縮力從止動器5040到路厄導線接口5020的傳遞是保證展開精確性的重要因素。壓縮性更強的軸5012導致更不準確的展開，這是因為當在熒光成像下觀察支架7000時未考慮軸5012的壓縮。然而，壓縮性更弱的軸5012通常具有更少的柔韌性，這可能減小裝置5010通過紆曲脈管前進的能力。螺旋組件同時考慮了柔韌性和對壓縮的抵抗力。當裝置5010通過動脈前進時，軸5012未被壓縮，因此螺旋元件5024自由地隨著輸送路徑彎曲。當展開支架7000時，當套管5014在封裝的支架7000上撤回時張力施加到套管5014上。由于支架7000是自膨脹的，因此它與套管5014接觸，該力沿著支架7000傳遞到軸5012的止動器5040。這導致了軸5012受到壓縮力。當這些發(fā)生時，螺旋元件之間沒有間隙的柔韌的螺旋元件5024將該壓縮力從一個螺旋傳遞到另一螺旋。
柔韌的螺旋元件5024進一步包括蓋5046，其適配在柔韌的螺旋元件5024上以幫助在彎曲和壓縮模式下扣住螺旋元件5024。蓋5046是擠塑聚合物管，其優(yōu)選地為能夠稍微延長以適應柔韌的螺旋元件5024的彎曲但是不允許螺旋互相疊加在一起的柔軟材料。蓋5046可以由許多合適的材料制造，包括Nylon和高密度聚乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚四氟乙烯等的共擠壓物。該擠壓物也附加到止動器5040上。柔韌的螺旋元件5024可以由本領域公知的許多材料制造，包括不銹鋼，鎳鈦諾和硬質聚合物。在一個典型的實施例中，柔韌的螺旋元件5024由.003英寸厚和.010英寸寬的不銹鋼帶狀線制造。該線可以是圓形，或更優(yōu)選是扁平的，以減小柔韌的螺旋元件5024的外形。
套管5014優(yōu)選地是聚合物導管并具有終止于套管接口5050的近端5048(圖35)。當支架7000在圖36所示的未展開位置時，套管5014也具有遠端5052，其終止于軸5012的遠端尖端5028的近端5030。套管5014的遠端5052包括沿其外表面布置的不透過射線的標記物5054(圖35)。如同下面所說明的，當標記物5054靠近不透過射線的止動器5040時支架7000完全展開，從而向醫(yī)師表明現(xiàn)在可以安全地從身體移除輸送裝置5010。
如圖36中詳細所示，套管5014的遠端5052包括擴大部分5056。擴大部分5056的內外徑比靠近擴大部分5056的套管5014的內外徑更大。擴大部分5056容納預加載的支架7000，止動器5040和支架床5042。外套管5014在擴大部分5056的近端向近端變細。在申請日為1999年2月3日、序列號為No.09/243750的共同未決美國專利申請中完全闡述了該設計，其作為參考而包含于此。減小靠近擴大部分5056的套管5014的外徑尺寸的特別優(yōu)點在于增加了輸送裝置5010和輸送裝置5010通過其放置的引導導管或套管之間的間隙。使用熒光鏡檢查法，在支架展開之前和之后，通過輸送裝置5010放置于其中的引導導管或套管注入不透過射線的溶液，醫(yī)師將看到脈管中靶部位的圖像。由于通過遞減或減小緊靠擴大部分5056的套管5014的外徑而增加了套管5014和引導導管之間的間隙，因此可以獲得更高的注入速度，從而為醫(yī)師提供了靶部位的更好成像。在支架展開之前和之后，套管5014的逐漸變細提供了不透過射線的流體的更高注入速度。
以前的自膨脹支架輸送系統(tǒng)遇到的問題在于支架嵌入到其放置于其中的套管中。參考圖45，該圖顯示了一種套管結構，該套管結構可以有效地用于基本上防止支架嵌入到套管中，同時提供了下面詳述的益處。如圖所示，套管5014包括至少兩層和優(yōu)選三層的復合結構。外層5060可以由任何合適的生物相容材料形成。優(yōu)選地，外層5060由潤滑材料形成以易于插入套管5014和從其移出。在一個優(yōu)選的實施例中，外層5060包括諸如Nylon這樣的聚合物材料。內層5062也可以由任何合適的生物相容材料形成。例如，內層5062可以由多種聚合物形成，包括聚乙烯，聚酰胺或聚四氟乙烯。在一個優(yōu)選實施例中，內層5062包括聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是一種潤滑材料，其使支架輸送更容易，從而防止對支架7000產(chǎn)生損傷。內層5062也可以涂有另一種材料以增加其潤滑性，從而便于支架展開。也可以使用許多合適的生物相容材料。在一個示例性實施方案中，可以使用硅酮基涂層。實際上，硅酮基涂層的溶液可以通過該裝置注入并允許在室溫下固化。所用的硅酮基涂層的量應當最小化，以防止涂層轉移到支架7000上。線增強層5064分別夾在外層5060和內層5062之間。該線增強層5064可以采用許多結構。在一個示例性實施方案中，線增強層5064包括一種簡單的上下織物或編織樣式。用于形成線增強層5064的線可以包括任何合適的材料并且可以是任何合適的橫截面形狀。在所示的一個示例性實施方案中，形成線增強層5064的線包括不銹鋼并且具有基本上圓形的橫截面。為了按其預期的目的起作用，如下詳細所述，該線具有0.002英寸的直徑。
組成套管5014的三個層5060，5062和5064共同地增強了支架展開。外層5060便于整個裝置5010的插入和移除。內層5062和線增強層5064用于防止支架7000嵌入套管5014。諸如本發(fā)明的支架7000的自膨脹支架在給定溫度下趨向于膨脹到其預設直徑。當支架試圖膨脹時，它施加向外的徑向力并且可能嵌入到限制它膨脹的套管5014中。因此，線增強層5064對內層5062提供徑向或環(huán)繞強度，從而對套管5014中支架7000的向外的徑向力產(chǎn)生足夠的阻力。也如上所述，內層5062提供了摩擦表面的更低摩擦系數(shù)以減小展開支架7000所需的力(典型地在大約5-8磅的范圍)。線增強層5064也對套管5014提供了抗張強度。也就是說，線增強層5064為套管5014提供了更好的可推動性，即，將醫(yī)師在套管5014的近端位置施加的力傳遞到遠端尖端5028的能力，這有助于在脈管系統(tǒng)中穿過非常狹窄的損傷前進。線增強層5064也為套管5014提供了更好的抗延伸和頸縮能力，該延伸和頸縮是在為了支架展開而撤回套管期間拉伸載荷產(chǎn)生的結果。
套管5014可以沿其整個長度或僅僅某些部分包括所有這三層，例如沿支架7000的長度。在一個優(yōu)選的實施例中，套管5014沿其整個長度包括所有這三層。
現(xiàn)有技術的自膨脹支架輸送系統(tǒng)并未使用線增強層。與氣囊可膨脹冠狀支架相比，由于典型的自膨脹支架的尺寸較大，因此輸送裝置的直徑或外形必須也一樣大。然而，盡可能小的輸送系統(tǒng)總是有利的。因此可取的是，該裝置可以到達更小的脈管并且對病人造成更小的損傷。然而，如上所述，支架輸送裝置中薄增強層的優(yōu)點超過了稍微增加外形的缺點。
為了最小化線增強層對裝置5010外形的影響，線增強層5064的結構可以進行改進。例如，這可以通過許多方式實現(xiàn)，包括改變編織的線距，改變線的形狀，改變線的直徑和/或改變所用線的數(shù)量。在一個優(yōu)選的實施例中，用于形成線增強層的線包括如圖46所示的基本上呈矩形的橫截面。在使用基本上呈矩形橫截面的線時，可以保持線增強層5064的強度特性，同時明顯減小輸送裝置的外形。在一個優(yōu)選的實施例中，該矩形橫截面線具有0.003英寸的寬度和0.001英寸的高度。因此，以與圖45類似的方式編織線導致了線增強層5064的厚度減少50％，同時保持了與0.002英寸圓形線相同的有益特性。扁平線可以包括任何合適的材料，優(yōu)選包括不銹鋼。
在另一示例性實施方案中，輸送系統(tǒng)的套管可以在其內表面上包括內層或涂層，其在增加其潤滑性的同時基本上防止了支架嵌入其中。該內層或涂層可以與圖45或46所示的套管一起使用或作為一種可選擇的方式來減小支架展開力。如下面將要詳細描述的，給定涂層的厚度，輸送系統(tǒng)的整個外形將只會最小限度地被影響。除了增加套管的強度和使它更潤滑之外，涂層極其生物相容，這是很重要的，這是因為它與血液接觸，雖然是至少短暫的接觸。
實際上，在該示例性實施方案中，硬質和潤滑的涂層施加或附著到自膨脹輸送系統(tǒng)的套管的內表面。該涂層具有許多優(yōu)于目前使用的自膨脹輸送系統(tǒng)的優(yōu)點。例如，該涂層具有硬質表面，所述支架對該表面施加向外的徑向力。如上所述，當自膨脹支架被加載到輸送系統(tǒng)上時，它具有持續(xù)的向外的膨脹力。該持續(xù)的和較高的向外的徑向力可以迫使組成輸送系統(tǒng)的套管的聚合物材料蠕變并且使支架嵌入到聚合物表面中。當支架平臺以更大直徑的支架擴展并由此受到更大的向外的徑向力時，將會發(fā)生該現(xiàn)象。結果，因此嵌入增加了展開支架所需的力，這是由于它在輸送系統(tǒng)中產(chǎn)生了阻止支架移動的機械阻力，從而阻礙了精確的展開和導致了對支架的潛在損壞。另外，該涂層是潤滑的，即，它具有低摩擦系數(shù)。如上所述，潤滑涂層用于進一步減小展開支架所需的力，從而增加了醫(yī)師輸送和展開支架的便利性。這對于徑向力增加、外形增加或總直徑增加的更新更大直徑的支架設計和/或帶藥物/聚合物涂層的支架設計來說尤其重要。潤滑涂層對于帶藥物/聚合物涂層的支架尤其有利。因此，涂層用于防止支架在展開前嵌入輸送系統(tǒng)的套管中和減小套管和支架之間的摩擦，這兩者都將減小展開力。
各種藥物、試劑或化合物可以通過諸如支架這樣的醫(yī)療裝置局部輸送。例如，雷帕霉素和/或肝素可以由支架輸送以減少再狹窄、炎癥和凝血。用于將藥物、試劑或化合物固定到支架上的各種技術是已知的；然而，在輸送和定位期間將藥物、試劑或化合物保持在支架上是手術或治療成功的關鍵。例如，在支架的輸送期間藥物、試劑或化合物的除去可以潛在地導致裝置的失靈。對于自膨脹支架，保持套管的撤回可以導致藥物、試劑或化合物脫離支架。因此，為了獲得諸如支架這樣成功的治療性醫(yī)療裝置，該潛在問題的防止是重要的。
圖47顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施方案的軸和支架輸送系統(tǒng)經(jīng)改進的套管的部分橫截面圖。如圖所示，涂層或材料5070的層附著或以其它方式附加到套管5014的內周緣。如上所述，涂層或材料5070的層包括硬質和潤滑物質。在一個優(yōu)選實施例中，涂層5070包括熱解碳。熱解碳是一種公知的物質，由于其組合了高強度和優(yōu)秀的組織和血液相容性的優(yōu)點，因此其用于各種不同的可植入醫(yī)療假體，并且最通常用于心臟瓣膜。
熱解碳在可植入醫(yī)療裝置領域的用途是其物理和化學特性的獨特組合的結果，包括化學惰性，各向同性，低重量，緊密度和彈性。熱解碳屬于特定的亂層(turbostratic)碳族，其類似于石墨的結構。在石墨中，碳原子在平面六邊形陣列中以共價鍵連接，該六邊形陣列以較弱的層間鍵互相疊加。在熱解碳中，疊加順序是紊亂的，在每層中可能存在變形。層中的這些結構變形造成了熱解碳的優(yōu)良延展性和耐久性。實際上，熱解碳的微觀結構使材料耐久、結實和耐蝕。另外，熱解碳是高度抗血栓的，并具有與血液和軟組織的細胞生物相容性。
