專利名稱：氰基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型氰基吡咯烷衍生物。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(DPPIV)是一種由N末端起第2位具有脯氨酸或丙氨酸的肽鏈水解二肽的絲氨酸蛋白酶。DPPIV分布在腎臟、肝臟等廣泛的組織、血漿中，參與各種生理活性肽的代謝。
最近，已經(jīng)明確DPPIV在胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的代謝中發(fā)揮作用。即，DPPIV通過(guò)水解GLP-1的N末端His-Ala的二肽，使GLP-1失活，同時(shí)其失活體作為GLP-1受體的拮抗劑作用。
作為GLP-1的生理作用，已知促進(jìn)由胰臟分泌胰島素的作用、延長(zhǎng)胃排空時(shí)間的作用、抑制攝食的作用。因此，抑制DPPIV可以提高GLP-1的作用，使胰島素作用亢進(jìn)，改善糖代謝，期待對(duì)于治療2型糖尿病有用。
另外，已知DPPIV還參與神經(jīng)肽---神經(jīng)肽Y的代謝、免疫活性細(xì)胞---T細(xì)胞的活化、癌細(xì)胞向內(nèi)皮的粘連、HIV病毒向淋巴細(xì)胞的侵入。因此，認(rèn)為抑制DPPIV對(duì)于治療免疫疾病等有用。
另外，在干癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及扁平苔癬患者的皮膚的成纖維細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)DPPIV高水平表達(dá)，并在良性前列腺肥大患者中，發(fā)現(xiàn)DPPIV活性高。因此，期待抑制DPPIV對(duì)于皮膚病以及良性前列腺肥大也有效。
迄今為止，作為抑制DPPIV的化合物，已知吡咯烷的2位被磷取代的化合物(J.Med.Chem.37，3969-3976，1994)、被硼取代的化合物(Biochemistry 32，8723-8731，1993)等。另外，還已知吡咯烷的2位被氰基取代的化合物(Arch.Biochem.biophys.323，148-152，1995；Bioorg.Med.Chem.Lett.6，1163-1166，1996；Biochemistry 38，11597-11603，1999)等，但是沒(méi)有屬于2-氰基吡咯烷衍生物且3位或4位具有取代基的抑制劑的報(bào)道。
本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)良DPPIV抑制活性的新型氰基吡咯烷衍生物。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明人為了實(shí)現(xiàn)上述目的反復(fù)悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某種氰基吡咯烷衍生物具有優(yōu)良的DPPIV抑制活性，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，按照本發(fā)明的1種方式，本發(fā)明提供一種化合物(以下稱為“本發(fā)明的化合物”或“本發(fā)明化合物”)，即，式(1)表示的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽， 〔式中，R1表示鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基或碳原子數(shù)1～5的烷基，R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基或碳原子數(shù)1～5的烷基，或者R1和R2連在一起，形成酮基、羥基亞氨基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基亞氨基或碳原子數(shù)1～5的亞烷基，R3和R4分別表示氫原子、鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基或碳原子數(shù)1～5的烷基，或者R3和R4連在一起，形成酮基、羥基亞氨基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基亞氨基或碳原子數(shù)1～5的亞烷基，X表示氧原子或硫原子，Y表示式-CR5R6-〔式中，R5和R6相同或不同，表示氫原子；鹵素原子；可以被選自鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的羥基烷基、羧基、巰基、碳原子數(shù)1～5的烷硫基、胍基、可以被取代的苯基、咪唑基、吲哚基、-NHR11(式中，R11表示氫原子、可以被取代的苯基、可以被取代的吡啶基、叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)、-CONHR12{式中，R12表示氫原子或-(CH2)m-R13(式中，m表示整數(shù)1～5，R13表示氫原子、甲氧基羰基、乙氧基羰基或苯甲氧基羰基)}以及-OR14(式中，R14表示碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基或苯甲基)中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1～10的烷基；或者可以被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基和碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)2～10的烯基〕、或者式-CR7R8-CR9R10-(式中，R7、R8、R9和R10相同或不同，表示氫原子；鹵素原子；可以被選自鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的羥基烷基、羧基、巰基、碳原子數(shù)1～5的烷硫基、胍基、可以被取代的苯基、咪唑基、吲哚基、-NHR11(式中，R11表示氫原子、可以被取代的苯基、可以被取代的吡啶基、叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)、-CONHR12{式中，R12表示氫原子或-(CH2)m-13(式中，m表示整數(shù)1～5，R13表示氫原子、甲氧基羰基、乙氧基羰基或苯甲氧基羰基)}以及-OR14(式中，R14表示碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基或苯甲基)中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1～10的烷基，或者R7和R9與相鄰的碳原子連在一起，形成可以被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基、碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基和碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基；可以被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基、碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基和碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)4～8的環(huán)烯基；可以被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基、碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基和碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)5～10的二環(huán)烷基；或者可以被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基、碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基和碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)5～10的二環(huán)烯基)，Z表示氫原子；或者可以被選自鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的羥基烷基、羧基、巰基、碳原子數(shù)1～5的烷硫基、胍基、可以被取代的苯基、咪唑基、吲哚基、-NHR11(式中，R11表示氫原子、可以被取代的苯基、可以被取代的吡啶基、叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)、-CONHR12{式中，R12表示氫原子或-(CH2)m-R13(式中，m表示整數(shù)1～5，R13表示氫原子、甲氧基羰基、乙氧基羰基或苯甲氧基羰基)}以及-OR14(式中，R14表示碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基或苯甲基)中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1～10的烷基，或者Y和Z與相鄰的氮原子連在一起，形成可以被選自鹵素原子、羥基、氨基、碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基和-OR15(式中，R15表示碳原子數(shù)1～5的鏈狀烷基、氨基羰基甲基或苯甲基)中的1種以上基團(tuán)取代的碳原子數(shù)2～10的環(huán)狀氨基〕。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)中R1表示鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基或碳原子數(shù)1～5的烷基，R2、R3和R4分別為氫原子、鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基或碳原子數(shù)1～5的烷基的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)中R1為氟原子或氯原子的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)中R1為氟原子，R2為氫原子的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)中R1為氟原子，R2、R3和R4為氫原子的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(2)表示的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
(式中，X、Y和Z與上述相同。)按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)或式(2)中X為氧原子的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)或式(2)中Y為-CH2-的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)或式(2)中Y為-CH2-，Z為可以被選自羥基和碳原子數(shù)1～5的羥基烷基中的1種以上取代的碳原子數(shù)4～10的支鏈狀或環(huán)狀烷基的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)或式(2)中Y為-CH2-，Z為叔丁基、(1-羥甲基)環(huán)戊基或(2-羥基-1，1-二甲基)乙基的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)或式(2)中Y為-CR5R6-(式中，R5為氫)，Z為氫原子的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)或式(2)中Y為-CR5R6-(式中，R5為氫，R6為碳原子數(shù)3～6的支鏈狀或環(huán)狀烷基)，Z為氫原子的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種化合物，即，式(1)或式(2)中Y為-CH〔CH(CH3)2〕-、-CH〔C(CH3)3〕-或-CH〔CH(CH3)CH2CH3〕-，Z為氫原子的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供一種藥物，含有上述本發(fā)明化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療通過(guò)抑制二肽基肽酶IV能夠得以改善的疾病或狀態(tài)的上述藥物。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供通過(guò)抑制上述二肽基肽酶IV能夠得以改善的疾病或狀態(tài)為糖尿病的上述藥物。
按照本發(fā)明的其它方式，本發(fā)明提供通過(guò)抑制上述二肽基肽酶IV能夠得以改善的疾病或狀態(tài)為免疫疾病的上述藥物。
本發(fā)明中，鏈狀是指直鏈狀或支鏈狀。
鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
碳原子數(shù)1～5的烷氧基是指直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、戊氧基、異戊氧基等。
碳原子數(shù)1～5的烷基是指直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基、環(huán)戊基、環(huán)丁基甲基、1-乙基丙基等。
碳原子數(shù)1～5的烷氧基亞氨基是指被直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷氧基取代的亞氨基，例如甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、丙氧基亞氨基、異丙氧基亞氨基、丁氧基亞氨基、異丁氧基亞氨基、叔丁氧基亞氨基、環(huán)丙基甲氧基亞氨基、戊氧基亞氨基、異戊氧基亞氨基等。
碳原子數(shù)1～5的亞烷基是指直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、環(huán)丙基亞甲基、亞戊基等。
可以被取代的碳原子數(shù)1～10的烷基是指取代或未取代的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)1～10的烷基，除甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丁基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等)、碳原子數(shù)4～8的環(huán)烯基(例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等)、可以被取代的碳原子數(shù)5～10的二環(huán)烷基(例如二環(huán)戊基、二環(huán)己基、二環(huán)庚基、二環(huán)辛基、二環(huán)壬基、二環(huán)癸基等)、可以被取代的碳原子數(shù)5～10的二環(huán)烯基(例如二環(huán)戊烯基、二環(huán)己烯基、二環(huán)庚烯基、二環(huán)辛烯基、二環(huán)壬烯基、二環(huán)癸烯基等)、橋環(huán)式烴基(例如金剛烷基、冰片基、降冰片基、蒎烷基、苧基、蒈烷基、莰基等)等烷基以外，還可以例舉這些烷基的氫原子被選自鹵素原子、羥基、碳原子數(shù)1～5的羥基烷基、羧基、巰基、碳原子數(shù)1～5的烷硫基、胍基、可以被取代的苯基、咪唑基、吲哚基、-NHR11(式中，R11表示氫原子、可以被取代的苯基、可以被取代的吡啶基、叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)、-CONHR12{式中，R12表示氫原子或-(CH2)m-R13(式中，m表示整數(shù)1～5，R13表示氫原子、甲氧基羰基、乙氧基羰基或苯甲氧基羰基)}以及-OR14(式中，R14表示碳原子數(shù)1～5的直鏈狀或支鏈狀烷基或苯甲基)中的1種以上基團(tuán)取代的烷基。
可以被取代的苯基中被取代的苯基，可以例舉被選自羥基和直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的苯基(例如4-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基等)。
可以被取代的吡啶基(例如吡啶-2-基等)中被取代的吡啶基，可以例舉被選自氰基、硝基、鹵素原子和氨基羰基中的1種以上基團(tuán)取代的吡啶基(例如5-氰基吡啶-2-基、5-硝基吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氨基羰基吡啶-2-基等)。
碳原子數(shù)1～5的羥基烷基，可以例舉羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)乙基、1-羥基-1-甲基乙基、4-羥丁基、5-羥戊基等。
碳原子數(shù)1～5的烷硫基，可以例舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基等。
可以被取代的碳原子數(shù)2～10的烯基是指取代或未取代的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的碳原子數(shù)2～10的烯基，除乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等烯基以外，還可以例舉這些烯基的氫原子被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基以及直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的烯基。
可以被取代的碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基是指取代或未取代的環(huán)烷基，除環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等環(huán)烷基以外，還可以例舉這些環(huán)烷基的氫原子被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基、直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷基以及直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的環(huán)烷基。
可以被取代的碳原子數(shù)4～8的環(huán)烯基是指取代或未取代的環(huán)烯基，除環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等環(huán)烯基以外，還可以例舉這些環(huán)烯基的氫原子被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基、直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷基以及直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的環(huán)烯基。
可以被取代的碳原子數(shù)5～10的二環(huán)烷基是指取代或未取代的二環(huán)烷基，除二環(huán)戊基、二環(huán)己基、二環(huán)庚基、二環(huán)辛基、二環(huán)壬基、二環(huán)癸基等二環(huán)烷基以外，還可以例舉這些二環(huán)烷基的氫原子被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基、直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷基以及直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的二環(huán)烷基。
可以被取代的碳原子數(shù)5～10的二環(huán)烯基是指取代或未取代的二環(huán)烯基，除二環(huán)戊烯基、二環(huán)己烯基、二環(huán)庚烯基、二環(huán)辛烯基、二環(huán)壬烯基、二環(huán)癸烯基等二環(huán)烯基以外，還可以例舉這些二環(huán)烯基的氫原子被選自鹵素原子、羥基、羧基、氨基、氨基羰基、直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷基以及直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷氧基中的1種以上基團(tuán)取代的二環(huán)烯基。
