專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的萘啶酮衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
大麻(cannabis sativa L.)及其衍生物，作為醫(yī)學(xué)和娛樂(lè)的目的已經(jīng)應(yīng)用了幾個(gè)世紀(jì)。大麻和印度大麻中的主要活性成份已被確證為Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)。詳細(xì)的研究顯示Δ9-THC和大麻素家族的其它成員的生物作用是通過(guò)兩個(gè)被稱(chēng)為CB1和CB2的G-蛋白偶聯(lián)受體實(shí)現(xiàn)的。CB1受體主要存在于中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，少量存在于幾個(gè)外周器官。CB2受體主要存在于淋巴組織和細(xì)胞中。三種得自花生四烯酸的大麻素受體內(nèi)源性配體已被鑒定(花生四烯酰乙醇酰胺(anandamide)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol)和2-花生四烯酰甘油醚(2-arachidonyl glycerol ether)。每種都是具Δ9-THC類(lèi)似活性的激動(dòng)劑，包括鎮(zhèn)靜、低體溫、腸不蠕動(dòng)、防感受傷害、痛覺(jué)缺失、強(qiáng)直性昏厥、抗嘔吐和刺激食欲。
至少一種CB1調(diào)節(jié)劑具有反相激動(dòng)劑或拮抗劑的特征，N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A，利莫那班，ACOMPLIA)，這次在臨床試驗(yàn)中用于治療進(jìn)食障礙。目前仍需要強(qiáng)效的具有適于作為人類(lèi)藥用制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征的低分子量的CB1調(diào)節(jié)劑。
在US專(zhuān)利中4,973,587、5,013,837，5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、6,355,631、6,479,479和PCT公開(kāi)WO97/29079、98/37061、99/02499、00/10967、00/10968、01/58869、01/64632、01/64633、01/64634、01/70700、02/076949、03/026647、03/026648、03/027069、03/027076、03/027114和03/077847中公開(kāi)了其它大麻素受體調(diào)節(jié)化合物。WO 04/087880直接涉及抗糖尿病的萘啶酮化合物。
本發(fā)明的化合物為大麻素-1(CB1)受體調(diào)節(jié)劑，用于治療、預(yù)防和抑制CB1受體介導(dǎo)的疾病。特別的，本發(fā)明的化合物為CB1受體的拮抗劑或反相激動(dòng)劑。本發(fā)明涉及這些調(diào)節(jié)CB1受體的化合物的應(yīng)用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具式I通式的新型取代萘啶酮衍生物及其藥學(xué)可接受鹽 它們?yōu)榇舐樗?1(CB1)受體拮抗劑和/或反相激動(dòng)劑，用于治療、預(yù)防或抑制CB1受體介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明涉及這種新型化合物選擇性拮抗CB1受體的應(yīng)用。同樣地，本發(fā)明化合物用作治療下列疾病的中樞作用藥物精神病、記憶缺失、認(rèn)知障礙、偏頭痛、神經(jīng)病、炎癥性神經(jīng)失調(diào)包括多發(fā)性硬化和吉蘭-巴雷(Guillain-Barre)綜合征和病毒性腦炎的炎癥性后遺癥、腦血管意外和頭部創(chuàng)傷、焦慮癥、應(yīng)激、癲癇、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙和精神分裂癥。該化合物還用于治療物質(zhì)濫用病癥，尤其是阿片制劑、酒精、大麻和尼古丁，包括戒煙(smoking cessation)。該化合物還用于治療肥胖癥或與過(guò)量進(jìn)食相關(guān)的進(jìn)食障礙和與其相關(guān)的并發(fā)癥，包括左心室肥大，也用于治療其他哺乳動(dòng)物的肥胖癥，所述哺乳動(dòng)物包括寵物如狗和貓。該化合物還用于治療便秘和慢性假性腸梗塞。該化合物還用于治療肝硬化。該化合物還用于治療哮喘。
本發(fā)明還涉及這些病癥的治療方法，以及本發(fā)明的化合物制備用于治療這些病癥的藥物的用途。本發(fā)明還涉及通過(guò)聯(lián)用式I的化合物和其他當(dāng)前可用的藥物治療這些病癥。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物之一作為有效成分的藥物制劑。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受鹽由結(jié)構(gòu)式I代表 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-C(O)R7、-ORd、-NR5R6、-S(O)mR7、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基；其中烷基、烯基和炔基部分任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；或R1與R2一起形成包含0、1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，其中所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)或兩個(gè)不飽和度。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、-CN、-C(O)R7、-ORd、-NR5R6、-S(O)2R7、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基；其中烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；或R1與R2一起形成包含1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，其中所述雜原子獨(dú)立選自氮和氧；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R1選自氫、鹵素、C1-4烷基、-CN、-C(O)R7、-ORd、-NR5R6和環(huán)雜烴基；其中其中烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，環(huán)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立選自Rb和氧代的取代基取代；或R1與R2一起形成包含1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，其中所述雜原子獨(dú)立選自氮和氧；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R1選自氫；鹵素；C1-3烷基，未被取代的或被羥基或甲氧基取代；-CN；甲氧基羰基-；甲基羰基-；異丙基氧基-羰基-；溴甲基羰基-；-C(O)NH2；甲氧基；-NR5R6，其中R5為甲基，R6為C1-3烷基或R5和R6與連接它們的氮一起形成5-元環(huán)雜烴基環(huán)；和環(huán)雜烴基；或R1與R2一起形成包含1或2個(gè)獨(dú)立選自氮和氧的雜原子的4-7元環(huán)；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自甲基、異丙基、甲基羰基、芐基、羥基、和氧代的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)有一個(gè)不飽和度。
在該類(lèi)型的另一個(gè)亞型中，R1選自氫；鹵素；C1-3烷基，未被取代的或被羥基或甲氧基取代；-CN；甲氧基羰基-；甲基羰基-；異丙基氧基羰基-；溴甲基羰基-；-C(O)NH2；甲氧基-；-NR5R6，其中R5為甲基，R6為C1-3烷基，或R5和R6與連接它們的氮一起形成5-元環(huán)雜烴基環(huán)；和環(huán)雜烴基；或R1與R2一起形成4-7元取代的雜烷基環(huán)，所述環(huán)選自
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自鹵素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-CN、-C(O)R7、-ORd、-NR5R6、-S(O)mR7、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基；其中烷基、烯基和炔基部分任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；或R1和R2一起形成一個(gè)包含0、1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，R1選自鹵素、C1-6烷基、-CN、-C(O)R7、-ORd、-NR5R6、-S(O)2R7、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基；其中烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra取代基取代，環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb取代基取代；或R1和R2一起形成一個(gè)包含1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮和氧；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R1選自鹵素、C1-4烷基、-CN、-C(O)R7、-ORd、-NR5R6和環(huán)雜烴基；其中烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，環(huán)雜烴基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；或R1和R2一起形成一個(gè)包含1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮和氧；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R1選自鹵素；C1-3烷基，未被取代的或被羥基或甲氧基取代；-CN；甲氧基羰基-；甲基羰基-；異丙基氧基羰基-；溴甲基羰基-；-C(O)NH2；甲氧基；-NR5R6，其中R5為甲基，R6為C1-3烷基，或R5和R6與連接它們的氮一起形成5-元環(huán)雜烴基環(huán)；和環(huán)雜烴基；或R1與R2一起形成包含1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，其中所述雜原子獨(dú)立選自氮和氧；在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自甲基、異丙基、甲基羰基、芐基、羥基、和氧代的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)有一個(gè)不飽和度。
在該類(lèi)型的另一個(gè)亞型中，R1選自鹵素；C1-3烷基，未被取代的或被羥基或甲氧基；-CN；甲氧基羰基-；甲基羰基-；異丙基氧基羰基-；溴甲基羰基-；-C(O)NH2；甲氧基-；-NR5R6取代，其中R5為甲基，R6為C1-3烷基或R5和R6與連接它們的氮一起形成5-元環(huán)雜烴基環(huán)；和環(huán)雜烴基；或R1與R2一起形成4-7元取代的雜烷基環(huán)，所述環(huán)選自 在再另一個(gè)該類(lèi)型的亞型中，R1選自-C(O)CH3、-CH(OH)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(OCH3)(CH3)、-C(O)-OCH3、-C(O)OCH(CH3)2、-CN、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-Cl、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)和吡咯烷基。
在又另一個(gè)亞型中，R1選自-C(O)CH3、-CH3、-OCH3和-Cl。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、-NR5R6、-COR7、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、芳基C1-6烷基-、芳基C2-6烯基-、雜芳基、雜芳基C1-6烷基-、雜芳基C2-6烯基-、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基和-ORd；其中烷基、烯基和炔基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra取代基取代；芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb取代基取代；所述環(huán)烷基和環(huán)雜烴基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb和氧代的取代基取代；或R2和R1一起形成一個(gè)包含0、1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)或兩個(gè)不飽和度。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，R2選自氫、-NR5R6、-COR7、C1-6烷基、苯基、吡啶基、環(huán)雜烴基、-ORd；其中烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；苯基和吡啶基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；環(huán)雜烴基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb和氧代的取代基取代；或R2和R1一起形成一個(gè)包含0、1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R2選自-NR5R6和C1-6烷基；其中烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；或R2和R1一起形成一個(gè)包含0、1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
在該類(lèi)型的另一個(gè)亞型中，R2為-NR5R6或C1-6烷基，或R2和R1一起形成一個(gè)包含0、1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
在再另一個(gè)該類(lèi)型的亞型中，R2為-NR5R6或烷基；其中R5選自氫、甲基和甲基羰基-，R6選自氫、甲基芐基、C(＝O)Rc和SO2CH3；或R2和R1一起形成一個(gè)包含0、1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)有一個(gè)不飽和度。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基-、三氟甲基、三氟甲氧基-、鹵素和C3-7環(huán)烷基；其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra取代基取代，所述環(huán)烷基部分為未被取代的或被一至三個(gè)選自Rb和氧代的取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，R3選自氫、C1-4烷基、甲氧基-、三氟甲基、三氟甲氧基-、鹵素和環(huán)丙基；其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Ra取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R3選自氫和甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫和-CH2-R8。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，R4選自氫、C1-5烷基、芐基、吡啶基甲基-、環(huán)烷基-甲基-、環(huán)雜烴基-甲基-；其中烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，所述環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基和吡啶基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6分別獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-4烷基-、雜芳基、雜芳基C1-4烷基-、環(huán)烷基、環(huán)烷基C1-4烷基-、三氟甲基、-C(O)-Rc、-CO2Rc、-C(O)C(O)ORc、-C(O)C(O)NReRf、-S(O)mRc和-C(O)N(Rd)S(O)mRc；其中所述烷基、烯基、炔基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Ra取代基取代，所述環(huán)烷基、雜芳基和芳基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rb取代基取代；
或R5和R6一起形成＝CH-N(Re)(Rf)。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，R5選自氫、C1-6烷基、三氟甲基和甲基羰基-，其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Ra取代基取代；R6分別選自氫、C1-6烷基、苯基、芐基、三氟甲基、-C(O)-Rc、-CO2Rc和-S(O)2CH3；其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Ra取代基取代，所述苯基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rb取代基取代；或R5和R6一起形成＝CH-N(CH3)2。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R5選自氫、甲基和甲基羰基-，R6為氫、C1-3烷基、甲基芐基、-C(＝O)Rc和-SO2CH3，或R5和R6與連接它們的氮一起形成5-元環(huán)雜烴基環(huán)。
在該類(lèi)型的另一個(gè)亞型中，R5選自氫、甲基和甲基羰基-，R6為氫、C1-3烷基、甲基芐基和-C(＝O)Rc，或R5和R6和連接它們的氮一起形成5-元環(huán)雜烴基環(huán)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-10烷基-、環(huán)雜烴基、環(huán)雜烴基-C1-10烷基-、芳基、雜芳基、芳基-C1-10烷基-、雜芳基-C1-10烷基-、-ORe、-NRdRe、-NH(C＝O)ORe和-NRdSO2Re；其中所述烷基、烯基和炔基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，所述環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，R7選自氫、C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基、雜芳基、雜芳基-C1-10烷基-、-ORe、-NRdRe和-NH(C＝O)ORe；其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，所述環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被Rb取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R7選自氫、C1-3烷基、-ORe和-NRdRe；其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代。
在該類(lèi)型的另一個(gè)亞型中，R7選自C1-3烷基，未被取代的或被鹵素、-ORe、和-NRdRe取代；其中Rd選自氫和甲基，Re選自氫和C1-3烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自氫、-(CH2)nOC(O)Re、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-8烷基-、環(huán)雜烴基、環(huán)雜烴基-C1-8烷基-、芳基、雜芳基、芳基-C1-8烷基-和雜芳基-C1-8烷基-；其中所述烷基、烯基和炔基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，所述環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，R8選自氫、-(CH2)nOC(O)Re、C1-6烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基和雜芳基；其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，所述環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，R8選自氫、-(CH2)nOC(O)CH3、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、四氫呋喃基、苯基和吡啶基；其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自-ORe的取代基取代，所述四氫呋喃基、苯基和吡啶基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自O(shè)Re、鹵素、-NReRf、-COCH3、-C(O)OCH3、-CN和C1-3烷基的取代基取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1和Ar2獨(dú)立選自芳基和雜芳基；其中芳基和雜芳基為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，Ar1和Ar2獨(dú)立選自苯基和吡啶基；其中苯基和雜芳基為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，Ar1和Ar2各自為苯基，未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代。
在又另一個(gè)亞型中，Ar1為苯基，所述苯基被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素和甲基的取代基取代。在另一個(gè)亞型中，所述取代基選自氯和甲基。
在又另一個(gè)亞型中，Ar2為苯基，未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代基取代。在另一個(gè)亞型中，所述取代基選自氟和氯。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra獨(dú)立選自-ORe、-NRdS(O)mRc、-NO2、鹵素、-S(O)mRc、-SRe、-S(O)2ORe、-S(O)mNReRf、-NReRf、-O(CReRf)nNReRf、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CO2(CReRnCONReRf、-OC(O)Rc、-CN、-C(O)NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、-OCF3、C3-8環(huán)烷基和環(huán)雜烴基；其中環(huán)烷基和環(huán)雜烴基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，每個(gè)Ra獨(dú)立選自-ORe、-NHS(O)2Rc、NO2、鹵素、-S(O)2Rc、甲硫基、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRf、-NReRf、-O(CH2)nNReRf、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CO2(CH2)nCONReRf、-OC(O)Rc、-CN、-C(O)NReRf、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORe、-NHC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、-OCF3和環(huán)丙基；其中環(huán)丙基為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，每個(gè)Ra獨(dú)立選自-ORe、鹵素、-NReRf、-C(O)Rc、-CO2Rc、-OC(O)Rc、-CN、CF3和-OCF3。
在該類(lèi)型的另一個(gè)亞型中，每個(gè)Ra獨(dú)立選自羥基、甲氧基-、鹵素、甲基羰基-、-CO2Rc、-OC(O)Rc、-CN、CF3和-OCF3。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rb獨(dú)立選自Ra、C1-10烷基、環(huán)烷基C1-4烷基-、環(huán)雜烴基C1-4烷基-、芳基、芳基C1-4烷基-、雜芳基和雜芳基C1-4烷基-；其中環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，每個(gè)Rb獨(dú)立選自Ra、C1-6烷基、環(huán)烷基甲基-、環(huán)雜烴基甲基-、苯基、芐基、吡啶基和吡啶基甲基-；其中環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基和吡啶基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，每個(gè)Rb獨(dú)立選自-ORe、-NHS(O)2Rc、-NO2、鹵素、-S(O)2Rc、甲硫基-、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRf、-NReRf、-O(CH2)nNReRf、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CO2(CH2)nCONReRf、-OC(O)Rc、-CN、-C(O)NReRf、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORe、-NHC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、-CF3、-OCF3、環(huán)丙基、C1-6烷基、環(huán)烷基甲基-、環(huán)雜烴基甲基-、苯基、芐基、吡啶基和吡啶基甲基-；其中環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基和吡啶基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在又另一個(gè)該類(lèi)型的亞型中，每個(gè)Rb獨(dú)立選自-ORe、鹵素、-C(O)Rc、-CO2Rc、-CN、-CF3、-OCF3、C1-6烷基和芐基；其中苯基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rc獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-8全氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-10烷基、環(huán)雜烴基、環(huán)雜烴基-C1-10烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基和-NRdRd；其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分可被一個(gè)或兩個(gè)Rh取代基取代，烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基可在碳或硫原子上被一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，每個(gè)Rc獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、三氟甲基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-甲基-、環(huán)雜烴基、環(huán)雜烴基-甲基-、苯基、吡啶基、芐基、吡啶基甲基-和-NRdRd；其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分可被一個(gè)或兩個(gè)Rh取代基取代，烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基可在碳或硫原子上被一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，每個(gè)Rc獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和-NRdRd；其中每個(gè)烷基部分可被一個(gè)或兩個(gè)選自Rh和氧代的取代基取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rd獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C1-10烷基羰基-、芳基、芳基羰基-、芳基磺?；?和C1-10烷基磺酰基-；其中所述烷基和芳基可未被取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，每個(gè)Rd獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基-、苯基、苯基羰基-、苯基磺?；?和C1-6烷基磺酰基-，其中所述烷基和苯基可未被取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，每個(gè)Rd獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；其中所述烷基可未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該類(lèi)型的另一個(gè)亞型中，每個(gè)Rd獨(dú)立選自氫、甲基和乙基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在每次出現(xiàn)時(shí)，Re和Rf獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、三氟甲基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-10烷基-、環(huán)雜烴基、環(huán)雜烴基-C1-10烷基-、芳基、雜芳基、芳基-C1-10烷基-和雜芳基-C1-10烷基-；或當(dāng)和相同的原子鍵合時(shí)，Re和Rf與連接它們的原子一起形成包含0、1或2個(gè)雜原子的5-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氧、硫和氮；每個(gè)Re和Rf部分可未被取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，在每次出現(xiàn)時(shí)，Re和Rf獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-甲基-、環(huán)雜烴基、環(huán)雜甲基-、苯基、吡啶基、芐基和吡啶基甲基；或當(dāng)和相同的原子鍵合時(shí)，Re和Rf與連接它們的原子一起形成包含0、1或2個(gè)雜原子的5-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氧、硫和氮；每個(gè)Re和Rf部分可未被取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，Re和Rf獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，其中烷基為未被取代的或在碳或氮上被一個(gè)或兩個(gè)選自Rh的取代基取代。