如圖36和37所示，熱解碳層5070可以沿套管5014的整個長度或僅僅靠近支架床5042淀積。在一個優(yōu)選實施例中，熱解碳層5070在支架床5042區(qū)域附著到套管5014。該熱解碳層5070可以使用許多已知技術淀積或附著到內周緣，所述技術是兼容的或可與包括套管5014的聚合物材料使用。熱解碳層5070的厚度這樣選擇，使得它防止或基本減小支架嵌入套管5014中的可能性，同時不減小套管5014的柔韌性或增大自膨脹支架輸送系統(tǒng)的外形。如上所述，套管具有柔韌性和可推動性對于在體內曲折路徑中的前進是重要的。另外，常常期望減小經(jīng)皮輸送裝置的外形。
如上所述，尤其關于血液接觸應用，熱解碳表面被認可具有生物相容性。然而，這對于支架輸送裝置僅具有極小的好處，這是因為套管5014中熱解碳層5070的位置僅僅最低限度地暴露于血液中，并且在體內的時間僅僅足夠輸送支架。
熱解碳層5070可以以上述的多種方式附著到套管的腔。在一個示例性實施方案中，熱解碳層5070可以通過首先將它應用到各種襯底，也利用公知的許多技術而直接被施加到套管5014的腔上。在另一個實施例中，熱解碳層5070可以通過首先將它施加到各種襯底上而間接地施加到套管5014的腔上，這也可以使用許多公知的技術完成，無論熱解碳層5070直接淀積到套管5014上或首先淀積在襯底上，都可以使用許多公知的技術實現(xiàn)，例如化學蒸汽淀積法。在化學蒸汽淀積法中，熱解碳在大約1000K到大約2500K的溫度范圍下從氣體碳氫化合物淀積到合適的下部襯底上，例如碳材料，金屬，陶瓷以及其它材料。在這些溫度下，人們可以理解可能利用襯底的需要。任何合適的生物相容、耐久的和柔韌的襯底都可以被使用并且利用諸如粘合這樣的公知技術附著到套管5014的腔。如上所述，外形和柔韌性是重要的設計特征；因此，應當考慮所選襯底材料的類型和/或其厚度。特別需要注意的是，取決于淀積條件，包括溫度，類型，濃度和氣體源的流速以及下部襯底的表面積，熱解碳中可以存在多種不同的微觀結構，例如各相同性，lamellor，有核襯底和含氫的各式結構。
可以將熱解碳層5070直接附著到套管5014或襯底上的其它技術包括脈沖激光切除淀積，射頻等離子體修飾，物理蒸汽淀積以及其它公知的技術。除了熱解碳之外，可以有利地提供類似特性的其它材料包括金剛石狀碳涂層，甲硅烷/硅玻璃狀表面和薄陶瓷涂層，諸如礬土，羥基磷灰石和氧化鈦。
在另一示例性實施方案中，熱解碳層可以帶有如上簡述的受控有限多孔性而被應用。該受控有限多孔性具有兩個不同的優(yōu)點。首先，該多孔性可以用于減小支架與熱解碳層5070可能的接觸表面積，從而減少支架和套管5014的內腔之間的摩擦。其次，諸如生物相容的油、蠟和粉末這樣的潤滑材料可以注入或浸漬到涂層的多孔表面，由此提供了潤滑材料的儲存腔，從而進一步減小了摩擦系數(shù)。
圖35和36顯示了在其完全未展開位置的支架7000。這是當裝置5010插入到脈管系統(tǒng)中和其它遠端前進到靶部位時的支架所處的位置。支架7000布置在支架床5042周圍和套管5014的遠端5052。軸5012的遠端尖端5028遠離套管5014的遠端5052。支架7000處于壓縮狀態(tài)并且與套管5014的內表面摩擦接觸。
當插入到患者中時，套管5014和軸5012在它們的近端通過Tuohy Borst閥5058互鎖在一起。這防止了軸5012和套管5014之間的任何滑動，這種滑動可能導致支架7000的過早展開或部分展開。當支架100到達其靶部位并準備展開時，Tuohy Borst閥5058打開，從而套管5014和軸5012不再互鎖在一起。
輸送裝置5010展開支架7000的方法最好參考圖39-43而進行描述。在圖39中，輸送裝置5010已插入到脈管9000中，從而支架床5042在靶疾病部位。一旦醫(yī)師確定軸5012上指示支架7000端部的不透過射線的標記帶5054和止動器5040充分地放置在靶疾病部位附近，醫(yī)生將打開Tuohy Borst閥5058。然后醫(yī)師可以握住軸5012的路厄導線接口5020，從而在將軸5012保持在固定位置。之后，醫(yī)師可以握住附加到套管5014近端的Tuohy Borst閥5058，并且使它如圖40和41所示地向軸5012的近端滑動。止動器5040防止支架7000和套管5014向回滑動，從而當套管5014向回移動時，支架7000被有效地“推”出套管5014的遠端5052，或保持在相對于靶部位的位置。支架7000應當沿從遠端到近端的方向展開，以使在病變脈管9000產(chǎn)生栓塞的可能性最小。如圖42所示，當軸5014上的不透過射線的帶5054靠近不透過射線的止動器5040時，支架完全展開。裝置5010現(xiàn)在可以通過支架7000撤回和從患者移除。
圖36和43顯示了支架7000的優(yōu)選實施方案，其可以與本發(fā)明結合使用。圖36所示的支架7000在其展開前的未膨脹的壓縮狀態(tài)。支架7000優(yōu)選地由超彈性合金如鎳鈦諾制成。最優(yōu)選地，支架7000由合金制成，該合金包括大約50.5％-60％(這里使用的這些百分比是指原子百分比)的Ni并且最優(yōu)選約55％的Ni，剩下的是Ti合金。優(yōu)選地，支架7000在體溫下具有超彈性，優(yōu)選地具有在大約21℃-37℃范圍內的Af。支架的超彈性設計使它擠壓可恢復，如上所述，其可以用于許多不同應用的脈管裝置的支架或框架。
支架7000是具有前和后開口端的管狀元件，縱軸線在這兩端之間延伸。該管狀元件具有圖30中的第一較小直徑，以用于插入到患者中和通過脈管前進，和第二較大的直徑，以用于在脈管的靶區(qū)域展開。該管狀元件由多個在前和后端之間延伸的相鄰的環(huán)7002形成。環(huán)7002包括多個縱向的撐桿7004和多個連接相鄰撐桿的環(huán)7006，其中相鄰的撐桿在相對端連接從而形成大致S或Z形樣式。支架7000進一步包括多個彎曲的連接件7008，其連接相鄰的環(huán)7002。連接件7008在其與環(huán)的連接點連接相鄰的撐桿，所述連接點偏離環(huán)的中心。
上述的形狀有助于更好地通過支架分配張力，當支架彎曲時防止金屬之間的接觸，并使各部件，即撐桿、環(huán)和連接件之間的空間最小化。撐桿、環(huán)和連接件設計的數(shù)量和性質是確定支架的工作特性和疲勞壽命特性的重要因素。優(yōu)選地，每個環(huán)具有24-36之間或更多的撐桿。支架優(yōu)選地在每環(huán)上具有的支架和撐桿的長度之比超過200(以英寸表示)。撐桿的長度在壓縮狀態(tài)下平行于支架縱軸線進行測量。
為了試圖使部件受到的最大應力最小化，該支架利用將應力分配到支架面積上的結構形狀，其比其它形狀更不易失效。例如，支架的一個脆弱區(qū)域是連接環(huán)的內半徑。該連接環(huán)承受所有支架部件的大多數(shù)變形。該環(huán)的內半徑將通常是支架上具有最高應力的區(qū)域。由于它通常是支架上的最小半徑，因此該區(qū)域也是關鍵的。通常通過保持最大的可能半徑來控制應力集中或使應力集中最小化。類似地，我們希望最小化連接件上或連接件與環(huán)的連接點的局部應力集中。實現(xiàn)它的一個方法是使用最大的可能半徑同時保持部件寬度，其與作用力一致。另一考慮是最小化支架的最大敞露區(qū)域。有效利用支架被從其上切斷的原始管的增加了支架強度和其擋住栓塞材料的能力。
如上所述，具有聚合物和藥物、試劑和/或化合物組合的涂層的支架可以潛在地增加支架展開期間作用于支架的力。該力的增加反過來又可以損壞支架。例如，如上所述，在展開期間，支架擠壓止動器以克服外套管向回滑動的力，若使用更長的支架，例如超過200mm，那么套管撤回期間作用于支架端部的力可能過大并且可能潛在地導致對支架的端部或支架的其它部分產(chǎn)生損傷。因此，將力分配到支架更大面積上的支架輸送裝置是有利的。
圖48顯示了支架輸送部分的經(jīng)改進的軸5012。在該示例性實施方案中，軸5012包括多個凸部5200。該凸部5200可以包括任何合適的尺寸和形狀，并且可以由任何合適的方式形成。該凸部5200可以包括任何合適的材料，包括形成軸5012的材料。凸部5200的數(shù)量也可以變化。實際上，凸部5200可以占據(jù)支架7000元件之間的敞露空間。所有的這些空間可以被填滿或選擇的空間可以被填滿。也就是說，凸部5200的樣式和數(shù)量優(yōu)選地由支架設計決定。在該示出的實施例中，凸部或突出5200布置成使得它們占據(jù)在相鄰的環(huán)7002上的相鄰的環(huán)7006之間和連接件7008之間形成的空間。
凸部5200可以以許多方式形成。例如，凸部5200可以使用加熱蛤殼式鑄?；騱affle鐵加熱沖模法形成。任一方法產(chǎn)生包括突出的內軸的大規(guī)模低費用產(chǎn)品。
凸部5200的尺寸、形狀和樣式可以進行改進以適合任何支架設計。每個凸部5200的高度優(yōu)選地足夠大以補償存在于內軸5012和外套管5014之間的微小間隙。軸5012上突出5200的凸部的高度H應當優(yōu)選地為至少大于軸5012的外徑IM(r)和套管5014的內徑OM(r)之差減去裝置或支架7000的壁厚WT。下面的不等式表示了該關系；H＞(OM(r)-IM(r))-WT例如，如果軸5012具有0.08英寸的外徑，套管5014具有0.1英寸的內徑，支架7000的壁厚為0.008英寸，那么凸部或突出5200的高度為H>(0.1002-0.0802)-0.008,]]>或H＞0.002英寸特別需要注意的是凸部5200的高度應當優(yōu)選地小于套管的半徑和軸的半徑之差，除非凸部5200是可壓縮的。
盡管每個凸部5200很小，但凸部5200的數(shù)量可以很大，并且每個凸部5200對支架7002的不同部分施加小的作用力，從而分配該力以展開支架7000和尤其防止在其近端對支架7000產(chǎn)生損傷。凸部5200也在支架7000加載到輸送系統(tǒng)期間保護支架7000。實際上，展開期間作用于支架7000的相同力在加載期間作用于支架7000。支架的縱向柔韌性使得需要支架在釋放或展開時以盡可能小的力作用于支架上，以保證可重復的垂直變形和精確的放置。實際上，優(yōu)選地，支架7000的縱向移動在展開期間被消除或基本上減少，從而消除或基本上減小支架的壓縮。若沒有凸部5200，當支架7000被展開時，壓縮力將壓縮輸送系統(tǒng)以及支架7000。該壓縮能量將在展開時釋放，從而減小支架7000精確放置的機會和導致了支架“跳動”的可能性。若使用凸部5200，支架7000更不可能移動，從而消除或基本上減小了壓縮。
在另一示例性實施方案中，一旦支架定位于輸送裝置的軸上，支架可以被加熱和從外部加壓，從而在輸送系統(tǒng)的內軸中制造鏡樣的印記。該印記具有三維表面，其允許套管撤回時支架保持在其位置。該三維印記可以單獨使用加熱、單獨加壓或使用獨立的裝置來制造。
上述任何一種醫(yī)療裝置可以用于將藥物、試劑和/或化合物局部輸送到不緊靠裝置本身周圍的其它區(qū)域。為了避免全身藥物輸送帶來的潛在并發(fā)癥，本發(fā)明的醫(yī)療裝置可以用于將治療試劑輸送到靠近醫(yī)療裝置的區(qū)域。例如，帶雷帕霉素涂層的支架可以將雷帕霉素輸送到支架周圍的組織以及支架上游區(qū)域和支架下游區(qū)域。組織滲透的程度取決于許多因素，包括藥物、試劑或化合物，藥物的濃度和試劑的釋放速度。這同樣適用于帶涂層的吻合裝置。