可以被取代的碳原子數(shù)2～10的環(huán)狀氨基是指在環(huán)內(nèi)具有1個(gè)以上氮原子，且可以存在1個(gè)以上氧原子、硫原子的取代或未取代的環(huán)狀氨基，除氮丙啶基(aziridyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜二環(huán)庚基、氮雜二環(huán)辛基等環(huán)狀氨基以外，還可以例舉在這些環(huán)狀氨基上稠合苯環(huán)或吡啶環(huán)得到的環(huán)狀氨基或環(huán)狀氨基(包括環(huán)狀氨基上稠合的苯環(huán)或吡啶環(huán))的氫原子被選自鹵素原子、羥基、氨基、直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷基以及-OR15(式中，R15表示直鏈狀或支鏈狀碳原子數(shù)1～5的烷基、氨基羰基甲基或苯甲基)中的1種以上基團(tuán)取代的環(huán)狀氨基。
另外，作為可藥用鹽，例如與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽，與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來(lái)酸、三氟醋酸、甲磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。
以下是本發(fā)明化合物的優(yōu)選方式。
從抑制DPPIV的活性方面來(lái)看，R1優(yōu)選為鹵素原子，更優(yōu)選為氟原子。R2優(yōu)選為氫原子或鹵素原子，更優(yōu)選為氫原子。
在式(1)或式(2)中，Y為-CH2-時(shí)，Z優(yōu)選為可以被選自羥基、碳原子數(shù)1～5的烷氧基、碳原子數(shù)1～5的羥基烷基、可以被取代的苯基以及-NHR11(式中，R11為可以被取代的吡啶基)中的1種以上取代的碳原子數(shù)1～10的烷基。這時(shí)，Z優(yōu)選為可以被選自羥基、碳原子數(shù)1～5的羥基烷基以及碳原子數(shù)1～5的烷氧基中的1種以上取代的碳原子數(shù)4～10的支鏈狀或環(huán)狀烷基，更優(yōu)選為可以被選自羥基和碳原子數(shù)1～5的羥基烷基中的1種以上取代的碳原子數(shù)4～10的支鏈狀烷基、碳原子數(shù)4～10的環(huán)烷基或者金剛烷基，進(jìn)一步優(yōu)選叔丁基、1-(羥甲基)環(huán)戊基或(2-羥基-1，1-二甲基)乙基。
式(1)或式(2)中，Y為式-CR5R6-(式中，R5為氫，R6為可以被取代的碳原子數(shù)1～10的烷基或式-CR7R8-CR9R10-(式中，R8和R10為氫，R7和R9與相鄰的碳原子連在一起，形成碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基))時(shí)，Z優(yōu)選H或CH3。
這時(shí)，優(yōu)選Y為式-CR5R6-(式中，R5為氫，R6為可以被選自羥基和-OR14(式中，R14表示碳原子數(shù)1～5的直鏈狀或支鏈狀的烷基或苯甲基)中的1種以上取代的碳原子數(shù)3～6的支鏈狀或環(huán)狀烷基)時(shí)，Z為氫原子，更優(yōu)選Y為式-CR5R6-(式中，R5為氫，R6為碳原子數(shù)3～6的支鏈狀或環(huán)狀烷基)時(shí)，Z為氫原子，更優(yōu)選Y為為-CH〔CH(CH3)2〕-、-CH〔C(CH3)3〕-或-CH〔CH(CH3)CH2CH3〕-時(shí)，Z為氫原子。
在式(1)或式(2)中，作為Y和Z與相鄰的氮原子連在一起形成可以被取代的碳原子數(shù)2～10的環(huán)狀氨基時(shí)的優(yōu)選例子，例如吡咯烷基、哌啶基或者在這些基團(tuán)上稠合苯環(huán)得到的環(huán)狀氨基，作為優(yōu)選的取代基，例如羥基和-OR15(式中，R15如上述定義)。
本發(fā)明化合物可以抑制二肽基肽酶IV，從而可以使胰島素作用亢進(jìn)，改善糖代謝，此外也有助于抑制神經(jīng)肽Y的代謝、抑制T細(xì)胞的活化、抑制癌細(xì)胞向內(nèi)皮的粘連、防止HIV病毒侵入淋巴細(xì)胞。
因此，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療通過(guò)抑制二肽基肽酶IV能夠得以改善的疾病或狀態(tài)，例如糖尿病(特別是2型)、免疫疾病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、骨質(zhì)疏松、耐糖性損傷的狀態(tài)、良性前列腺肥大、皮膚病等的上述藥物。
作為用于免疫疾病的藥物，可以例舉組織移植中的免疫抑制劑；用于例如炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)等各種自身免疫疾病的細(xì)胞因子釋放抑制劑；通過(guò)防止HIV侵入T-細(xì)胞對(duì)于預(yù)防和治療AIDS有用的藥物；防止轉(zhuǎn)移，特別是防止乳腺癌和前列腺癌向肺轉(zhuǎn)移的藥物等。
本發(fā)明的藥物可以全身或局部給藥，可以口服給藥或者直腸內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮等非口服給藥。
為了將本發(fā)明的化合物用作藥物，可以采用固體組合物、液體組合物和其它組合物中的任意一種形態(tài)，可以根據(jù)需要選擇最適的形態(tài)。本發(fā)明的藥物可以通過(guò)在本發(fā)明化合物中配合藥學(xué)上允許的載體制備。具體而言，可以添加常用的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、包衣劑、糖衣劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、或者水性或非水性溶劑等，按照常用的制劑技術(shù)，制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。作為賦形劑、增量劑，例如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等以及其它常用的物質(zhì)。
另外，也可以使本發(fā)明化合物與α、β或γ-環(huán)糊精或者甲基化環(huán)糊精等形成包合物制成制劑。
本發(fā)明化合物的給藥量根據(jù)疾病、癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等有所不同，對(duì)于成人，口服給藥的場(chǎng)合，優(yōu)選為約1～約1000mg/kg體重/日，更優(yōu)選約10～約200mg/kg體重/日，可以將其1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
式(1)的化合物可以按照下述一般性制備方法進(jìn)行制備。
〔一般性制備方法〕〔反應(yīng)式1〕 (式中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4與上述相同。Ra表示氰基、氨基羰基或烷氧基羰基，Rb表示氨基的保護(hù)基。)關(guān)于該脫保護(hù)，可以采用PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS，THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著中記載的方法。
例如Rb為叔丁氧基羰基、三苯甲基、鄰硝基苯亞磺?；饶軌蛴盟崦摫Ｗo(hù)的基團(tuán)的化合物，可以使用鹽酸、硫酸、三氟醋酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等酸，進(jìn)行脫保護(hù)。這時(shí)，脫保護(hù)可以用有機(jī)溶劑或水將酸稀釋或溶解后進(jìn)行，反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。作為有機(jī)溶劑，例如乙醇、甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等。另外，例如Rb為苯甲氧基羰基等能夠通過(guò)加氫分解反應(yīng)脫保護(hù)的基團(tuán)的化合物，可以通過(guò)使用鈀等金屬催化劑的加氫分解反應(yīng)進(jìn)行脫保護(hù)。作為溶劑，可以使用乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等不參與反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)可以在0～100℃下進(jìn)行。另外，該反應(yīng)可以使用氫氣，也可以通過(guò)以甲酸-甲酸銨為例的試劑組合進(jìn)行。另外，例如Rb為能夠通過(guò)堿脫保護(hù)的芴氧基羰基等保護(hù)基的化合物，可以使用二乙胺、哌啶、氨、氫氧化鈉、碳酸鉀等堿進(jìn)行脫保護(hù)。這些堿可以單獨(dú)使用，或者稀釋、溶解或懸浮于溶劑中使用。這時(shí)，作為溶劑，可以使用水、乙醇、甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等。反應(yīng)可以在0～100℃下進(jìn)行。另外，例如Rb為烯丙氧基羰基等能夠通過(guò)金屬催化劑脫保護(hù)的基團(tuán)的化合物，可以通過(guò)使用四(三苯基膦)鈀等作為催化劑或試劑進(jìn)行脫保護(hù)。這時(shí)，可以在二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等不參與反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)可以在0～100℃下進(jìn)行。
〔反應(yīng)式2〕 (式中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、Ra與上述相同。Rc表示鹵素原子、磺酰氧基等離去基團(tuán)、或者可以轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)的基團(tuán)。)例如Rc為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等離去基團(tuán)的化合物，可以使用乙胺、異丙胺、叔丁胺、苯甲胺、取代苯甲胺、苯乙胺、取代苯乙胺、2-(取代吡啶基氨基)乙胺等伯胺類(Z-NH2)進(jìn)行取代反應(yīng)。這時(shí)，可以過(guò)剩地使用這些胺類，或者也可以另外添加堿。作為添加的堿的實(shí)例，例如三乙胺、二異丙基乙胺等胺類或者碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿。另外，根據(jù)情況為了促進(jìn)反應(yīng)，可以添加碘化鈉等。作為反應(yīng)溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿等不參與反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)可以在0～100℃下進(jìn)行。
另外，作為Rc可以轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)的基團(tuán)，例如羥基，這時(shí)可以在進(jìn)行氯化、溴化、碘化、甲磺?；?、對(duì)甲苯磺?；戎筮M(jìn)行上述反應(yīng)。作為氯化反應(yīng)的實(shí)例，例如使用四氯化碳和三苯基膦的方法、使用亞硫酰氯或氧氯化磷的方法、使用甲苯磺酰氯等形成離去基團(tuán)后用氯化鋰等置換的方法等。這些反應(yīng)可以使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑。這些反應(yīng)可以在-50～100℃下進(jìn)行。作為溴化反應(yīng)的實(shí)例，例如使用四溴化碳和三苯基膦的方法。該反應(yīng)可以使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑，在-50～50℃下進(jìn)行。作為碘化反應(yīng)的實(shí)例，例如使用碘、三苯基膦和咪唑的方法。該反應(yīng)可以使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑。這些反應(yīng)可以在-50～100℃下進(jìn)行。甲磺?；?、對(duì)甲苯磺?；梢苑謩e使用甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯等進(jìn)行。這時(shí)，也可以添加適當(dāng)?shù)膲A。作為添加的堿的實(shí)例，例如三乙胺、二異丙基乙胺等胺類或者碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿。作為反應(yīng)溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等不參與反應(yīng)的溶劑，反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
〔反應(yīng)式3〕 (式中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc與上述相同。)例如Rc為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等離去基團(tuán)的化合物，可以使用Z-NH-Rb(式中，Z、Rb與上述相同)表示的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)。這時(shí)，作為堿，可以使用氫化鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、二異丙基氨基化鋰等。作為溶劑，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
另外，作為Rc可以轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)的基團(tuán)，例如羥基，這時(shí)可以在進(jìn)行反應(yīng)式2中說(shuō)明的氯化、溴化、碘化、甲磺酰化、對(duì)甲苯磺酰化等之后進(jìn)行上述反應(yīng)。
〔反應(yīng)式4〕
(式中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、Ra與上述相同。Rd表示鹵素原子、磺酰氧基等離去基團(tuán)。)使用Z-Rd的場(chǎng)合，可以使Z-Rd對(duì)原料的氨基作用，得到目的產(chǎn)物。例如Rd為氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等時(shí)，可以在適當(dāng)?shù)膲A存在下與原料的氨基進(jìn)行反應(yīng)。作為添加的堿的實(shí)例，例如三乙胺、二異丙基乙胺等胺類或者碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿。作為反應(yīng)溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。反應(yīng)可以在0～100℃下進(jìn)行。
另外，使用Z＝O(醛體或酮體)的場(chǎng)合，可以在采用適當(dāng)還原法的條件下與原料的伯氨基進(jìn)行反應(yīng)。作為采用的還原法，例如使用硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等還原劑或者鈀等的加氫。作為使用的溶劑，可以使用乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、水等不參與反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)可以在-20～100℃下進(jìn)行。
〔反應(yīng)式5〕 (式中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rd與上述相同。)可以使Z-Rd對(duì)原料的被保護(hù)的氨基作用，得到目的產(chǎn)物。這時(shí)添加適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行反應(yīng)，作為堿的實(shí)例，例如氫化鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、二異丙基氨基化鋰等。作為反應(yīng)溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
〔反應(yīng)式6〕 (式中，Re表示-C(＝X)-Y-NH-Z、或-C(＝X)-Y-N(Rb)-Z、或-C(＝X)-Y-Rc、或Rb。另外，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、Rb和Rc與上述相同。)可以通過(guò)一般的脫水反應(yīng)使氨基羰基轉(zhuǎn)變成氰基進(jìn)行制備。作為其實(shí)例，例如使用三氟醋酸酐的方法。作為使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑。這時(shí)，根據(jù)情況可以加入三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀等堿。反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
另外，作為其它實(shí)例，例如使用氧氯化磷的方法。這時(shí)，作為溶劑，可以單獨(dú)使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶等，或者將2種以上混合使用。另外，該反應(yīng)也可以添加咪唑等。該反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
另外，作為其它實(shí)例，例如使用氰尿酰氯和N，N-二甲基甲酰胺的方法。這時(shí)，作為溶劑，可以單獨(dú)使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶等，或者將2種以上混合使用。該反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
〔反應(yīng)式7〕
(式中，Re、R1、R2、R3、R4、Ra與上述相同。R1a、R2a、R3a、R4a分別為與R1、R2、R3、R4相同的基團(tuán)，或者分別可以轉(zhuǎn)變?yōu)镽1、R2、R3、R4的基團(tuán)。)作為吡咯烷環(huán)的修飾的實(shí)例，可以例舉取代基的變換。例如R1a至R4a中的1個(gè)為羥基的場(chǎng)合，可以通過(guò)鹵化得到氟代體、氯代體、溴代體等。詳細(xì)地說(shuō)，例如作為氟化的方法，可以例舉使用三氟化二乙氨基硫或三氟化二甲基硫等的方法。這些反應(yīng)通過(guò)使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯等不參與反應(yīng)的溶劑，在-78℃至室溫下開(kāi)始反應(yīng)，在室溫至50℃下繼續(xù)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。另外，作為其它氟化的實(shí)例，可以例舉將羥基轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)后轉(zhuǎn)變成氟基的方法。轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)，可以按照與反應(yīng)式2說(shuō)明的方法同樣的方法進(jìn)行。轉(zhuǎn)變成離去基團(tuán)后轉(zhuǎn)變成氟基的方法，可以例舉使氟化四丁基銨或氟化銫等反應(yīng)的方法。這些反應(yīng)可以使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、水等不參與反應(yīng)的溶劑，在-50～100℃下進(jìn)行。
另外，例如作為氯化的方法，可以例舉使用四氯化碳和三苯基膦的方法、使用亞硫酰氯或氧氯化磷的方法、使用甲苯磺酰氯等形成離去基團(tuán)后用氯化鋰等置換的方法等。這些反應(yīng)可以使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑。這些反應(yīng)可以在-50～100℃下進(jìn)行。
另外，作為其它實(shí)例，可以例舉使羥基的立體構(gòu)型反轉(zhuǎn)的方法。作為其實(shí)例，例如光延氏(Mitsunobu)反應(yīng)。該反應(yīng)是使偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦以及醋酸等羧酸與羥基反應(yīng)，得到立體反轉(zhuǎn)的酯體，將其水解，得到反轉(zhuǎn)的羥基。該反應(yīng)可以使用四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等不參與反應(yīng)的溶劑。這些反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