在另一個(gè)亞型中，Re和Rf獨(dú)立選自氫和C1-3烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rh獨(dú)立選自鹵素、C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基C1-4烷基-、雜芳基、雜芳基C1-4烷基-、-ORi、-NRkS(O)mRi、-S(O)mRi、-SRi、-S(O)2ORi、-NRiRi、-O(CRkRk)nNRiRi、-C(O)Ri、-CO2Ri、-CO2(CRkRk)nCONRiRi、-OC(O)Ri、-CN、-C(O)NRiRi、-NRkC(O)Ri、-OC(O)NRiRi、-NRkC(O)ORi、-NRkC(O)NRiRi、-CF3和-OCF3。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，每個(gè)Rh獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基、芐基、吡啶基、吡啶基甲基-、-ORi、-NHS(O)2Ri、-S(O)2Ri、-SRi、-S(O)2ORi、-NRiRi、-O(CH2)nNRiRi、-C(O)Ri、-CO2Ri、-CO2(CH2)nCONR1Ri、-OC(O)Ri、-CN、-C(O)NRiRi、-NHC(O)Ri、-OC(O)NRiRi、-NHC(O)ORi、-NHC(O)NRiRi、-CF3和-OCF3。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，每個(gè)Rh獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷基、羥基、甲氧基-、-NRiRi，其中Ri選自氫和甲基、甲基羰基氧基-、-CF3和-OCF3。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ri獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6全氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-6烷基-、環(huán)雜烴基、環(huán)雜烴基-C1-6烷基-、芳基、雜芳基、芳基-C1-6烷基-和雜芳基-C1-6烷基-；其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、甲氧基、乙酰氧基、鹵素、氰基和三氟甲基；每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基部分可在碳或硫原子上被一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基取代；環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基可被甲基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，每個(gè)Ri獨(dú)立選自氫、C1-3烷基、三氟甲基和環(huán)丙基；其中每個(gè)烷基和環(huán)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自氧代、羥基、甲氧基、乙酰氧基、鹵素、氰基和三氟甲基。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，每個(gè)Ri獨(dú)立選自氫和甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rk獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C1-10烷基羰基-、芳基C1-3烷基和芳基羰基，其中每個(gè)所述烷基和芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自羥基、甲氧基、乙酰氧基、鹵素、三氟甲基、氰基的取代基取代，芳基還可被甲基取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，每個(gè)Rk獨(dú)立選自氫和C1-3烷基，其中烷基可未被取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自羥基、甲氧基、乙酰氧基、鹵素和三氟甲基的取代基取代。
在該類(lèi)型的一個(gè)亞型中，每個(gè)Rk獨(dú)立選自氫和甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，m選自1和2。在本發(fā)明的一個(gè)類(lèi)型中，m為1。在本發(fā)明的另一個(gè)類(lèi)型中，m為2。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，n選自1、2和3。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，n為1。
本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中包括結(jié)構(gòu)式IA的化合物 “烷基”，與其它具有前綴″烷″的基團(tuán)一樣，如烷氧基、烷酰基，是指可為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲、異-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”是指包含至少一個(gè)C-C雙鍵的碳鏈，其可為直鏈或支鏈或其組合。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙稀基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指包含至少一個(gè)C-C三鍵的的碳鏈，其可為直鏈或支鏈或其組合。炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“環(huán)烷基”是指單或二環(huán)或橋環(huán)飽和碳環(huán)，所述環(huán)各自有3-10個(gè)碳原子。該術(shù)語(yǔ)還包括與芳基稠合的單環(huán)，其中連接點(diǎn)在非芳香部分上。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫萘基、十氫萘基、茚滿(mǎn)基等。
“芳基”是指只包含碳原子的單或二環(huán)芳香環(huán)。該術(shù)語(yǔ)還包括與單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)環(huán)雜烴基稠合的芳基，其中連接點(diǎn)在芳香部分上。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、茚滿(mǎn)基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、1，4-苯并二_烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol)-5-基等。優(yōu)選的芳基取代基為苯基。
“雜芳基”是指包含至少一個(gè)雜原子的單或二環(huán)芳香環(huán)，所述雜原子選自N、O和S，其中每個(gè)環(huán)包含5-6個(gè)原子。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、_唑基、_二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、_唑烷基等。該雜芳基環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)碳原子取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基為吡啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、咪唑基和呋喃基。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，雜芳基為吡啶基、吡嗪基和呋喃基。
“環(huán)雜烴基”是指包含至少一個(gè)雜原子的單或二環(huán)或橋環(huán)飽和環(huán)，其中所述雜原子選自N、S和O，每個(gè)所述環(huán)有3-10個(gè)碳原子，其中連接點(diǎn)可為碳或氮。該術(shù)語(yǔ)還指橋環(huán)，也包括與芳基或雜芳基稠和的單環(huán)雜環(huán)，其中連接點(diǎn)非芳香部分上。該術(shù)語(yǔ)還包括部分未飽和的非芳香性單環(huán)，如通過(guò)氮原子相連的2-或4-吡啶酮，或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。所述環(huán)雜烴基環(huán)可在環(huán)碳上和/或環(huán)氮上被取代?！碍h(huán)雜烴基”的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、嗎啉基、二氫異吲哚基、吡喃基、全氫氮雜_基、四氫呋喃基、二_烷基、_烷基、1-硫雜-4-氮雜-環(huán)己烷(硫代嗎啉基)、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基、苯并_嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異噻唑烷基、1，3-二氫-2-苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、六氫噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基、氮雜環(huán)庚基、氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、7-氮雜二環(huán)[2.2.1.]庚基、2，4-氮雜二環(huán)(dizaobicyclo)[2.2.2]辛基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜二環(huán)[3，2.2]壬基、2H-吡咯基、4，4-螺[2，3-二氫苯并噻吩-3，3-基]哌啶基、4，4-螺[二氫吲哚-3，3-基]哌啶基等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)雜烴基為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、嗎啉基、1-硫雜-4-氮雜-環(huán)己烷(硫代嗎啉基)、異噻唑烷基和氮雜二環(huán)[3.1.0]己基。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
當(dāng)任何變量(如，R1、Rd等)在任何構(gòu)成物中或在式I中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其在每一其它出現(xiàn)時(shí)的定義。同樣，取代基的組合和/或變量只能允許該組合得到穩(wěn)定的化合物。
按照本公開(kāi)通篇使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法，首先描述指定側(cè)鏈的端基部分，然后是指向連接點(diǎn)的鄰近的官能團(tuán)。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相當(dāng)于
在本發(fā)明的化合物的選擇中，本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到所述各種取代基，如R1，R2等，是依照眾所周知的化學(xué)結(jié)構(gòu)的結(jié)合性和穩(wěn)定性原則來(lái)選擇的。
術(shù)語(yǔ)“取代的”應(yīng)該被認(rèn)為是包括被指定的取代基多種程度的取代。其中多重取代部分為公開(kāi)的或要求保護(hù)的，所述取代的化合物可獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)所述公開(kāi)的或要求保護(hù)的取代部分單或多取代。對(duì)于獨(dú)立取代，是指所述取代基(兩個(gè)或多個(gè))可相同或不同。
式I的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此可以外消旋化合物和消旋混合物、單對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單體非對(duì)映體出現(xiàn)。本發(fā)明的意思是包含了式I化合物的所有所述異構(gòu)體形式。
此處所描述的某些化合物包含烯屬雙鍵，除非另有說(shuō)明，其是指包括E和Z幾何異構(gòu)體。
互變異構(gòu)體被定義為質(zhì)子從該化合物的一個(gè)原子到該化合物的另一個(gè)原子發(fā)生快速轉(zhuǎn)移的化合物。此處所描述的某些化合物可作為氫的連接點(diǎn)不同的互變異構(gòu)體存在。這樣的實(shí)例可為酮和其烯醇式即酮烯醇式互變異構(gòu)體。單體互變異構(gòu)體和其混合物一樣包含在式I的化合物中。
式I的化合物可通過(guò)如在合適的溶劑中分步結(jié)晶的方法被分為非對(duì)映異構(gòu)性對(duì)映體對(duì)，所述溶劑如甲醇或乙酸乙酯或其混合物。所獲得的對(duì)映體對(duì)可通過(guò)傳統(tǒng)的方法，如通過(guò)用旋光的胺作為溶解試劑或用手性HPLC柱被分為單體立體異構(gòu)體。
可選擇地，通式I的化合物的任何對(duì)映體都可用旋光純起始原料或已知構(gòu)型的試劑通過(guò)立體定向合成法獲得。
通常優(yōu)選給予本發(fā)明的化合物的對(duì)映體純制劑。外消旋混合物可通過(guò)許多傳統(tǒng)方法的任意一種分離為單一其對(duì)映體。這些方法包括手性色譜法，用手性助劑形成衍生物然后通過(guò)色譜法或結(jié)晶來(lái)分離，以及非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶法。
此外，本發(fā)明化合物的某些晶體形式可作為多晶型物存在，這些都包括在本發(fā)明之內(nèi)。另外，本發(fā)明的化合物可與水或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物。這種溶劑合物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受鹽”是指從藥學(xué)可接受的無(wú)毒堿或酸制得的鹽，所述堿和酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。從無(wú)機(jī)堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價(jià)鐵、二價(jià)鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選的為銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。從藥學(xué)可接受有機(jī)非毒性堿得到的鹽包括以下物質(zhì)的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺，包括自然出現(xiàn)的取代胺，環(huán)狀胺和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙基胺、賴(lài)氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受鹽”還包括所有可接受鹽，如乙酸鹽、乳糖醛酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來(lái)酸鹽、重硫酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、甲基硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、粘酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、克拉維酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二氫氯化物、油酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、硬脂酸鹽、乙醇酰對(duì)氨基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、硫酸鹽、己基間苯二酚鹽、次乙酸鹽、海巴明(hydrabamine)、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、鞣酸鹽、氫氯酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、碘化物、甲苯磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、三乙碘化合物(triethiodide)、乳酸鹽、泛酸鹽(panoate)、戊酸鹽等，其可被用作改變?nèi)芙舛然蛩馓匦缘膭┬突蚩杀挥糜诔志冕屗幓蚯八幹苿┲小?br> 需要了解的是，如此處所用，提到的式I化合物是指也包括藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的化合物為CB1受體調(diào)節(jié)劑。尤其是，結(jié)構(gòu)式I的化合物為CB1受體的拮抗劑或反相激動(dòng)劑。
“激動(dòng)劑”是與受體鍵合并模擬內(nèi)源性調(diào)節(jié)化合物效應(yīng)的化合物(激素、神經(jīng)遞質(zhì)或合成的化合物)，所述效應(yīng)如收縮、舒張、分泌、酶活性改變等。“拮抗劑”是沒(méi)有內(nèi)在調(diào)節(jié)活性的化合物，其通過(guò)阻礙與內(nèi)源性激動(dòng)劑結(jié)合或抑制激動(dòng)劑的作用產(chǎn)生效應(yīng)?！胺聪嗉?dòng)劑”是作用于特定受體但產(chǎn)生的效應(yīng)與該受體激動(dòng)劑產(chǎn)生的效應(yīng)相反的化合物。
本發(fā)明的化合物為CB1受體調(diào)節(jié)劑，因此可作為中樞作用藥物用于治療精神病、記憶缺失、認(rèn)知障礙、偏頭痛、神經(jīng)病包括多發(fā)性硬化和吉蘭-巴雷綜合征和病毒性腦炎的炎癥性后遺癥的炎癥性神經(jīng)失調(diào)、腦血管意外和頭部創(chuàng)傷、焦慮癥、應(yīng)激、癲癇、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙和精神分裂癥。該化合物還用于治療物質(zhì)濫用病癥，尤其是阿片制劑、酒精、大麻和尼古丁濫用。該化合物還用于治療肥胖癥或過(guò)度進(jìn)食相關(guān)的進(jìn)食障礙及其相關(guān)并發(fā)癥，包括左心室肥大，也用于治療或預(yù)防其它哺乳動(dòng)物的肥胖癥，所述其它哺乳動(dòng)物包括犬科和貓科動(dòng)物。該化合物還用于治療便秘和慢性假性腸梗塞。該化合物還用于治療肝硬化。該化合物還用于治療哮喘。
術(shù)語(yǔ)″給藥″和/或″給予″化合物應(yīng)該被理解為向需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
為了實(shí)踐本方法而給予結(jié)構(gòu)式I的化合物是通過(guò)給予需要這種治療或預(yù)防的患者有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物實(shí)現(xiàn)的。根據(jù)本發(fā)明的方法預(yù)防用藥的需要由使用眾所周知的危險(xiǎn)系數(shù)決定。在最終的分析中，化合物的個(gè)體有效量由負(fù)責(zé)本病例的醫(yī)生決定，但取決于各種因素，如所治療的確切疾病、疾病的嚴(yán)重性以及患者患的其它疾病或病征，患者同時(shí)需要的其它藥物和治療的給藥方式的選擇，以及醫(yī)生判斷的其它因素。
本發(fā)明化合物在這些疾病或病癥的有用性可由文獻(xiàn)中報(bào)道的動(dòng)物疾病模型來(lái)證明。下面即所述動(dòng)物疾病模型的實(shí)例a)大鼠進(jìn)食抑制和相關(guān)的體重減輕(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)減少絨猴甜食的攝取(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)減少小鼠蔗糖和乙醇的攝取(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)增加大鼠運(yùn)動(dòng)和位置訓(xùn)練(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol2000，15125-30)；e)小鼠本能的自發(fā)活動(dòng)(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)減少小鼠鴉片自我給藥(Sci.1999，283，401-404)；g)綿羊支氣管高反應(yīng)性和豚鼠作為各種階段的哮喘的模型(例如，seeW.M.Abraham et al.，″α4-Integrins mediate antigen-induced latebronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep.″J.Clin.Invest.93，776(1993)and A.A.Y.Milne and P.P.Piper，″Roleof VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchialhyperresponsiveness in the guinea-pig.″Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)血管擴(kuò)張狀態(tài)在用四氯化碳誘導(dǎo)的晚期肝硬化中的介導(dǎo)作用(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)；i)阿米替林誘導(dǎo)的短尾猴便秘對(duì)輕瀉藥評(píng)估的益處(Biol.Pharm.Bulletin(Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)兒科慢性假性腸梗塞的神經(jīng)病理學(xué)和兒科慢性假性腸梗塞相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)的動(dòng)物模型(Journal ofPathology(England)，2001，194(3)，277-88)。
當(dāng)然，式I化合物的預(yù)防或治療劑量的大小隨所治療病征的嚴(yán)重性和特定的式I化合物及其給藥方式而變化。它還依照年齡、體重和患者個(gè)體反應(yīng)而變化。一般來(lái)說(shuō)，日劑量范圍在約0.001mg-100mg每公斤哺乳動(dòng)物體重，在一個(gè)實(shí)施方案中，該范圍是約0.01mg-50mg每公斤，在另一個(gè)實(shí)施方案中，該范圍是約0.1mg-10mg每公斤，其中每個(gè)劑量都可單次或分次給藥。另一方面，在某些病例中，也可根據(jù)需要使用超出本限制的劑量。
使用靜脈給藥的組合物時(shí)，合適的劑量范圍為約0.001mg-100mg，在一個(gè)實(shí)施方案中為約0.01mg-50mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中為約0.1mg-10mg式I的化合物每公斤體重每天。
在使用口服組合物的情況下，合適的劑量范圍為，如約0.01mg-1000mg式I的化合物每天，在一個(gè)實(shí)施方案中，該范圍為約0.1mg-10mg每天。在口服給藥時(shí)，該組合物優(yōu)選為包含0.01-1000mg活性成分的片劑，為根據(jù)所治療患者的癥狀而調(diào)節(jié)劑量，所述劑量如0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000mg。
眼睛給藥的眼用制劑包含0.001-1％重量百分比的式I的化合物的溶液或混懸液。
本發(fā)明的另一方面提供了包含式I的化合物及其藥學(xué)可接受載體的藥用組合物。術(shù)語(yǔ)“組合物”，如在藥用組合物中，是指包括包含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分(藥學(xué)可接受輔料)的產(chǎn)物，以及任何直接或間接由任何兩種或更多成分組合、復(fù)合或聚合產(chǎn)生的產(chǎn)物，或由一種或多種成分分解產(chǎn)生的產(chǎn)物，或由一種或多種成分的其它類(lèi)型的反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包含由混合的式I化合物、另外的活性成份和藥學(xué)可接受輔料構(gòu)成的任何組合物。
任何合適的給藥途徑都可用于向哺乳動(dòng)物，特別是人或?qū)櫸锶绻坊蜇?，提供有效劑量的本發(fā)明化合物。例如，口腔、直腸、局部、腸胃外、眼睛、肺部、鼻腔等都可被用于給藥。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、乳膏劑、軟膏劑、氣霧劑等。
本發(fā)明的藥用組合物包含式I的化合物或其藥學(xué)可接受鹽作為活性成份，并且也可包含藥學(xué)可接受載體和任選其它治療成份。對(duì)于“藥學(xué)可接受的”，其是指所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中其它成份相容，不會(huì)對(duì)其受者有害。盡管在任何情況下最適合的給藥途徑取決于被治療的病情的性質(zhì)和嚴(yán)重性和活性成份的性質(zhì)，所述組合物包括適于口服、直腸、局部、胃腸外(包括皮下的、肌肉的和靜脈的)，眼睛(眼藥)、肺部(氣霧劑、吸入劑)或鼻腔給藥的組分。它們可很方便地以單位劑量形式存在，并以藥學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。
對(duì)于吸入給藥，本發(fā)明的化合物便于從加壓包裝或噴霧器中以氣霧劑的形式釋放。該化合物也可作為粉末釋放，其可被按配方制造，該粉末組合物可在干粉吸入裝置的幫助下被吸入。優(yōu)選的吸入劑釋藥系統(tǒng)為計(jì)量吸入(MDI)氣霧劑，其可被配制成在合適的推進(jìn)劑如碳氟化合物或烴類(lèi)化合物中的式I的化合物的混懸劑或溶液劑；及干粉吸入氣霧劑，其可被配制成有或沒(méi)有其它賦形劑的式I化合物的干粉。