上述的藥物、試劑和/或化合物/載體或賦形物組合物可以以多種方式配制。例如，它們可以使用附加的組分或成分來配制，包括各種賦形劑和/或藥方組分，從而影響可制造能力，涂層整體性，消毒能力，藥物穩(wěn)定性，和藥物釋放速度。在本發(fā)明的示例性實施方案中，可以加入賦形劑和/或藥方組分以同時獲得快速釋放和長期釋放藥物洗脫外形。這種賦形劑可以包括鹽和/或諸如酸/堿這樣的無機化合物，或緩沖組分，抗氧化劑，表面活性劑，多肽，蛋白，包括蔗糖、葡萄糖或+的碳水化合物，諸如EDTA、谷胱甘肽這樣的螯合劑，或其它賦形劑或試劑。
特別需要注意的是，上述任何一種醫(yī)療裝置可以帶有包括藥物、試劑或化合物的涂層或僅僅帶有不包含藥物、試劑或化合物的涂層。另外，整個醫(yī)療裝置可以帶有涂層或部分裝置帶有涂層。該涂層可以均勻或不均勻。該涂層可以不連續(xù)。
如上所述，許多藥物、試劑和/或化合物可以通過許多醫(yī)療裝置局部輸送。例如，支架和吻合裝置可以包含帶有藥物、試劑和/或化合物的涂層以治療各種疾病狀況和下面詳細描述的身體反應。帶涂層或以其它方式包含治療劑量的藥物、試劑和/或化合物的其它裝置包括上面簡單描述的支架移植物，和使用支架移植物的裝置，例如用于治療腹主動脈瘤以及諸如胸主動脈瘤這樣的其它腫瘤的裝置。
如同其名稱所暗示的，支架移植物包括支架和附加于其上的移植材料。圖24顯示了一個典型的支架移植物800。該支架移植物800可以包括隨后詳細描述的任何類型的支架和任何類型的移植材料。在所示的示例性實施方案中，支架802是自膨脹裝置。典型的自膨脹支架包括互連撐桿的可膨脹網(wǎng)格或網(wǎng)狀構造。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，網(wǎng)格例如通過激光切割由材料的整體管制造。
根據(jù)本發(fā)明，支架可以具有不同的構造。例如，支架可以構造成帶有撐桿或形成重復幾何形狀的類似結構。本領域的熟練技術人員將容易地認識到支架可以構造成或適于包括某學特征和/或執(zhí)行某些功能，以及可以用于提高該特征或功能的其它設計。
在圖24所示的本發(fā)明的一個示例性實施方案中，基體或支架802的撐桿可以構造成至少兩個環(huán)804，每個環(huán)804包括形成菱形的許多撐桿806，其大約具有九個菱形。支架802可以進一步包括Z形圈808，其用于連接相鄰的環(huán)。該Z形圈808可以由許多交替的撐桿810形成，其中每個圈具有54個撐桿。
支架802的內或外表面可以覆蓋著或支持移植材料。移植材料812可以由本領域熟練技術人員公知的許多材料制造，包括聚脂，Dacron，Teflon，聚氨酯多孔聚氨酯，硅酮，聚乙烯，對苯二酸酯，膨體聚四氟乙烯(ePTFE)和各種材料的摻和物的織物或其它構造。
移植材料812可以具有各種構造，以優(yōu)選地獲得預定的機械性質。例如，移植材料可以包含單線或多線編織和/或褶皺(pleating)樣式，或者可以被打褶皺或不被打褶。例如，移植材料可以構造成平織物，緞紋織物，包括縱褶皺，間斷褶皺，環(huán)形或螺旋褶皺，徑向褶皺，或其組合?？蛇x擇地，移植材料可以進行纏結或編織。在本發(fā)明的示例性實施方案中，移植材料被打褶，該褶皺可以連續(xù)或不連續(xù)。而且，該褶皺可以沿縱向，環(huán)向或它們的組合。
如圖24所示，移植材料812可以包括多個沿其表面延伸的縱向褶皺814，其通常平行于支架移植物800的縱軸線。褶皺814允許支架移植物800在其中央周圍塌陷，當它被輸送到患者時往往發(fā)生這種情況。該提供了較小外形的輸送系統(tǒng)，并且允許從那里受控地和一致地展開。據(jù)認為該構造使起皺和其它不規(guī)則形狀的發(fā)生最小化。在隨后的膨脹時，支架移植物800呈其自然圓柱形狀，并且褶皺814均勻和對稱地打開。
另外，由于褶皺814指示了平行于縱軸線的方向，因此它們有助于方便支架移植物制造，并允許支架沿這些線附加到移植物，從而防止了附加之后移植物相對于支架扭曲。將支架移植物800推出輸送系統(tǒng)所需的力也可以被減小，這僅僅是因為移植物的褶皺邊緣于輸送系統(tǒng)的內表面摩擦接觸。褶皺814的另一優(yōu)點在于血液傾向于通常均勻地在褶皺814的溝中凝結，由此阻礙了移植物表面上不對稱或大血塊的形成，從而減小了栓塞風險。
如圖24所示，移植材料812也可以包括一個或多個，優(yōu)選為多個徑向的褶皺中斷816。該褶皺中斷816典型地大致為圓形并且垂直于縱軸線定向。褶皺中斷816允許移植物和支架在選擇點更好地彎曲。該設計提供了一種移植材料，該材料具有良好的褶皺能力和提高的抗紐結性。
上述的移植材料可以被交織、纏結或編織，并且可以是環(huán)繞或緯向編織的。如果該材料是環(huán)繞編織的，它可以帶有絲絨或毛巾樣表面；其被認為加快了血塊的形成，從而促進了支架移植物或支架移植物部件與周圍細胞結構形成整體。
移植材料可以通過本領域熟練技術人員公知的許多結構或方法附加到支架或其它移植材料，包括用諸如聚氨酯膠水這樣的粘合劑；聚偏乙烯氟化物，聚丙烯，Dacron或其它合適材料的多種傳統(tǒng)的縫線；超聲焊接；機械過盈聯(lián)接；和U形釘。
支架802和/或移植材料812可以涂有多種上述的藥物、試劑和/或化合物。在一個示例性實施方案中，雷帕霉素可以使用上述的任何材料和方法附著到移植材料812的至少一部分。在另一示例性實施方案中，雷帕霉素可以附著到移植材料812的至少一部分，并且肝素或其它抗血栓劑可以附著到支架802的至少一部分。使用該構造，帶雷帕霉素涂層的移植材料812可以用于最小化或基本消除平滑肌細胞增生，并且?guī)Ц嗡赝繉拥闹Ъ芸梢曰旧蠝p小血栓形成的機會。
使用的特定聚合物(一種或多種)取決于其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也可以影響聚合物(一種或多種)的選擇。如上所述，雷帕霉素可以使用上述的聚合物(一種或多種)和方法附著到支架材料812的至少一部分。在另一典型的實施例中，雷帕霉素或任何其它的藥物、試劑和/或化合物可以使用多種公知的技術直接包含到移植材料812中。
在另一典型的實施例中，支架移植物可以由帶有夾在它們之間的移植材料的兩個支架形成。圖25是支架移植物900的一個簡單圖示，其由內支架902，外支架904和夾在它們之間的移植材料906形成。支架902，904和移植材料906可以由上述的同樣材料形成。與前面相同，內層902可以涂有諸如肝素這樣的抗血栓劑或抗凝血劑，而外層904可以涂有諸如雷帕霉素這樣的抗增殖劑?？蛇x擇地，移植材料906可以涂有任何上述的藥物、試劑和/或化合物，以及它們的組合，或者所有這三個元件可以涂有相同或不同的藥物、試劑和/或化合物。
在另一示例性實施方案中，支架移植物設計可以改為包括移植物套囊(cuff)。如圖26所示，移植材料906可以圍繞外支架904折疊以形成套囊908。在該示例性實施方案中，套囊908可以與各種藥物、試劑和/或化合物一起加載，包括雷帕霉素和肝素。這些藥物、試劑和/或化合物可以使用上述的方法和材料或通過其它方法附著到套囊908。例如，這些藥物、試劑和/或化合物可以收集在套囊908中，并且移植材料906起到擴散屏障的作用，藥物、試劑和/或化合物通過該屏障洗脫。選擇的特定材料及其物理性質將決定洗脫速度?？蛇x擇地，形成套囊908的移植材料906可以如上所述地涂有一種或多種聚合物以控制洗脫速度。
支架移植物用于治療動脈瘤。動脈瘤是動脈壁的一層或多層的病態(tài)擴張，通常由系統(tǒng)性膠原合成或結構缺陷造成。腹主動脈瘤是一種在腹部主動脈的動脈瘤，通常位于或靠近兩個髂動脈中的一個或兩個或靠近腎動脈。動脈瘤常常在病變動脈的腎下部分發(fā)生，例如，在腎的下方。胸主動脈瘤是在胸部主動脈中的動脈瘤。當未進行治療時，動脈瘤可能破裂，這通常導致快速的致死性出血。
動脈瘤可以按照它們的位置以及按照一個簇(cluster)中動脈瘤的數(shù)量來分類或確定類型。典型地，腹主動脈瘤可以分為五種類型。I型動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單擴張。典型地，在I型動脈瘤中，在腎動脈和動脈瘤之間和在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是健康的。
II型A動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單擴張。在II型A動脈瘤中，在腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是健康的，但在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是不健康的。也就是說，擴張延伸到了主動脈杈。II型B動脈瘤包括三個擴張。一個位于腎動脈和髂動脈之間。與II型A動脈瘤相同，在腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是健康的，但在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是不健康的。另兩個擴張位于主動脈杈和髂外動脈與髂內動脈之間的分杈之間的髂動脈中。在髂動脈杈與動脈瘤之間的動脈是健康的。II型C動脈瘤也包括三個擴張。然而，在II型C動脈瘤中，髂動脈中的擴張延伸到髂動脈杈。
III型動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單擴張。在III型動脈瘤中，腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是不健康的。也就是說，擴張延伸到了腎動脈。
腹主動脈瘤破裂在美國目前是第十三大死亡原因。腹主動脈瘤的常規(guī)手術方法是手術旁路，將移植物放置到相關的或擴張的區(qū)段。盡管使用人工移植物通過經(jīng)腹腔或腹膜后進路的切除術是標準的治療方法，但是它伴隨著顯著的風險。例如，并發(fā)癥包括手術期間心肌缺血，腎衰竭，陽痿，腸缺血，感染，下肢缺血，麻痹性脊髓損傷，腸動脈瘺，和死亡。腹主動脈瘤的手術治療在無癥狀病人中具有5％總死亡率，在有癥狀病人中具有16％-19％的總死亡率，在腹主動脈瘤破裂的病人中具有高達50％的總死亡率。
除了高死亡率之外，傳統(tǒng)手術相關的缺點包括大手術傷口和腹腔的開口所帶來的長期恢復時間，難以將移植物縫合到主動脈，支持和增強支架的現(xiàn)有血栓的損失，手術不適合于具有腹主動脈瘤的許多病人，以及在動脈瘤破裂之后在緊急場所進行手術所遇到的問題。而且，在醫(yī)院中的典型恢復期在一至兩周，在家中的康復期在兩至三個月，如果發(fā)生并發(fā)癥，那么甚至更長。由于具有腹主動脈瘤的許多病人具有其它慢性疾病，例如心臟、肺、肝和/或腎疾病，而且事實情況是許多病人年齡較大，因此他們并非是適合手術的理想人選。
動脈瘤的發(fā)生并不限定于腹部區(qū)域。盡管腹主動脈瘤通常最常見，在主動脈或其一個分支的其它區(qū)域的動脈瘤也是可能的。例如，動脈瘤可能發(fā)生于胸主動脈。與腹主動脈瘤的情況相同，用于治療胸主動脈瘤的公認方法是手術修補，包括將動脈瘤段用假體裝置替換。如上所述，該手術是主要的治療方法，其伴隨著高風險并且具有高死亡率和發(fā)病率。
在過去的五年中，已經(jīng)進行了關于研制諸如導管引導這樣的微創(chuàng)經(jīng)皮技術以用于治療特別是腹主動脈瘤這樣的動脈瘤的大量研究。脈管支架的發(fā)展促進了該研究，所述脈管支架能夠并且已經(jīng)與標準的或薄壁移植材料結合使用以用于產(chǎn)生支架移植物或內支架。微創(chuàng)治療的潛在優(yōu)點包括手術死亡率和發(fā)病率的減小和更短的住院期和重癥監(jiān)護期。