例如R1和R2、或者R3和R4連在一起形成酮基的化合物可以使用R1a至R4a中的1個(gè)為羥基的化合物，通過(guò)氧化反應(yīng)合成。作為氧化的實(shí)例，可以例舉使用氯鉻酸吡啶鎓鹽、重鉻酸吡啶鎓鹽等鉻酸氧化劑的方法、或者使用二甲基亞砜和草酰氯等活化劑的DMSO氧化等反應(yīng)。例如在使用氯鉻酸吡啶鎓鹽的反應(yīng)中，可以使用二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)等不參與反應(yīng)的溶劑，在0～50℃下進(jìn)行反應(yīng)。
〔反應(yīng)式8〕 (式中，R1、R2、R3、R4、Re、Ra與上述相同。)可以使用1-H-吡咯烷衍生物或其鹽，通過(guò)縮合反應(yīng)制備酰胺體、硫代酰胺體或氨基甲酸酯體。例如酰胺化反應(yīng)可以使用酰氯或酰溴等酰鹵，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙酸乙酯等不參與反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。這時(shí)，可以使用堿進(jìn)行，作為堿的實(shí)例，例如三乙胺、二異丙基乙胺等胺類，2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等有機(jī)酸鹽，碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿。這些反應(yīng)可以在-50～100℃下進(jìn)行。另外，作為酰胺化反應(yīng)的其它實(shí)例，例如可以使用1-苯并三唑基酯或琥珀酰亞胺基酯等活性酯進(jìn)行。作為反應(yīng)溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙酸乙酯等。反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
另外，例如可以使用羧酸和脫水縮合劑進(jìn)行酰胺化。脫水縮合劑例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽、二環(huán)己基碳化二亞胺、疊氮二苯基磷酰、羰基二咪唑等，根據(jù)需要可以使用1-羥基苯并三唑、羥基琥珀酰亞胺等活化劑。作為反應(yīng)溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙酸乙酯等。這時(shí)，可以使用堿進(jìn)行，作為堿的實(shí)例，例如三乙胺、二異丙基乙胺等胺類，2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等有機(jī)酸鹽，碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿。這些反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
另外，例如可以使用由羧酸和氯甲酸酯等得到的混合酸酐進(jìn)行酰胺化。作為這些反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯等不參與反應(yīng)的溶劑。這時(shí)，可以使用堿進(jìn)行，作為堿的實(shí)例，例如三乙胺、二異丙基乙胺等胺類，2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等有機(jī)酸鹽，碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿。這些反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
另外，氨基的保護(hù)可以使用二羧酸二叔丁酯、苯甲氧基羰基氯、芴基甲氧基羰基氯等，在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。作為堿的實(shí)例，例如三乙胺、二異丙基乙胺等胺類或者碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿。作為這些反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、水等不參與反應(yīng)的溶劑。這些反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
〔反應(yīng)式9〕 (式中，R1、R2、R3、R4、Re與上述相同。Rf表示氫原子或低級(jí)烷基、苯甲基、烯丙基等。)是將羧基或其鹽或者其酯轉(zhuǎn)變成氨基羰基的方法。在以COORf為羧基或其鹽的化合物作為原料時(shí)，可以在一般的酰胺化條件下使用氨進(jìn)行合成。作為酰胺化的實(shí)例，可以例舉使用亞硫酰氯、氧氯化磷、草酰氯等使羧基或其鹽轉(zhuǎn)變成酰氯后，與氨縮合的方法。作為這些反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯等不參與反應(yīng)的溶劑。這些反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
另外，作為其它實(shí)例，可以例舉使用脫水縮合劑和氨的酰胺化。例如使用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳化二亞胺、疊氮二苯基磷酰、羰基二咪唑等縮合劑的反應(yīng)，根據(jù)需要可以加入1-羥基苯并三唑、羥基琥珀酰亞胺等活化劑。作為這些反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、乙腈等不參與反應(yīng)的溶劑。這些反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
另外，例如可以使用由羧酸和氯甲酸酯等得到的混合酸酐和氨進(jìn)行酰胺化。作為這些反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯等不參與反應(yīng)的溶劑。這些反應(yīng)可以在-50～50℃下進(jìn)行。
由COORf為酯的化合物轉(zhuǎn)變成氨基羰基可以直接使氨作用進(jìn)行，也可以在一度轉(zhuǎn)變成羧酸或其鹽后按照上述方法轉(zhuǎn)變成氨基羰基。作為由酯轉(zhuǎn)變成羧酸或其鹽的方法，可以采用PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS，THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著中記載的方法。直接用氨轉(zhuǎn)變的反應(yīng)可以使用氨氣或氨水，在水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯等溶劑中或無(wú)溶劑的條件下，在0～100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。另外，根據(jù)情況，為了防止氨的揮發(fā)，也可以在密閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。
〔反應(yīng)式10〕 (式中，R1、R2、R3、R4、Ra、Rb與上述相同。)可以按照例如反應(yīng)式1說(shuō)明的方法將氨基的保護(hù)基Rb脫保護(hù)。得到的胺可以作為堿或者適當(dāng)酸的鹽取出。適當(dāng)?shù)乃崾侵咐琨}酸、硫酸、三氟醋酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸等。
以下，結(jié)合參考例、實(shí)施例、試驗(yàn)例說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
參考例1(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸的合成參考Tetrahedron Letter 39(10)，1169-1172(1998)，由(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6.8g)經(jīng)2步得到實(shí)施例1-(1)的原料---標(biāo)題化合物(4.5g)。
參考例2(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸的合成參考Tetrahedron Letter 39(10)，1169-1172(1998)，由(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲酯(500mg)經(jīng)2步得到實(shí)施例3-(1)的原料---標(biāo)題化合物(370mg)。
參考例3(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷的合成將(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸(2.31g)和1-羥基苯并三唑1水合物(1.51g)懸濁于二氧六環(huán)(50mL)中，在冰冷條件下加入1-(3，3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.11g)和25％氨水(0.68mL)，緩慢升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇＝100∶3～100∶7)精制得到的殘?jiān)玫綗o(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(2.19g)。
實(shí)施例1(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷的合成將參考例1得到的(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(4.5g)溶解于乙腈(50mL)中，在冰冷條件下加入1-羥基苯并三唑1水合物(3.6g)、1-(3，3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.5g)，緩慢升溫，在室溫下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)溶液再次冰冷后，加入25％氨水(5mL)，在冰冷條件下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入乙腈(50mL)后，過(guò)濾除去不溶物。在減壓條件下濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶5)精制。在得到的殘?jiān)屑尤爰和椋玫綗o(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(4.2g)。
MS(ESI pos.)m/z255([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z231([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷(4.2g)懸濁于4M鹽酸-二氧六環(huán)(45mL)中，在室溫下攪拌2小時(shí)后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)液。在殘?jiān)屑尤爰妆?50mL)，再次進(jìn)行減壓濃縮，反復(fù)進(jìn)行3次，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(3.1g)。該中間體不進(jìn)行精制，直接用于以下的反應(yīng)。
(3)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷的合成將(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(2.4g)、(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(5.1g)溶解于四氫呋喃(40mL)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰冷條件下加入1-羥基苯并三唑1水合物(2.6g)、1-(3，3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.3g)、二異丙基乙胺(2.5mL)，緩慢升溫，在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓條件下濃縮溶液，在得到的殘?jiān)屑尤胨^(guò)濾收集生成的粉末。將其用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶4)精制，得到淡黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(6.9g)。
MS(ESI pos.)m/z490([M+Na]+)。
(4)(2S，4S)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷的合成將(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷(6.9g)溶解于四氫呋喃(70mL)中，在冰冷條件下加入三氟醋酸酐(4.0mL)，在冰冷條件下攪拌1.5小時(shí)。減壓條件下濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～3∶2)精制殘?jiān)?，得到淡黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(6.2g)。
MS(ESI pos.)m/z472([M+Na]+)。
(5)(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-4-氟吡咯烷(6.2g)溶解于1，2-二氯乙烷(90mL)中，在冰冷條件下加入二乙基胺(10mL)，在冰冷條件下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓條件下濃縮溶液，將殘?jiān)芙庥谝颐?100mL)、四氫呋喃(50mL)、氯仿(50mL)中，在冰冷條件下加入4M鹽酸-二氧六環(huán)(4.0mL)。過(guò)濾收集生成的鹽，用乙醚洗滌。用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇∶25％氨水＝40∶1∶0.1～25∶1∶0.1)精制得到的粉末。將得到的殘?jiān)芙庥诼确轮?，在冰冷條件下加入4M鹽酸-二氧六環(huán)(4.0mL)，過(guò)濾收集生成的鹽，用氯仿洗滌。在減壓條件下干燥，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(2.9g)。
MS(ESI pos.)m/z228([M+H]+)，250([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z262([M+CL]-)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.59(3H，br s)，5.54(1H，br d，J＝52.1Hz)，5.06(1H，d，J＝9.4Hz)，4.07-3.77(3H，m)，2.55-2.34(2H，m)，1.88(1H，m)，1.61(1H，m)，1.17(1H，m)，0.94(3H，d，J＝6.7Hz)，0.88(3H，t，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例2(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷氫溴酸鹽的合成將實(shí)施例1得到的(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.5g)溶解于乙醇(1mL)中，將其加入到冰冷的48％氫溴酸(0.26mL)的乙醇(2mL)溶液中。再加入乙醇(2mL)和戊烷(3mL)，攪拌，過(guò)濾收集析出的晶體。將得到的晶體溶解于甲醇(1.75mL)中，加入到冰冷的2-丙醇(14mL)中，向其中加入戊烷(3.5mL)，攪拌。過(guò)濾收集析出的晶體，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.28g)。Anal，calcd for C11H18FN3O·HBrC，42，87；H，6.21；N，13.63；Br，25.93；F，6.16.FoundC，42.98；H，6.26；N，13.54；Br，25.85；F，6.15.
實(shí)施例3(2S，4R)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(1)同樣的方法，由參考例2得到的(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(370mg)，得到無(wú)色樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(270mg)。
MS(ESI pos.)m/z255([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z231([M-H]-)。
(2)(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷的合成將(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷(260mg)懸濁于4M鹽酸-二氧六環(huán)(3mL)中，在室溫下攪拌2小時(shí)后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)液。在殘?jiān)屑尤肼确?10mL)，再次在減壓條件下進(jìn)行濃縮，反復(fù)進(jìn)行3次。將這里得到的殘?jiān)?2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(400mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰冷條件下加入1-羥基苯并三唑1水合物(210mg)、1-(3，3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(260mg)、二異丙基乙胺(0.20mL)，緩慢升溫，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。依次用0.1M鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶4)精制殘?jiān)玫綗o(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(450mg)。
MS(ESI pos.)m/z490([M+Na]+)。
(3)(2S，4R)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(4)同樣的方法，由(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷(440mg)，得到淡黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(330mg)。
MS(ESI pos.)m/z472([M+Na]+)。
(4)(2S，4R)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(5)同樣的方法，由(2S，4R)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷(320mg)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(60mg)。
MS(ESI pos.)m/z228([M+H]+)，250([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z262([M+CL]-)。
實(shí)施例4(2S，4S)-2-氰基-1-〔2-〔(5-硝基吡啶-2-基)-氨基〕乙基氨基〕乙酰基-4-氟吡咯烷馬來(lái)酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-溴乙酰基-4-氟吡咯烷的合成將實(shí)施例1(2)得到的(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(650mg)懸濁于四氫呋喃(10mL)中，在冰冷條件下加入2-乙基己酸鉀(1.6g)，攪拌1小時(shí)。在冰冷條件下加入溴乙酰溴(0.37mL)，在冰冷條件下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氯仿-甲醇(10∶1，50mL)，在室溫下攪拌15分鐘。過(guò)濾除去析出的鹽，在減壓條件下濃縮濾液。用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇＝40∶1～25∶1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(570mg)。