合適的式I的化合物的局部制劑包括經(jīng)皮給藥裝置、氣霧劑、乳膏劑、溶液劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、撲粉劑等。包含本發(fā)明化合物的局部藥用組合物通常包括約0.005％-5％重量百分比的活性化合物與藥學(xué)可接受載體的混合物。用于本發(fā)明化合物經(jīng)皮給藥的皮膚貼劑包括該領(lǐng)域中技術(shù)人員熟知的貼劑。當(dāng)然，作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的給藥劑型，在給藥過(guò)方案的過(guò)程中應(yīng)該是持續(xù)的而不是間斷的。
在實(shí)際應(yīng)用中，可根據(jù)傳統(tǒng)的藥學(xué)配方技術(shù)，將式I的化合物作為活性成份與藥用載體充分混合。載體可有多種形式，這取決于所需制劑的給藥方式，如口服或腸胃外給藥(包括靜脈注射)。在制備口服劑型的組合物時(shí)，任何通常的藥用介質(zhì)都可使用，例如，水、二醇、油類(lèi)、醇類(lèi)、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等可在制備口服液體制劑的情況下使用，所述口服液體制劑如混懸劑、酏劑和溶液劑；或者如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等這樣的載體在口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑情況下使用，固體口服制劑優(yōu)于液體制劑。由于它們便于服用，因此使用固體藥用載體的片劑和膠囊劑為最具優(yōu)勢(shì)的口服劑型。如果需要，片劑可用標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)包衣。
除上述普通劑型外，式I的化合物也可用U.S.專(zhuān)利Nos.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719中描述控釋方法和/或釋藥裝置給藥。
適于口服的本發(fā)明的藥用組合物可作為分散的單位存在，如膠囊劑(包括定時(shí)釋放和持續(xù)釋放配方)、丸劑、扁囊劑、散劑、顆粒劑或片劑，每個(gè)單位包含預(yù)定量的活性成份；作為粉末或顆?；蜃鳛樗蚍撬后w的溶液或混懸液、水包油乳劑或油包水型液體乳劑存在，如酏劑、酊劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和乳劑。這種組合物可用藥學(xué)的任何方法制備，但所有方法都包括使活性成份與構(gòu)成一種或多種必要成分的載體結(jié)合為一體的步驟。一般而言，組合物通過(guò)將活性成份與液體載體或細(xì)碎的固體載體或與兩者均勻并充分混合制得，然后，如果需要，將產(chǎn)物制成所需的制劑。如通過(guò)加壓或模壓任選與一種或多種助劑制成片劑。壓制片可用合適的機(jī)器壓制自由流動(dòng)形式的活性成份如其粉末或顆粒來(lái)制備，其中活性成份任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑表面活性劑或分散劑混合。模壓的片劑可用合適的機(jī)器模壓惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的化合物粉末混合物制得。最好每個(gè)片劑、扁囊劑或膠囊劑包含0.01-1,000mg，特別是0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1,000mg活性成份，以根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)所需的劑量。
本發(fā)明化合物的另外的合適的給藥方法包括注射，靜脈推注或輸注、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)和局部，封存或不封存。
本發(fā)明的例子為包含任何上述化合物和藥學(xué)可接受載體的藥用組合物。本發(fā)明的例子還有通過(guò)將任何上述化合物和藥學(xué)可接受載體混合制得的藥用組合物。本發(fā)明的示例為制備包含將任何上述化合物與藥學(xué)可接受載體混合的藥用組合物的方法。
所述劑量可以每天一次劑量給藥，或總?cè)談┝糠置咳諆纱巍⑷位蛩拇谓o藥。另外，根據(jù)所選擇服用的個(gè)體化合物的性質(zhì)，可減少給藥次數(shù)，如每周，每?jī)芍?，每月等。?dāng)然，這樣的藥物的劑量將會(huì)相應(yīng)較大。
當(dāng)然，當(dāng)經(jīng)鼻、經(jīng)皮途徑給藥，通過(guò)直腸或陰道栓劑給藥，或通過(guò)連續(xù)的靜脈注射給藥時(shí)，在給藥方案中給藥物量將會(huì)是持續(xù)的而不是間斷的。
下面的實(shí)例為式I化合物的代表性藥物劑型注射混懸液(I.M.)mg/mL 片劑mg/片式I的化合物 10式I的化合物 25甲基纖維素 5.0 微晶纖維素 415吐溫80 0.5 聚維酮 14.0苯甲醇 9.0 預(yù)膠凝淀粉 43.5苯扎氯銨1.0 硬脂酸鎂2.5加注射用水至總體積為1mL 500膠囊劑 mg/膠囊 氣霧劑 每罐式I的化合物 25式I的化合物24mg乳糖粉 573.5 卵磷脂，NF Liq.Conc. 1.2mg硬脂酸鎂 1.5 三氯氟甲烷，NF 4.025g600 二氯二氟甲烷，NF 12.15g式I的化合物可與其它用于治療/預(yù)防/抑制或改善適用式I的化合物的疾病或病癥的藥物聯(lián)合使用。因此，這些其它藥物可同時(shí)或相繼與式I的化合物以通常所用的途徑和劑量給藥。當(dāng)式I的化合物同時(shí)與一種或多種其它藥物一起使用時(shí)，除式I的化合物外還優(yōu)選包含這類(lèi)其它藥物的藥用組合物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括除式I的化合物之外還包含一種或多種其它活性成份的藥用組合物?？膳c式I的化合物聯(lián)合使用的其它活性成份的實(shí)例包括但不限于抗精神病藥物藥、增強(qiáng)認(rèn)知藥、抗-偏頭痛藥、抗-哮喘藥、抗炎藥、抗焦慮藥、抗帕金森病藥、抗癲癇藥、厭食藥、5-羥色胺再攝取抑制劑和其它抗肥胖藥，以及抗糖尿病藥、降脂藥和抗高血壓藥，它們可分開(kāi)或在同一藥用組合物中給藥。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防CB1受體調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予需要該治療或有CB1受體調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者一定量的CB1受體調(diào)節(jié)劑和一定量的一種或多種活性成份，使其共同發(fā)揮有效緩解作用。
另一方面，本發(fā)明提供了包含CB1受體調(diào)節(jié)劑和一種或多種活性成份和至少一種藥學(xué)可接受載體或輔料的藥用組合物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了CB1受體調(diào)節(jié)劑和一種或多種活性成分在制備治療或預(yù)防CB1受體調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的疾病的藥物的方法中的用途。在本發(fā)明的另一個(gè)或可選擇的方面，提供了包含CB1受體調(diào)節(jié)劑和一種或多種活性成份作為聯(lián)合制劑的產(chǎn)物，以同時(shí)，分開(kāi)或相繼使用來(lái)治療或預(yù)防CB1受體調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的疾病。例如，這種聯(lián)合制劑可為雙包裝形式。
需要了解的是，為了治療或預(yù)防進(jìn)食障礙，包括肥胖、神經(jīng)性貪食和強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙，本發(fā)明的化合物可與其它厭食藥合用。
本發(fā)明的化合物還提供了治療或預(yù)防進(jìn)食障礙的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者一定量的本發(fā)明的化合物和一定量的厭食藥，使其共同發(fā)揮有效緩解作用。
與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的合適的厭食藥包括但不限于，阿米雷司、胺非氯醛、苯丙胺、芐非他明、氯苯丁胺、氯芐雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、環(huán)己異丙甲胺、右芬氟拉明、右旋苯丙胺、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇、N-乙基苯丙胺、芬布酯、芬氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋甲苯丙胺、左苯丙胺、左芬氟拉明、馬吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、去氧麻黃堿、去甲偽麻黃堿、噴托雷司、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、苯丙醇胺、匹西雷司和西布曲明；及其藥學(xué)可接受鹽。
一種特別適合的厭食藥的類(lèi)型為鹵化的苯丙胺衍生物，所述衍生物包括氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、匹西雷司和西布曲明；及其藥學(xué)可接受鹽。
與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的特別優(yōu)選的鹵化苯丙胺衍生物包括芬氟拉明和右芬氟拉明，及其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防肥胖癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者一定量的本發(fā)明的化合物和一定量的另一種用于治療肥胖和肥胖相關(guān)病癥的藥物，使其共同發(fā)揮有效緩解作用。
與本發(fā)明聯(lián)合使用的合適的藥物包括但不限于(a)抗糖尿病藥，如(1)PPARγ激動(dòng)劑如格列酮類(lèi)(例如環(huán)格列酮；達(dá)格列酮；恩格列酮；伊格列酮(isaglitazone)(MCC-555)；匹格列酮；羅格列酮；曲格列酮；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD和GW-0207、LG-100641和LY-300512等，及在WO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685、03/027112、03/035602、03/048130、03/055867等中公開(kāi)的化合物；(2)雙胍類(lèi)如丁福明；二甲雙胍；和苯乙雙胍等；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，如ISIS 113715和在WO 03/032916、WO 03/032982、WO 03/041729、WO 03/055883中公開(kāi)的化合物；(4)磺酰脲類(lèi)如醋酸己脲；氯磺丙脲；氯磺丙脲；格列本脲；格列吡嗪；格列本脲；格列美脲；格列齊特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲和甲苯磺丁脲等；(5)氯茴苯酸類(lèi)如瑞格列奈和那格列奈等；(6)α葡萄糖苷水解酶抑制劑，如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普那米星-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25，637；MDL-73，945和MOR 14等；(7)α-淀粉酶抑制劑，如淀粉酶抑肽、trestatin和A1-3688等；(8)促胰島素分泌類(lèi)，如利諾格列和A-4166等；(9)脂肪酸氧化抑制劑，如氯莫克舍和乙莫克舍等；(10)A2拮抗劑如咪格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生；earoxan和氟洛克生等；(11)胰島素或胰島素模擬物，如biota、LP-100、novarapid、地特胰島素、賴(lài)脯胰島素、胰島素glargine、鋅胰島素混懸液(緩慢和超緩慢作用的)；Lys-Pro胰島素、GLP-1(73-7)(胰島素調(diào)理素)和GLP-1(7-36)-NH2)等；(12)非噻唑烷二酮類(lèi)如JT-501和法格立他扎(GW-2570/GI-262579)等；(13)PPARα/γ雙重激動(dòng)劑如BVT-142、CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB219994、muraglitazar和reglitazar(JTT-501)以及在WO 99/16758、WO99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO02/062799、WO 03/004458、WO 03/016265、WO 03/018010、WO03/033481、WO 03/033450、WO 03/033453、WO 03/043985、WO03/053976中公開(kāi)的化合物；和(14)其它胰島素增敏藥物；(15)VPAC2受體激動(dòng)劑；(16)GLK調(diào)節(jié)劑，如在WO 03/015774中公開(kāi)的化合物；(17)類(lèi)維生素A調(diào)節(jié)劑，如在WO 03/000249中公開(kāi)的化合物；(18)GSK 3β/GSK 3抑制劑，如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶和在WO 03/024447、WO 03/037869、WO 03/037877、WO03/037891、WO 03/068773、EP 1295884、EP 1295885等中公開(kāi)的化合物；(19)糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制劑，如在WO 03/037864中公開(kāi)的化合物；(20)ATP消耗促進(jìn)劑，如在WO 03/007990中公開(kāi)的化合物；(21)TRB3抑制劑；(22)香草素受體配體，如在WO 03/049702中公開(kāi)的化合物；(23)降血糖劑，如在WO 03/015781、WO 03/040114中公開(kāi)的化合物；(24)糖原合酶激酶3抑制劑，如WO 99/51225和US 20030134890；和WO 01/24786、WO 03/059870中公開(kāi)的劑；(26)胰島素-應(yīng)答性DNA結(jié)合蛋白-1(IRDBP-1)，如在WO 03/057827中公開(kāi)的化合物等；(27)腺苷A2拮抗劑，如在WO 03/035639、WO03/035640等中公開(kāi)的化合物；和(b)降脂劑如(1)膽汁酸多價(jià)螯合劑考來(lái)烯胺、考來(lái)維侖(colesevelem)、考來(lái)替泊、交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；降脂樹(shù)脂2號(hào)(Colestid)_；LoCholest_和消膽胺(Questran)_等；(2)HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、利伐斯的明、羅蘇伐他汀、辛伐他汀和ZD-4522等，以及在WO 03/033481中公開(kāi)的化合物，特別是辛伐他汀；(3)HMG-CoA合成酶抑制劑；(4)膽固醇吸收抑制劑，如stanol esters、β谷固醇、甾醇苷如替奎安；和氮雜環(huán)丁酮類(lèi)(azetidinones)如依澤替米貝等；(5)?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，如阿伐麥布、eflucimibe、KY505、SMP797等；(6)CETP抑制劑，如JTT 705、torcetrapib、CP 532、632、BAY63-2149、SC 591、SC 795等；(7)角鯊烯合成酶抑制劑；(8)抗氧化劑，如普羅布考等；(9)PPARα激動(dòng)劑，如芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特、gemcabene和吉非貝齊、GW 7647、BM 170744、LY518674；以及其它fibric acid衍生物，如Atromid_、Lopid_和Tricor_)和在WO 03033456、WO 03/033481、WO 03/043997、WO 03/048116、WO03/053974、WO 03/059864、WO 03/05875等中公開(kāi)的化合物；(10)FXR受體調(diào)節(jié)劑，如GW 4064、SR 103912等；(11)LXR受體調(diào)節(jié)劑，如GW 3965、T9013137和XTC0179628以及在US 20030125357、WO 03/045382、WO 03/053352、WO 03/059874等中公開(kāi)的化合物；(12)脂蛋白合成抑制劑，如煙酸；(13)腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；(14)PPARδ部分激動(dòng)劑，如在WO 03/024395中公開(kāi)的化合物；(15)膽汁酸重吸收抑制劑，如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等；(16)PEARδ激動(dòng)劑，如GW 501516和GW 590735等，如在WO97/28149、WO 01/79197、WO 02/14291、WO 02/46154、WO02/46176、WO 02/076957、WO 03/016291、WO 03/033493中公開(kāi)的化合物；(17)甘油三酯合成抑制劑；(18)甘油三酯微粒轉(zhuǎn)運(yùn)(MTTP)抑制劑，如inplitapide、LAB687和CP346086等；(19)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑；(20)角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；(21)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導(dǎo)劑；(22)血小板聚集抑制劑；(23)5-LO或FLAP抑制劑；和(24)煙酸受體激動(dòng)劑；(25)PPAR調(diào)節(jié)劑，如在WO 99/07357、WO 99/11255、WO9912534、WO 99/15520、WO 99/46232、WO 00/12491、WO 00/23442、WO 00/236331、WO 00/236332、WO 00/218355、WO 00/238553、WO 01/25181、WO 01/79150、WO 02/79162、WO 02/100403、WO02/102780、WO 02/081428、WO 03/016265、WO 03/033453、WO03/042194、WO 03/043997、WO 03/066581等中公開(kāi)的化合物；(26)煙酸-結(jié)合鉻，如在WO 03/039535中公開(kāi)的化合物；(27)取代的酸衍生物，如在WO 03/040114中公開(kāi)的化合物；(28)載脂蛋白B抑制劑，如在WO 02/090347、WO 02/28835、WO 03/045921、WO 03/047575中公開(kāi)化合物；(29)Xa因子調(diào)節(jié)劑，如在WO 03/047517、WO03/047520、WO 03/048081中公開(kāi)化合物；和(c)抗-高血壓劑，如(1)利尿藥，如噻嗪類(lèi)，包括氯噻酮、氯噻嗪、雙氯非那胺、氫氟噻嗪、吲達(dá)帕胺和氫氯噻嗪；袢利尿劑，如布美他尼、依地尼酸、呋塞米和托塞米；留鉀劑(potassium sparingagents)，如阿米洛利和氨苯蝶啶；和醛固酮拮抗劑，如螺內(nèi)酯、依匹唑等；(2)β-腎上腺素能阻斷劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、metaprolol、納多洛爾、奈必洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、萘氧丙醇安、索他洛爾、特他洛爾、替利洛爾和噻嗎洛爾等；(3)鈣通道阻滯劑，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、阿折地平、貝尼地平、芐普地爾、cinaldipine、氯維地平、地爾硫_、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來(lái)米地平、樂(lè)卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平和維拉帕米等；(4)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如貝那普利；卡托普利；西拉普利；地拉普利；依那普利；福辛普利(fosinopril)；依那普利；losinopril；莫昔普利；喹那普利；喹普利拉；雷米普利；培哚普利；perindropril；quanipril；螺普利；tenocapril；群多普利和佐芬普利等；(5)中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑，如奧馬曲拉、cadoxatril和依卡曲爾、福辛普利、sampatrilat、AVE7688、ER4030等；(6)內(nèi)皮素拮抗劑，如替唑生坦、A308165、和YM62899等；(7)血管擴(kuò)張劑，如肼屈嗪、可樂(lè)定、米諾地爾和煙醇(nicotinyl alcohol)等；(8)血管緊張素II受體拮抗劑，如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦和EXP-3137、FI6828K和RNH6270等；(9)α/β腎上腺素能神經(jīng)阻斷劑，如尼普地洛、阿羅洛爾和氨磺洛爾等；(10)α1阻滯劑，如特拉唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP164和XEN010等；(11)α2激動(dòng)劑，如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定、替扎尼定和guanobenz等；和(12)醛固酮抑制劑等；(13)血管生成素-2結(jié)合劑，如在WO 03/030833中公開(kāi)的化合物，和(d)抗-肥胖劑，如(1)5HT(5-羥色胺)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，如帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙米嗪，以及在WO 03/00663中公開(kāi)的化合物；(2)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，如GW 320659、despiramine、他舒普侖和諾米芬辛；(3)CB1(大麻素-1受體)拮抗劑/反相激動(dòng)劑，如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(SanofiSynthelabo)、BAY 65-2520(Bayer)和SLV 319(Solvay)，以及在US專(zhuān)利Nos.4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、5,624,941、6,028,084和6,509367；及WO 96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO 98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO 01/09120、WO 01/58869、WO 01/64632、WO01/64633、WO 01/64634、WO 01/70700、WO 01/96330、WO02/076949、WO 03/006007、WO 03/007887、WO 03/020217、WO03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、WO 03/027076、WO03/027114、WO 03/037332、WO 03/040107、WO 03/042174、WO03/51850、WO 03/051851、WO 03/063781、WO03/077847、WO03/086940、WO 03/084943；和US 6,509,367、EPO No.EP-658546中公開(kāi)的化合物；(4)ghrelin拮抗劑，如在WO 01/87335和WO02/08250中公開(kāi)的化合物；(5)H3(組胺H3)拮抗劑/反相激動(dòng)劑，如噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和A331440，及在WO 02/15905中公開(kāi)的化合物；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯類(lèi)(Kiec-Kononowicz，K.et al.，Pharmazie，55349-55(2000))、包含哌啶的組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.etal.，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯甲酮衍生物及相關(guān)化合物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯類(lèi)(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem..433335-43(2000))和組胺H受體調(diào)節(jié)劑，如在US 2003/0134835、US 6,316,475、WO02/074758、WO 02/40461、WO 03/024928、WO 03/024929、WO03/031432、WO 03/044059、WO 03/059341、WO 03/066604中公開(kāi)的化合物；(6)黑素濃縮激素(melanin-concentrating hormone)1受體(MCH1R)拮抗劑，如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)和在WO01/21169、WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO 02/04433、WO02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO 03/004027、WO03/13574、WO 03/15769、WO 03/028641、WO 03/035624、WO03/033476、WO 03/033480、WO 03/35055、WO 03/035624、WO03/045313、WO 03/045920、WO 03/047568、WO 03/045918、WO03/059289、WO 03/060475；US 6,569,861和日本專(zhuān)利申請(qǐng)Nos.JP13226269和JP 1437059中公開(kāi)的化合物；(7)MCH2R(黑素濃縮激素2R)激動(dòng)劑/拮抗劑；(8)NPY1(神經(jīng)肽Y Y1)拮抗劑，如BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A；以及在U.S.專(zhuān)利No.6,001,836；和WO 96/14307、WO 01/23387、WO99/51600、WO 01/23389、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173、WO 01/89528、WO 03/062209等中公開(kāi)的化合物；(9)NPY5(神經(jīng)肽Y Y5)拮抗劑，如152，804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X；FR 235、208；FR226928、FR 240662、FR252384；1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、和H409/22；和在U.S.專(zhuān)利Nos.6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395和6,340,683；歐洲專(zhuān)利Nos.EP-01010691、EP-01044970、EP1306085；和PCT公開(kāi)Nos.WO 97/19682、WO 97/20820、WO97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO 00/64880、WO00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO01/23388、WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO02/49648、WO 02/051806、WO 02/094789、WO 03/009845、WO03/014083、WO 03/022849、WO 03/028726、WO 03/059905、WO03/066055；和Norman et al.