支架移植物或內假體現(xiàn)在已被FDA批準并且商用。該輸送過程典型地包括高級血管造影技術，該血管造影技術通過諸如股總動脈或支氣管動脈這樣的遠距離動脈的手術切割獲得的脈管入口執(zhí)行。合適尺寸的插管器將被放置到引導線上。該導管和引導線通過動脈瘤，并且合適尺寸的插管器容納支架移植物，該支架移植物將沿著引導線進入到合適的位置。支架移植物裝置的典型展開需要撤回外套管并且保持支架移植物與內穩(wěn)定裝置的位置。多數(shù)支架移植物是自膨脹的；然而，可能需要諸如氣囊血管成形術這樣的附加血管成形手術來固定支架移植物的位置。支架移植物放置之后，可以獲得標準血管造影圖像。
由于上述裝置典型地大于20F(3F＝1mm)的大直徑，因此動脈切開術閉合需要手術修補。一些過程可能需要附加的手術方法，例如腹下動脈栓塞形成，脈管結扎，或手術旁路，以充分地治療動脈瘤或保持血液流動到下肢。同樣，一些過程將需要附加的高級導管引導技術，例如血管成形術，支架放置，和栓塞形成，從而成功地排除動脈瘤和有效地控制泄漏。
盡管上述的內假體具有優(yōu)于傳統(tǒng)手術方法的明顯改進，仍需要改進該內假體，它們的使用方法和它們對于各種生物條件的適用性。因此，為了提供一種安全和有效的可選擇方法來治療包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤的動脈瘤，目前已知的內假體及其輸送系統(tǒng)所具有的許多困難必須被克服。內假體的使用受到的一個關注是內泄漏的防止和脈管系統(tǒng)的正常流體動力學的破壞。使用任何技術的裝置應當優(yōu)選地能夠簡單地被定位和在需要時被重定位，應當優(yōu)選地提供高度的流體密封，和應當優(yōu)選地被固定以防止移動同時不干涉動脈瘤脈管和分支脈管中的正常血流。另外，使用該技術的裝置應當優(yōu)選地能夠被固定、密封和保持在分叉脈管、紆曲脈管、高度傾斜脈管、部分病變脈管、鈣化脈管、特形脈管、短脈管和長脈管中。為了實現(xiàn)該目標，內假體應當優(yōu)選地可延伸和可重構，同時保持嚴密的和長期的流體密封和固定位置。
該內假體也應當優(yōu)選地能夠使用導管、引導線和基本上不需要敞開式手術的其它裝置來經(jīng)皮輸送。因此，導管中內假體的直徑是重要的因素，尤其對于諸如胸主動脈這樣的更大脈管中的動脈瘤來說更是如此。
如上所述，一種或多種支架移植物可以用于治療動脈瘤。這些支架移植物或內假體可以包括許多材料和構造。圖27示出了用于治療腹主動脈瘤的一個典型系統(tǒng)。該系統(tǒng)1000包括第一假體1002和兩個第二假體1004和1006，其組合而旁路通過動脈瘤1008。再該示出的示例性實施方案中，系統(tǒng)1000的近端部分可以定位在動脈瘤1008的動脈上游部分1010，系統(tǒng)1000的遠端部分可以定位在該動脈或諸如髂動脈1012和1014這樣的不同動脈的下游部分。
用于本發(fā)明的系統(tǒng)的假體典型地包括支撐體，支架或互連撐桿的網(wǎng)格，其限定內部空間或腔，該腔具有開放的近端和開放的遠端。該網(wǎng)格也限定了內表面和外表面。網(wǎng)格的內和/或外表面，或一部分網(wǎng)格可以覆蓋著或支持至少一種墊圈材料或移植材料。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，假體可在膨脹或充氣位置和未膨脹或放氣位置之間移動，可移動到它們之間的任何位置。在本發(fā)明的一些示例性實施方案中，可取的是提供了一種僅僅從完全塌縮向完全展開轉變的假體。在本發(fā)明的其它示例性實施方案中，可取的是膨脹假體，然后使假體塌縮或部分塌縮。這種能力有利于醫(yī)師正確地定位或重定位假體。根據(jù)本發(fā)明，該假體可以是自膨脹的，或可以使用諸如氣囊之類的可充氣裝置膨脹。
再次參考圖27，系統(tǒng)1000展開在腹主動脈的腎下頸1010中，其在該動脈分叉成第一和第二總髂動脈1012，1014的上游。圖27示出了定位在腎下頸1010的第一假體或支架墊圈1002；兩個第二假體1004，1006，其近端匹配地接合支架墊圈1002的近端部分，其遠端延伸到總髂動脈1012或1014中。如圖所示，每個第二假體的主體形成通過動脈瘤1008位置的通道或流體流動路徑。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，系統(tǒng)1000的部件限定了一個流體流動路徑，該路徑旁路通過動脈瘤所處的動脈部分。
第一假體包括支持密封材料或泡沫材料的支撐基體或支架，其至少一部分定位成通過生物流體流動路徑，即通過血流路徑。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，第一假體，即支架，和密封材料可徑向膨脹，并在該假體的近端部分和該假體的遠端部分之間限定了中空空間。該第一假體也可以包括用于在動脈中定位和固定該假體的一種或多種結構，和用于將至少一個第二假體接合和固定在適當位置的一種或多種結構，例如旁路假體。
第一假體的支撐基體或支架可以由多種材料形成，可以構造成多種形狀，并且它們的形狀和用途在本領域中是公知的。典型的現(xiàn)有技術的支架公開于美國專利4733665(Palmaz)；美國專利4739762(Palmaz)；和美國專利4776337(Palmaz)，上述每個專利作為參考而包含于此。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，第一假體的支架是可塌縮的、柔韌的，并且自膨脹網(wǎng)格或基體由諸如鎳鈦諾或不銹鋼這樣的金屬或合金制成。由不銹鋼形成的結構可以通過以預定方式構造不銹鋼來使之自膨脹，例如通過將它扭曲成編織結構。更優(yōu)選地，該支架是支持密封材料的管狀框架。這里所用的術語管狀表示具有在其中限定中空空間或腔的一個或多個側壁的任何形狀；橫截面形狀可以通常為圓柱形，橢圓形，卵形，矩形，三角形或任何其它的形狀。而且，當受到擠壓支架或假體的各種力時該形狀可以被改變或可變形。
由支架支持的密封材料或墊圈元件可以由多種材料形成，可以構造成多種形狀，并且它們的形狀和用途在本領域中是公知的。根據(jù)本發(fā)明的典型的材料和用途公開于美國專利4739762(Palmaz)和美國專利4776337(Palmaz)，這兩個專利都作為參考包含于此。
密封材料或墊圈元件可以包括任何合適的材料。典型的材料優(yōu)選地包括生物耐久的和生物相容的材料，包括但不限于開室泡沫材料和閉室泡沫材料。典型的材料包括聚氨酯，聚乙烯，聚四氟乙烯；和其它多種聚合物材料，優(yōu)選地為編織的或針織的，其提供了柔韌的結構，例如Dacron。尤其優(yōu)選高度可壓縮的泡沫，優(yōu)選地保持褶皺的小型外形以利于更好地輸送。該密封材料或泡沫優(yōu)選地在壓縮狀況下基本上不透血液。
該密封材料可以覆蓋一個或多個支架的表面，即可以沿內壁或外壁或這兩者布置，并且優(yōu)選地延伸通過支架的近端或近端部分。該密封材料有助于阻止任何企圖在第一假體周圍，即在第一假體和動脈壁之間，或在旁路假體被展開到第一假體的腔中之后在一個或多個旁路假體周圍流動的血液(下面將詳細描述)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，密封材料拉伸或覆蓋支架近端的一部分和沿著支架的外壁的至少一部分延伸。
在本發(fā)明的一些示例性實施方案中，可取的是覆蓋支架近端部分的密封材料部分包括一個或多個孔、口、指示點、狹縫、套筒、瓣、薄弱點、導向裝置等，以用于定位引導線，用于定位諸如第二假體這樣的系統(tǒng)部件，和/或用于接合，優(yōu)選匹配地接合諸如第二假體這樣的一個或多個系統(tǒng)部件。例如，構造成蓋或類似形狀并具有孔的密封材料可以部分地堵塞支架腔。
這些開口可以具有多種構造，這主要取決于其用途。這些結構促進了一個或多個假體，優(yōu)選多個假體在第一假體中的正確并排放置，并且在本發(fā)明的一些實施例中，該密封材料可以構造成或適于幫助保持完全展開的系統(tǒng)或部件的特定形狀。而且，這些開口可以在假體的展開前存在，或作為展開過程的一部分形成于假體中。這些開口的各種功能從下面的描述中將變得明顯。在本發(fā)明的示例性實施方案中，密封材料是具有單孔的泡沫蓋。
該密封材料可以通過多種附加到那里的連接裝置附加到支架上，所述連接裝置包括聚偏氟乙烯，聚丙烯，Dacron或其它任何合適材料的多種傳統(tǒng)的縫線。將密封材料附加到支架的其它方法包括粘合，超聲焊接，機械過盈聯(lián)接和U形釘。
一個或多個標記物可以任選地在遠端和近端之間布置在支架中或支架上。優(yōu)選地，兩個或多個標記物被規(guī)定尺寸和/或定位，以鑒別假體上的一個位置，或鑒別相對于吻合部件或其它系統(tǒng)部件的假體的位置，或其一部分。
第一假體典型地在動脈瘤的動脈通道上游展開，并用于打開和/或擴張動脈，以正確地定位和固定該系統(tǒng)的各種部件，并且與其它部件組合，密封系統(tǒng)或其各部分以防止流體泄漏。例如，該密封假體可以在患者的腎下頸中在腹主動脈瘤和腎動脈之間展開，以幫助修補腹主動脈瘤。
圖27-29顯示了本發(fā)明的一個典型的密封假體。密封假體1002包括圓柱形或卵形自膨脹網(wǎng)格，基體，或支架1016，其典型地由多個互連的撐桿1018形成。支架1016限定了內部空間或腔1020，該腔具有兩個開放端部，近端1022和遠端1024。一個或多個標記物1026可以任選地在近端1022和遠端1024之間布置在支架中或支架上。
支架1016可以進一步包括至少兩個但優(yōu)選八個(如圖28所示)間隔開的縱向腿1028。優(yōu)選地，一個腿從由撐桿1018形成的菱形的每個頂點1030延伸。至少一個腿但優(yōu)選地每個腿包括靠近其遠端的凸緣1032，該凸緣允許支架1016在部分地或幾乎全部展開之后其可回收到它的輸送裝置中，從而它能夠翻轉或另外地重定位以更正確地對準。
圖29顯示了覆蓋支架墊圈1002的近端1022的密封材料1034。在圖29所示的示例性實施方案中，密封假體1002包括密封材料1034，該密封材料1034具有第一開口或孔1036和第二開口或狹縫1038。該墊圈材料至少覆蓋支架的內部或外部的一部分，并且最優(yōu)選地基本上覆蓋支架的所有外部。例如，墊圈材料1034可以構造成從近端1022向遠端1024覆蓋支架1016，但是優(yōu)選地不覆蓋縱向腿1028。
該密封材料1034有助于在旁路假體1004和1006展開后(如圖27所示)阻礙任何企圖在它們周圍流動的血液和阻礙血液在支架墊圈1002自身附近流動。對于該實施例，密封材料1034是沿支架1016的外部或支架1016的外部的至少一部分布置的可壓縮元件或墊圈。
第二假體1004和1006可以包括諸如圖24所述的支架移植物，并且可以涂有上述的任何藥物、試劑和/或化合物。也就是說，該支架和/或移植物材料可以使用上述任何聚合物和方法涂有上述任何藥物、試劑和/或化合物。支架墊圈1002也可以涂有上述任何藥物、試劑和/或化合物。也就是說，該支架和/或支架材料可以使用上述任何聚合物和方法涂有上述任何藥物、試劑和/或化合物。特別地，雷帕霉素和肝素是防止平滑肌細胞增生和血栓形成的重要因素。也可以使用其它藥物、試劑和/或化合物。例如促進再內皮化的藥物、試劑和/或化合物可以用于促進假體結合到活體中。而且，栓塞材料可以包含到支架移植物中以減小內泄漏的可能性。