MS(ESI pos.)m/z275([M+Na]+)、277([M+Na]+)。
(2)(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成將(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-溴乙?；?4-氟吡咯烷(560mg)溶解于四氫呋喃(6mL)中，在冰冷條件下加入三氟醋酸酐(0.62mL)，在冰冷條件下攪拌1小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(540mg)。
MS(ESI pos.)m/z257([M+Na]+)、259([M+Na]+)。
(3)(2S，4S)-2-氰基-1-〔2-〔(5-硝基吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?4-氟吡咯烷馬來(lái)酸鹽的合成將2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶(580mg)溶解于四氫呋喃(10mL)中，在冰冷條件下加入(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(250mg)的四氫呋喃(2.5mL)溶液，緩慢升溫，在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓條件下濃縮溶液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1～25∶1)精制得到的殘?jiān)?。將得到的殘?jiān)芙庥谝掖?1mL)中，加入馬來(lái)酸(52mg)的乙醇(1mL)溶液。在反應(yīng)液中加入乙醚，棄去上清液，用乙醚洗滌沉淀物。在減壓條件下干燥殘?jiān)?，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(160mg)。
MS(ESI pos.)m/z337([M+H]+)、359([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z335([M-H]-)。
實(shí)施例5(2S，4S)-2-氰基-1-〔2-〔(5-氰基吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?4-氟吡咯烷馬來(lái)酸鹽的合成按照與實(shí)施例4(3)同樣的方法，由2-(2-氨基乙基氨基)-5-氰基吡啶(520mg)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(250mg)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(70mg)。
MS(ESI pos.)m/z317([M+H]+)、339([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z315([M-H]-)。
實(shí)施例6(2S，4R)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成將(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲酯(400mg)、碘代甲烷(0.12mL)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)、二氯甲烷(1mL)中，在冰冷條件下加入65％氫化鈉油性(60mg)，緩慢升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。依次用5％硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮。用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑已烷∶乙酸乙酯＝8∶1～4∶1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(330mg)。
MS(ESI pos.)m/z282([M+Na]+)。
(2)(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸的合成將(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(330mg)溶解于乙腈(3mL)中，在冰冷條件下加入1M氫氧化鋰水溶液(1.5mL)，在冰冷條件下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)。再加入1M氫氧化鋰水溶液(0.8mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入飽和氯化鈉水溶液中，加入1M鹽酸水溶液(4mL)，將溶液調(diào)節(jié)為酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮，得到無(wú)色樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物。該中間體不進(jìn)行精制，直接用于以下的反應(yīng)。
(3)(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(1)同樣的方法，由(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(330mg)，得到無(wú)色樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(260mg)。
MS(ESI pos.)m/z267([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z243([M-H]-)。
(4)(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-4-甲氧基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例3(2)同樣的方法，由(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷(250mg)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(400mg)。
MS(ESI pos.)m/z502([M+Na]+)。
(5)(2S，4R)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-甲氧基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(4)同樣的方法，由(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-甲氧基吡咯烷(390mg)，得到淡黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(260mg)。
MS(ESI pos.)m/z484([M+Na]+)。
(6)(2S，4R)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(5)同樣的方法，由(2S，4R)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-甲氧基吡咯烷(250mg)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(70mg)。
MS(ESI pos.)m/z240([M+H]+)、262([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z274([M+CL]-)。
實(shí)施例7(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成按照與實(shí)施例6(1)同樣的方法，由(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲酯(400mg)，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(360mg)。
MS(ESI pos.)m/z282([M+Na]+)。
(2)(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸的合成按照與實(shí)施例6(2)同樣的方法，由(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸甲酯(350mg)，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(310mg)。該中間體不進(jìn)行精制，直接用于以下的反應(yīng)。
(3)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(1)同樣的方法，由(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酸(310mg)，得到無(wú)色樹(shù)膠狀的標(biāo)題化合物(290mg)。
MS(ESI pos.)m/z267([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z243([M-H]-)。
(4)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-甲氧基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例3(2)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯烷(280mg)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(450mg)。
MS(ESI pos.)m/z502([M+Na]+)。
(5)(2S，4S)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-甲氧基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(4)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-甲氧基吡咯烷(440mg)，得到淡黃色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(330mg)。
MS(ESI pos.)m/z484([M+Na]+)。
(6)(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-甲氧基吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(5)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-甲氧基吡咯烷(320mg)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(150mg)。
MS(ESI pos.)m/z240([M+H]+)、262([M+Na]+)，(ESI neg)m/z；274([M+CL]-)。
實(shí)施例8(2S，4R)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-4-羥基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例3(2)同樣的方法，由(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(氨基羰基)-4-羥基吡咯烷(0.96g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(1.30g)。
MS(ESI pos.)m/z488([M+Na]+)。
(2)(2S，4R)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-羥基吡咯烷的合成將(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-羥基吡咯烷(1.06g)溶解于四氫呋喃(30mL)中，在用冰冷卻的同時(shí)，加入三氟醋酸酐(0.72mL)。在相同溫度下，攪拌1小時(shí)后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)液。在得到的殘?jiān)屑尤爰状?10mL)，在減壓條件下濃縮，該操作重復(fù)進(jìn)行2次后，加入甲醇(10mL)，攪拌過(guò)夜。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制得到的殘?jiān)玫綗o(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.69g)。
MS(ESI pos.)m/z470([M+Na]+)。
(3)(2S，4R)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(5)同樣的方法，由(2S，4R)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-羥基吡咯烷(151mg)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(41mg)。
MS(ESI pos.)m/z248([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z260([M+CL]-)。
實(shí)施例9(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-4-乙酰氧基-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕吡咯烷的合成將實(shí)施例8(2)得到的(2S，4R)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-4-羥基吡咯烷(200mg)和三苯基膦(258mg)溶解于四氫呋喃(5mL)中，在用冰冷卻的同時(shí)，加入醋酸(0.05mL)和偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，0.47mL)，升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝3∶2-1∶1)精制得到的殘?jiān)?，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(135mg)。
MS(ESI pos.)m/z512([M+Na]+)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-羥基吡咯烷鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-4-乙酰氧基-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕吡咯烷(115mg)溶解于甲醇(1.6mL)中，在室溫下加入二乙基胺(0.4mL)，在相同溫度下攪拌9小時(shí)。按照與實(shí)施例1(5)同樣的方法進(jìn)行精制，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(28mg)。
MS(ESI pos.)m/z226([M+H]+)、248([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z260([M+CL]-)。
實(shí)施例10(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?4-氯-2-氰基吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-4-氯-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕吡咯烷的合成將實(shí)施例8(2)得到的(2S，4R)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-羥基吡咯烷(200mg)溶解于二氯甲烷(2mL)和四氯化碳(2mL)中，加入三苯基膦(234mg)，在室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)液中加入乙醇(0.5mL)，在室溫下攪拌4小時(shí)，在減壓條件下濃縮反應(yīng)液。用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～2∶3)精制得到的殘?jiān)?，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(126mg)。
MS(ESI pos.)m/z488([M+Na]+)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?4-氯-2-氰基吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(5)同樣的方法，由(2S，4S)-4-氯-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；尺量┩?100mg)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(32mg)。
MS(ESI pos.)m/z266([M+Na]+)。
實(shí)施例11(2S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氧代吡咯烷三氟醋酸鹽的合成(1)(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-4-羥基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例3(2)同樣的方法，由參考例3得到的(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷(276mg)以及(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(290mg)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(260mg)。
MS(ESI pos.)m/z366([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z342([M-H]-)。
(2)(2S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氧代吡咯烷的合成將(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-4-羥基吡咯烷(250mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入分子篩-4A(1.5g)、氯鉻酸吡啶鎓鹽(235mg)、醋酸(0.07mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液直接用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)精制，得到褐色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(180mg)。
MS(ESI pos.)m/z364([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z340([M-H]-)。
(3)(2S)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氧代吡咯烷的合成將(2S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氧代吡咯烷(168mg)溶解于四氫呋喃(10mL)中，用冰冷卻。加入三氟醋酸酐(0.21mL)和二異丙基乙胺(0.51mL)，在冰冷條件下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)液，依次用水、10％硫酸氫鉀水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相。過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，得到褐色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(174mg)。
MS(ESI pos.)m/z346([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z322([M-H]-)。