，J.Med.Chem.434288-4312(2000)中公開(kāi)的化合物；(10)瘦素，如重組人類(lèi)瘦素(PEG-OB，Hoffman LaRoche)和重組甲二磺酰人類(lèi)瘦素(Amgen)；(11)瘦素衍生物，如在專(zhuān)利Nos.5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和WO 96/23513；WO 96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516；WO 96/23517；WO96/23518；WO 96/23519；和WO 96/23520中公開(kāi)的物質(zhì)；(12)阿片樣物質(zhì)拮抗劑，如納美芬(Revex_)、3-甲氧基納屈酮、納洛酮和納屈酮；及在WO 00/21509，WO 03/064375中公開(kāi)的化合物；(13)苯基二氫喹唑啉拮抗劑，如SB-334867-A；和在WO 99/09024、WO99/58533、WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/44172、WO 02/51232、WO 02/51838、WO 02/089800、WO 02/090355、WO 03/023561、WO03/032991、WO 03/037847、WO 03/041711中公開(kāi)的化合物；(14)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動(dòng)劑；(15)CCK-A(促胰酶素-A)激動(dòng)劑，如AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131，及在US 5,739,106中公開(kāi)的化合物；(16)CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)，如GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(SanofiSynthelabo)；butabindide；和PD170，292、PD 149164(Pfizer)；(17)CNTF衍生物，如axokine(Regeneron)；和在WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中公開(kāi)的化合物；(18)GHS(促生長(zhǎng)素分泌受體)激動(dòng)劑，如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424、391、L-692、429和L-163，255，和在U.S.專(zhuān)利No.6358951、U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)Nos.2002/049196和2002/022637；和WO 01/56592和WO02/32888中公開(kāi)的化合物；(19)SHT2c(5-羥色胺受體2c)調(diào)節(jié)劑，如BVT933、DPCA37215、IK264；PNU 22394；WAY161503、R-1065和YM 348；以及在U.S.專(zhuān)利No.3,914,250；和WO 01/66548、WO02/10169、WO 02/36596、WO 02/40456和WO 02/40457、WO02/44152、WO 02/48124、WO 02/51844、WO 03/033479、WO03/057161、WO 03/057213、WO 03/057673、WO 03/057674、WO03/0153576等中公開(kāi)的化合物；(20)Mc3r(黑皮質(zhì)素3受體)激動(dòng)劑；(21)Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動(dòng)劑，如CHIR86036(Chiron)；ME-10142、ME-10145和HS-131(Melacure)，及在WO 99/64002、WO00/74679、WO 01/991752、WO 01/0125192、WO 01/52880、WO01/74844、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752、WO02/059095、WO 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59119A和在US專(zhuān)利Nos.5,705,515、US 5,451,677；和WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526和WO98/32753、WO 01/74782、WO 02/32897、WO03/014113、WO 03/016276、WO 03/016307、WO 03/024948、WO03/024953、WO 03/035620、WO 03/037881、WO 03/0946、WO03/044016、WO 03/044017、WO 03/059348中公開(kāi)的化合物；(29)DGAT1(甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑；(30)DGAT2(甘油二酯酰化轉(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(31)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑，如淺藍(lán)菌素和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，如茶堿、己酮可可堿、扎普司特、昔多芬、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、西洛酰胺和西洛司特及在WO 03/037432、WO 03/037899中描述的化合物；(33)甲狀腺激素β激動(dòng)劑，如KB-2611(KaroBioBMS)和在WO 02/15845；和日本專(zhuān)利申請(qǐng)No.JP 2000256190中公開(kāi)的化合物；(34)UCP-1(解偶聯(lián)蛋白1)、2或3激活劑，如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙稀基]苯甲酸(TTNPB)和視黃酸；及在WO 99/00123中公開(kāi)的化合物；(35)?；?雌激素類(lèi)，如油?；?雌酮，其公開(kāi)于delMar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9202-9(2001)；(36)糖皮質(zhì)激素拮抗劑；(37)11β HSD-1(11-β羥基類(lèi)固醇脫氫酶類(lèi)型1)抑制劑，如BVT 3498、BVT 2733、3-(1-金剛烷基(adamantyl))-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1，2，4-三唑、3-(1-金剛烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-金剛烷基(adamantanyl)-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氫-1，2，4-三唑并[4，3-a][11]輪烯，及在WO 01/90091、WO 01/90090、WO01/90092、WO 02/072084、WO 03/043999、WO 03/044000、WO03/044009、WO 03/065983等中公開(kāi)的化合物；(38)SCD-1(硬脂酰-輔酶A去飽和酶-1)抑制劑；(39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，如異亮氨酸噻唑烷、纈氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444；和在WO 01/35988、WO 01/62266、WO02/083128、WO 02/062764、WO 03/000180、WO 03/000181、WO03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO03/002593、WO 03/004498、WO 03/004496、WO 03/017936、WO03/024942、WO 03/024965、WO 03/033524、WO 03/035057、WO03/03567、WO 03/037327、WO 03/055881、WO 03/057144、WO03/057200、WO 03/057666、WO 03/068748、WO 03/06757和EP 1258476中公開(kāi)的化合物；(40)脂肪酶抑制劑，如tetrahydrolipstatin(奧利司他/賽尼可_)、Triton WR1339、RHC80267、lipstatin、茶葉皂苷和二乙基傘形酮基磷酸酯(diethylumbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactone A、ebelactone B、ATL-962和RHC 80267，及在WO 01/77094和U.S.專(zhuān)利Nos.4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438和4,242,453中公開(kāi)的化合物；(41)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；(42)二甲酸酯(dicarboxylate)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；(43)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；和(44)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；(45)厭食二環(huán)化合物，如1426(Aventis)和1954(Aventis)，及在WO 00/18749、WO 01/32638、WO 01/62746、WO 01/62747和WO 03/015769中公開(kāi)的化合物；(46)肽YY和PYY激動(dòng)劑，如在WO 03/026591和PYY 3-36中公開(kāi)的化合物；(47)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑，如山楂酸、高根二醇、熊果酸熊果醇、白樺脂酸、白樺脂醇等，及在WO 03/011267中公開(kāi)的化合物；(48)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)劑，如在WO 03/026576中公開(kāi)的化合物；(49)Mc5r(黑皮質(zhì)素5受體)調(diào)節(jié)劑，如在WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、US20030092041中公開(kāi)的化合物；(50)食欲抑制劑，如在WO 03/040107中公開(kāi)的化合物；(51)5HT6受體調(diào)節(jié)劑，如在WO 03/030901、WO03/035061、WO 03/039547等中公開(kāi)的化合物；(52)5HT1a調(diào)節(jié)劑，如在WO 03/031439等中公開(kāi)的化合物；(53)mGluR5調(diào)節(jié)劑，如在WO 03/029210、WO 03/047581、WO 03/048137、WO 03/051315、WO 03/051833、WO 03/053922、WO 03/059904等中公開(kāi)的化合物；(54)5HT拮抗劑，如在WO 03/037871、WO 03/037887等中公開(kāi)的化合物；(55)脂肪重吸收(resporption)抑制劑，如在WO 03/053451等中公開(kāi)的化合物；(56)白細(xì)胞介素-6(IL-6)及其調(diào)節(jié)劑，如在WO03/057237等中公開(kāi)的化合物。
與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用的特異性NPY5拮抗劑包括3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、反式-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[環(huán)己烷-1，1′(3′H)-異苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮雜異-苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[S-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮雜異苯并呋喃-1(3H)，1′-環(huán)己烷]-4′-甲酰胺及其藥學(xué)可接受鹽和酯。
與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用的特異性DP-IV抑制劑選自



及其藥學(xué)可接受鹽。
“肥胖癥”是身體有過(guò)多脂肪的病癥。肥胖癥的操作定義是以體重指數(shù)(BMI)為依據(jù)的，BMI為體重與身高(以米計(jì))的平方的比值(kg/m2)?！胺逝职Y”是指在其它方面健康的患者其體重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的病癥，或有至少一種并存病的患者BMI大于或等于27kg/m2的病癥?！胺逝职Y患者”是指其它方面健康的體重指數(shù)(BMI)大于或等于30kg/m2的患者或有至少一種并存病的BMI大于或等于27kg/m2的患者?！熬叻逝诛L(fēng)險(xiǎn)的患者”是指其它方面健康的體重指數(shù)(BMI)大于25kg/m2小于30kg/m2的患者，或有至少一種并存病的BMI大于25kg/m2小于27kg/m2的患者。
在亞洲，較低體重指數(shù)(BMI)患肥胖相關(guān)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越大。在亞洲國(guó)家，包括日本，“肥胖癥”是指至少具有一種需要減肥或通過(guò)減肥可改善的肥胖誘導(dǎo)的或肥胖相關(guān)性并存病，且BMI大于或等于25kg/m2的病癥。在亞洲國(guó)家，包括日本，“肥胖癥患者”是指至少具有一種需要減肥或通過(guò)減肥可改善的肥胖誘導(dǎo)的或肥胖相關(guān)性并存病，且BMI大于或等于25kg/m2的患者。在亞洲國(guó)家，“具肥胖風(fēng)險(xiǎn)的患者”是指BMI大于23kg/m2小于25kg/m2的患者。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“肥胖癥”包含了上述所有肥胖的定義。
肥胖癥-誘導(dǎo)的或肥胖癥-相關(guān)的并存病包括但不限于，糖尿病、非-胰島素依賴(lài)型糖尿病-2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、受損的空腹葡萄糖(impaired fasting glucose)、胰島素耐藥性綜合征、血脂障礙、高血壓、高尿酸血癥、痛風(fēng)、冠心病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停綜合征、皮克韋坎綜合征、脂肪肝；腦梗塞、腦血栓、短暫性腦缺血發(fā)作、矯形外科病癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、月經(jīng)病和不育癥。特別是，并存病包括高血壓、高脂血癥、血脂障礙、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病和其它肥胖相關(guān)病癥。
“治療”(肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病)是指給予肥胖者本發(fā)明化合物降低或保持其體重。治療的一種結(jié)果為相對(duì)于給予本發(fā)明的化合物之前可立即降低肥胖者的體重。治療的另一種結(jié)果為可防止體重反彈到節(jié)食、運(yùn)動(dòng)或藥物治療減重之前的體重。治療的另一種結(jié)果為可降低肥胖相關(guān)性疾病的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性。該治療可適當(dāng)導(dǎo)致患者的進(jìn)食或卡路里攝入減少，包括進(jìn)食總量的減少或食物特定組分如碳水化合物或脂肪的攝入減少；和/或營(yíng)養(yǎng)吸收抑制；和/或代謝率降低抑制；和減肥患者需要的其它情況。該治療還可導(dǎo)致代謝率的變化，如代謝率提高而不是抑制代謝率的降低或除此之外還抑制代謝率的降低；和/或?qū)⒄p肥導(dǎo)致的代謝抗性最小化。
“預(yù)防”(肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病)是指給予有肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者本發(fā)明的化合物降低或保持其體重。預(yù)防的一種結(jié)果為可立即降低有肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者的較之于給予該受試者本發(fā)明的化合物之前的體重。預(yù)防的另一種結(jié)果為可預(yù)防通過(guò)節(jié)食、鍛煉或藥物治療減輕的體重反彈。預(yù)防的另一種結(jié)果為如果在肥胖開(kāi)始之前給予有肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)的患者該治療，可預(yù)防肥胖癥的發(fā)生率。預(yù)防的另一種結(jié)果為如果在肥胖開(kāi)始之前給予有肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)的患者該治療，可降低肥胖相關(guān)性疾病的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性。而且，如果治療用于已開(kāi)始肥胖的患者，這樣的治療可預(yù)防肥胖相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展或惡化，所述相關(guān)性疾病例如但不限于動(dòng)脈硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管疾病、骨性關(guān)節(jié)炎、皮膚病、高血壓、胰島素耐藥性、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和膽石癥。
本文所述的肥胖相關(guān)性疾病為與肥胖關(guān)聯(lián)的、由肥胖引起的或由肥胖導(dǎo)致的疾病。肥胖相關(guān)性疾病的實(shí)例包括暴食或食欲過(guò)盛、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度升高和胰島素耐藥性、血脂障礙、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、乳房癌、前列腺和結(jié)腸癌、骨性關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石癥、膽結(jié)石、心臟病、心律異常和心律不齊(arrythmias)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中風(fēng)、多囊性卵巢病、顱咽管瘤、普拉德-威利綜合征、弗勒利希綜合征、GH-缺陷患者、正常變異身材矮小癥、特納綜合征和其它表現(xiàn)為代謝活動(dòng)降低的病理性病癥或表現(xiàn)為靜息能量消耗減少一定比例的除脂肪外的總重的病癥，如兒童急性成淋巴細(xì)胞性白血病。肥胖相關(guān)性疾病的另外的實(shí)例包括代謝綜合征也叫做X綜合征、胰島素耐藥性綜合征、性和生育功能障礙如不育癥、男性性腺功能減退癥和女性多毛癥、胃腸蠕動(dòng)障礙如肥胖相關(guān)的胃食管反流、呼吸系統(tǒng)病癥如肥胖通氣不足綜合征(皮克韋坎綜合征)、心血管疾病、炎癥如脈管系統(tǒng)炎癥、動(dòng)脈硬化、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、下腰痛、膽囊疾病、痛風(fēng)和腎癌。本發(fā)明的化合物還用于降低肥胖癥次級(jí)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，如降低左心室肥大的風(fēng)險(xiǎn)。
式I的化合物還用于治療或預(yù)防貓和狗的肥胖和肥胖相關(guān)性疾病。同樣，術(shù)語(yǔ)哺乳動(dòng)物包括寵物如貓和狗。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“糖尿病”包括胰島素-依賴(lài)型糖尿病(即，IDDM，也叫做I型糖尿病)和非-胰島素-依賴(lài)型糖尿病(即，NIDDM，也叫做II型糖尿病。I型糖尿病，或胰島素-依賴(lài)型糖尿病，為絕對(duì)缺乏胰島素的結(jié)果，胰島素為調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰島素-不依賴(lài)型糖尿病(即非-胰島素-依賴(lài)型糖尿病)，經(jīng)常表面上胰島素水平正?；蛏踔粮哂谡Ｋ?，似乎是組織無(wú)力對(duì)胰島素作出適當(dāng)?shù)膽?yīng)答的結(jié)果。絕大多數(shù)II型糖尿病患者也肥胖。本發(fā)明的化合物既可用于治療I型糖尿病，也可用于治療II型糖尿病。該化合物對(duì)治療II型糖尿病特別有效。本發(fā)明的化合物也可用于治療和/或預(yù)防妊娠期糖尿病。
需要了解的是，對(duì)于治療和預(yù)防偏頭痛，本發(fā)明的化合物和與其它抗偏頭痛劑合用，如麥角胺或5-HT激動(dòng)劑，特別是舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲普坦。
需要了解的是，對(duì)于治療抑郁癥或焦慮癥，本發(fā)明的化合物可與其它抗抑郁或抗焦慮制劑合用。
合適的抗抑郁劑的類(lèi)型包括去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和非典型的抗抑郁藥。
合適的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑包括叔胺類(lèi)三環(huán)抗抑郁藥和仲胺類(lèi)三環(huán)抗抑郁藥。合適的叔胺類(lèi)三環(huán)抗抑郁藥的實(shí)例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明及其藥學(xué)可接受鹽。合適的仲胺類(lèi)三環(huán)抗抑郁藥的實(shí)例包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林，及其藥學(xué)可接受鹽。
合適的選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、丙米嗪和舍曲林，及其藥學(xué)可接受鹽。
合適的單胺氧化酶抑制劑包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來(lái)吉蘭，及其藥學(xué)可接受鹽。
合適的單胺氧化酶可逆抑制劑包括嗎氯貝胺，及其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明使用的合適的5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑包括文拉法辛和在WO 03/037905中公開(kāi)的化合物，及其藥學(xué)可接受鹽。
合適CRF拮抗劑包括在國(guó)際專(zhuān)利Nos.WO 94/13643、WO94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677說(shuō)明書(shū)中描述的化合物。
更進(jìn)一步，神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑可有利地和本發(fā)明的CB 1受體調(diào)節(jié)劑合用。本發(fā)明中應(yīng)用的NK-1受體拮抗劑在下列專(zhuān)利中被充分描述，如U.S.專(zhuān)利Nos.5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699；歐洲專(zhuān)利公開(kāi)Nos.EP 0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)Nos.WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702、97/49710、98/24438-98/24441、98/24442-98/24445、02/16343和02/16344；和英國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)Nos.2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689。
本發(fā)明應(yīng)用的特定的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑包括()-(2R3R，2S3S)-N-{[2-環(huán)丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)嗎啉；aperpitant；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；R067319；R1124；R1204；SSR146977；SSR240600；T-2328和T2763.；或其藥學(xué)可接受鹽。
合適的非典型抗抑郁藥包括丁氨苯丙酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦，及其藥學(xué)可接受鹽。
合適的抗焦慮藥的類(lèi)型包括地西泮類(lèi)和5-HT1A激動(dòng)劑和拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動(dòng)劑和促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑。
合適的地西泮包括阿普唑侖、氯氮_、氯硝西泮、氯氮_鹽、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮，及其藥學(xué)可接受鹽。
合適的5-HT1A受體激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是5-HT1A受體部分激動(dòng)劑包括，丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，及其藥學(xué)可接受鹽。
合適的促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑包括本文前面所討論的化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)濫用障礙”包括具有或不具有生理性依賴(lài)的藥物依賴(lài)或?yàn)E用。與這些疾病相關(guān)的物質(zhì)為酒精、苯丙胺類(lèi)(或苯丙胺樣物質(zhì))、咖啡因、大麻屬(cannabis)、可卡因、致幻劑、吸入劑、大麻、尼古丁、類(lèi)罌粟堿、苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定-樣化合物)、鎮(zhèn)靜催眠藥或地西泮類(lèi)和其它(或未知的)物質(zhì)和所有上述化合物的組合。
特別地，術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)濫用障礙”包括停藥障礙，如具有或不具有知覺(jué)混亂的戒酒；酒精脫癮性譫妄；安非他明脫癮；可卡因脫癮；尼古丁脫癮；阿片脫癮；鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或抗焦慮藥脫癮；鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或抗焦慮藥脫癮性譫妄；和其它物質(zhì)引起的脫癮癥狀。應(yīng)領(lǐng)會(huì)提到的尼古丁脫癮的治療包括與戒煙相關(guān)的癥狀的治療。
其它“物質(zhì)濫用障礙”包括物質(zhì)-誘導(dǎo)的在脫癮初始期的焦慮障礙；物質(zhì)-誘導(dǎo)的在脫癮初始期的情感障礙；和物質(zhì)-誘導(dǎo)的在脫癮脫癮初始期的睡眠障礙。
特別地，具結(jié)構(gòu)式I的化合物可用于幫助戒煙和治療尼古丁依賴(lài)和尼古丁脫癮。式I的化合物可使尼古丁消費(fèi)者，如吸煙者，全部或部分戒除煙癮。此外，可減輕脫癮癥狀并使通常伴隨放棄吸煙而增加的體重減少部分或全部。用于戒煙時(shí)，式I的化合物可與尼古丁激動(dòng)劑或部分尼古丁激動(dòng)劑，或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，或另外的證明對(duì)幫助戒煙有效的活性成份合用；例如，抗抑郁藥，如丁氨苯丙酮、多慮平或去甲替林；或抗焦慮藥如丁螺環(huán)酮或可樂(lè)定。
在治療躁狂癥時(shí)，應(yīng)領(lǐng)會(huì)傳統(tǒng)的抗精神病藥物與CB1受體調(diào)節(jié)劑的合用可提供增強(qiáng)的治療效果。這種合用預(yù)計(jì)會(huì)使狂躁發(fā)作的治療快速起效，從而使處方有“所需的基礎(chǔ)”。此外，這種合用可降低抗精神病藥物的使用劑量，而不影響其效果，從而使有害副作用的風(fēng)險(xiǎn)最小化。另外這種合用還有一種好處就是，由于CB1受體調(diào)節(jié)劑的作用，可緩解或預(yù)防由抗精神病藥物引起的有害的副作用如急性張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能和震顫。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥物用于制備治療和預(yù)防躁狂癥的藥物的用途。