特別需要注意的是，用于修補腹主動脈瘤的上述系統(tǒng)是該系統(tǒng)的一個例子。包括支架移植物的許多動脈瘤修補系統(tǒng)可以涂有合適的藥物、試劑和/或化合物及其它們的組合。例如，胸主動脈瘤可以以類似的方式被修補。不管動脈瘤的類型或其在活體中的位置如何，包括該修補系統(tǒng)的部件可以涂有關于支架移植物的上述的合適藥物、試劑和/或化合物。
與動脈瘤尤其是腹主動脈瘤的治療相關的困難在于內泄漏。通常內泄漏被定義為支架移植物的腔外部的血流的持續(xù)，但是動脈瘤囊或相鄰的脈管段內用支架移植物進行了治療。實際上，內泄漏由兩個主要機制中的一個導致，其中每個機制具有許多可能的形式。第一個機制包括動脈瘤囊或脈管段的不完全密封或排斥。第二個機制包括逆流。在該類型的內泄漏中，進入動脈瘤的血流由于來自開放的側支血管，尤其是腰動脈或腸系膜下動脈的逆流而反向。甚至當在支架移植物周圍獲得完全密封時該類型的內泄漏也可能發(fā)生。內泄漏的產(chǎn)生也可能是由于支架移植物失效，例如移植物結構的撕裂。
內泄漏可以被分類。I型內泄漏是在支架移植物近端或遠端連接部位的移植物周圍泄漏。實際上，當由于在支架移植物的端部不有效或不充分的密封導致形成持續(xù)的移植物周圍血流通道時，發(fā)生該類型的內泄漏。I型內泄漏可能有多種產(chǎn)生原因，包括支架移植物的尺寸不合適，支架移植物的移動，支架移植物的不完全膨脹和動脈腔的不規(guī)則形狀。II型內泄漏是持續(xù)的側支血流從主動脈的開放分支進入動脈瘤囊。實際上，動脈瘤囊中的壓力低于側副支，從而導致逆向血流。II型內泄漏的來源包括副腎動脈，睪丸動脈，腰動脈，骶中動脈，腸系膜下動脈和脊髓動脈。III型內泄漏可以由腹主動脈瘤修補系統(tǒng)或諸如支架移植物的其部件的結構失效導致。III型內泄漏也可以由展開模塊元件的系統(tǒng)中接合處故障而導致。III型內泄漏的來源包括撕裂，破裂或支架移植物織物中的孔，模塊部件的不合適尺寸和模塊部件的有限重疊。IV型內泄漏是血流通過移植材料本身。血流通過移植材料的孔或通過織物中的小孔，將移植材料附加到支架上的U形釘或縫線導致產(chǎn)生了上述的孔。通過所述孔的血流典型地發(fā)生于高度多孔移植織物。V型內泄漏或內張力是動脈瘤囊的持續(xù)或反復的加壓，沒有任何放射學可探測的內泄漏。V型內泄漏的可能產(chǎn)生原因包括由血栓、高度多孔的移植材料，或相鄰的主動脈腔傳遞的壓力。
存在許多用于上述每一個類型內泄漏的治療選擇。特定的治療選擇主要取決于內泄漏的產(chǎn)生原因并且該選擇并不總是成功。本發(fā)明涉及現(xiàn)有血管內腹主動脈瘤修補系統(tǒng)或裝置的改進，例如這里所述的典型裝置，其希望消除或基本上減小內泄漏的發(fā)生率。
該改進包括用下述的促進傷口恢復的藥物、試劑和/或化合物來對組成腹主動脈瘤修補系統(tǒng)的部件的至少一部分進行涂層。例如，圖27所示的典型系統(tǒng)1000的各部分可以涂有一種或多種引起或促進傷口恢復過程的藥物、試劑和/或化合物，從而減小或基本減小內泄漏的風險。尤其有利的是，對兩個第二假體1004和1006的端部和整個第一假體1002進行涂層，這是因為這些區(qū)域最容易發(fā)生內泄漏。然而，對整個支架移植物，即移植物材料和支架進行涂層可以證明是有益的，這取決于內泄漏的類型。由于使用目前可用的方法并非總是能夠阻止內泄漏，根據(jù)本發(fā)明的局部輸送的傷口恢復試劑的使用可以用于有效地阻止或防止急性或慢性的內泄漏。特別需要注意的是，本發(fā)明可以與任何腹主動脈瘤修補系統(tǒng)，或與可能發(fā)生內泄漏的任何其它類型的移植部件組合使用。本發(fā)明可以用于I，III，IV和V型內泄漏。
正常的傷口恢復基本上發(fā)生在三個階段或期間，其具有某種程度的重疊。第一階段是細胞遷移和炎癥。該階段持續(xù)幾天。第二階段是成纖維細胞增殖2-4周，并帶有膠原合成。第三階段是傷疤的再塑，其典型地持續(xù)一個月到一年。第三階段包括膠原交聯(lián)和激活的膠原更新。
如上所述，存在特定的藥物、試劑和/或化合物，其可以通過修補系統(tǒng)局部輸送到修補部位，其促進了傷口恢復，而這又可以消除或基本上減少內泄漏的發(fā)生率。例如，傷口恢復早期膠原產(chǎn)量的增加導致了更大的傷口強度。因此，膠原可以與修補系統(tǒng)組合以增加傷口強度和促進血小板積聚和血纖維蛋白形成。另外，某些生長因子可以與修補系統(tǒng)組合以促進血小板積聚和血纖維蛋白形成以及增加傷口強度。
血小板衍生生長因子包括有絲分裂并且是血清中用于結締組織生長的主要促細胞分裂劑。血小板因子4是血小板釋放的蛋白，其通過中和肝素而促進凝血。血小板衍生生長因子和血小板因子4在炎癥和修補中是重要的。它們對于人體單核細胞，中性白細胞，平滑肌細胞，成纖維細胞和炎癥細胞具有活性。轉化生長因子β是多肽激素或生物因子絡合物的一部分，所述多肽激素或生物因子絡合物由身體產(chǎn)生并用于控制骨髓產(chǎn)生的血細胞的生長、分裂和成熟。轉化生長因子β在組織和血小板中被發(fā)現(xiàn)，其公知地用于刺激活體內移植的傷口腔中總蛋白，膠原和DNA含量。已表明與膠原組合的轉化生長因子β在傷口恢復中極其有效。
每當血塊開始形成時就會在身體中發(fā)生一系列反應。這些反應的主要引發(fā)劑是被稱為組織因子/VIIa絡合物的酶系統(tǒng)。因此，組織因子/VIIa可以用于促進血塊形成并因此增強傷口恢復。已知用于引發(fā)血栓形成的其它試劑包括凝血酶，血纖維蛋白，纖溶酶原激活劑引發(fā)劑，二磷酸腺苷和膠原。
與修補系統(tǒng)的各種部件組合的這些藥物、試劑和/或化合物的使用可以用于通過血塊的形成或傷口恢復來消除或基本上減小內泄漏的發(fā)生率。
包括系統(tǒng)1000的部件的該支架和/或移植物材料可以涂有任何上述的藥物、試劑和/或化合物。上述的藥物、試劑和/或化合物可以使用任何上述的材料和方法附著到一部分部件或所有部件。例如，該藥物、試劑和/或化合物可以包含到聚合物基質中或直接附著到該系統(tǒng)的部件的各個部分。
所用的特定的一種或多種聚合物取決于其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也影響一種或多種聚合物的選擇。
如上所述，可以涂有各種藥物、試劑和/或化合物的其它可植入的醫(yī)療裝置包括外科U形釘和縫線。這些醫(yī)療裝置可以涂有任何上述的藥物、試劑和/或化合物以治療各種病癥和/或最小化或基本上消除機體對裝置植入的反應。
圖30示出了不帶涂層的或裸露的外科U形釘3000。該U形釘3000可以由具有指定應用所需的規(guī)定強度的任何合適的材料形成。通常，外科U形釘包括不銹鋼。圖31示出了包括多個通孔3002的外科U形釘3000的示例性實施方案，所述通孔優(yōu)選地包含上述的一種或多種藥物、試劑和/或化合物。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以在帶有或不帶有聚合物混合物的情況下注入到通孔3002中。例如，在一個示例性實施方案中，通孔3002的尺寸可以這樣規(guī)定，使得該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接注入到其中并且基于通孔3002的尺寸以特定的速度洗脫。在另一個示例性實施方案中，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以與用于控制洗脫速度的合適的聚合物混合，并注入或加載到通孔3002中。在又一示例性實施方案中，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以注入或加載到通孔3002中，然后用聚合物將其覆蓋以控制洗脫速度。
圖32示出了外科U形釘3000的示例性實施方案，其包括基本覆蓋其整個表面的涂層3006。在該實施例中，所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以使用許多公知的技術直接附著到U形釘3000上，上述公知的技術包括噴灑或浸漬，或者所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以混合或包含到聚合物基質中，然后附著到U形釘3000?？蛇x擇地，所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接附著到U形釘3000的表面，然后一個擴散屏障可以應用于該層藥物、試劑和/或化合物上。
盡管許多藥物、試劑和/或化合物可以與外科U形釘3000結合使用以治療各種病癥和/或減小或基本上消除機體對U形釘3000植入的反應，但在一個優(yōu)選實施例中，該外科U形釘3000涂有抗增殖劑。這種裝置的優(yōu)點在于抗增殖劑涂層可以起到預防新內膜增生的作用。如上所述，新內膜增生常常發(fā)生在身體受到損傷的部位，例如吻合部位，并發(fā)生在組織之間或組織和移植物之間，其常常是在增生發(fā)生的部位。通過使用包括抗增殖劑的U形釘，新內膜增生的發(fā)生率可以顯著地減小或消除。
雷帕霉素是公知的抗增殖劑，其可以用于外科U形釘3000之上或之內并且可以包含到任何上述的聚合物材料中。使用雷帕霉素的附加效果在于其抗炎癥作用。該雙重作用不僅用于減少新內膜增生而且用于減少炎癥。這里所用的雷帕霉素包括雷帕霉素，西羅莫司，依維莫司(everolimus)及其類似物，衍生物和結合FKBP12的結合物，和具有與雷帕霉素相同的藥理學特性的其它親免素，包括MTOR。
在本發(fā)明的又一示例性實施方案中，外科U形釘3000可以由諸如聚合物材料這樣的材料制造，其包含所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物。無論特定的實施例，可以按照上述控制該一種或多種藥物、試劑和/或化合物的洗脫速度。
現(xiàn)在參考圖33，其顯示了縫線材料4000的一部分。該縫線4000可以包括通常用于制造可吸收或不可吸收縫線的任何合適的材料。如圖所示，縫線4000包括一種或多種藥物、試劑和/或化合物的涂層4002。與外科U形釘3000上的涂層相同，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接應用到縫線4000或者它可以混合或包含到聚合物基質中，然后再附著到縫線4000。也如上所述，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以附著到縫線4000，然后一個擴散屏障或頂涂層可以附著到該一種或多種藥物、試劑和/或化合物上以控制洗脫或釋放速度。
圖34顯示了包含一種或多種藥物、試劑和/或化合物4004的縫線材料4000的一部分。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接滲入到縫線4000中，或者包含到聚合物基質中，然后再滲入縫線縫線材料4000中?？蛇x擇地，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以滲入縫線材料4000，然后用聚合物材料將其覆蓋。