(4)(2S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氧代吡咯烷三氟醋酸鹽的合成將(2S)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氧代吡咯烷(91mg)溶解于冷卻的三氟醋酸(0.5mL)中，在室溫下攪拌20分鐘。在減壓條件下蒸餾除去溶劑，在殘?jiān)屑尤攵惐?10mL)，除去上清液。在殘?jiān)性偌尤攵惐?10mL)，過(guò)濾收集不溶物，得到褐色固體狀的標(biāo)題化合物(76mg)。
MS(ESI pos.)m/z246([M+Na]+)。
實(shí)施例12(2S，3S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-3-羥基吡咯烷的合成(1)(2S，3S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羥基吡咯烷的合成按照與參考例3同樣的方法，由(2S，3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羥基吡咯烷-2-甲酸(3.47g)，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(3.19g)。
MS(ESI pos.)m/z253([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z229([M-H]-)。
(2)(2S，3S)-2-(氨基羰基)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(2)同樣的方法，由(2S，3S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羥基吡咯烷(1.11g)，得到標(biāo)題化合物。該中間體不進(jìn)行精制，直接用于以下的反應(yīng)。
(3)(2S，3S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?3-羥基吡咯烷的合成將(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(1.87g)懸濁于二氯甲烷(20mL)中，加入亞硫酰氯(3.81mL)，加熱回流20分鐘，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤爰妆?20mL)，在減壓條件下蒸餾除去溶劑。該操作再重復(fù)進(jìn)行1次，得到酰氯的粗產(chǎn)物。將上述(2)得到的(2S，3S)-2-(氨基羰基)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入二異丙基乙胺(1.00mL)，用冰冷卻。在該溶液中滴加以上得到的酰氯的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，保持用冰冷卻的狀態(tài)攪拌20分鐘。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應(yīng)液，依次用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相。過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇＝100∶2～100∶5)精制得到的殘?jiān)?，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(1.08g)。
MS(ESI pos.)m/z488([M+Na]+)。
(4)(2S，3S)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?3-羥基吡咯烷的合成按照與實(shí)施例8(2)同樣的方法，由(2S，3S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?3-羥基吡咯烷(920mg)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(795mg)。
MS(ESI pos.)m/z470([M+Na]+)。
(5)(2S，3S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-3-羥基吡咯烷的合成將(2S，3S)-2-氰基-1-〔(2S，3S)-2-(芴基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-3-羥基吡咯烷(415mg)溶解于甲醇(1.8mL)中，加入二乙基胺(0.4mL)，在室溫下攪拌4小時(shí)。在減壓條件下濃縮溶液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇∶25％氨水＝40∶1∶0.1～25∶1∶0.1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(185mg)。
MS(ESI pos.)m/z248([M+Na]+)。
實(shí)施例13
(2S，3R)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基〕-2-氰基-3-氟吡咯烷三氟醋酸鹽的合成(1)(2S，3S)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-3-羥基吡咯烷的合成將實(shí)施例12(5)得到的(2S，3S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-3-羥基吡咯烷(170mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在冰冷條件下加入二甲酸二叔丁酯(198mg)和二異丙基乙胺(0.158mL)，在5℃下放置2天。在減壓條件下濃縮溶液，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(173mg)。
MS(ESI pos.)m/z348([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z324([M-H]-)。
(2)(2S，3R)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-3-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例54同樣的方法，由(2S，3S)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-3-羥基吡咯烷(168mg)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(65mg)。
MS(ESI pos.)m/z350([M+Na]+)。
(3)(2S，3R)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-3-氟吡咯烷三氟醋酸鹽的合成按照與實(shí)施例11(4)同樣的方法，由(2S，3R)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-3-氟吡咯烷(62mg)，得到黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(32mg)。
MS(ESI pos.)m/z250([M+Na]+)。
實(shí)施例14(2S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4，4-二氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(1)同樣的方法，由(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸(3.2g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(2.8g)。
MS(ESI pos.)m/z273([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z249([M-H]-)。
(2)(2S)-2-(氨基羰基)-4，4-二氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(2)同樣的方法，由(2S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷(5.4g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(3.9g)。
MS(ESI neg.)m/z149([M-H]-)、185([M+CL]-)。
(3)(2S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4，4-二氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S)-2-(氨基羰基)-4，4-二氟吡咯烷鹽酸鹽(0.56g)、(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(0.70g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(1.0g).
MS(ESI pos.)m/z386([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z362([M-H]-)。
(4)(2S)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-4，4-二氟吡咯烷的合成將(2S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4，4-二氟吡咯烷(0.90g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入氰尿酰氯(0.28g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～4∶1)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.76g)。
MS(ESI pos.)m/z368([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z344([M-H]-)。
(5)(2S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4，4-二氟吡咯烷鹽酸鹽的合成在(2S)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-4，4-二氟吡咯烷(0.56g)中加入2M鹽酸水溶液(12mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。再向溶液中加入2M鹽酸水溶液(6mL)，在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯洗滌水溶液，在水相中加入1M氫氧化鈉水溶液(35mL)和過(guò)量的氯化鈉，攪拌后，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮，得到(2S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4，4-二氟吡咯烷。將其溶解于乙醚(20mL)中，在冰冷條件下加入4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，0.50mL)。過(guò)濾收集析出的不溶物，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.37g)。
MS(ESI pos.)m/z246([M+H]+)、268([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z244([M-H]-)、280([M+CL]-)。
實(shí)施例15(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基〕-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(2.33g)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(3.00g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(4.22g)。MS(ESI pos.)m/z354([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z330([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成將(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁?；?4-氟吡咯烷(4.03g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(16mL)中，加入氰尿酰氯(1.35g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(3.49g)。
MS(ESI pos.)m/z336([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z312([M-H]-)。
(3)(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-3-甲基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷(1.70g)溶解于甲醇(11mL)中，用冰冷卻。加入4M鹽酸水溶液(11mL)，升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。減壓濃縮甲醇，用乙酸乙酯洗滌得到的水溶液。在水相中加入4M氫氧化鈉水溶液(12mL)和氯化鈉，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相。用無(wú)水硫酸鈉干燥得到的有機(jī)相后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮，得到無(wú)色固體狀的(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.80g)。將其一部分(0.60g)溶解于甲醇中，在冰冷條件下加入到4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，0.77mL)的二異丙基醚(22mL)溶液中。在室溫下攪拌溶液1小時(shí)，過(guò)濾收集析出的不溶物，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.75g)。
MS(ESI pos.)m/z214([M+H]+)，236([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z248([M+CL]-)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.57(3H，br s)，5.55(1H，br d，J＝51.8Hz)，5.06(1H，d，J＝9.2Hz)，4.08-3.90(2H，m)，3.83(1H，d，J＝7.3Hz)，2.55-2.34(2H，m)，2.12(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.7Hz)，0.98(3H，d，J＝6.7Hz)。
實(shí)施例16(2S，4S)-1-〔(2S，3R)-2-氨基-3-甲氧基丁酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丁?；?4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(1.18g)和(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丁酸(1.63g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(2.28g)。
MS(ESI pos.)m/z370([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z346([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例15(2)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丁酰基〕-4-氟吡咯烷(2.17g)，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(1.96g)。
MS(ESI pos.)m/z352([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z328([M-H]-)。
(3)(2S，4S)-1-〔(2S，3R)-2-氨基-3-甲氧基丁酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例15(3)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基丁酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷(1.82g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.61g)。
MS(ESI pos.)m/z230([M+H]+)、252([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z264([M+CL]-)。
實(shí)施例17(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基〕-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(2.00g)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁酸(2.74g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(4.14g)。
MS(ESI pos.)m/z368([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z344([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例15(2)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁?；?4-氟吡咯烷(4.10g)，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(2.90g)。
MS(ESI pos.)m/z350([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z326([M-H]-)。
(3)(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例15(3)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(3.71g)，得到(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷(2.25g)，由其一部分(0.80g)得到標(biāo)題化合物(0.92g)。
MS(ESI pos.)m/z250([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z262([M+CL]-)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.54(3H，br s)，5.55(1H，br d，J＝51.5Hz)，5.07(1H，d，J＝9.8Hz)，4.15-3.93(2H，m)，3.79(1H，s)，2.55-2.32(2H，m)，1.05(9H，s)。
實(shí)施例18(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷氫溴酸鹽·1水合物的合成將實(shí)施例17得到的(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.25g)溶解于甲醇(6mL)中，加入到48％氫溴酸(0.14mL)和二異丙基醚(9mL)的冰冷混合液中。再加入二異丙基醚(5mL)，攪拌，過(guò)濾收集析出的晶體。將得到的晶體溶解于甲醇(1.5mL)中，加入到冰冷的醋酸異丙酯(17mL)中，攪拌。過(guò)濾收集析出的晶體，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.20g)。
Anal.calcd for C11H18FN3O·HBr·H2OC，40.50；H，6.49；N，12.88；Br，24.49；F，5.82.FoundC，40.57；H，6.44；N，13.02；Br，24.52；F，5.83.