本發(fā)明的化合物還提供了治療和預(yù)防躁狂癥的方法，所述方法包括給予需要該治療的患者或具發(fā)展為躁狂癥風(fēng)險(xiǎn)的患者一定量的CB1受體調(diào)節(jié)劑和一定量的抗精神病藥物，使其共同發(fā)揮有效緩解作用。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供的組合物包含了CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥物，以及至少一種藥學(xué)可接受載體或輔料。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥物可作為組合制劑同時(shí)、單獨(dú)或相繼用于治療和預(yù)防躁狂癥。例如，這種組合制劑可以雙包裝的形式存在。
因此，在本發(fā)明的另一個(gè)或可選擇的方面，本發(fā)明提供了包含CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥物的聯(lián)合制劑的產(chǎn)品，該產(chǎn)品用于同時(shí)、單獨(dú)或相繼用于治療和預(yù)防躁狂癥。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)在應(yīng)用本發(fā)明的組合物時(shí)，CB1受體調(diào)節(jié)劑和抗精神病藥物可在同一藥學(xué)可接受載體中，因此可同時(shí)服用。它們可在單獨(dú)的藥學(xué)載體中，如傳統(tǒng)的口服劑型，被同時(shí)服用。術(shù)語(yǔ)“聯(lián)用”或“合用”還指其中化合物為單獨(dú)的劑型并相繼服用的情況。因此，作為示例，抗精神病藥物可以片劑形式服用，然后，在合理的時(shí)期內(nèi)，CB1受體調(diào)節(jié)劑可也可以口服劑型形式如片劑或以快速溶解口服劑型服用?！翱焖偃芙饪诜┬汀笔侵敢环N口服遞藥形式，當(dāng)置于患者舌上時(shí)，可在10秒鐘內(nèi)溶解。
CB1受體調(diào)節(jié)劑與抗精神病藥物聯(lián)合用于治療和預(yù)防輕躁狂也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)傳統(tǒng)的抗精神病藥物與CB1受體調(diào)節(jié)劑合用可在治療精神分裂性障礙時(shí)提供加強(qiáng)的效果。這種合用預(yù)計(jì)會(huì)使精神分裂癥的治療快速起效，從而使處方有“所需的基礎(chǔ)”。此外，這種合用可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的劑量，而不影響抗精神病藥物的效果，從而能使有害副作用的風(fēng)險(xiǎn)最小化。另外這種合用還有一種好處就是，由于CB1受體調(diào)節(jié)劑的作用，可降低或預(yù)防由抗精神病藥物引起的有害的副作用如急性張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能和震顫。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“精神分裂性障礙”包括偏執(zhí)狂樣的、分裂的、緊張性精神癥的未分化的和其余的精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；情感分裂性精神障礙；妄想性(精神)障礙；短時(shí)精神障礙；分享性精神障礙；物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙和未另外指明的精神障礙。
其它通常與精神分裂性障礙相關(guān)的病癥包括自我-傷害行為(如Lesch-Nyhan綜合征)和自殺姿態(tài)。
與CB1受體調(diào)節(jié)劑合用的合適的抗精神病藥物包括吩噻嗪類(lèi)、噻噸類(lèi)、雜環(huán)二苯并氮_類(lèi)、丁酰苯類(lèi)、二苯基丁基哌啶和吲哚酮類(lèi)抗精神病藥物。合適的吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥物的實(shí)例包括氯丙嗪、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。合適的噻噸類(lèi)抗精神病藥物的實(shí)例包括氯普噻噸和替沃噻噸。合適的二苯氮_類(lèi)抗精神病藥物的實(shí)例包括氯氮平和氯氮平。一個(gè)丁酰苯類(lèi)抗精神病藥物的實(shí)例為氟哌啶醇。一個(gè)二苯基丁基哌啶抗精神病藥物的實(shí)例為匹莫齊特。一個(gè)吲哚酮類(lèi)抗精神病藥物的實(shí)例為嗎啉吲酮(molindolone)。其它抗精神病藥物包括洛沙平、舒必利和利培酮。應(yīng)領(lǐng)會(huì)當(dāng)與CB1受體調(diào)節(jié)劑合用時(shí)，抗精神病藥物可以為藥學(xué)可接受鹽的形式，例如，氯丙嗪鹽酸鹽、美索達(dá)嗪苯磺酸鹽、硫利達(dá)嗪鹽酸鹽、醋奮乃靜馬來(lái)酸鹽、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟奮乃靜庚酸鹽(flurphenazine enathate)、氟奮乃靜癸酸鹽、三氟拉嗪鹽酸鹽、替沃噻噸鹽酸鹽、氟哌啶醇癸酸鹽、洛沙平琥珀酸鹽和嗎茚酮鹽酸鹽。奮乃靜、氯普噻噸、氯普噻噸、奧氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利培酮通常以非鹽形式使用。
其它類(lèi)型的與CB1受體調(diào)節(jié)劑合用的抗精神病類(lèi)藥物包括多巴胺受體拮抗劑，尤其是D2，D3和D4多巴胺受體拮抗劑和毒蕈堿m1受體激動(dòng)劑。一個(gè)D3多巴胺受體拮抗劑的實(shí)例為化合物PNU-99194A。一個(gè)D4多巴胺受體拮抗劑的實(shí)例為PNU-101387。一個(gè)毒蕈堿m1受體激動(dòng)劑的實(shí)例為諾美林。
另一個(gè)與CB1受體調(diào)節(jié)劑合用的抗精神病藥物的類(lèi)型為5-HT2A受體拮抗劑，其實(shí)例包括MDL100907、SB-247853和法南色林?？膳cCB1受體調(diào)節(jié)劑合用的還有5-羥色胺多巴胺拮抗劑(SDAs)，其被認(rèn)為是結(jié)合了5-HT2A和多巴胺受體拮抗劑的活性，其實(shí)例包括奧氮平和齊拉西酮。
再另外，NK-1受體拮抗劑可有利地與本發(fā)明的CB1受體調(diào)節(jié)劑合用。本發(fā)明應(yīng)用的優(yōu)選的NK-1受體拮抗劑選自前述化合物的類(lèi)型。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)傳統(tǒng)的抗哮喘藥物與CB1受體調(diào)節(jié)劑合用可在治療或預(yù)防哮喘中提供加強(qiáng)的效果，可被用于生產(chǎn)治療或預(yù)防哮喘的藥物。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防哮喘的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者一定量的本發(fā)明的化合物和一定量的抗哮喘藥物，使其共同發(fā)揮有效緩解作用。
與本發(fā)明的化合物合用的合適的抗哮喘藥物包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，如那他珠單抗和在US 5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中描述的化合物；(b)甾體類(lèi)和皮質(zhì)激素類(lèi)，如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)抗組胺類(lèi)(H1-組胺拮抗劑)，如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特酚偽麻片、氯雷他定、地氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、descarboethoxyloratadine等；(d)非甾體類(lèi)抗哮喘藥包括β2-激動(dòng)劑(如特布他林、奧西那林、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素、沙丁胺醇、比托特羅、沙美特羅、腎上腺素和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(如扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106，203)和白三烯生物合成抑制劑(如齊留通和BAY-1005)；(e)抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿拮抗劑(如異丙托溴銨和阿托品)；和(f)趨化因子受體拮抗劑，尤其是CCR-3，如在WO 03/068759等中公開(kāi)的化合物；及其藥學(xué)可接受鹽。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)傳統(tǒng)的抗便秘藥物和CB1受體調(diào)節(jié)劑合用在治療或預(yù)防便秘或慢性假性腸梗塞時(shí)可提供加強(qiáng)的效果，可被用于生產(chǎn)治療或預(yù)防便秘或慢性假性腸梗塞的藥物。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防便秘或慢性假性腸梗塞的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者一定量的本發(fā)明的化合物和一定量的抗便秘藥物，使其共同發(fā)揮有效緩解作用。
合適的與本發(fā)明的化合物合用的抗便秘藥物包括但不限于，滲透劑、輕瀉藥和洗滌劑輕瀉藥(或潤(rùn)濕劑)、膨脹劑和刺激劑；及其藥學(xué)可接受鹽。滲透劑的特別合適的類(lèi)型包括但不限于山梨糖醇、乳果糖、聚乙二醇、鎂、磷酸鹽硫酸鹽；及其藥學(xué)可接受鹽。輕瀉藥和洗滌劑輕瀉藥的特別合適的類(lèi)型包括，但不限于鎂和多庫(kù)酯鈉；及其藥學(xué)可接受鹽。膨脹劑的特別合適的類(lèi)型包括，但不限于歐車(chē)前、甲基纖維素和多羧鈣；及其藥學(xué)可接受鹽。刺激劑的特別合適的類(lèi)型包括，但不限于蒽醌(anthroquinones)和酚酞；及其藥學(xué)可接受鹽。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)抗肝硬化藥物和CB1受體調(diào)節(jié)劑合用在治療或預(yù)防肝硬化時(shí)可提供加強(qiáng)的效果，可被用于生產(chǎn)治療或預(yù)防肝硬化的藥物。
本發(fā)明還提供了治療或迂腐拿過(guò)肝硬化的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者一定量的本發(fā)明的化合物和抗肝硬化藥物，使其共同發(fā)揮有效緩解作用。
合適的與本發(fā)明的化合物合用的抗肝硬化藥物包括但不限于，皮質(zhì)激素、青霉胺、秋水仙素、干擾素-γ、2-酮戊二酸類(lèi)似物、前列腺素類(lèi)似物和其它抗炎藥物和抗代謝藥物，如硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、吲哚美辛、萘普生和6-巰基嘌呤；及其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的治療方法包括通過(guò)給予需要這種治療的患者非毒性治療有效量的本發(fā)明的選擇性對(duì)抗CB1受體的化合物，優(yōu)于其它CB或G-蛋白偶聯(lián)的受體，調(diào)節(jié)CB1受體和治療CB1受體介導(dǎo)的疾病。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指結(jié)構(gòu)式I的化合物能引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類(lèi)的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生探尋，其中包括減輕被治療病癥的癥狀。本發(fā)明的該新型的治療方法用于治療本領(lǐng)域中技術(shù)人員熟知的病癥。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括人類(lèi)和寵物，如狗和貓。
式I化合物對(duì)第二活性成份的重量百分率可變動(dòng)，取決于每種成份的有效劑量。一般來(lái)說(shuō)，會(huì)用每種成份的有效劑量。因此，例如當(dāng)式I的化合物與β-3激動(dòng)劑合用時(shí)，式I的化合物對(duì)β-3激動(dòng)劑的重量百分率范圍一般為約1000∶1-1∶1000，優(yōu)選約200∶1-1∶200。式I的化合物與其它活性成份合用時(shí)一般都在上述的范圍內(nèi)，但在每種情況下，應(yīng)該用每種活性成份的有效劑量。
下面的方案和實(shí)施例中所用的縮寫(xiě)Ac?；?；brine飽和氯化鈉溶液；DMAP4-二甲基氨基吡啶；DMF二甲基-甲酰胺；DMSO二甲基亞砜；EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽；Et乙基；EtOAc乙酸乙酯；g或gm克；h或hr小時(shí)；HOAc乙酸；HOBt1-羥基苯并三唑；HPLC高壓液相色譜法；HPLC/MS高壓液相色譜法/質(zhì)譜；in vacuo旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)；LC-MS或LCMS液相色譜-質(zhì)譜；Me甲基；MeMgBr甲基鎂化溴；mg毫克；MHz兆赫；min分鐘；mL毫升；MPLC中壓液相層析；MS或ms質(zhì)譜；N/A不適用；Ph苯基；rb圓底的；rt或RT室溫；Rt保留時(shí)間；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；TLC薄層色譜法；uL、ul、μL或μl微升；UV紫外；base堿。
下面的反應(yīng)方案的示例方法可用于合成本發(fā)明中描述的結(jié)構(gòu)式I的新型1，8-萘啶-2(1H)-酮。除非另行指出，所有取代基如上所定義。根據(jù)有機(jī)合成文獻(xiàn)中已知的合成轉(zhuǎn)移的幾個(gè)策略可用于制備具式I通式的標(biāo)題化合物。在反應(yīng)方案1中顯示的逆合成的優(yōu)選的合成方法通過(guò)合適的具通式2的取代的2-吡啶酮進(jìn)行，其中標(biāo)為X的取代基為如下所述的官能團(tuán)。該具式2通式的2-吡啶酮又得自具式1通式的1，2-二芳基乙酮。反應(yīng)方案2-11在正向的意義上詳細(xì)說(shuō)明了合成具式I通式的標(biāo)題化合物的優(yōu)選方法。
方案1 具式1通式的1，2-二芳基乙酮可購(gòu)得或可用有機(jī)合成領(lǐng)域中已知的幾種方法之一合成。方案2示例了兩種合成具式1通式的1，2-二芳基乙酮的方法。在第一個(gè)實(shí)例(反應(yīng)式1)中，具通式3的取代的芳基甲基溴化物與在溶劑如THF中的鎂金屬，在室溫至溶劑的回流溫度，轉(zhuǎn)化為格氏試劑。然后將所得格氏試劑加入到具式4通式取代的芳基腈中。該反應(yīng)混合物酸性水解后用有機(jī)產(chǎn)物萃取，得到所示的具式1通式的1，2-二芳基乙酮。當(dāng)芳基Ar1或Ar2任選被與反應(yīng)方案2下面(反應(yīng)式2)所示的格氏試劑反應(yīng)的官能團(tuán)取代時(shí)，一種可選擇的1，2-二芳基乙酮1的合成方法為優(yōu)選的。此處，具式5通式的取代的芳基乙酸在低溫下(-78°--50℃)，與兩當(dāng)量的強(qiáng)堿如雙(三甲基甲硅烷氨基)鋰(lithium bis(trimethylsilylamide))在非質(zhì)子溶劑如THF中反應(yīng)。該反應(yīng)使芳基乙酸5雙重去質(zhì)子化產(chǎn)生雙陰離子，當(dāng)加入具式6通式的取代的芳基甲酸酯時(shí)，可進(jìn)行Dieckmann反應(yīng)。在這個(gè)修改的Dieckmann反應(yīng)中，中間體β-酮酸順利地脫羧，得到具式1通式的1，2-二芳基乙酮。
方案2 反應(yīng)方案3示例了兩種將具式1通式的1，2-二芳基乙酮轉(zhuǎn)化為具式2通式的2-吡啶酮的方法，其中3-位的取代基(在式2，方案1中的X)為氰基。這種轉(zhuǎn)化用反應(yīng)方案3中示例地兩種方法之一進(jìn)行，優(yōu)選的方法取決于所得2-吡啶酮(2)中R3取代基的選擇。當(dāng)需要時(shí)，R3取代基為氫原子，則所述具式1通式的1，2-二芳基乙酮首先通過(guò)與反應(yīng)式1所示的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為具式7通式的插烯酰胺(vinylogous amide)?？s合反應(yīng)用DMF縮醛作為反應(yīng)溶劑在較高的溫度，典型地在室溫至150℃進(jìn)行，得到具式7通式的插烯酰胺E和Z非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的混合物。在該程序的第二步中，具式7通式的插烯酰胺與氰基乙酰胺縮合，得到具式2通式的2-吡啶酮(X＝CN)。反應(yīng)通常在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中，在強(qiáng)堿如堿金屬氫化物或醇鹽存在下進(jìn)行。
方案3下部的反應(yīng)式2示例了一種可選擇的制備具式2通式的2-吡啶酮的方法，在其中R3取代基被選擇為其它不為氫的基團(tuán)時(shí)，該方法可得到優(yōu)良的總收率。在此程序中，所述1，2-二芳基乙酮1首先與具式8通式的原酸酯縮合得到具式9通式的插烯酯(vinylogousesters)E和Z非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的混合物。然后具式9通式的插烯酯可與如上所述的氰基乙酰胺縮合得到具式2通式的2-吡啶酮。
方案3
通過(guò)11反應(yīng)方案4示例了幾種合成新型具式I通式化合物的最后階段的方法。
反應(yīng)方案4示例了具式2通式的化合物轉(zhuǎn)化為具式I通式的標(biāo)題化合物的方法。在此程序中，具式2通式的2-吡啶酮首先被氯化得到具式10通式的2-氯吡啶衍生物。所述氯化反應(yīng)可用幾種氯化試劑完成。例如，在惰性溶劑如二氯甲烷中，用草酰氯處理2，得到2-氯吡啶10。典型地，該氯化反應(yīng)在室溫至所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)1-24小時(shí)。可選擇地，在沒(méi)有溶劑條件下，在室溫至105℃加熱2-吡啶酮2和三氯氧磷也得到具式10通式的2-氯吡啶。然后將所得2-氯吡啶(10)用帶有R4取代基的具式11通式的胺進(jìn)行芳香親核取代反應(yīng)，得到具式12通式的2-取代的吡啶。該反應(yīng)在合適的非質(zhì)子溶劑如THF、甲苯、DMF或鹵代烴溶劑中，在室溫至所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行。因?yàn)榘被鶊F(tuán)的2-位缺乏反應(yīng)活性，具結(jié)構(gòu)12通式的胺的?；饔媒?jīng)常相當(dāng)困難。但是，在?；饔们跋葘?duì)2-氨基基團(tuán)進(jìn)行去質(zhì)子化，可以提高產(chǎn)率并使反應(yīng)可在溫和條件下(如較低的反應(yīng)溫度)進(jìn)行。去質(zhì)子化可用各種堿如NaH或MeMgBr在室溫或室溫以下的溫度下完成。用具式13通式的酰化試劑處理胺陰離子，得到所需的酰胺14。該酰胺可被分離純化或用另外的堿如NaH直接處理，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。一旦與羰基連接的亞甲基被去質(zhì)子化，其可在鄰近腈上受到分子內(nèi)親核攻擊，得到其中R2為氨基具式I通式的標(biāo)題化合物15。該方法在合適的非質(zhì)子溶劑如THF、甲苯、DMF、鹵烴或其混合物中，在能阻止酰胺裂解的溫度下，典型地，在室溫或室溫以下的溫度下進(jìn)行。
方案4 當(dāng)?；噭?3具有適合R1的離去基團(tuán)如氯化物時(shí)，親核取代可與各種親核物質(zhì)進(jìn)行，所述親核物質(zhì)包括但不限于胺類(lèi)或氰化鈉。這些反應(yīng)在合適的非質(zhì)子溶劑如THF或DMF中進(jìn)行?？赏ㄟ^(guò)使用相轉(zhuǎn)移催化劑如四乙基溴化銨，或當(dāng)X恰好為氯化物時(shí)，通過(guò)加入KI首先置換氯化物而產(chǎn)生較好的離去基團(tuán)，來(lái)幫助該反應(yīng)。如果反應(yīng)基質(zhì)具有足夠的堿性，酰胺14可自發(fā)地環(huán)化得到15，或可分離出中間體14，然后如前面的方案4所描述的用堿處理。
方案5 方案6顯示了由12制備具式17通式的取代的萘啶酮的新穎的可選擇的方法。據(jù)我們所知，該轉(zhuǎn)化方法尚未在以前的文獻(xiàn)中報(bào)道過(guò)，其非常便于制備N(xiāo)-(3-乙酰基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺中心結(jié)構(gòu)(e.g.17)。在這個(gè)一鍋法反應(yīng)的過(guò)程中，用多于3當(dāng)量的乙酸酐處理2-氨基吡啶，不用溶劑或在適當(dāng)?shù)娜軇┤邕拎ぶ羞M(jìn)行。有時(shí)也用但不經(jīng)常用堿如DMAP與乙酸鈉結(jié)合，反應(yīng)加熱至50℃-150℃，但更優(yōu)選為80°-110℃。所需反應(yīng)條件部分取決于取代基Ar2、Ar1、R3，尤其是R4。小的R4基團(tuán)如甲基需要在較低的溫度進(jìn)行?；?環(huán)化作用。R4空間位阻越大，完成相同的轉(zhuǎn)化所需的溫度和反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)。典型的反應(yīng)時(shí)間通常為4-12小時(shí)，但有時(shí)需要長(zhǎng)于12小時(shí)。有機(jī)合成領(lǐng)域中技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到這是個(gè)復(fù)雜的方法，因?yàn)檎ｎA(yù)期的胺類(lèi)產(chǎn)物和這些?；瘲l件會(huì)產(chǎn)生乙酰胺產(chǎn)物而不是17。
方案6 方案7描寫(xiě)了幾種制備具式17通式的新型化合物的方法。但是，與方案6所顯示的一個(gè)步驟相比，每種方法需要至少兩步反應(yīng)。另外，與相對(duì)無(wú)毒和便宜的乙酸酐相比，方案7中應(yīng)用的其它試劑為高反應(yīng)活性，高毒性，高價(jià)格，難以制備或具穩(wěn)定性問(wèn)題。二乙烯酮(18)、2，2，6-三甲基-4H-1，3-二_烯-4-酮(19)、5-乙?；?″麥德魯姆酸(Meldrums acid)″(20)和乙酰乙酰氯(21)每個(gè)提供一種稍微不同的制備相同的產(chǎn)物乙酰乙酰胺中間體22的方法。Clemens and Hyatt(J.Org.Chem.1985，50，2431-2435；該參考文獻(xiàn)提供了18-21中各試劑應(yīng)用的相關(guān)信息)討論了化合物19的用途，其可提供處理方便的二乙烯酮代替品。如他們聲明，化合物19被證明是最實(shí)用的具備乙酰乙?；呶蛔璧暮头枷阈园纺芰Φ脑噭?，不用使用催化劑并只產(chǎn)生揮發(fā)性的副產(chǎn)物。當(dāng)化合物19被加熱至高于100℃時(shí)，它分解放出丙酮和活性的乙酰乙酰化種類(lèi)乙?；蚁┩?。在化合物12的存在下，將會(huì)生成中間體22，中間體22在堿存在下經(jīng)過(guò)環(huán)化作用得到具式15通式的化合物(R1＝乙?；?。將化合物15暴露于乙酸酐得到所需具式17通式的化合物。
方案7 方案8根據(jù)方案6中的化學(xué)描寫(xiě)，可以有趣地看到具式23通式的其它酸酐是如何在相似的條件下反應(yīng)的。在這個(gè)范例中，生成了具式24通式的化合物。例如，當(dāng)丙酸酐以方案6的條件與化合物12反應(yīng)時(shí)，生成4-二-N-丙酰亞胺(propionimide)。用甲醇鹽處理亞胺生成4-N-丙酰胺。
從上面地討論中可以看出，當(dāng)具式2通式的化合物的3-位取代基為氰基時(shí)，如反應(yīng)方案4和5中示例，則所得具式I通式的標(biāo)題化合物的R2取代基為伯氨基(R2＝NH2)。此外，當(dāng)R2(R2＝NHCORc)具酰胺官能團(tuán)時(shí)，方案6-8，用如酸水解的標(biāo)準(zhǔn)方法，所述酸包括鹽酸或三氟乙酸，在較高的溫度，酰胺可被水解回伯胺。用這些方法得到的具式15通式的化合物的伯氨基可用有機(jī)合成領(lǐng)域的方法轉(zhuǎn)化為各種可選擇的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)在上述定義的R2取代基的定義范圍內(nèi)。例如，具式15通式的化合物的氨基通過(guò)分別與適當(dāng)?shù)孽；?如RcCOCl)或磺酰化試劑(如RcSO2Cl)反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為酰胺、氨基甲酸酯或脲(25)和磺酰胺或磺酰基脲(26)，如方案9中所描述。當(dāng)具式15通式的化合物與過(guò)量的反應(yīng)方案6中顯示的?；蚧酋；噭┓磻?yīng)時(shí)，氨基可被?；蚧酋；玫剿觉啺?carboximide)(27)或磺酰亞胺(sulfonimide)(28)衍生物。
方案9
具式15通式的化合物中的伯氨基也可用烷基化反應(yīng)、還原氨化、邁克爾加成等方法被轉(zhuǎn)化為其它基團(tuán)，所述其它基團(tuán)包括在R2取代基的定義范圍內(nèi)。例如，具式15通式的化合物用具式29通式的烷基化試劑在堿存在下的烷基化作用，得到如方案10反應(yīng)式1所示的具式30通式的單-或二-烷基化衍生物。用具式15通式的化合物按順序?qū)⒎磻?yīng)方案9中顯示的?；饔没蚧酋；饔门c反應(yīng)方案10中示例的烷基化作用相結(jié)合也是可能的。例如，當(dāng)具式25通式的化合物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，得到如反應(yīng)方案10反應(yīng)式2中顯示的具式32通式的N-烷基甲酰胺。類(lèi)似地，具式26通式的化合物的烷基化作用得到具式33通式的(反應(yīng)式3)N-烷基磺酰胺。具式25和26通式的化合物也用作Mitsunobu反應(yīng)程序的底物。因此，這些具式31通式的醇類(lèi)化合物(25 & 26)在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙基酯或偶氮二甲酸二異丙基酯(diisopropylazodicarboxylate)存在下，反應(yīng)得到N-烷基化產(chǎn)物32和33。
最后，當(dāng)具式25或26通式的化合物在其Rc取代基包含合適的離去基團(tuán)或羥基時(shí)，用反應(yīng)方案10反應(yīng)式2和3中描述的條件，可進(jìn)行分子內(nèi)的烷基化作用或分子內(nèi)的Mitsunobu反應(yīng)。在這些情況下，烷基化試劑29或醇31不在反應(yīng)混合物中，具式32或33通式的雜環(huán)化合物，其中R5和Rc取代基閉合生成環(huán)為產(chǎn)物。
方案10 除反應(yīng)方案9和10中示例的方法外，具式15通式的化合物的伯氨基還可用各種有機(jī)合成中已知的方法被修飾。具式15通式的化合物的氨基可用如銅-介導(dǎo)的芳基硼酸的偶聯(lián)(Chan，D.M.T.；Monaco，K.L.；Wang，R.-P.；Winters，M.P.Tetrahedron Lett.1998，39，2933-2936)或鈀-介導(dǎo)的芳基鹵化物的偶聯(lián)(see Muci，A.R.Buchwald，S.L.Topics in Current Chemistry 2002，219(Cross-Couplingreactions)，131-209)方法被N-芳基化。當(dāng)具式15通式的化合物的氨基用這些方法的其中一種修飾時(shí)，可得到反應(yīng)方案11上部示例的其中R5為芳香環(huán)或雜芳環(huán)的具式34通式的化合物。具式15通式的化合物也可被重氮化得到具式35通式的重氮鹽。然后如式35的重氮鹽可轉(zhuǎn)化為反應(yīng)方案11下面顯示的通式I化合物的另外的實(shí)例，其中R2如上述定義。例如，重氮鹽35可用于桑德邁爾反應(yīng)或各種鈀(0)-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，如Suzuki交叉偶聯(lián)、Heck反應(yīng)、Stille反應(yīng)和鈀-介導(dǎo)的烷氧基-或氨基羰基化反應(yīng)。
方案11 實(shí)施例1 N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺步驟A3-二甲基氨基-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮將4-氯芐基2，4-二氯苯基酮(4.5g，14.4mmol)和二甲基-甲酰胺二甲基乙縮醛(7.7mL，58mmol)在DMF(60mL)中的溶液在75℃加熱20小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，得到粗品產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接用于下一步驟。HPLC/MS354(M+1)，356(M+3)；Rt＝3.47min.