在又一可選擇實施例中，縫線4000可以由諸如包含一種或多種藥物、試劑和/或化合物的聚合物材料的材料形成。例如，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以混合到聚合物基質中，然后被擠出或通過浸漬法來形成縫線材料。
所用的特定的一種或多種聚合物取決于其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也影響聚合物的選擇。雷帕霉素可以與聚(偏二氟乙烯)/六氟丙烯一起使用。
醫(yī)療裝置引入到活體尤其是活體的脈管系統(tǒng)中引起了活體反應。典型地醫(yī)療裝置所提供的益處遠超出任何與活體反應相關的并發(fā)癥。內皮化是一種使合成材料制造的裝置更具有血液相容性的優(yōu)選方式或手段。內皮是形成所有血管內層的內皮細胞的一個單層。內皮調節(jié)血液和周圍組織之間的交換，并由基片(即細胞外基質)包繞，該細胞外基質將上皮細胞層和包括脂肪細胞和肌肉細胞的其它細胞類型與結締組織分隔開。
內皮細胞覆蓋或排列在整個脈管系統(tǒng)，包括心臟、動脈、靜脈、毛細血管和它們之間的任何物質的內表面上，內皮細胞控制物質和白細胞運輸進出血流的通道。盡管更大的血管包括多層不同的組織，但是最小的血管基本上由內皮細胞和基片形成。內皮細胞具有很高的能力來改變或調整它們的數(shù)量和布置以適合局部要求。實際上，如果不是由于內皮細胞增殖和再塑，血管/組織生長和修補的網(wǎng)狀系統(tǒng)是不可能實現(xiàn)的。358即使在成人活體中，所有血管系統(tǒng)的內皮細胞保持細胞分裂和移動的能力。例如，如果靜脈或動脈的一部分由于損傷或病變而缺少了內皮細胞，那么相鄰的內皮細胞增殖并遷移到受影響的區(qū)域以覆蓋暴露表面。內皮細胞不僅修復缺少內皮細胞的區(qū)域，而且它們能夠產(chǎn)生新的血管。另外，與本發(fā)明直接相關，新形成的內皮細胞將覆蓋可植入醫(yī)療裝置，包括支架和其它類似裝置。
如上所述，內皮化是一種使合成材料制造的裝置更血液相容的手段，因此更適合于活體。對于特定醫(yī)療裝置在脈管系統(tǒng)中任何地方的引入，一個目標是減少醫(yī)療裝置的血栓形成。這是裝置的特殊性，例如某些醫(yī)療裝置可能需要形成血栓以用于恢復和固定。因此，這些特殊醫(yī)療裝置的內皮化是優(yōu)選的。自體內皮細胞的來源是重要的，因此優(yōu)選擴大步驟來獲得足夠的細胞以覆蓋醫(yī)療裝置的整個表面而不考慮醫(yī)療裝置設計的復雜性。因此，更可取的是對該醫(yī)療裝置進行涂層或提供一些局部手段來引入化學藥物、試劑、化合物和/或生物元件，以促進內皮細胞在移植部位的增殖。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施方案，諸如支架這樣的可植入腔內醫(yī)療裝置可以用任何上述的方式附著有選擇性地作用于內皮細胞的血管內皮生長因子VEGF。血管內皮生長因子及其各種相關的同源物可以通過這里所述的方法直接附著到任何這里所示的或所述的醫(yī)療裝置上。例如，VEGF可以包含到聚合物基質中或直接附著到醫(yī)療裝置上。
促進內皮細胞激化的其它因子包括許多成纖維細胞生長因子族。加速細胞遷移的各種試劑可以增加內皮化，包括上調整聯(lián)蛋白的試劑。一氧化氮可以促進內皮化。另外，促血管生成(pro-angiogenic)劑也刺激內皮化。
可選擇地，該醫(yī)療裝置可以由這樣的材料制造，該材料的物理性質促進了內皮細胞朝裝置遷移。實際上，由于活體產(chǎn)生了內皮細胞，因此吸引內皮細胞的任何材料或涂層都是優(yōu)選的。
本領域所公知的，諸如聚合物這樣的生物相容材料的外涂層的應用可以用于控制治療劑量的藥物、試劑和/或化合物及其組合從諸如支架基本涂層這樣的醫(yī)療裝置基本涂層洗脫。該基層通常包括一種或多種藥物、試劑和/或化合物的基質和諸如聚合物這樣的生物相容材料。洗脫的控制由外涂層材料提供的物理屏障，化學屏障，或物理屏障和化學屏障的組合產(chǎn)生。當外涂層材料充當物理屏障時，洗脫由外涂層的厚度變化控制，由此改變藥物、試劑和/或化合物的擴散路徑長度以從基層基質擴散出來。實際上，基層基質中的該藥物、試劑和/或化合物通過外涂層中的間隙擴散。因此，外涂層越厚，擴散路徑越長，反過來，外涂層越薄，擴散路徑越短。特別需要注意的是，基層和外涂層厚度都可以由醫(yī)療裝置的預期總外形來限制。為了充當化學屏障，外涂層優(yōu)選地包括與藥物、試劑和/或化合物更不相容的材料以基本上防止或減緩擴散，或者包括與基層基質更不相容的材料以提供藥物、試劑和/或化合物在釋放前必須通過的化學屏障。特別需要注意的是，藥物、試劑和/或化合物的濃度將影響擴散速度；不過，如這里所述的，藥物、試劑和/或化合物的濃度由所需的治療劑量規(guī)定為某個范圍。
在一個典型的實施例中，諸如支架這樣的醫(yī)療裝置可以使用聚合物材料，所述材料主要充當化學屏障以用于控制雷帕霉素從支架洗脫。這里所用的雷帕霉素包括雷帕霉素，西羅莫司，依維莫司及其類似物，衍生物和結合FKBP12的結合物，和具有與雷帕霉素相同的藥理學特性的其它親免素，包括mTOR的抑制劑。在該示例性實施方案中，該涂層包括基層藥物、試劑和/或化合物和帶有外涂層的聚合物基質，該外涂層僅包括聚合物。該外涂層聚合物和基層聚合物是不能混合的和不相容的，從而產(chǎn)生化學屏障。然而，與包括完全相同的聚合物或包含不同比率的相同組分的聚合物的基層和外涂層進行比較。盡管主要的控制機制是化學屏障，外涂層也提供了有限的物理屏障，這將在隨后進行描述。
在該典型的實施例中，基層可以包括任何合適的含氟聚合物，而外涂層可以包括任何合適的丙烯酸脂或甲基丙烯酸酯。在優(yōu)選的實施例中，基層藥物、試劑和/或化合物/聚合物基質包括如上詳細所述的共聚物聚偏二氟乙烯共六氟丙烯(PVDF/HFP)。用于該典型基層實施例的該共聚物包括共聚的60wt％的偏二氟乙烯和40wt％的六氟丙烯。如上所述，外涂層聚合物可以包括合適的丙烯酸脂或甲基丙烯酸酯。在優(yōu)選的實施例中，外涂層聚合物包括聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是不可混合的或不相容的聚合物，當使用公知技術使它們在溶液中混合和沉淀時，它們將經(jīng)歷相分離。正是這種不相容性使得丙烯酸聚合物通常充當諸如雷帕霉素這樣的藥物、試劑和/或化合物從基層基質釋放的化學屏障(主要機制)和物理屏障(次要機制)。
PVDF/HFP基層和BMA外涂層的組合具有優(yōu)于其它組合的許多優(yōu)點，包括耐久性增加，潤滑性增加和洗脫速度控制增強。PVDF/HFP是一種柔韌的聚合物。柔韌的聚合物使醫(yī)療裝置涂層更耐久，這是因為當支架或其它材料受到變形時它們傾向于移動或讓步。聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)或BMA是一種更具有熱塑性而非彈性的聚合物，因此比PVDF/HFP更硬。更硬的聚合物意味著更硬的表面，而更硬的表面是更潤滑的表面。在如上所述的裝置輸送和展開期間聚合物外涂層的潤滑性是重要的。潤滑涂層在典型地需要回收輸送套管的自膨脹支架中尤其有益，如果該涂層不潤滑，輸送套管的回收可能移動其中包含藥物、試劑和/或化合物的涂層的位置。潤滑涂層對于氣囊可膨脹支架也有好處，其中展開期間支架/氣囊分離也可能移動涂層。與含氟聚合物結合使用的丙烯酸聚合物是優(yōu)良的上述化學和物理屏障，因此增強了洗脫速度控制。
盡管該示例性實施方案中的涂層可以用于這里所述的多種可植入醫(yī)療裝置，然而下面所述的典型涂層與鎳-鈦自膨脹支架結合使用。
現(xiàn)在參考圖49，其顯示了多個含氟聚合物/含氟聚合物和含氟聚合物/丙烯酸涂層配方的活體內藥物釋放曲線。該活體內過程涉及評估雷帕霉素洗脫支架的洗脫特性，其中該支架帶有用于基層和外涂層的多個聚合物涂層配方。豬是被確定為用于血管內支架研究的動物種類，并且被有關的管理機構批準用于該研究。該活體內研究利用野豬和約克夏種豬中的公豬?？蓮腃ordis公司獲得的S.M.A.R.T.TM支架被放置到髂動脈和股動脈中，可從Cordis公司獲得的PALMAZGENESISTM支架被放置到腎動脈，可從Cordis公司獲得的CYPHERTM支架被放置到冠狀動脈中。一旦在第2，4和8天對三個豬實施安樂死，取出支架和周圍脈管并分析藥物含量。
圖49中所示的數(shù)據(jù)表示活體內雷帕霉素從帶涂層的S.M.A.R.T.TM的釋放，如這里所述的，該支架是20毫米長的鎳-鈦支架。在每個PVDF/HFP基層中雷帕霉素與聚合物的重量比例是30/70，而在聚丙烯共乙烯醋酸/聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)(EVA/BMA)基層中是33/67。曲線4902表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有167微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4904表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有350微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為85/15)外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4906表示涂有EVA/BMA和雷帕霉素基層(33％EVA，33％BMA和33％雷帕霉素)并帶有350微克BMA外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4908表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有150微克BMA外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4910表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有350微克BMA外涂層的支架的洗脫釋放速度。曲線4912表示涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕霉素基層并帶有490微克BMA外涂層的支架的洗脫釋放速度。
從圖49中所表示的數(shù)據(jù)可以理解雷帕霉素從不同涂層組合的洗脫釋放速度。由于基層和外涂層的化學性質相同，因此帶有PVDF/HFP外涂層的PVDF/HFP基層提供了藥物洗脫的較小物理屏障和極小的化學屏障。由于EVA/BMA藥物基質和BMA外涂層化學性質的相容性，因此EVA/BMA基層上的BMA外涂層提供了物理屏障。BMA外涂層提供了對于洗脫的稍大的有效屏障，這是因為基層基質(EVA/BMA)和外涂層(僅有BMA)化學性質的不同。然而，由于不相容的聚合物化學性質所產(chǎn)生的化學屏障，在PVDF/HFP基層基質和BMA外涂層中觀察到對雷帕霉素洗脫的最大屏障。然而即使在化學屏障中，外涂層厚度和密度的改變仍然對藥物洗脫產(chǎn)生附加程度的物理屏障，從而導致了同時具有化學和物理屏障來控制藥物化合物釋放的涂層系統(tǒng)，如曲線4908，4910和4912所示。