實(shí)施例19(2S，4S)-1-〔(2S，3R)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.67g)和(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸0.5水合物(0.96g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(1.30g)。
MS(ESI pos.)m/z368([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z344([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例15(2)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷(1.23g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(1.15g)。
MS(ESI pos.)m/z350([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z326([M-H]-)。
(3)(2S，4S)-1-〔(2S，3R)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例15(3)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(1.08g)，得到標(biāo)題化合物(0.29g)。
MS(ESI pos.)m/z228([M+H]+)、250([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z262([M+CL]-)。
實(shí)施例20(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.51g)和(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酸(0.69g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.99g)。
MS(ESI pos.)m/z368([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z344([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例15(2)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷(0.84g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.83g)。
MS(ESI pos.)m/z350([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z326([M-H]-)。
(3)(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例15(3)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.35g)，得到與實(shí)施例1得到的化合物相同的標(biāo)題化合物(0.14g)。
實(shí)施例21(2S，4S)-1-(叔丁基氨基)乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成將叔丁胺(0.47g)溶解于四氫呋喃(10mL)中，在冰冷條件下加入(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.30g)的四氫呋喃(3mL)溶液，緩慢升溫，在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓條件下濃縮溶液，在得到的殘?jiān)屑尤胩妓釟溻c水溶液，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮。將得到的殘?jiān)鼞覞嵊谝颐阎?，過(guò)濾收集不溶物，得到無(wú)色粉末狀的(2S，4S)-1-(叔丁基氨基)乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.26g)。將其一部分(0.25g)加入到冰冷的4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，0.3mL)的乙醚溶液中，在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集不溶物，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.28g)。
MS(ESI pos.)m/z228([M+H]+)、250([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z226([M-H]-)、262([M+CL]-)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.10(2H，br s)，5.56(1H，br d，J＝52.9Hz)，5.09-5.06(1H，m)，4.16(1H，dd，J＝24.4，12.5Hz)，4.12(1H，d，J＝16.5Hz)，3.88(1H，d，J＝16.5Hz)，3.86(1H，ddd，J＝39.9，12.5，3.3Hz)，2.54-2.40(2H，m)，1.33(9H，s)。
實(shí)施例22(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-(異丙基氨基)乙酰基吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例21同樣的方法，由異丙胺(0.65g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.50g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.16g)。
MS(ESI pos.)m/z214([M+H]+)、236([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z212([M-H]-)、248([M+CL]-)。
實(shí)施例23(2S，4S)-2-氰基-1-(環(huán)丙基氨基)乙?；?4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例21同樣的方法，由環(huán)丙胺(0.86g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.71g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.28g)。
MS(ESI pos.)m/z212([M+H]+)、234([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z246([M+CL]-)。
實(shí)施例24(2S，4S)-2-氰基-1-(環(huán)丁基氨基)乙?；?4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例21同樣的方法，由環(huán)丁胺(1.07g)和(2S，4S)-1-溴乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.71g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.31g)。
MS(ESI pos.)m/z226([M+H]+)、248([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z260([M+CL]-)。
實(shí)施例25(2S，4S)-2-氰基-1-(環(huán)戊基氨基)乙?；?4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例21同樣的方法，由環(huán)戊胺(1.28g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.71g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.58g)。
MS(ESI pos.)m/z240([M+H]+)、262([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z274([M+CL]-)。
實(shí)施例26(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔(1-羥甲基)環(huán)戊基氨基〕乙?；量┩辂}酸鹽的合成按照與實(shí)施例21同樣的方法，由(1-羥甲基)環(huán)戊胺(0.59g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.60g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.51g)。
MS(ESI pos.)m/z292([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z268([M-H]-)、304([M+CL]-)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.99(2H，br s)，5.68(1H，br s)，5.55(1H，br d，J＝52.4Hz)，5.08-5.05(1H，m)，4.17(1H，br d，J＝16.5Hz)，4.09(1H，dd，J＝23.1，12.2Hz)，3.98(1H，br d，J＝16.5Hz)，3.82(1H，ddd，J＝39.3，12.2，3.1Hz)，3.51&3.48(2H，ABq，J＝12.5Hz)，2.56～2.36(2H，m)，1.86～1.68(6H，m)，1.59-1.48(2H，m)。
實(shí)施例27(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-(3-異丙氧基丙基氨基)乙?；量┩辂}酸鹽的合成將3-異丙氧基丙胺(1.1g)溶解于四氫呋喃(15mL)中，在冰冷條件下加入(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.45g)的四氫呋喃(5mL)溶液，緩慢升溫，在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓條件下濃縮溶液，溶解于氯仿中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮。用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1～25∶1)精制殘?jiān)?。將得到的殘?jiān)芙庥谝颐?5mL)中，在冰冷條件下加入到4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，0.33mL)的乙醚(40mL)溶液中。過(guò)濾收集析出的不溶物，用乙醚洗滌，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.32g)。
MS(ESI pos.)m/z272([M+H]+)、294([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z270([M-H]-)、306([M+CL]-)。
實(shí)施例28(2S，4S)-2-氰基-1-(環(huán)辛基氨基)乙?；?4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例27同樣的方法，由環(huán)辛胺(1.1g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.45g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.29g)。
MS(ESI pos.)m/z282([M+H]+)、304([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z280([M-H]-)、316([M+CL]-)。
實(shí)施例29(2S，4S)-2-氰基-1-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基氨基〕乙?；?4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例27同樣的方法，由2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(0.5g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.25g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.24g)。
MS(ESI pos.)m/z336([M+H]+)，358([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z334([M-H]-)、370([M+CL]-)。
實(shí)施例30(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔(1-甲氧基甲基-1-甲基)乙基氨基〕乙?；量┩辂}酸鹽的合成將(1-甲氧基甲基-1-甲基)乙胺鹽酸鹽(0.74g)溶解于四氫呋喃(7.5mL)和乙醇(2.5mL)的混合溶劑中，在冰冷條件下加入二異丙基胺(0.92mL)中和后，接著加入(2S，4S)-1-溴乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.62g)。在冰冷條件下，攪拌1小時(shí)后，恢復(fù)到室溫，攪拌2天。按照與實(shí)施例21同樣的方法進(jìn)行后處理，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.07g)。
MS(ESI pos.)m/z258([M+H]+)、280([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z292([M+CL]-)。
實(shí)施例31(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔(2-羥基-1，1-二甲基)乙基氨基〕乙酰基吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例21同樣的方法，由2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.71g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.54g)，得到淡粉色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.62g)。
MS(ESI pos.)m/z244([M+H]+)、266([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z242([M-H]-)、278([M+CL]-)。
實(shí)施例32(2S，4S)-1-(2-金剛烷基氨基)乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例27同樣的方法，由2-金剛烷胺(0.4g)和(2S，4S)-1-溴乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.25g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.23g)。
MS(ESI pos.)m/z306([M+H]+)、328([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z304([M-H]-)、340([M+CL]-)。
實(shí)施例33(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-(1-羥基-3-金剛烷基氨基)乙?；量┩辂}酸鹽的合成按照與實(shí)施例27同樣的方法，由3-氨基-1-金剛烷醇(0.70g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.47g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.42g)。
MS(ESI pos.)m/z322([M+H]+)，344([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z320([M-H]-)、356([M+CL]-)。
實(shí)施例34(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-(1-羥基-4-金剛烷基氨基)乙?；量┩辂}酸鹽的合成將4-氨基-1-金剛烷醇(0.5g)溶解于四氫呋喃(10mL)、乙醇(5mL)中，在冰冷條件下加入(2S，4S)-1-溴乙酰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.45g)，緩慢升溫，在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮。用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑氯仿∶甲醇∶25％氨水溶液＝40∶1∶0.1～10∶1∶0.1)精制殘?jiān)⒌玫降臍堅(jiān)芙庥谝宜嵋阴?5mL)中，在冰冷條件下加入4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，0.30mL)。過(guò)濾收集析出的不溶物，用乙酸乙酯洗滌，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。
MS(ESI pos.)m/z322([M+H]+)、344([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z356([M+CL]-)。
實(shí)施例35(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-(1-甲氧基-3-金剛烷基氨基)乙酰基吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例34同樣的方法，由1-甲氧基-3-金剛烷胺(0.17g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.17g)，得到(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-(1-甲氧基-3-金剛烷基氨基)乙?；量┩?0.23g)。將其一部分(0.22g)溶解于乙酸乙酯(4mL)中，加入4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，0.20mL)。再向溶液中加入乙醚(8mL)，過(guò)濾收集析出的不溶物，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.10g)。
MS(ESI pos.)m/z336([M+H]+)、358([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z370([M+CL]-)。
實(shí)施例36(2S，4S)-1-(1-金剛烷基氨基)乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例35同樣的方法，由1-金剛烷胺(0.45g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.235g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.15g)。
MS(ESI pos.)m/z306([M+H]+)、328([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z340([M+CL]-)。
實(shí)施例37(2S，4S)-1-〔2-〔(5-氯吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷二鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔N-(叔丁氧基羰基)-2-〔(5-氯吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成將2-(2-氨基乙基氨基)-5-氯吡啶(1.54g)溶解于乙醇(15mL)中，在冰冷條件下加入(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.71g)的四氫呋喃(15mL)溶液，在冰冷條件下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。再次將溶液用冰冷卻，加入二碳酸二叔丁酯(1.96g)的四氫呋喃(10mL)溶液和二異丙基乙胺(0.52mL)，升溫，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓條件下蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～只有乙酸乙酯)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(1.07g)。