步驟B6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-腈將步驟A中得到的3-二甲基氨基-1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮(14.4mmol計(jì)算值)，氰基乙酰胺(1.33g，15.8mmol)和甲醇(1.3mL，32mmol)的DMF(35mL)溶液在室溫下逐滴加入到氫化鈉(60％的礦物油溶液)(1.45g，36mmol)的DMF(16mL)混懸液中。緩慢加入完成后，加熱至95℃反應(yīng)2.5小時(shí)。真空除去大部分DMF，然后將反應(yīng)物用18％的檸檬酸水溶液稀釋?；旌衔镉枚燃淄檩腿纱危缓笥靡环蓰}水洗滌有機(jī)層。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。固體殘留物用乙醚研磨，過(guò)濾，風(fēng)干得到產(chǎn)物。HPLC/MS375(M+1)，377(M+3)；Ru＝3.47min.
步驟C2-氯-6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-腈向6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-腈(4.75g)中加入POCl3(20mL)。將反應(yīng)物加熱至100℃反應(yīng)13小時(shí)。冷至室溫后，真空除去過(guò)量的POCl3，然后將殘留物溶于CH2Cl2中，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮溶液，用硅膠快速色譜法純化，用30％-100％的CH2Cl2的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS392.9(M+1)，394.9(M+3)；Rt＝4.45min.
步驟D6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-腈向2-氯-6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-腈(2.03g)的THF(14mL)溶液中加入H2NCH3(13mL，2M的THF溶液)。加熱至67℃在閉式容器中反應(yīng)9小時(shí)，然后濃縮。產(chǎn)物溶于EtOAc并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮該溶液，并用硅膠快速色譜法純化，用0％-10％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
HPLC/MS387.8(M+1)，389.8(M+3)；Rt＝4.26min.
步驟EN-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺向355mg步驟D的產(chǎn)物的吡啶(7.2mL)溶液中加入DMAP(135mg)和乙酸酐(2.67mL)。加熱至90℃反應(yīng)3小時(shí)45分鐘，然后濃縮并將殘留物溶于CH2Cl2。用1M的HCl水溶液，接著用NaHCO3飽和水溶液洗滌該溶液，然后用Na2SO4干燥。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-20％的EtOAc的CH2Cl2溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS513.9(M+1)，515.9(M+3)；Rt＝3.87min.
實(shí)施例23-乙?；?4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮 向16mg實(shí)施例1的產(chǎn)物的1，4-二_烷(1mL)溶液中加入0.5mL1M HCl水溶液。在50℃攪拌反應(yīng)物5小時(shí)。LC/MS顯示有少量產(chǎn)物生成后再加入0.2mL濃HCl溶液。溫度加至90℃反應(yīng)4.5小時(shí)，此時(shí)將反應(yīng)冷至室溫，并用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶液洗滌該溶液，然后用Na2SO4干燥，并濃縮。殘留物用制備TLC(硅膠)純化，用20％的EtOAc的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS471.9(M+1)，473.9(M+3)；Rt＝4.32min.
實(shí)施例3
N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(1-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺在室溫下混合實(shí)施例1的產(chǎn)物(65mg)，THF(3mL)，MeOH(0.33mL)和NaBH4(9.6mg)。反應(yīng)7分鐘后濃縮，溶于EtOAc，然后用水洗滌，并用Na2SO4干燥。濃縮的殘留物用制備TLC(硅膠)純化，用EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS515.9(M+1)，517.9(M+3)；Rt＝3.68min.
實(shí)施例4 4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮將實(shí)施例3的產(chǎn)物(21mg)與2.8mL 1，4-二_烷和1mL 1M HCl水溶液混合。在室溫下反應(yīng)15小時(shí)后，用EtOAc稀釋反應(yīng)物，并用水，接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)。濃縮的殘留物用制備TLC(硅膠)純化，用EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS430.0(M+1)，432.0(M+3)；Rt＝3.77min.
實(shí)施例5
N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物(18mg)與吡啶(2mL)，乙酸酐(0.2mL)和DMAP(5mg)混合。加熱至85℃反應(yīng)1小時(shí)，此時(shí)LC/MS顯示有顯著的亞胺形成。濃縮反應(yīng)物，用1，4-二_烷再溶解，然后加入1MNaOH(1mL)水溶液。室溫下反應(yīng)15小時(shí)后，將反應(yīng)物用EtOAc稀釋?zhuān)⒂名}水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。濃縮的殘留物用制備TLC(硅膠)純化，用EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS471.9(M+1)，473.9(M+3)；Rt＝3.79min.
實(shí)施例6 9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-2，4，4，6-四甲基-4，6-二氫-5H-[1，3]_嗪并[5，4-c]-1，8-萘啶-5-酮在0℃向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(59.5mg)的THF(2mL)溶液中，加入0.52mL MeMgBr溶液(1.4M，75％甲苯/25％ THF)。10分鐘后，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)，然后用EtOAc稀釋。用10％ NaHSO4水溶液，接著用NaHCO3/NaOH(4∶1)水溶液洗滌該溶液，然后干燥(Na2SO4)。濃縮的殘留物用制備TLC(硅膠)純化，用15％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS512.0(M+1)，514.0(M+3)；Rt＝5.14min.
實(shí)施例7 N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺用類(lèi)似于實(shí)施例1中描述的程序制備標(biāo)題化合物，但用6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-腈(0.19g)，乙酸酐(0.89mL)，DMAP(69.2mg)和吡啶(4mL)代替反應(yīng)物。在90℃加熱反應(yīng)4小時(shí)，然后在100℃反應(yīng)3.5小時(shí)。用硅膠快速色譜法，用25-60％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS527.9(M+1)，529.9(M+3)；Rt＝4.19min.
實(shí)施例8 N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺用類(lèi)似于實(shí)施例1中描述的程序制備標(biāo)題化合物，但用6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(甲基氨基)吡啶-3-腈(0.13g)，乙酸酐(1.1g)，DMAP(50mg)和吡啶(2.6mL)代替反應(yīng)物。在90℃加熱反應(yīng)6小時(shí)。用制備TLC(硅膠)純化，用20％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脫，再次用制備TLC(硅膠)純化，用50％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS527.9(M+1)，529.9(M+3)；Rt＝3.90min.
實(shí)施例9 3-乙?；?4-(芐基氨基)-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮攪拌實(shí)施例2的產(chǎn)物(50mg)，碳酸鉀(14mg)和芐基溴(12，μL)的THF(2mL)溶液過(guò)夜。未見(jiàn)反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)混合物冷至0℃，接著加入氫化鈉(60％的礦物油溶液)(4mg)。攪拌反應(yīng)10分鐘，然后加入芐基溴(12μL)。該混懸液升至室溫，攪拌過(guò)夜。用水猝滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。用制備硅膠TLC板純化，用45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS561.9(M+1)，563.9(M+3)；Rt＝5.09min.
實(shí)施例10 3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮將實(shí)施例2的產(chǎn)物(60mg)的THF(2mL)溶液冷至0℃，并用氫化鈉(60％的礦物油溶液)(5mg)處理。攪拌該混懸液10分鐘，緊接著加入甲基碘(15μL)。反應(yīng)物升至室溫，攪拌7小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取兩次。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。用制備硅膠TLC板純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS500.0(M+1)，502.0(M+3)；Rt＝4.67min.
實(shí)施例11 N′-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基脲實(shí)施例2的產(chǎn)物(70mg)的THF(1mL)溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷至0℃，用氫化鈉(60％的礦物油溶液)(7mg)處理。攪拌該混懸液10分鐘，緊接著加入二甲基氨甲?；?15uL)。反應(yīng)物升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用水猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取兩次。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。用制備硅膠TLC板純化，用50％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS543.0(M+1)，545.0(M+3)；Rt＝4.27min.
實(shí)施例12 N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N-甲基乙酰胺實(shí)施例2的產(chǎn)物(60mg)的THF(1mL)溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用碘甲烷(73μL)和Cs2CO3(58mg)處理。攪拌該混懸液過(guò)夜。用水猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。用制備硅膠TLC板純化，用25％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS528.1(M+1)，530.1(M+3)；Rt＝4.08min.
實(shí)施例13
N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺實(shí)施例2的產(chǎn)物(100mg)的THF(3mL)溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用，氫化鈉(60％的礦物油溶液)(10mg)處理。攪拌該混懸液5分鐘，緊接著加入甲氧基乙酰氯(40uL)。反應(yīng)物升至室溫?cái)嚢?0分鐘。用NaHCO3(飽和)水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。用硅膠快速色譜法純化，用0-30％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
HPLC/MS543.8(M+1)，545.8(M+3)；Rt＝4.19min.
從實(shí)施例1中步驟C的產(chǎn)物開(kāi)始，用適當(dāng)?shù)陌诽幚?，用反?yīng)方案1-11和前面的實(shí)施例中描述的相似的程序，制備下列實(shí)施例。
實(shí)施例14-實(shí)施例25

實(shí)施例26 N-[3-乙酰基-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺步驟A1-(2-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮向13.2g 1-(2-氯苯基)-2-(4-氯苯基)乙酮的100mL DMF溶液中，加入23.8g N，N-二甲基甲酰胺二甲基。在75℃攪拌混合物16小時(shí)。濃縮該溶液，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
步驟B6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-腈將步驟A的粗品產(chǎn)物溶于含有4.4mL甲醇的80mL DMF中，然后將4.61g氰基乙酰胺用套管轉(zhuǎn)移到含有NaH(4.98g，60％的礦物油分散液，使用前用己烷洗去多余的油)的DMF(40mL)混懸液的燒瓶中。將溶液加熱至95℃反應(yīng)2.5小時(shí)，然后濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯，用10％ NaHSO4水溶液洗滌兩次，再用水洗滌兩次，然后濃縮為固體。將固體昏眩于熱乙醇中，然后冷卻，然后通過(guò)過(guò)濾和真空干燥的到標(biāo)題化合物。
步驟C2-氯-6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-腈向步驟B的產(chǎn)物(1.5g)中加入POCl3(5mL)。加熱至100℃反應(yīng)17小時(shí)。冷至室溫后，真空除去過(guò)量的POCl3，然后將殘留物溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮該溶液，用硅膠快速色譜法純化，用10％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS358.9(M+1)，360.9(M+3)；Rt＝4.07min.
步驟D6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-腈向步驟C的產(chǎn)物(300mg)中加入H2NCH3(3.34mL，2M的THF溶液)。在室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后濃縮。濃縮產(chǎn)物溶于EtOAc并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮該溶液，用硅膠快速色譜法純化，用0％-20％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS353.9(M+1)，355.9(M+3)；Rt＝4.21min.
步驟EN-[3-乙酰基-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺向步驟D的產(chǎn)物(252mg)的吡啶(4mL)溶液中加入DMAP(104mg)和乙酸酐(1.34mL)。加熱至90℃反應(yīng)5小時(shí)，然后濃縮，濃縮后的殘留物溶于CHCl3。用1.3M HCl水溶液，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌該溶液。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用10-70％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，然后用制備TLC(硅膠)，用60％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS480.0(M+1)，482.0(M+3)；Rt＝3.57min.
實(shí)施例27
N-[3-乙酰基-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-12-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺步驟A6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-(異丁基氨基)吡啶-3-腈向?qū)嵤├?6步驟C的產(chǎn)物(300mg)的THF(3.3mL)溶液中，加入異丁基胺(0.83mL)。室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，此時(shí)LC/MS顯示反應(yīng)不完全。升溫至50℃反應(yīng)6小時(shí)，此時(shí)用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮該溶液用硅膠快速色譜法純化，用0％-15％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS396.1(M+1)，398.1(M+3)；Rt＝4.77min.
步驟BN-[3-乙?；?7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺向步驟A產(chǎn)物(269mg)的吡啶(4mL)溶液中加入DMAP(99.5mg)和乙酸酐(1.28mL)。加熱至95℃反應(yīng)14hours，然后用MeOH猝滅反應(yīng)，然后濃縮。殘留物溶于CHCl3。用1M HCl水溶液，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌該溶液，然后干燥(Na2SO4)。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用5-60％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，然后用制備TLC(硅膠)，用33％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
HPLC/MS522.1(M+1)，524.0(M+3)；Rt＝4.13min.
下面的實(shí)施例為實(shí)施例23的反應(yīng)副產(chǎn)物。
實(shí)施例30 N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-12-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺將實(shí)施例23的產(chǎn)物(16mg)的TFA(1mL)溶液攪拌約48小時(shí)。用冰/水猝滅反應(yīng)混合物，用CH2Cl2萃取。用NaHCO3(aq)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。用制備硅膠TLC板純化，用10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
HPLC/MS500.0(M+1)，502.0(M+3)；Rt＝3.41min.
實(shí)施例31 N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺在室溫下向?qū)嵤├?2產(chǎn)物(60mg)的THF(2mL)溶液中，加入K2CO3(14mg)和甲醇(0.75mL)。約2小時(shí)后，LC/MS顯示反應(yīng)不完全。加入Cs2CO3(10mg)的甲醇(2mL)溶液再攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后部分濃縮。用EtOAc稀釋該溶液，用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。濃縮的殘留物用制備TLC(硅膠)純化，用42％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS544.0(M+1)，546.0(M+3)；Rt＝4.02min.
實(shí)施例32 N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]甲磺酰胺用實(shí)施例11的條件，將實(shí)施例2的產(chǎn)物與甲磺酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS549.9(M+1)，551.9(M+3)；Rt＝4.24min.
實(shí)施例33 乙酸2-{[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基酯向?qū)嵤├?產(chǎn)物(120mg)的乙腈(2mL)溶液中，加入乙酰氧基乙酰氯(0.2mL)。在CEM微波反應(yīng)器中加熱至90℃反應(yīng)共34分鐘。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-60％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS572.1(M+1)，574.1(M+3)；Rt＝4.06min.
實(shí)施例34 N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-2-羥基乙酰胺向?qū)嵤├?3產(chǎn)物(77mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中，加入Cs2CO3(43.7mg)的甲醇(1mL)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，然后用EtOAc稀釋。用鹽水和10％ NaHSO4水溶液洗滌該溶液。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-65％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS530.1(M+1)，532.1(M+3)；Rt＝3.85min.
實(shí)施例35 N-[3-乙?；?7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺用類(lèi)似于實(shí)施例1中描述的程序制備標(biāo)題化合物，但用6-(2，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-5-對(duì)甲苯基吡啶-3-腈(0.26g)，乙酸酐(3mL)，DMAP(0.10g)和吡啶(5mL)代替反應(yīng)物。加熱至90℃反應(yīng)過(guò)夜。用快速色譜法(硅膠)純化，用20％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，HPLC/MS493.9(M+1)，495.9(M+3)；Rt＝3.89min.
實(shí)施例36 N-[3-乙酰基-7-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺用實(shí)施例1步驟E中的普通程序，用乙酸酐和DMAP的吡啶溶液處理5-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-腈，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS514.0(M+1)，516.0(M+3)；Rt＝4.11min.
實(shí)施例37 1-乙?；?8-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-羥基-5-甲基-1，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-c]-1，8-萘啶-4-酮步驟AN-[3-(溴乙?；?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(250mg)的1，4-二_烷(3mL)溶液中加入乙酸(0.20mL)和Br2(4滴)。加熱至50℃反應(yīng)30分鐘，再加入Br2(3滴)。約90分鐘后，用EtOAc稀釋該反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，(Na2SO4)干燥。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-75％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，HPLC/MS592.0(M+1)，594.0(M+3)；Rt＝4.26min.
步驟B1-乙酰基-8-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-羥基-5-甲基-1，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-c]-1，8-萘啶-4-酮在室溫下向步驟A的產(chǎn)物(25mg)中加入NaOAc(60mg)的DMF(2.5mL)溶液和水(0.3mL)。攪拌反應(yīng)過(guò)夜，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3水溶液和鹽水洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
HPLC/MS512.0(M+1)，514.0(M+3)；Rt＝4.18min.
實(shí)施例38 N-[6-(4-氯苯基)-7-(24-二氯苯基)-1，3-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]丙酰胺步驟AN-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1，3-二甲基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)-N-丙酰丙酰胺向?qū)嵤├?步驟D產(chǎn)物(1.25g)的吡啶(15mL)溶液中加入DMAP(393mg)和丙酸酐(6.19mL)。加熱至90℃反應(yīng)6.75小時(shí)，然后加熱至100℃直至LC/MS顯示反應(yīng)的主要產(chǎn)物為N-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1，3-二甲基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)-N-丙酰丙酰胺。濃縮反應(yīng)物，殘留物溶于CHCl3。用2M HCl水溶液/鹽水(1∶1)，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌該溶液，然后用Na2SO4干燥。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS556.0(M+1)，558.0(M+3)；Rt＝4.46min.
步驟BN-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]丙酰胺向步驟A產(chǎn)物的(1.56g)的THF(12mL)溶液中加入甲醇(3mL)和Cs2CO3。室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3水溶液洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS499.8(M+1)，501.8(M+3)；Rt＝3.95min.
實(shí)施例39 N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]丁酰胺用類(lèi)似于實(shí)施例38中描述的程序，將實(shí)施例1步驟D的產(chǎn)物與丁酸酐反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS528.0(M+1)，530.0(M+3)；Rt＝4.29min.
實(shí)施例40 4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮向N-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基丙酰胺(92mg，實(shí)施例38分離出的副產(chǎn)物)的THF(5mL)溶液中，加入NaH(16mg，60％的礦物油分散液)，15分鐘后加入另一份NaH(29mg，60％的礦物油分散液)。用少許幾滴乙酸猝滅反應(yīng)，用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3水溶液/鹽水(1∶1)洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS444.0(M+1)，446.0(M+3)；Rt＝4.08min.
實(shí)施例41 N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺向?qū)嵤├?0的產(chǎn)物(72mg)的THF(3mL)溶液和DMF(0.2mL)溶液中加入NaH(10mg，60％的礦物油分散液)，然后加入乙酰氯(30μL)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入NEt3(45μL)。再反應(yīng)一個(gè)小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)不完全。再向反應(yīng)中加入乙酰氯(15uL)和NEt3(45μL)，但是這產(chǎn)生了酰亞胺(N-乙酰基-N-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1，3-二甲基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺)。用甲醇和NaHCO3猝滅反應(yīng)，用EtOAc稀釋?zhuān)?M HCl水溶液，接著用1M NaOH水溶液洗滌。濃縮該溶液，殘留物溶于8mL 2∶1的THF∶甲醇溶液，用Cs2O3(80mg)處理。在室溫下TLC顯示約10分鐘后，亞胺轉(zhuǎn)換為酰胺，濃縮反應(yīng)物，用EtOAc溶解，用鹽水洗滌。濃縮的溶液用快速色譜法(硅膠)純化，用0-90％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS486.0(M+1)，488.0(M+3)；Rt＝4.24min.