根據(jù)本發(fā)明的利用不相容的聚合物化學性質與外涂層不同的厚度相結合的思想利用了通常被視為具有負面效果的化學不相容性來獲得期望的效果。如曲線4912所示，在第3天的最大洗脫釋放基本上小于50％，其中對于PVDF/HFP基層和PVDF/HFP外涂層，如曲線4902所示，在第三天的最大洗脫釋放基本上大于75％。
盡管這里示范了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)共聚物和BMA聚合物的特定例子，但是該原理可以應用于含氟聚合物族中的任何聚合物與丙烯酸(聚(烷基)丙烯酸酯和聚(烷基)甲基)丙烯酸酯)族中的任何聚合物組合。
參考圖50，其顯示了用于上面關于圖49所述的同樣的含氟聚合物/丙烯酸涂層配方的體外藥物釋放曲線。在體外實驗過程中，該支架暴露于24小時連續(xù)表面活性介質流中。暴露于介質導致了藥物、試劑和/或化合物(在該情況下是雷帕霉素)從支架洗脫。介質流被引導通過紫外線/可見光的分光光度計，從支架洗脫的雷帕霉素濃度被確定為時間的函數(shù)?；卺尫诺睦着撩顾叵鄬τ诳偹幬锖康谋壤M行計算，總藥物含量由來自同樣的支架上藥物含量化驗確定。
體外實驗的結果類似于活體內實驗的結果。實際上，曲線5002，5004，5006，5008，5010，5012的驗證再次表明，由于不相容的聚合物化學性質所產(chǎn)生的化學屏障和由更厚的外涂層產(chǎn)生的物理屏障，如曲線5012所示，在PVDF/HFP基層基質和BMA外涂層中觀察到對雷帕霉素洗脫的最大屏障。
也需要引起注意的是，涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)基層基質和BMA外涂層的支架比涂有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)基層基質和PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)外涂層的支架更耐久。
帶有涂層且洗脫治療藥物、試劑和/或化合物的可植入醫(yī)療裝置的設計需要平衡許多設計因素。例如，涂層加入到可植入醫(yī)療裝置改變了裝置的外形，而這又可能影響裝置輸送。更具體而言，在支架上加上涂層增加了支架的直徑，而這又可能使輸送更加困難。因此，更可取的是最小化涂層的厚度同時增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度。增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度可以增加其進入周圍組織或血流的洗脫速度。增加洗脫速度又會過早地耗盡該藥物、試劑和/或化合物。因此，本發(fā)明提供了一種機制，由此藥物、試劑和/或化合物濃度可以增加，而同時保持控制洗脫速度和保持較小的外形。實際上，在該雙層方法中由外涂層提供的化學和物理屏障提供了一種增加藥物、試劑和/或化合物濃度的手段，如果更優(yōu)選地，可以保持較小的外形，如果更優(yōu)選地，可以保持對洗脫速度的更準確控制。
另外，需要強調該多層的重要性；多層方法具有單層方法所不能提供的耐久性，柔韌性和潤滑性方面的優(yōu)點。
動脈粥樣硬化是動脈的增厚和增硬，并且通常認為其由諸如膽固醇這樣的脂肪物質，細胞廢物，炎癥細胞，鈣和其它物質在動脈的內層或內膜的逐漸堆積而導致。這些物質的累積又可以刺激受影響動脈壁中的細胞產(chǎn)生導致細胞進一步堆積的另外物質。
動脈粥樣硬化是緩慢的、復雜的疾病，其典型地從兒童時代開始，并且隨著個體年齡的增長而發(fā)展。發(fā)展的速度可以受到多種因素的影響，包括血液膽固醇濃度，糖尿病，肥胖，身體休止(physical inactivity)，高血壓和吸煙。該累積通常被稱為斑塊并且可以增長大足夠大以至于明顯減少通過受影響動脈的血流。
實際上，上述各種物質的沉淀以及由此導致的另外的細胞物質或成分的增殖顯著地增大了內膜，而這又減少了腔的橫截面積和減小了受影響的一個或多個動脈的直徑，而這又減小了供應一個或多個器官的氧氣。該沉淀或斑塊也可以破裂并形成血塊或血栓，該血塊或血栓能夠完全堵塞受影響動脈中的血流或者中斷血流自由流向身體其它部分，即形成栓塞。如果發(fā)生這些事件中的任意一個，當受影響的一個或多個動脈注入心臟時個體將患上心肌梗塞，當受影響的一個或多個動脈向腦部供血時個體將患上中風。如果受影響的一個或多個動脈向肢體或附肢供血時可以導致壞疽。
如上所述，傳統(tǒng)知識認為心臟病發(fā)作是例如由動脈粥樣硬化導致的嚴重堵塞產(chǎn)生。一個或多個動脈中脂質的增加和引起的組織反應導致了受影響的一個或多個動脈的狹窄，而這又可以導致心絞痛和最終的冠狀動脈堵塞，心臟性猝死和血栓性中風。然而，最近的研究導致了對動脈粥樣硬化理解的改變?，F(xiàn)在的研究相信至少一些冠狀動脈疾病是一種炎癥過程，其中炎癥導致斑塊累積或發(fā)展和破裂。通常被稱為易損斑塊(vulnerable plaques)的傾向于破裂的這些斑塊本身并不堵塞受影響的一個或多個動脈的血流，而是與膿腫非常相似，它們可以混入到動脈壁中從而難以被檢測。實際上，這些易損斑塊不能通過傳統(tǒng)的血管造影術和/或熒光透視法被看到，并且它們并不典型地導致諸如呼吸不暢或疼痛這樣的癥狀。然而，如隨后所述，用于確定易損斑塊存在的技術正在提高。
由于多種原因，這些所謂的易損斑塊更可能腐蝕或破裂，從而產(chǎn)生栓塞和刺痛(raw)或非常容易形成血栓的暴露的組織表面。因此，現(xiàn)在已接受的觀點是急性心肌梗塞，心臟性猝死和血栓性中風的主要原因是由于導致血栓形成的易損動脈粥樣硬化斑塊的破裂。因此，這些易損斑塊比單純導致疼痛的其它斑塊更危險，并且是高達60％-80％的心臟病發(fā)作的原因。
具體而言，不穩(wěn)定或易損斑塊是在動脈粥樣硬化血管中形成的炎癥性血管損傷。易損斑塊具有活躍性炎癥，細胞增生和不同程度的腔阻塞的特征。在形態(tài)學上，易損斑塊包括與疊加在脂質核上的脈管腔接觸的纖維蓋和微孔材料。與產(chǎn)生局部缺血癥狀的長期穩(wěn)定斑塊相比，易損斑塊損傷不典型地產(chǎn)生堵塞。由于這個原因，它們不容易被檢測到。
易損斑塊的標志是活躍性炎癥并帶有明顯的炎癥細胞浸潤，主要是T淋巴細胞和巨噬細胞，從而導致蛋白水解酶的生成，該蛋白水解酶本質上消化纖維蓋的壁，從而引起斑塊不穩(wěn)定和逐漸破裂。斑塊破裂將脂質核(lipid core)中非常容易形成血栓的材料暴露于血流，從而導致堵塞性血栓的快速形成。如上所述，破裂的易損斑塊是急性冠狀動脈和大腦綜合癥的主要原因。這些包括不穩(wěn)定心絞痛，心肌梗塞，Q波和非Q波心肌梗塞，腦中風和暫時性腦缺血。也就是說，破裂的易損斑塊在心血管發(fā)病率和死亡率中占有明顯比例。
由于目前可用的檢測易損斑塊的有效技術的缺乏，易損斑塊的治療典型地僅僅在斑塊破裂和臨床癥狀已產(chǎn)生之后開始。目前正在研究的檢測技術包括精確磁共振成像，在發(fā)炎過程產(chǎn)生熱的前提下測量動脈壁溫度的熱傳感器，彈力傳感器，血管內超聲，光學相干的斷層攝影術，造影劑，和近紅外線和紅外線。由于開發(fā)出更好的診斷方法以在易損斑塊損傷破裂前鑒別它們時，就能夠在危險的臨床癥狀產(chǎn)生前治療個別的斑塊。然而易損斑塊的治療優(yōu)選地如下所述。
實際上，在活性易損斑塊中存在兩個延續(xù)生理過程，即發(fā)炎和脂類代謝。發(fā)炎是一個延續(xù)生理過程，其包括纖維蓋的發(fā)炎和產(chǎn)生易破裂的蓋。脂類代謝是熔化的或活性的脂質池或核的形成，該脂質池或核包括易受破裂影響的paliable血膽固醇過多的脂質材料。發(fā)炎過程是急性期，而脂類代謝是慢性期的易損斑塊疾病。
設計成保持脈管能力和包括多層涂層結構的支架或其它支撐體結構可以用于有效地治療易損斑塊，其中所述涂層結構包括用于處理發(fā)炎和脂類代謝過程的一種或多種治療藥物、試劑和/或化合物。在一個示例性實施方案中，包括具有兩層釋放剖面的涂層的支架可以用于治療急性和慢性期的易損斑塊。例如，諸如皮質類固醇，非甾類抗炎劑，乙酰水楊酸，撲熱息痛(acetaminophen)和布洛芬(ibuprofen)這樣的抗炎癥治療藥物可以包含到涂層結構中以用于“快速釋放”和用更短的總持續(xù)時間治療急性期易損斑塊，降脂劑或脂類調節(jié)劑可以包含到涂層結構中以用于“緩慢釋放”和用更長的總持續(xù)時間治療慢性期易損斑塊。整個支架/藥物、試劑和/或化合物結構可以使用多種不可再吸收或可再吸收聚合物來釋放以控制，調節(jié)和/或優(yōu)化輸送外形從而獲得優(yōu)化的生理效果。也就是說，特定的治療藥物、試劑和/或化合物輸送外形可以與支架結合使用以治療所有形式的易損斑塊，例如快速釋放抗炎藥物、試劑和/或化合物，從而治療纖維蓋的發(fā)炎破裂，和降脂或脂類調節(jié)藥物、試劑和/或化合物，從而影響易損斑塊脂質池的尺寸和組成。
該支架可以包括任何合適的支撐體結構，包括由不銹鋼或其它金屬合金構造的氣囊可膨脹支架，和/或由鎳鈦諾或其它形狀記憶金屬合金構造的自膨脹支架?？蛇x擇地，該支架可以由非金屬材料制造，例如陶瓷和/或聚合物，其可以是生物可降解的。該生物可降解的支架可以起到臨時支撐體的作用并且在數(shù)天或數(shù)周到數(shù)月或數(shù)年的時間范圍內逐漸溶解。該支架可以安裝到輸送導管上并且如上述治療再狹窄那樣通過血管腔經(jīng)皮輸送到易損斑塊損傷部位。如上所述，該支架設計成保持脈管開放同時也提供了對薄弱或可能薄弱的纖維蓋的結構支撐并且防止其破裂。該支架也提供了一種用于防止損傷進一步擴侵的手段。
與支架結合使用的一種或多種藥物、試劑和/或化合物可取地防止新內膜增生，該新內膜增生通常發(fā)生于支架術中并且如上所述可能導致再狹窄和裝置失靈。另外，同樣或另外的治療藥物、試劑和/或化合物可取地通過減少局部發(fā)炎和防止纖維蓋的進一步腐蝕而穩(wěn)定或鈍化損傷。該一種或多種藥物、試劑和/或化合可以輸送到施加于支架撐桿或嵌入形成支架本身的材料的聚合物基質涂層，并且可以在預定的期間釋放到脈管壁，并優(yōu)選地利用上面簡述的雙外形釋放速度。
在治療血管損傷后的再狹窄和治療易損斑塊中，除了如這里所述的各種藥物、試劑和/或化合物的局部輸送之外，有利的是提供各種藥物、試劑和/或化合物的區(qū)域輸送。區(qū)域輸送的藥物、試劑和/或化合物與局部輸送相同或不同。這里所用的區(qū)域輸送應當表示輸送到大于局部輸送裝置覆蓋區(qū)域的區(qū)域，所述局部輸送裝置如這里所公開的，包括支架和其它可植入醫(yī)療裝置。例如，輸注導管可以用于將預定治療劑量或劑量范圍的一種或多種藥物、試劑和/或化合物給藥到靠近諸如狹窄性或易損斑塊損傷這樣的疾病部位的多個部位。實際上，該一種或多種藥物可以靠近損傷或遠離損傷給藥，或直接給藥到損傷中，或它們的組合中。該一種或多種藥物可以以多種方式給藥，包括外膜輸注。輸注部位的劑量取決于多種因素，包括藥物、試劑和/或化合物的類型，藥物、試劑和/或化合物的擴散特性和身體中待治療的面積。事實上，該藥物、試劑和/或化合物被輸注到靠近和/或遠離損傷的外膜組織以及損傷周圍的外膜組織，然后從輸注部位徑向和縱向分布。
如這里所述的，帶藥物涂層的支架可以用于治療和/或防止再狹窄和易損斑塊。該支架可以涂有這里所述的多種藥物或藥物的組合。例如，單獨或組合的雷帕霉素可以從支架或其它可植入醫(yī)療裝置局部輸送。在該示例性實施方案中，同樣或不同的藥物也可以通過基于導管的裝置區(qū)域輸送。實際上，基于導管的裝置可以用于輸送與局部輸送裝置相關的或完全不同的附加劑量的一種或多種藥物。藥物的區(qū)域輸送是有利的，這由于多種原因，包括更高的劑量和更廣的覆蓋面積。另外，特定的藥物在可注入形式下可以比溶解或懸浮在聚合物涂層中更有效。而且，藥物治療可以針對患者個體而進行改變。