MS(ESI pos.)m/z448([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z424([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔2-〔(5-氯吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷二鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-1-〔N-(叔丁氧基羰基)-2-〔(5-氯吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(1.02g)溶解于1，4-二氧六環(huán)(2.5mL)中，在冰冷條件下加入4M鹽酸(1，4-二氧六環(huán)溶液，7.5mL)，在冰冷條件下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入甲苯(30ml)，過(guò)濾收集不溶物。將得到的粉末溶解于甲醇(2mL)中，加入到甲苯(50mL)中，在室溫下攪拌。過(guò)濾收集析出的不溶物，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.75g)。
MS(ESI pos.)m/z326([M+H]+)、348([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z324([M-H]-)、360([M+CL]-)。
實(shí)施例38(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔2-〔(吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；量┩槎}酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔N-(叔丁氧基羰基)-2-〔(吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例37(1)同樣的方法，由2-(2-氨基乙基氨基)吡啶(0.82g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.71g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.60g)。
MS(ESI pos.)m/z414([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z390([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔2-〔(吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；量┩槎}酸鹽的合成按照與實(shí)施例37(2)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔N-(叔丁氧基羰基)-2-〔(吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.54g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。MS(ESI pos.)m/z292([M+H]+)、314([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z290([M-H]-)、326([M+CL]-)。
實(shí)施例39(2S，4S)-1-〔2-〔(5-氨基羰基吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷二鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔N-(叔丁氧基羰基)-2-〔(5-氨基羰基吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例37(1)同樣的方法，由2-(2-氨基乙基氨基)-5-氨基羰基吡啶(1.08g)和(2S，4S)-1-溴乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.71g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.36g)。
MS(ESI pos.)m/z457([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z433([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔2-〔(5-氨基羰基吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷二鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例37(2)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔N-(叔丁氧基羰基)-2-〔(5-氨基羰基吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.32g)，得到淡粉色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.26g)。
MS(ESI pos.)m/z335([M+H]+)、357([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z333([M-H]-)、369([M+CL]-)。
實(shí)施例40(2S，4S)-1-〔〔(2S)-2-氨基-2-環(huán)己基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔〔(2S)-2-芴基甲氧基羰基氨基-2-環(huán)己基〕乙?；?4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.30g)和〔(2S)-2-芴基甲氧基羰基氨基-2-環(huán)己基〕乙酸(0.71g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.88g)。
MS(ESI pos.)m/z516([M+Na]+)。
(2)(2S，4S)-2-氰基-1-〔〔(2S)-2-芴基甲氧基羰基氨基-2-環(huán)己基〕乙酰基〕-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(4)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔〔(2S)-2-芴基甲氧基羰基氨基-2-環(huán)己基〕乙酰基〕-4-氟吡咯烷(0.86g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.76g)。
MS(ESI pos.)m/z498([M+Na]+)。
(3)(2S，4S)-1-〔〔(2S)-2-氨基-2-環(huán)己基〕乙?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(5)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-1-〔〔(2S)-2-芴基甲氧基羰基氨基-2-環(huán)己基〕乙?；?4-氟吡咯烷(0.73g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。
MS(ESI pos.)m/z254([M+H]+)、276([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z252([M-H]-)，288([M+CL]-)。
實(shí)施例41(2S，4S)-1-〔(2S)-2-氨基-4-〔〔5-(苯甲氧基羰基)戊基氨基〕羰基〕丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例40同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.30g)和〔(2S)-2-芴基甲氧基羰基氨基-4-〔(5-苯甲氧基羰基戊基)氨基羰基〕丁酸(1.07g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.16g)。
MS(ESI pos.)m/z447([M+H]+)、469([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z445([M-H]-)、481([M+CL]-)。
實(shí)施例42(2S，4S)-1-〔〔(2S)-2-氨基-6-苯甲氧基羰基氨基〕己酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-苯甲氧基羰基氨基〕己?；?4-氟吡咯烷的合成將(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.30g)和(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-〔苯甲氧基羰基氨基〕己酸羥基琥珀酰亞胺酯(0.71g)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)中，加入二異丙基胺(0.26mL)，室溫下攪拌過(guò)夜。按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法進(jìn)行后處理，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.69g)。
MS(ESI pos.)m/z517([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z493([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-苯甲氧基羰基氨基〕己酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(4)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-苯甲氧基羰基氨基〕己?；?4-氟吡咯烷(0.65g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.36g)。
MS(ESI pos.)m/z499([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z475([M-H]-)。
(3)(2S，4S)-1-〔〔(2S)-2-氨基-6-苯甲氧基羰基氨基〕己?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-1-〔〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-苯甲氧基羰基氨基〕己?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.34g)溶解于1，4-二氧六環(huán)(2.0mL)中，加入4M鹽酸(1，4-二氧六環(huán)溶液，2.0mL)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在減壓條件下濃縮溶液，在得到的殘?jiān)屑尤?-丙醇(3.0mL)和甲醇(1.0mL)，溶解，加入異丙醚(10mL)。將溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾收集析出的不溶物，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。
MS(ESI pos.)m/z377([M+H]+)、399([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z375([M-H]-)、411([M+CL]-)。
實(shí)施例43(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(2S，3S)-3-甲基-2-甲基氨基〕戊酰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基〕氨基-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.67g)和(2S，3S)-2-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基〕氨基-3-甲基戊酸(0.98g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(1.35g)。
MS(ESI pos.)m/z382([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z358([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基〕氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例15(2)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S，3S)-2-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基〕氨基-3-甲基戊?；?4-氟吡咯烷(1.32g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.89g)。
MS(ESI pos.)m/z364([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z340([M-H]-)。
(3)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(2S，3S)-3-甲基-2-甲基氨基〕戊?；尺量┩辂}酸鹽的合成按照與實(shí)施例15(3)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(2S，3S)-2-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基〕氨基-3-甲基戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.10g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.053g)。
MS(ESI pos.)m/z242([M+H]+)、264([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z276([M+CL]-)。
實(shí)施例44(2S，4S)-1-〔〔(2S，3R)-2-氨基-3-(叔丁氧基)〕丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例15(2)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷(10.0g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(9.23g)。
MS(ESI pos.)m/z237([M+Na]+)。
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例15(3)同樣的方法，由(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-氰基-4-氟吡咯烷(8.99g)，得到淡粉色粉末狀的標(biāo)題化合物(5.76g)。
MS(ESI pos.)m/z115([M+H]+)、(EI pos.)m/z114([M]+)。
(3)(2S，4S)-2-氰基-1-〔〔(2S，3R)-2-芴基甲氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基)〕丁酰基〕-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.30g)和〔(2S，3R)-2-芴基甲氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基)〕丁酸(0.80g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.87g)。
MS(ESI pos.)m/z516([M+Na]+)。
(4)(2S，4S)-1-〔〔(2S，3R)-2-氨基-3-(叔丁氧基)〕丁酰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例1(5)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-1-〔〔(2S，3R)-2-芴基甲氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基)〕丁?；?4-氟吡咯烷(0.71g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.28g)。
MS(ESI pos.)m/z272([M+H]+)、294([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z306([M+CL]-)。
實(shí)施例45(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.69g)和(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸(0.41g)，得到淡褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.83g)。
MS(ESI pos.)m/z396([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z372([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(3S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.30g)懸濁于乙醇(6mL)中，用冰冷卻。加入6M鹽酸水溶液(3mL)，緩慢升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。再加入甲醇(6mL)和6M鹽酸水溶液(3mL)，在室溫下攪拌1天。減壓濃縮溶劑，用乙醚洗滌得到的殘?jiān)?，溶解于甲?2mL)中，滴加到乙酸乙酯(10mL)中。在該溶液中加入乙醚(10mL)，過(guò)濾收集析出的不溶物，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)洗滌，得到淡褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.19g)。
MS(ESI pos.)m/z274([M+H]+)、296([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z272([M-H]-)、308([M+CL]-)。
實(shí)施例46(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(3S)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(1.54g)和(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸(3.00g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(2.81g)。
MS(ESI pos.)m/z412([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z388([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(3S)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例45(2)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.30g)，得到淡褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.12g)。
MS(ESI pos.)m/z290([M+H]+)、312([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z288([M-H]-)、324([M+CL]-)。
實(shí)施例47(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(3S)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成將(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.63g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘代甲烷(0.15mL)和碳酸鉀(0.25g)，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。依次用0.5M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮。用二異丙醚洗滌殘?jiān)?，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.42g)。