實(shí)施例42 4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮步驟AN-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基丙酰胺向6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-(異丁基氨基)吡啶-3-腈[通過(guò)將實(shí)施例1步驟C的產(chǎn)物與異丁基胺反應(yīng)制備](0.26g)的THF(2.5mL)溶液中加入MeMgBr(0.47mL，1.4M的甲苯/THF 3∶1溶液)，然后加入丙酰氯。45分鐘后，用2M HCl水溶液猝滅反應(yīng)，用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3水溶液洗滌。濃縮用(Na2SO4)干燥的該溶液，用硅膠快速色譜法純化，用20％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。
HPLC/MS486.2(M+1)，488.2(M+3)；Rt＝4.60min.
步驟B4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮用實(shí)施例40的普通程序，將步驟A的產(chǎn)物用NaH處理得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS486.2(M+1)，488.2(M+3)；Rt＝4.56min.
實(shí)施例43
N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺在0℃向?qū)嵤├?2產(chǎn)物(28mg)的THF(0.5mL)溶液中加入NaH(5mg，60％的礦物油分散液)。攪拌反應(yīng)10分鐘，然后加入乙酰氯(7μL)。2小時(shí)后加入另一份乙酰氯20μL，反應(yīng)90分鐘后再加入一份乙酰氯20μL。再反應(yīng)1小時(shí)后，用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)。濃縮的殘留物用制備硅膠TLC純化，用70％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS528.0(M+1)，530.0(M+3)；Rt＝4.27min.
實(shí)施例44 N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N-甲基乙酰胺用實(shí)施例12的通用程序，將實(shí)施例43的產(chǎn)物與碘甲烷反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS542.2(M+1)，544.2(M+3)；Rt＝4.40min.
用實(shí)施例42的產(chǎn)物，并用NaH和適當(dāng)?shù)孽Ｂ然虍惽杷嵋一?ethylisocyante)處理，用類(lèi)似于反應(yīng)方案1-11和前面的實(shí)施例中描述的程序，制備下列實(shí)施例。
實(shí)施例45-實(shí)施例48 實(shí)施例49 N-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-2-羥基乙酰胺用實(shí)施例31的普通程序，將實(shí)施例45的產(chǎn)物與Cs2CO3和甲醇反應(yīng)，分解乙酸酯，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS544.1(M+1)，546.1(M+3)；Rt＝4.16min.
實(shí)施例50 N′-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺向?qū)嵤├?6產(chǎn)物(46mg)的THF(1mL)溶液中加入HN(CH3)2(0.50mL，2M的THF溶液)和KI(50mg)。3小時(shí)后，用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將干燥(Na2SO4)的溶液濃縮，用硅膠快速色譜法純化，用50-100％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS571.0(M+1)，572.9(M+3)；Rt＝3.56min.
用實(shí)施例46的產(chǎn)物，用NH3或H2NCH3處理，用類(lèi)似于實(shí)施例50中描述的程序制備下面的實(shí)施例實(shí)施例51-實(shí)施例52 實(shí)施例53
4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮步驟AN-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基丁酰胺用實(shí)施例42步驟A的程序，將實(shí)施例1步驟D的產(chǎn)物與MeMgBr反應(yīng)，然后和丁酰氯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
步驟B4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮用實(shí)施例40中描述的程序，將步驟A的產(chǎn)物與NaH反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS457.9(M+1)，459.9(M+3)；Rt＝4.29min.
實(shí)施例54 4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-異丙基-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮步驟AN-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N，3-二甲基丁酰胺用實(shí)施例42步驟A的程序，將實(shí)施例1步驟D的產(chǎn)物與MeMgBr反應(yīng)，然后和3-甲基丁酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS472.2(M+1)，474.2(M+3)；Rt＝4.43min.
步驟B4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-異丙基-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮用實(shí)施例40中描述的程序，將步驟A的產(chǎn)物與NaH反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS472.2(M+1)，474.2(M+3)；Rt＝4.45min.
實(shí)施例55
4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮步驟AN-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-丙基丙酰胺用實(shí)施例42步驟A的程序，將6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-(丙基氨基)吡啶-3-腈(由實(shí)施例1步驟C的產(chǎn)物與丙胺用實(shí)施例26步驟D的程序制備)與MeMgBr反應(yīng)，然后和丙酰氯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS472.1(M+1)，474.1(M+3)；Rt＝4.40min.
步驟B4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮用實(shí)施例40中描述的程序，將步驟A的產(chǎn)物與NaH反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS472.0(M+1)，474.0(M+3)；Rt＝4.43min.
用類(lèi)似于實(shí)施例43中描述的程序，用實(shí)施例53、實(shí)施例54、實(shí)施例55的產(chǎn)物和乙酰氯反應(yīng)制備下列實(shí)施例。
實(shí)施例60 4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮將實(shí)施例3產(chǎn)物(50mg)的THF(1mL)溶液與甲烷磺酰氯(151L)和三乙胺(27uL)在0℃混合。攪拌反應(yīng)15分鐘，此時(shí)加入甲醇(2mL)。攪拌反應(yīng)4.5小時(shí)，然后用EtOAc稀釋?zhuān)盟礈?。干?Na2SO4)有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮。用硅膠快速色譜法純化用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS488.0(M+1)，490.0(M+3)；Rt＝4.45min.
實(shí)施例61
4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-1，8-萘啶-2(1H)-酮向2-氯-N(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基乙酰胺(305mg)[用實(shí)施例42步驟A的方法，由實(shí)施例27步驟A的產(chǎn)物和氯乙酰氯反應(yīng)制備]的THF(2mL)溶液中加入NaH(48mg，60％的礦物油分散液)。在室溫下攪拌反應(yīng)20分鐘，然后用少數(shù)幾滴乙酸猝滅反應(yīng)。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用25-50％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，再用重結(jié)晶方法純化，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS506.0(M+1)，508.0(M+3)；Rt＝4.56min.
實(shí)施例62 N-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-茶啶-4-基]乙酰胺步驟A2-氯-N-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基乙酰胺在0℃向?qū)嵤├?步驟D(543mg)的THF(6.3mL)溶液中加入MeMgBr(1.10mL，1.4M的甲苯/THF 3∶1溶液)。攪拌反應(yīng)5分鐘，然后加入氯乙酰氯(0.122mL)。攪拌反應(yīng)1小時(shí)，用EtOAc稀釋?zhuān)?M HCl水溶液和鹽水洗滌。濃縮干燥(Na2SO4)的溶液，用硅膠快速色譜法純化用0-50％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS464.1(M+1)，466.1(M+3)；Rt＝4.69min.
步驟BN-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺在0℃向步驟A產(chǎn)物(100mg)的THF(1.5mL)和DMF(0.3mL)溶液中加入NaH(13mg，60％的礦物油分散液)。約10分鐘后，加入乙酰氯(61.4μL)。加入另一份乙酰氯(30μL)。對(duì)反應(yīng)溶液的分析顯示了4-氨基，4-N-乙酰胺和4-二-N-乙酰胺之間的分布。通過(guò)加入Cs2CO3(約200mg)的甲醇(about 5mL)溶液除去亞胺。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS506.0(M+1)，508.0(M+3)；Rt＝4.50min.
實(shí)施例63 4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮標(biāo)題化合物為實(shí)施例62分離出的副產(chǎn)物。HPLC/MS464.0(M+1)，466.0(M+3)；Rt＝4.13min.
實(shí)施例64 N-乙酰基-N-(3-氯-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-異丁基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺向?qū)嵤├?1產(chǎn)物(70mg)的1，4-二_烷(1mL)溶液中加入乙酸酐(2mL)和DMAP(25mg)。將反應(yīng)加熱至60℃。約1小時(shí)后，將反應(yīng)冷至室溫，用甲醇(1mL)猝滅，用EtOAc稀釋反應(yīng)物，并用飽和NaHCO3水溶液/1M NaOH水溶液(1∶1)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS590.0(M+1)，592.0(M+3)；Rt＝4.59min.
實(shí)施例65 N-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺在室溫下混合將實(shí)施例64的產(chǎn)物(40mg)與甲醇(8mL)，THF(2.5mL)，水(0.4mL)和三乙胺(0.5mL)。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，將殘留物溶于EtOAc。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌該溶液。干燥(Na2SO4)有機(jī)層。濃縮的殘留物用制備硅膠TLC純化，用75％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS547.9(M+1)，549.9(M+3)；Rt＝4.32min.
從實(shí)施例61的產(chǎn)物開(kāi)始，用反應(yīng)方案1中的描述的程序，通過(guò)前面的實(shí)施例中的方法，制備下列另外的化合物。

實(shí)施例69 N-乙酰基-N-(3-氯-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-異丁基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺步驟A2-氯-N-(6-(2-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基乙酰胺在0℃向?qū)嵤├?7步驟A的產(chǎn)物(300mg)的THF(5.0mL)溶液中加入MeMgBr(0.92mL，1.4M的甲苯/THF 3∶1溶液)。攪拌反應(yīng)5分鐘，然后加入氯乙酰氯(0.08mL)。攪拌反應(yīng)約7小時(shí)，用EtOAc稀釋?zhuān)?M HCl水溶液和鹽水洗滌。濃縮該干燥(Na2SO4)的溶液，用硅膠快速色譜法漸化，用0-15％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
HPLC/MS471.9(M+1)，473.9(M+3)；Rt＝4.32min.
步驟BN-乙?；?N-(3-氯-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-異丁基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺在室溫下向步驟A的產(chǎn)物(160mg)的THF(5.0mL)和DMF(0.5mL)溶液中加入NaH(20mg，60％的礦物油分散液)。20分鐘后加入乙酸酐(0.5mL)和DMAP(30mg)。加熱至60℃反應(yīng)約2.5小時(shí)。用甲醇(1mL)猝滅反應(yīng)，用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮的殘留物濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-20％EtOAc己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS555.9(M+1)，557.8(M+3)；Rt＝4.37min.
實(shí)施例70 N-[3-氯-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺在室溫下，將實(shí)施例69的產(chǎn)物(85mg)與甲醇(7mL)，THF(4mL)，水(2mL)和三乙胺(2mL)混合。1.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，將殘留物溶于EtOAc。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌該溶液。干燥(Na2SO4)有機(jī)層。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS513.9(M+1)，515.9(M+3)；Rt＝405min.
實(shí)施例71
N-[3-氯-7-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺步驟A6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-(異丁基氨基)吡啶-3-腈用實(shí)施例27步驟A得條件，將2-氯-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)吡啶-3-腈(用類(lèi)似與實(shí)施例1步驟C的條件，由6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-1，2-二氫-2-氧代吡啶-3-腈制得)與異丁基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS414.1(M+1)，415.9(M+3)；Rt＝4.68min.
步驟B2-氯-N(6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基乙酰胺用類(lèi)似于實(shí)施例62步驟A的條件，將步驟A的產(chǎn)物與氯乙酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題HPLC/MS489.9(M+1)，491.8(M+3)；Rt＝4.40min.
步驟CN-[3-氯-7-(2-氯-4-氟基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]酰胺在室溫下，向步驟B產(chǎn)物(80mg)的THF(2.5mL)和DMF(0.3rnL)溶液中加入NaH(8mg，60％的礦物油分散液)。約20分鐘后加入乙酸酐(0.17mL)和DMAP(18mg)。將反應(yīng)加熱至55℃。LC/MS顯示N-乙?；?N-(3-氯-7-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-異丁基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺已生成。用EtOAc稀釋反應(yīng)物。用飽和NaHCO3水溶液洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫。將純化了的物質(zhì)用類(lèi)似于實(shí)施例65的條件處理，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS531.9(M+1)，533.8(M+3)；Rt＝4.13min.
實(shí)施例72
4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮步驟AN-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺向?qū)嵤├?2步驟A產(chǎn)物(80mg)的DMF(1.5mL)溶液中加入HN(CH3)2(1.50mL，2M的THF溶液)和KI(29mg)。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，然后用EtOAc稀釋。用2M HCI水溶液/鹽水(1∶1)，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將干燥(Na2SO4)的溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物.
HPLC/MS473.0(M+1)，475.0(M+3)；Rt＝2.70min.
步驟B4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮向步驟A產(chǎn)物(76.3mg)的THF(3mL)和DMF(0.3mL)溶液中加入NaH(10mg，60％的礦物油分散液)。45分鐘后反應(yīng)完全。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液，然后用鹽水洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS473.1(M+1)，475.1(M+3)；Rt＝0.88min(用超高速LC/MS方法)。
實(shí)施例73
N-乙?；?N-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺向?qū)嵤├?2產(chǎn)物(48.8mg)的1，4-二_烷(1mL)溶液中加入乙酸酐(2mL)和DMAP(20mg)。將反應(yīng)加熱至105℃。約1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物至室溫，用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶/1M NaOH水溶液(1∶1)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS557.1(M+1)，559.1(M+3)；Rt＝4.40min.
實(shí)施例74
N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺在室溫下將實(shí)施例73的產(chǎn)物(44mg)與甲醇(6mL)，水(0.65mL)和三乙胺(0.8mL)混合。2.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，將殘留物溶于EtOAc。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％EtOAc的己烷溶液，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS515.0(M+1)，517.0(M+3)；Rt＝3.55min.
從實(shí)施例62步驟A的產(chǎn)物開(kāi)始，用反應(yīng)方案1-11和前面的實(shí)施例中描述的程序，通過(guò)與吡咯烷或N-甲基丙烷-2-胺開(kāi)始反應(yīng)，制備下列另外的化合物。
實(shí)施例80 N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺將N-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(368.5mg，用實(shí)施例62步驟A的條件，由實(shí)施例1步驟A的產(chǎn)物和2-甲氧基乙酰氯反應(yīng)制得)與THF(5mL)，DMF(0.5mL)和NaH(48mg，60％的礦物油分散液)混合。15分鐘后用乙酸(0.2mL)猝滅反應(yīng)。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。將濃縮的殘留物懸浮于THF(4mL)，DMF(0.5mL)和乙酰氯(0.5mL)中。一旦LC/MS顯示?；耆?，就用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS502.0(M+1)，504.00(M+3)；Rt＝3.92min.
實(shí)施例81 N-乙?；?N-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-異丁基-3-甲氧基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺用實(shí)施例80的條件，將N-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基-2-甲氧基乙酰胺(用實(shí)施例62步驟A的條件，由6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-2-(異丁基氨基)吡啶-3-腈和2-甲氧基乙酰氯反應(yīng)制得)與NaH反應(yīng)，得到4-氨基-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-3-甲氧基-1，8-萘啶-2(1H)-酮，將其用實(shí)施例64的程序?；?，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS586.0(M+1)，5587.8(M+3)；Rt＝4.64min.
實(shí)施例82 N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺將實(shí)施例81的產(chǎn)物用實(shí)施例65的條件處理，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS544.0(M+1)，545.9(M+3)；Rt＝4.36min.
實(shí)施例83 N′-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基亞氨代甲酰胺標(biāo)題化合物(E/Z異構(gòu)體的混合物)為實(shí)施例43分離出的副產(chǎn)物。
HPLC/MS541.2(M+1)，543.2(M+3)；Rt＝3.65min.
實(shí)施例84 N′-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基亞氨代甲酰胺標(biāo)題化合物(E/Z異構(gòu)體的混合物)為實(shí)施例59分離出的副產(chǎn)物。
HPLC/MS555.2(M+1)，557.2(M+3)；Rt＝3.73min.
實(shí)施例85
N′-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基亞氨代甲酰胺將實(shí)施例61的產(chǎn)物(50mg)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(4mL)混合。將反應(yīng)加熱至95℃，攪拌90分鐘，此時(shí)真空濃縮該溶液。用硅膠快速色譜法純化，用0-30％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(E/Z異構(gòu)體的混合物)。HPLC/MS560.9(M+1)，562.9(M+3)；Rt＝4.48min.
實(shí)施例86 N′-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基亞氨代甲酰胺用實(shí)施例80的條件，將N-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-異丁基-2-甲氧基乙酰胺(用實(shí)施例62步驟A的條件，由實(shí)施例27步驟A的產(chǎn)物和2-甲氧基乙酰氯反應(yīng)制得)與NaH反應(yīng)，得到4-氨基-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-3-甲氧基-1，8-萘啶-2(1H)-酮，將其用實(shí)施例85的條件處理，得到標(biāo)題化合物(E/Z異構(gòu)體的混合物)。HPLC/MS557.0(M+1)，558.9(M+3)；Rt＝3.70min.
實(shí)施例87 N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺將實(shí)施例60的產(chǎn)物用實(shí)施例64的條件，隨后用實(shí)施例65的條件處理，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS529.9(M+1)，531.9(M+3)；Rt＝4.15min.
實(shí)施例88 9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-2，4，6-三甲基-4，6-二氫-5H-[1，3]_嗪并[5，4-c]-1，8萘啶-5-酮標(biāo)題化合物為實(shí)施例60中分離出的副產(chǎn)物。HPLC/MS498.0(M+1)，500.0(M+3)；Rt＝4.83min.
實(shí)施例89
6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-異丙基-1-甲基-4-(甲基氨基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮將實(shí)施例54產(chǎn)物(30mg)的THF(2.5mL)溶液與氫化鈉(5mg，60％的礦物油溶液)混合。攪拌該混懸液10分鐘，緊接著加入碘甲烷(37μL)。在室溫下攪拌反應(yīng)6.5小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋。干燥(Na2SO4)該EtOAc溶液。濃縮的殘留物用制備硅膠TLC純化，用35％ EtOAc的己烷溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS486.2(M+1)，488.2(M+3)；Rt＝4.72min.
實(shí)施例90 3-芐基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-2，4，6-三甲基-4，6-二氯嘧啶并[5，4-c]-1，8-萘啶-5(3H)-酮將實(shí)施例1產(chǎn)物(80mg)的1，2-二氯乙烷(1.5mL)溶液與芐基胺(16μL)，三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg)和乙酸(8.5μL)混合。在室溫下攪拌反應(yīng)兩天。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，用NaOH(1M)水溶液和鹽水洗滌。濃縮的殘留物，用制備硅膠TLC純化，用30％ EtOAc的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS587.1(M+1)，589.1(M+3)；Rt＝3.86min.
實(shí)施例91
4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯步驟A2-(N-(6-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基氨甲?；?乙酸甲酯在0℃向?qū)嵤├?步驟A產(chǎn)物(1g)的THF(7.5mL)溶液中加入NaH(123.5mg，60％的礦物油溶液)，然后加入2-(氯羰基)乙酸甲酯(0.414mL)。將反應(yīng)物升至室溫，攪拌約3小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，用鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)該溶液。濃縮的殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-45％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS487.9(M+1)，490.0(M+3)；Rt＝4.27min.
步驟B4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯將步驟A的產(chǎn)物用實(shí)施例1步驟E的條件處理，得到標(biāo)題化合物。
HPLC/MS530.0(M+1)，532.0(M+3)；Rt＝3.76min.
實(shí)施例92 4-(N-乙?；阴０坊?-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯標(biāo)題化合物為實(shí)施例91分離出的副產(chǎn)物。HPLC/MS572.0(M+1)，574.0(M+3)；Rt＝4.12min.
實(shí)施例93 4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酸異丙基酯向?qū)嵤├?1產(chǎn)物(10mg)的異丙醇(4mL)和THF(1mL)溶液中加入Cs2CO3(10mg)。在50℃攪拌反應(yīng)14小時(shí)。LC/MS顯示未完全反應(yīng)，然后在壓力管中再將反應(yīng)溶液加熱至90℃反應(yīng)3小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，然后用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3水溶液洗滌后，干燥(Na2SO4)。濃縮的殘留物，用制備硅膠TLC純化，用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS558.0(M+1)，560.0(M+3)；Rt＝4.93min.
實(shí)施例94 4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯向?qū)嵤├?1步驟A的產(chǎn)物中(100mg)的THF(1mL)溶液中加入2mL NH3的甲醇溶液(7M)。在室溫下攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，然后濃縮。殘留物溶于CH2Cl2用飽和NaHCO3水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)該溶液并濃縮，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS488.0(M+1)，490.0(M+3)；Rt＝4.05min.
實(shí)施例95 4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺向?qū)嵤├?1產(chǎn)物(30mg)的THF(1mL)溶液中加入3mL NH3的甲醇(7M)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)15小時(shí)，然后濃縮。殘留物溶于CH2Cl2，并用水洗滌。干燥(Na2SO4)該溶液并濃縮。濃縮的殘留物用制備硅膠TLC純化，用100％EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS473.0(M+1)，475.0(M+3)；Rt＝4.19min.