除了雷帕霉素之外，可以區(qū)域輸送以用于治療易損斑塊的其它藥物包括諸如阿司匹林和塞來考昔(celecoxib)的非甾類抗炎劑，諸如雌激素的抗凝血劑，諸如曲格列酮(troglitazone)的代謝劑，和諸如依諾肝素(enoxaparin)，普羅布考(probucol)，水蛭素和apo-A1MILANO的抗氧化劑。因此，這些藥物可以單獨使用或與雷帕霉素組合使用。
許多基于導管的裝置可以用于區(qū)域藥物輸送。在一個示例性實施方案中，該藥物輸送裝置包括用于介入手術的微型手術裝置或顯微操作針。該裝置是可從加利福尼亞州San Leandros的EndoBionics公司獲得的EndoBionicsMicroSyringeTM輸注導管，并且可以具有下述特征。
該顯微操作針基本垂直于脈管(動脈或靜脈)壁被插入，以盡可能地消除對病人的損傷。直到該顯微操作針位于輸注部位后，其被恰當?shù)囟ㄎ?，使得它不會用其尖端擦劃動脈或靜脈壁。具體而言，該顯微操作針在附加到導管的執(zhí)行器或套管的壁中保持封閉，從而它在介入期間不會傷害病人或在操作期間不會傷害醫(yī)師。當?shù)竭_輸注部位時，執(zhí)行器沿脈管的移動中止，控制該執(zhí)行器以使該顯微操作針基本上垂直于脈管的中軸線向外穿刺，所述脈管例如為導管插入到其中的脈管。
如圖72A-73B所示，微型手術裝置7210包括具有執(zhí)行器主體7212a和中心縱軸7212b的執(zhí)行器7212。該執(zhí)行器主體或多或少地形成具有開口或狹縫7212d的C形輪廓，該開口或狹縫基本上沿該C形輪廓長度延伸。如下面詳細所述，當該執(zhí)行器在其未啟動狀態(tài)時(收攏狀態(tài))，微顯微操作針7214位于執(zhí)行器主體中，如圖72B所示。當該執(zhí)行器在被操作成在其啟動狀態(tài)時(展開狀態(tài))，該微顯微操作針移出執(zhí)行器主體，如圖73B所示。
該執(zhí)行器可以在其近端7212e和遠端7212f分別被治療導管7220的前端7216和末端7218封住。該導管末端通過使用不透過射線的涂層或標記物將執(zhí)行器定位在血管中。該導管末端也在該執(zhí)行器的遠端7212f形成密封。該導管的前端在該執(zhí)行器的近端7212e提供了必要的相互連接(流體的，機械的，電的或光的)。
保持環(huán)7222a和7222b分別位于執(zhí)行器的遠端和近端。執(zhí)行器末端連接到保持環(huán)7222a，而執(zhí)行器前端連接到保持環(huán)7222b。所述保持環(huán)由10-100微米的細的、相當硬的材料，例如聚對二甲苯(C，D或N型)，或金屬，例如鋁，不銹鋼，金，鈦或鎢制造。所述保持環(huán)在執(zhí)行器的每端形成剛性的基本上為C形的結構。該導管可以連接到保持環(huán)，例如通過對焊，超聲焊接，聚合物整體封裝，或諸如環(huán)氧樹脂這樣的粘合劑。
執(zhí)行器主體進一步包括位于保持環(huán)7222a和7222b之間的中心可膨脹部分7224。該可膨脹部分7224包括當激活流體供應該區(qū)域時用于快速膨脹的內開放區(qū)域7226。中心部分7224由細的半剛性或剛性可膨脹材料制造，例如聚合物，例如聚對二甲苯(C，D或N型)，硅酮，聚氨酯或聚酰亞胺。在啟動時，中心部分7224可膨脹，其有些類似于氣囊裝置。
當激活流體應用到開放區(qū)域7226時，中心部分能夠經(jīng)受高達大約100大氣壓的壓力。制造中心部分的材料由剛性或半剛性材料，這是因為當激活流體從開放區(qū)域7226去除時，中心部分基本返回其初始構造和方向(未啟動狀態(tài))。因此，從這點上來說，中心部分與本身沒有穩(wěn)定結構的氣囊很不相同。
執(zhí)行器的開放區(qū)域7226連接到從導管前端延伸到執(zhí)行器近端的輸送通道，管或流體路徑7228。激活流體通過該輸送管供應給開放區(qū)域。該輸送管可以由Teflon或其它惰性塑料構造。激活流體可以是鹽溶液或不透過射線的的染料。
顯微操作針7214可以靠近中心部分7224的中間布置。然而，如下所述，這不是必要的，尤其當使用多個顯微操作針時。該顯微操作針附著到中心部分的外表面7224。該顯微操作針通過諸如氰基丙烯酸酯這樣的粘合劑附著到表面7224a?？蛇x擇地，該顯微操作針可以通過金屬或聚合物網(wǎng)狀結構7230連接到表面7224a，該網(wǎng)狀結構本身通過粘合劑附著到表面7224a。該網(wǎng)狀結構可以由例如剛或尼龍制造。
該顯微操作針包括尖端7214a和柄7214b。該顯微操作針尖端能夠提供插入邊緣或點。該柄7214b可以是中空的并且該尖端可以具有出口7214c，該出口允許治療藥物輸注到患者體內。然而，該顯微操作針不需要是中空的，它可以被構造成類似于神經(jīng)探頭以完成其它任務。
如圖所示，該顯微操作針大致垂直地從表面7224a延伸。因此，如所述的，該顯微操作針將基本上垂直于其被插入的脈管或動脈的軸線運動，以允許直接穿刺或破壞脈管壁。
該顯微操作針進一步包括藥物或藥品供應通道，管或流體路徑7214d，其使顯微操作針與導管前端合適的流體連接液體連通。該供應管可以與柄7214b整體地形成，或者它可以作為單獨的元件而隨后例如通過諸如環(huán)氧樹脂這樣的粘合劑連接到柄。
針7214可以是30號或更小的不銹鋼針?？蛇x擇地，該顯微操作針可以由聚合物，其它金屬，金屬合金或半導體材料制造。例如，該針可以由聚對二甲苯，硅酮或玻璃制造。
在使用中，導管7220通過動脈或靜脈插入并且在患者的諸如靜脈7232這樣的脈管系統(tǒng)中移動，直到到達靶區(qū)域7234，如圖74所示。導管7220可以沿事先插入到患者體內的引導線7236前進，這在基于導管的傳統(tǒng)介入過程中是公知的。任意地，導管7220也可以沿事先插入的包圍引導線的引導管(未示出)的路徑前進。無論在那種情況下，執(zhí)行器都是中空的并且具有小外形并與引導線適配。
在導管7220的操縱期間，公知的方法熒光透視法或磁共振成像法(MRI)可以用于對導管成像和幫助將執(zhí)行器7212和顯微操作針7214定位在靶區(qū)域。當導管在患者體內被引導時，顯微操作針保持收攏或保持在執(zhí)行器主體內，從而不會對脈管壁產(chǎn)生損傷。
當被定位在靶區(qū)域7234中之后，導管的移動被中止并且激活流體供應到執(zhí)行器的開放區(qū)域7226，導致可膨脹部分7224快速地展開，并沿基本垂直于執(zhí)行器主體7212a地縱向中心軸線7212b的方向移動顯微操作針7214，從而穿刺脈管壁7232a。僅僅需要花大約100毫秒到2秒的時間將顯微操作針從其合攏狀態(tài)轉化為展開狀態(tài)。
執(zhí)行器在保持環(huán)7222a和7222b處的端部保持剛性地固定到導管7220上。因此它們在啟動期間不變形。由于執(zhí)行器以合攏結構作為開始，因此其所謂的鼓起形狀作為不穩(wěn)定屈曲模式存在。在啟動時，該不穩(wěn)定導致顯微操作針大致垂直執(zhí)行器主體的中心軸線大幅運動，導致血管壁的快速穿刺而沒有大的動量轉移。結果，產(chǎn)生了微小的開口，同時對周圍組織造成極小的損傷。而且，由于動量轉移較小，因此在啟動和穿刺期間僅僅需要可忽略的偏壓力來將導管和執(zhí)行器保持在適當位置。
實際上，該顯微操作針移動的速度和所產(chǎn)生的力使得它能刺入血管周圍組織7232b和血管組織。另外，由于執(zhí)行器在啟動之前“停放”或停止，因此獲得了更準確的定位和對于脈管壁穿刺的控制。
顯微操作針啟動和藥物通過顯微操作針輸送到靶區(qū)域之后，激活流體從執(zhí)行器的開放區(qū)域7226耗盡，導致可膨脹部分7224返回其初始的合攏狀態(tài)。這也導致了顯微操作針從脈管壁收回。該正收回的操作針再次由執(zhí)行器套住。
如上所述，該顯微操作針或其它基于導管的輸送系統(tǒng)可以用于將包括雷帕霉素的一種或多種藥物、試劑和/或化合物輸送到動脈粥樣硬化斑塊部位。該類型的區(qū)域輸送可以單獨使用或與帶有相同或不同藥物的可植入醫(yī)療裝置組合使用。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物優(yōu)選地輸送到靠近損傷的外膜隙。
盡管認為所示的和所述的內容是最可行和最優(yōu)選的實施例，但是本領域的熟練技術人員可以明白，在不超出本發(fā)明的精神和范圍的情況下能夠對上述特定的設計和方法進行改變。本發(fā)明并不限定于所述的和所示的結構，而應被理解成包含屬于附加權利要求范圍的所有改進。
權利要求
1.一種用于治療血管疾病的藥物輸送系統(tǒng)，其包括藥物源，其包括用于治療動脈粥樣硬化斑塊的治療劑量的至少一種試劑；和基于導管的藥物輸送機構，其可操作地連接藥物源，以用于將所述治療劑量的至少一種試劑給藥到靠近動脈粥樣硬化斑塊損傷的外膜隙。
2.根據(jù)權利要求1所述的用于治療血管疾病的藥物輸送系統(tǒng)，其中所述至少一種試劑包括雷帕霉素。
3.根據(jù)權利要求1所述的用于治療血管疾病的藥物輸送系統(tǒng)，其中所述至少一種試劑包括非甾類的抗炎劑。
4.根據(jù)權利要求1所述的用于治療血管疾病的藥物輸送系統(tǒng)，其中所述至少一種試劑包括甾類抗炎劑。
5.根據(jù)權利要求1所述的用于治療血管疾病的藥物輸送系統(tǒng)，其中所述至少一種試劑包括代謝劑。
6.根據(jù)權利要求1所述的用于治療血管疾病的藥物輸送系統(tǒng)，其中所述至少一種試劑包括抗凝血劑。
7.根據(jù)權利要求1所述的用于治療血管疾病的藥物輸送系統(tǒng)，其中所述基于導管的藥物輸送機構包括外膜輸注裝置。
8.一種用于治療血管疾病的方法，包括將用于治療動脈粥樣硬化斑塊的治療劑量的至少一種試劑給藥到靠近動脈粥樣硬化斑塊損傷的外膜隙。
全文摘要
醫(yī)療裝置，尤其是可植入醫(yī)療裝置，其可以被涂層以最小化或基本消除生物體對引入該機體的醫(yī)療裝置的反應。該醫(yī)療裝置可以涂有許多生物相容材料。治療藥物、試劑或化合物可以與該生物相容材料混合并且附著到醫(yī)療裝置的至少一部分。這些治療藥物、試劑或化合物也可以進一步減小生物體對引入該機體的醫(yī)療裝置的反應。另外，這些治療藥物、試劑和/或化合物可以用于促進恢復，包括血塊的形成。治療試劑也可以輸送到疾病部位的區(qū)域。而且，該裝置可以被改進以促進內皮化。各種材料和涂層方法可以用于將該藥物、試劑或化合物保持在醫(yī)療裝置上直到被輸送和定位。另外，用于輸送可植入醫(yī)療裝置的裝置可以被改進以減小展開期間損壞可植入醫(yī)療裝置的可能性。醫(yī)療裝置包括支架，移植物，吻合裝置，血管周圍包裹物，縫線和U形釘。另外，各種聚合物組合可以用于控制該治療藥物、試劑和/或化合物從可植入醫(yī)療裝置洗脫的速度。
文檔編號A61M25/00GK1748653SQ20051009131
公開日2006年3月22日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權日2004年3月31日
發(fā)明者R·法羅蒂科, T·朔伊布爾, G·A·科皮亞 申請人:科迪斯公司