MS(ESI pos.)m/z426([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z402([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(3S)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例45(2)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.30g)，得到淡褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.12g)。
MS(ESI pos.)m/z304([M+H]+)、326([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z338([M+CL]-)。
實(shí)施例48(2S，4S)-1-〔(3S)-7-氨基羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-氨基羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例47(1)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.60g)和溴乙酰胺(0.32g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.55g)。
MS(ESI pos.)m/z469([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z445([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(3S)-7-氨基羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-氨基羰基甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.30g)懸濁于乙酸乙酯(12mL)中，在冰冷條件下加入4M鹽酸(乙酸乙酯溶液，12mL)，在冰冷條件下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入乙酸乙酯(12mL)，過(guò)濾收集析出的不溶物，用乙酸乙酯洗滌，得到淡黃色粉末。將得到的粉末懸濁于乙醇(5mL)中，在室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾收集，用乙醇洗滌，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.21g)。
MS(ESI pos.)m/z347([M+H]+)、369([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z345([M-H]-)、381([M+CL]-)。
實(shí)施例49(2S，4S)-2-氰基-1-〔(3S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸的合成將(3S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸對(duì)甲苯磺酸鹽(0.50g)懸濁于四氫呋喃(6mL)中，在室溫下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)，在室溫下攪拌直到不再發(fā)泡。用冰浴將溶液冷卻，加入二碳酸二叔丁酯(0.31mL)后，緩慢升溫，在室溫下攪拌過(guò)衣。加入1M鹽酸水溶液(5mL)和過(guò)量的氯化鈉，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮。用己烷-二異丙醚洗滌殘?jiān)?，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.38g)。
MS(ESI pos.)m/z360([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z336([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.15g)和(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸(0.34g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.34g)。
MS(ESI pos.)m/z456([M+Na]+)。
(3)(2S，4S)-2-氰基-1-〔(3S)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例45(2)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.30g)，得到淡黃色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.20g)。
MS(ESI pos.)m/z334([M+H]+)、356([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z368([M+CL]-)。
實(shí)施例50(2S，4S)-1-〔〔(2S，3R)-2-氨基-3-苯甲氧基〕丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯甲氧基〕丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.30g)和〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯甲氧基〕丁酸(0.62g)，得到淡褐色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.81g)。
MS(ESI pos.)m/z406([M+H]+)，428([M+Na]+)，(ESI neg.)m/z404([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔〔(2S，3R)-2-氨基-3-苯甲氧基〕丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例48(2)同樣的方法，由(2S，4S)-1-〔〔(2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯甲氧基〕丁?；?2-氰基-4-氟吡咯烷(0.49g)，得到褐色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.34g)。
MS(ESI pos.)m/z306([M+H]+)、328([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z340([M+CL]-)。
實(shí)施例51(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(2S)-吡咯烷-2-基〕羰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基〕羰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.50g)和(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷甲酸(0.64g)，得到無(wú)色無(wú)定形的標(biāo)題化合物(0.88g)。
MS(ESI pos.)m/z352([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z328([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例11(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-〔(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基〕羰基-4-氟吡咯烷(0.80g)，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(0.65g)。
MS(ESI pos.)m/z334([M+Na]+)。
(3)(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-〔〔(2S)-吡咯烷-2-基〕羰基〕吡咯烷鹽酸鹽的合成將(2S，4S)-1-〔(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基〕羰基-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.66g)懸濁于乙醚(10mL)中，加入4M鹽酸(二氧六環(huán)溶液，15mL)，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤攵惐?15mL)，攪拌。過(guò)濾收集析出的不溶物，得到淡橙色固體狀的標(biāo)題化合物(0.53g)。
MS(ESI pos.)m/z212([M+H]+)、234([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z246([M+CL]-)。
實(shí)施例52(2S，4S)-1-〔(順-2-氨基-環(huán)戊烷-1-基)羰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成(1)(2S，4S)-1-〔(順-2-(叔丁氧基羰基氨基)-環(huán)戊烷-1-基)羰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷的合成按照與實(shí)施例1(3)同樣的方法，由(2S，4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.30g)和順-2-(叔丁氧基羰基氨基)-環(huán)戊烷-1-甲酸(0.50g)得到粗產(chǎn)物，將得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶2)分級(jí)，得到標(biāo)題化合物的2種非對(duì)映異構(gòu)體，即，無(wú)色粉末狀的低極性成分(0.25g)、無(wú)色粉末狀的高極性成分(0.27g)。
低極性成分硅膠TLC，Rf＝0.17(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，MS(ESI pos.)m/z348(M+Na]+)，(ESI neg.)m/z324([M-H]-)。
高極性成分硅膠TLC，Rf＝0.10(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，MS(ESI pos.)m/z348([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z324([M-H]-)。
(2)(2S，4S)-1-〔(順-2-氨基-環(huán)戊烷-1-基)羰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例48(2)同樣的方法，由實(shí)施例51(1)得到的低極性的(2S，4S)-1-〔(順-2-(叔丁氧基羰基氨基)-環(huán)戊烷-1-基)羰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.10g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.060g)。
MS(ESI pos.)m/z226([M+H]+)、248([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z260([M+CL]-)。
實(shí)施例53(2S，4S)-1-〔(順-2-氨基-環(huán)戊烷-1-基)羰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成按照與實(shí)施例48(2)同樣的方法，由實(shí)施例51(1)得到的高極性的(2S，4S)-1-〔(順-2-(叔丁氧基羰基氨基)-環(huán)戊烷-1-基)羰基〕-2-氰基-4-氟吡咯烷(0.10g)，得到無(wú)色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.067g)。
MS(ESI pos.)m/z226([M+H]+)、248([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z260([M+CL]-)。
實(shí)施例54(2S，4S)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷的合成將參考例3得到的(2S，4R)-2-(氨基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基吡咯烷(2.0g)懸濁于二氯甲烷(20mL)中，在用干冰-丙酮浴冷卻的條件下(-78℃)，滴加三氟化二乙氨基硫(2.3mL)。緩慢升溫至室溫，攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，過(guò)濾除去干燥劑，在減壓條件下濃縮。用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶5)精制殘?jiān)?，得到無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物(300mg)。
MS(ESI pos.)m/z255([M+Na]+)、(ESI neg.)m/z231([M-H]-)。
上述實(shí)施例化合物的高分辨質(zhì)量分析結(jié)果如下表所示。


試驗(yàn)例1〔二肽基肽酶IV活性抑制實(shí)驗(yàn)〕二肽基肽酶IV(DPPIV)活性抑制實(shí)驗(yàn)按照Diabetes，47，764-769，1998記載的方法進(jìn)行。含有二肽基肽酶IV的血漿由健康正常志愿者采集血液，通過(guò)離心分離制備。酶反應(yīng)使用96孔平底板，在含有25mM HEPES、140mM NaCl、1％BSA、pH7.8的緩沖液中進(jìn)行。將100μMGly-Pro-4-甲基香豆基(coumaryl)-7-酰胺(肽研究所制)溶液25μl、133mM氯化鎂溶液7.5μl、被測(cè)化合物5μl混合，接著加入用上述緩沖液稀釋到1/100倍的血漿12.5μl。在室溫下反應(yīng)2小時(shí)后，添加25％醋酸水溶液50μl，停止反應(yīng)。使用熒光板讀數(shù)器(1420ARVOTM Multilabel Counter，Wallac公司制)測(cè)定在390nm激發(fā)時(shí)460nm處的熒光強(qiáng)度，確定游離的7-氨基-4-甲基香豆素量。以添加溶劑，且反應(yīng)時(shí)間為0分鐘時(shí)的熒光強(qiáng)度作為空白值，由各測(cè)定值減去空白值得到的值為特異性熒光強(qiáng)度。由得到的特異性熒光強(qiáng)度按照下式求出二肽基肽酶IV活性抑制率(％)。被測(cè)化合物在配制1000倍高濃度的二甲基亞砜溶液，并用上述緩沖液稀釋后使用。由各種濃度的抑制率計(jì)算出顯示50％抑制的化合物濃度(IC50值)。
抑制率(％)＝A÷B×100(A＝添加溶劑的熒光強(qiáng)度-添加被測(cè)化合物的熒光強(qiáng)度)(B＝添加溶劑的熒光強(qiáng)度)作為比較藥物，使用專利(WO95/15309)記載的1-〔(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊?；?2-(S)-氰基吡咯烷三氟醋酸鹽(化合物A)，以及專利(WO98/19998或US6011155)記載的1-〔2-〔(5-氰基吡啶-2-基)氨基〕乙基氨基〕乙?；?2-(S)-氰基吡咯烷2鹽酸鹽(化合物B)。
結(jié)果如表1所示。認(rèn)為本發(fā)明化合物特別是通過(guò)在吡咯烷環(huán)上引入氟，增強(qiáng)了活性，確認(rèn)具有優(yōu)良的DPPIV抑制活性。
表1DPPIV抑制活性(IC50值，nM)

試驗(yàn)例2〔對(duì)大鼠口服給藥時(shí)的血藥濃度測(cè)定試驗(yàn)〕使用在試驗(yàn)開(kāi)始前一天斷食的Wistar系大鼠(雄性，8周齡)，以1mg/kg(1ml/kg)口服給予實(shí)施例1的化合物和化合物A的水溶液(分別用蒸餾水溶解，配制成1mg/ml水溶液)。
給予被測(cè)物后，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)由頸靜脈采血0.2ml，將離心分離后的血漿作為試樣。
采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(LC/MS/MS)測(cè)定實(shí)施例1的化合物以及化合物A的各血漿中濃度。即，在血漿50μl中加入乙腈200μl，攪拌，離心后，將其上清液注入到液相色譜議中。柱使用CAPCEL PAK C18UG120 5μm(長(zhǎng)度150mm，直徑2mm)的柱。洗脫液使用10mM醋酸銨水溶液-90％乙腈水溶液(1∶9)混合液。關(guān)于MS/MS條件，使用SciexAPI3000LC/MS/MS System(Perkin Elmer Sciex)，離子化法采用ESI，作為監(jiān)測(cè)法，用陽(yáng)離子、SRM(先驅(qū)離子和子離子)測(cè)定。實(shí)施例1的化合物分別以m/z 228.0和m/z 86.0為指標(biāo)，化合物A分別以m/z 210.1和m/z 86.0為指標(biāo)。
口服給藥后各采血時(shí)刻的平均血漿中濃度如表2所示。
實(shí)施例1的化合物其血漿中濃度比化合物A的血漿中濃度高，確認(rèn)通過(guò)在吡咯烷環(huán)上引入氟，提高了血漿中濃度。
表2 各藥物給藥后的血漿中濃度

(值為2例的平均值)試驗(yàn)例3〔Zucker fatty大鼠的口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中二肽基肽酶IV抑制物質(zhì)的作用〕Zucker fatty大鼠的OGTT參考Diabetologia，42，1324-1331，1999記載的方法進(jìn)行。10周齡的雄性Zucker fatty大鼠(日本Charles River社)在斷食16小時(shí)后用于試驗(yàn)。水的攝取在使用之前為自由攝取，以后直到試驗(yàn)結(jié)束時(shí)為斷水。試驗(yàn)開(kāi)始前用肝素處理后的采血管(Drummond Scientific公司制)由眼底靜脈采血。被測(cè)化合物溶解于日本藥典注射用水(光制藥社制)，以2ml/kg體重的容量口服給藥。對(duì)照組給予相同容量的日本藥典注射用水。將1g/kg體重的糖溶解于日本藥典注射用水，在給予被測(cè)化合物和注射用水30分鐘后，以2ml/kg體重的容量口服給予。給予糖15分鐘、30分鐘和60分鐘后，由眼底靜脈采血。血液試樣立即與肝素(清水制藥社制)混合后，以3000rpm在4℃下離心分離15分鐘，回收血漿，立即冷凍。
用Glucose CII test Wako(和光純藥工業(yè)社制)測(cè)定冷凍試樣的血糖值(mg/dl)，由給予糖至60分鐘后各采血時(shí)刻的血糖值計(jì)算出曲線下面積(min·mg/dl)。(其中，作為0分鐘的血糖值，以試驗(yàn)開(kāi)始前采血得到的試樣的血糖值代替。)結(jié)果如表3所示。實(shí)施例1的化合物優(yōu)先地抑制血糖值的上升。
(p＜0.05)表3

工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明可以提供具有優(yōu)良的二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制活性的化合物，本發(fā)明化合物作為糖尿病、免疫疾病等的預(yù)防或治療藥有用。
權(quán)利要求
1.下式表示的化合物或其鹽， 式中，A是氫原子或氟原子，R1是-CONH2或-CN，R2是氫原子、叔丁氧基羰基、三苯甲基、鄰硝基苯亞磺?；?、苯甲氧基羰基、芴氧基羰基、烯丙氧基羰基或-C(＝O)-CH2-Rc，其中Rc是鹵素原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或羥基。
全文摘要
式(1)表示的氰基吡咯烷衍生物或其可藥用鹽，〔式中，R
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1715269SQ20051008320
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2001年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月10日
發(fā)明者福島浩, 平館彰, 高橋正人, 龜尾一彌 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社