實(shí)施例96 4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-N，N，1-三甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺在0℃向二甲基胺鹽酸鹽(26.1mg)甲苯(2mL)溶液中，加入Al(CH3)3(0.16mL)。攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加入實(shí)施例91產(chǎn)物(85mg)的甲苯(1mL)溶液。在50℃攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，然后用1M HCl水溶液猝滅反應(yīng)。用EtOAc稀釋?zhuān)?M HCl水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)該溶液并濃縮。濃縮的殘留物用制備硅膠TLC純化，用6％甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS543.0(M+1)，545.0(M+3)；Rt＝3.51min.
實(shí)施例97 9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-3-異丙基-2，6-二甲基嘧啶并[5，4-c]-1，8-萘啶-4，5(3H，6H)-二酮在0℃向異丙基胺(27.3μL)的甲苯(0.75mL)溶液中加入Al(CH3)3(0.16mL)。攪拌反應(yīng)15分鐘，然后加入實(shí)施例91產(chǎn)物(85mg)的甲苯(1mL)溶液。在50℃攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，然后用1M HCl水溶液猝滅。用EtOAc稀釋。用1M HCl水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)該溶液并濃縮。濃縮的殘留物用制備硅膠TLC純化，用8％甲醇的CH2Cl2溶液洗滌，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS539.0541.0(M+1)，545.0(M+3)；Rt＝4.47min.
實(shí)施例98 4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-腈向?qū)嵤├?2步驟A產(chǎn)物(80mg)的DMF(4mL)溶液中加入NaCN(84mg)和溴化四丁銨(55.4mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)該溶液并濃縮。殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-100％EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS455.0(M+1)，457.0(M+3)；Rt＝4.00min.
實(shí)施例99 N-[6-(4-氯苯基)-3-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺向?qū)嵤├?8產(chǎn)物(43mg)的DMF(0.5mL)和THF(1rnL)溶液中加入乙酰氯(65uL)和三乙胺(0.13mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)約4小時(shí)，然后用EtOAc稀釋。用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)該溶液并濃縮。殘留物用硅膠快速色譜法純化，用0-85％ EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到N-乙?；?N-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-氰基-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺，將其用實(shí)施例65的條件處理，得到標(biāo)題化合物。HPLC/MS496.8(M+1)，498.8(M+3)；Rt＝3.94min.
生物學(xué)實(shí)施例1大麻素受體-1(CB1)結(jié)合測(cè)定結(jié)合親和力測(cè)定是根據(jù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中表達(dá)的重組人CB1受體(Felder et al，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)來(lái)進(jìn)行的?？倻y(cè)定體積為250μL(240μL CB1受體膜溶液加5μL受試化合物溶液加5μL[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的最終濃度為0.6nM。結(jié)合緩沖液包含50mM Tris-HCl，pH7.4，2.5mM EDTA，5mMMgCl2，0.5mg/mL無(wú)脂肪酸的牛血清白蛋白和蛋白酶抑制劑(Cat #P8340，Sigma)。為啟動(dòng)結(jié)合反應(yīng)，加入5μL放射性配體溶液，在30℃，在搖床上輕微振蕩孵育該混合物1.5小時(shí)。用96-孔收獲儀終止結(jié)合，用0.05％的聚乙亞胺(polyethylenimine)預(yù)浸漬的GF/C濾器過(guò)濾。用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性標(biāo)記結(jié)合的數(shù)量。從IC50值可計(jì)算出對(duì)各種化合物的近似親和力。(DeBlasi et al.，Trends Pharmacol Sci10227-229，1989)。
用在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中表達(dá)的重組人CB2受體，使用類(lèi)似的方法對(duì)CB2受體進(jìn)行結(jié)合測(cè)定。
在CB1受體結(jié)合測(cè)定中，本發(fā)明的CB1拮抗劑/反相激動(dòng)劑化合物的IC50值小于1微摩爾。選擇性的CB1拮抗劑/反相激動(dòng)劑化合物在CB2結(jié)合測(cè)定中的IC50值為CB1測(cè)定中的100倍，一般在CB2結(jié)合測(cè)定中的IC50值大于1微摩爾。
生物學(xué)實(shí)施例2大麻素受體-1(CB1)功能活性測(cè)定CB1受體的功能活化是根據(jù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中表達(dá)的重組人CB1受體(Felder et al，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)來(lái)測(cè)定的。為了確定任一受試化合物的激動(dòng)劑活性和反相激動(dòng)劑活性，將50μL的CB1-CHO細(xì)胞懸液與受試化合物和70μL含有0.34mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤和5.1μM毛喉素(forskolin)測(cè)定緩沖液在96孔平板上混合。測(cè)定緩沖液包含加有5mM MgCl2、1mM谷酰胺、10mM HEPES和1mg/mL牛血清白蛋白的Earle’s平衡鹽溶液。將該混合物在室溫下孵育30分鐘，然后加入30μl/孔的0.5M HCl結(jié)束反應(yīng)。用New England Nuclear Flashplate和cAMP放射免疫分析試劑盒測(cè)定細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平的總量。
為了確定受試化合物的拮抗劑活性，反應(yīng)混合物還含有0.5nM的激動(dòng)劑CP55940，然后定量測(cè)定CP55940的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)?？蛇x擇地，用不斷增加的受試化合物的濃度可完成對(duì)CP55940的一系列劑量反應(yīng)曲線(xiàn)。
用在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中表達(dá)的重組人CB2受體，使用類(lèi)似的方法進(jìn)行對(duì)CB2受體的功能活性測(cè)定。
在CB1功能測(cè)定中，本發(fā)明的CB1拮抗劑/反相激動(dòng)劑化合物的EC50值一般小于10微摩爾，優(yōu)選的本發(fā)明的CB1拮抗劑/反相激動(dòng)劑化合物的EC50值在CB1功能測(cè)定中一般小于1微摩爾。在CB2功能測(cè)定中，優(yōu)選的選擇性的CB1拮抗劑/反相激動(dòng)劑的EC50值一般大于1微摩爾。
生物學(xué)實(shí)施例3大鼠或小鼠的急性攝食研究一般程序本研究應(yīng)用的為成熟大鼠和小鼠。經(jīng)過(guò)至少2天的對(duì)動(dòng)物飼養(yǎng)所條件(控制濕度和溫度，24小時(shí)光照12小時(shí))的順應(yīng)后，將食物從嚙齒動(dòng)物籠子中拿走。在已知量的食物拿回籠子之前，口服、腹膜內(nèi)、皮下或靜脈給予受試動(dòng)物實(shí)驗(yàn)化合物或其賦形劑。最佳的給藥和食物出現(xiàn)的時(shí)間間隔取決于所用化合物的半衰期，取決于何時(shí)所用化合物在腦中的濃度最高。在幾次間隔測(cè)定食物的剩余量。食物攝取量以每個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)每公斤體重?cái)z取的食物克數(shù)計(jì)算，然后比較給予實(shí)驗(yàn)化合物的食欲抑制劑效果與給予賦形劑的效果。多種種系的小鼠或大鼠，以及幾種標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒動(dòng)物都可用于這些實(shí)驗(yàn)。
生物學(xué)實(shí)施例4大鼠和小鼠的慢性減肥一般程序本研究應(yīng)用的為成熟大鼠和小鼠。給予剛斷奶的大鼠或小鼠脂肪和蔗糖含量高于控制飲食的特殊的食物，制成肥胖動(dòng)物。通常所用的大鼠包括Charles River實(shí)驗(yàn)室的Sprague Dawley bred。盡管幾種種系的小鼠都可使用，但c57BI/6小鼠比其它種系更容易患肥胖癥和高胰島素血癥。通常用于引起肥胖的食譜包括實(shí)驗(yàn)食譜D12266B(32％脂肪)或D12451(45％脂肪)和BioServ S3282(60％脂肪)。受試嚙齒類(lèi)動(dòng)物一直攝取食物直到與控制飲食的大鼠相比，它們顯著較重并具較高比例的體內(nèi)脂肪，這經(jīng)常需要9周。經(jīng)口、腹膜內(nèi)、皮下或靜脈向受試嚙齒類(lèi)動(dòng)物注射(1-4次/天)或連續(xù)輸注實(shí)驗(yàn)化合物或其賦形劑。每天或更經(jīng)常地測(cè)定食物攝取量和體重。食物攝取量以每個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)每公斤體重?cái)z取的食物克數(shù)計(jì)算，然后比較給予實(shí)驗(yàn)化合物的食欲抑制劑和體重減輕效果與給予賦形劑的效果。
生物學(xué)實(shí)施例5吊尾試驗(yàn)吊尾試驗(yàn)已被廣泛地用于在小鼠(Steru et al.，1987)、大鼠(Izumi etal，1997)和沙鼠(Varty et al.，2003)中篩選化合物的抗抑郁藥樣效果。該試驗(yàn)是根據(jù)當(dāng)動(dòng)物處于持續(xù)的有害情況下時(shí)，會(huì)出現(xiàn)無(wú)助的原理設(shè)計(jì)的。簡(jiǎn)單的說(shuō)，當(dāng)動(dòng)物由尾巴被吊起時(shí)，它在不動(dòng)的間隙會(huì)表現(xiàn)出幾次有關(guān)逃跑的行為，隨時(shí)間發(fā)展為完全不動(dòng)。預(yù)先給予寬范圍的抗抑郁劑，如三環(huán)類(lèi)化合物、單胺攝取阻斷劑或5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)，可顯著降低試驗(yàn)過(guò)程中的不動(dòng)期，而抗焦慮劑或抗精神病藥物無(wú)此效果(Wong et al.，2000；Oxenkrug 1999)。
實(shí)驗(yàn)對(duì)象雄性大鼠飼養(yǎng)于恒溫(22℃)恒濕(30-70％)和無(wú)限量食物(HarlanTeklad Diet #7012，5％脂肪；3.75kcal/gm)和水的房間中。為進(jìn)行行為實(shí)驗(yàn)，小鼠在晝夜顛倒的燈光下(21:00開(kāi)燈，09:00關(guān)燈)群居(10/籠)，試驗(yàn)在10:00-14:00進(jìn)行。
藥物將式(I)的化合物溶于1％Tween80-鹽水溶液中，可用DMSO來(lái)增強(qiáng)溶解度?；衔锔鼓?nèi)給藥0.1mL。
吊尾試驗(yàn)使用具有與精密線(xiàn)性測(cè)力儀連接的尾巴吊架的自動(dòng)吊尾裝置(TSE Systems，Bad Homburg，Germany)。將小鼠的尾巴夾入吊尾架一厘米，并用非刺激性膠帶固定。小鼠被吊住尾巴，離桌面35cm持續(xù)6分鐘。在此期間測(cè)力儀記錄小鼠的運(yùn)動(dòng)并將信息傳送到中央計(jì)算機(jī)，然后中央計(jì)算機(jī)記錄在實(shí)驗(yàn)期間不動(dòng)的比率，并計(jì)算出不動(dòng)的總持續(xù)時(shí)間。
在對(duì)試驗(yàn)的單向方差分析(ANOVA)中，不動(dòng)的總持續(xù)時(shí)間被用作因變量。
雖然本發(fā)明描述和示例了某些特定的參考實(shí)施方案，但本領(lǐng)域中技術(shù)人員應(yīng)該知道，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行對(duì)其各種變化、修改和取代。例如，本文上述的有效劑量而不是特定劑量可被用作用本發(fā)明指出的化合物治療所述哺乳動(dòng)物癥狀的變量。同樣，觀察到的特異性藥理學(xué)反應(yīng)可根據(jù)并取決于所選特定活性化合物變化，或是否存在藥用載體，以及制劑類(lèi)型和所用的給藥方式變化，且這種預(yù)期的結(jié)果上的變化或差異也在本發(fā)明的目標(biāo)和實(shí)踐范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明由所附權(quán)利要求的范圍所定義，這種權(quán)利要求應(yīng)按照其合理范圍進(jìn)行解釋。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I的化合物及其藥學(xué)可接受鹽， 其中R1選自(1)鹵素，(2)C1-6烷基，(3)-CN，(4)-C(O)R7，(5)-ORd，(6)-NR5R6，(7)-S(O)2R7，(8)環(huán)烷基，(9)環(huán)雜烴基，(10)芳基，和(11)雜芳基其中每個(gè)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；R2選自(1)氫，(2)-NR5R6(3)-C(O)R7，(4)C1-6烷基，(5)C2-6烯基，(6)C2-6炔基，(7)芳基，(8)芳基C1-6烷基-，(9)芳基C2-6烯基-，(10)雜芳基，(11)雜芳基C1-6烷基-，(12)雜芳基C2-6烯基-，(13)環(huán)烷基，(14)環(huán)雜烴基-，和(15)-ORd，其中每個(gè)烷基、烯基和炔基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；每個(gè)芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；每個(gè)環(huán)烷基和環(huán)雜烴基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb和氧代的取代基取代；或R1和R2一起形成包含0、1或2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子的4-7元環(huán)；未取代或在碳或氮上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度；R3選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)C1-6烷氧基-，(4)三氟甲基，(5)三氟甲氧基-，(6)鹵素，和(7)C3-7環(huán)烷基，其中所述烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，所述環(huán)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立選自Rb和氧代的取代基取代；R4選自(1)氫，和(2)-CH2-R8；R5和R6分別獨(dú)立選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)C2-10炔基，(5)芳基，(6)芳基C1-4烷基-，(7)雜芳基，(8)雜芳基C1-4烷基-，(9)環(huán)烷基，(10)環(huán)烷基C1-4烷基-，(11)三氟甲基，(12)-C(O)-Rc，(13)-CO2Rc，(14)-C(O)C(O)ORc，(15)-C(O)C(O)NReRf，(16)-S(O)mRc，和(17)-C(O)N(Rd)S(O)mRc其中每個(gè)烷基、烯基、炔基部分為未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)Ra取代基取代，每個(gè)環(huán)烷基、雜芳基和芳基部分為未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)Rb取代基取代，或R5和R6一起形成＝CH-N(Re)(Rf)；R7選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)C2-10炔基，(5)環(huán)烷基，(6)環(huán)烷基-C1-10烷基-，(7)環(huán)雜烴基，(8)環(huán)雜烴基-C1-10烷基-，(9)芳基，(10)雜芳基，(11)芳基-C1-10烷基-，(12)雜芳基-C1-10烷基-，(13)-ORe，(14)-NRdRe，(15)-NH(C＝O)ORe，和(16)-NRdSO2Re，其中每個(gè)烷基、烯基和炔基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；R8選自(1)氫，(2)-(CH2)nOC(O)Re，(3)C1-8烷基，(4)C2-8烯基，(5)C2-8炔基，(6)環(huán)烷基，(7)環(huán)烷基-C1-8烷基-，(8)環(huán)雜烴基，(9)環(huán)雜烴基-C1-8烷基-，(10)芳基，(11)雜芳基，(12)芳基-C1-8烷基-，和(13)雜芳基-C1-8烷基-，其中每個(gè)烷基、烯基和炔基部分為未被取代的或被-個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；Ar1和Ar2獨(dú)立選自(1)芳基，(2)雜芳基，其中每個(gè)芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；每個(gè)Ra獨(dú)立選自(1)-ORe，(2)-NRdS(O)mRc，(3)-NO2，(4)鹵素，(5)-S(O)mRc，(6)-SRe，(7)-S(O)2ORe，(8)-S(O)mNReRf，(9)-NReRf，(10)-O(CReRf)nNReRf，(11)-C(O)Rc，(12)-CO2Rc，(13)-CO2(CReRf)nCONReRf，(14)-OC(O)Rc，(15)-CN，(16)-C(O)NReRf，(17)NRdC(O)Rc，(18)-NRdC(O)ORe，(19)-NRdC(O)NRdRe，(20)-CRd(N-ORe)，(21)-CF3，(22)-OCF3(23)C3-8環(huán)烷基，和(24)環(huán)雜烴基；其中每個(gè)環(huán)烷基和環(huán)雜烴基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代；每個(gè)Rb獨(dú)立選自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)環(huán)烷基C1-4烷基-，(4)環(huán)雜烴基C1-4烷基-，(5)芳基，(6)芳基C1-4烷基，(7)雜芳基，和(8)雜芳基C1-4烷基-，其中每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代；每個(gè)Rc獨(dú)立選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)C2-10炔基，(5)C1-8全氟烷基，(6)環(huán)烷基，(7)環(huán)烷基-C1-10烷基-，(8)環(huán)雜烴基，(9)環(huán)雜烴基-C1-10烷基-，(10)芳基，(11)雜芳基，(12)芳基-C1-10烷基-，(13)雜芳基-C1-10烷基-，和(14)-NRdRd，其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rh取代基取代，每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基也可在碳或硫原子上被一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基取代；每個(gè)Rd獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C1-10烷基羰基-、芳基、芳基羰基-、芳基磺?；?和C1-10烷基磺酰基-；其中每個(gè)烷基和芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代；Re和Rf每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、三氟甲基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-10烷基、環(huán)雜烴基、環(huán)雜烴基-C1-10烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-10烷基和雜芳基-C1-10烷基；或當(dāng)與相同的原子鍵合時(shí)，Re和Rf與連接它們的原子一起形成包含0、1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環(huán)；且每個(gè)Re和Rf部分為未被取代的或在碳或氮原子上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自Rh的取代基取代；每個(gè)Rh獨(dú)立選自(1)鹵素，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環(huán)烷基，(4)環(huán)雜烴基，(5)芳基，(6)芳基C1-4烷基-，(7)雜芳基，(8)雜芳基C1-4烷基-，(9)-ORi，(10)-NRkS(O)mRi，(11)-S(O)mRi，(12)-SRi，(13)-S(O)2ORi，(14)-NRiRi，(15)-O(CRkRk)nNRiRi，(16)-C(O)Ri，(17)-CO2Ri，(18)-CO2(CRkRk)nCONRiRi，(19)-OC(O)Ri，(20)-CN，(21)-C(O)NRiRi，(22)-NRkC(O)Ri，(23)-OC(O)NRiRi，(24)-NRkC(O)ORi，(25)-NRkC(O)NRiRi，(26)-CF3，和(27)-OCF3；每個(gè)Ri獨(dú)立選自(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C1-6全氟烷基，(6)環(huán)烷基，(7)環(huán)烷基-C1-6烷基-，(8)環(huán)雜烴基，(9)環(huán)雜烴基-C1-6烷基-，(10)芳基，(11)雜芳基，(12)芳基-C1-6烷基-，和(13)雜芳基-C1-6烷基-，其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、甲氧基、乙酰氧基、鹵素、氰基和三氟甲基；每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基可在碳或硫原子上被一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基取代；每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基可被甲基取代；每個(gè)Rk獨(dú)立選自氫、C1-10烷基、C1-10烷基羰基-、芳基C1-3烷基-和芳基羰基-，其中所述烷基和芳基部分可未被取代或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自羥基、甲氧基、乙酰氧基、鹵素、三氟甲基、氰基，芳基也可被甲基取代；m選自1和2；且n選自1、2和3；或其藥學(xué)可接受鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R3選自(1)氫，和(2)甲基；Ar1和Ar2分別為苯基，未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；每個(gè)Ra獨(dú)立選自(1)-ORe，(2)鹵素，(3)-NReRf，(4)-C(O)Rc，(5)-CO2Rc，(6)-OC(O)Rc，(7)-CN，(8)-CF3，和(9)-OCF3；每個(gè)Rb獨(dú)立選自(1)Ra，(2)C1-6烷基，(3)環(huán)烷基甲基-，(4)環(huán)雜烴基甲基-，(5)苯基，(6)芐基，(7)吡啶基，和(8)吡啶基甲基-，其中每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基和吡啶基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代；每個(gè)Rc獨(dú)立選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)三氟甲基，(4)C3-7環(huán)烷基，(5)C3-7環(huán)烷基-甲基-，(6)環(huán)雜烴基，(7)環(huán)雜烴基-甲基-，(8)苯基，(9)吡啶基，(10)芐基，(11)吡啶基甲基-，和(12)-NRdRd，其中每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分可被一個(gè)或兩個(gè)Rh取代基取代，每個(gè)烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烴基可在碳或硫原子上被一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基取代；每個(gè)Rd獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；其中所述烷基可未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自Rh的取代基取代；Re和Rf每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-甲基、環(huán)雜烴基、環(huán)雜甲基、苯基、吡啶基、芐基和吡啶基甲基；或當(dāng)與相同的原子鍵合時(shí)，Re和Rf與連接它們的原子一起形成包含0、1或2個(gè)雜原子的5-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氧、硫和氮；和每個(gè)Re和Rf部分可未被取代或在碳或氮原子上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自Rh的取代基取代；每個(gè)Rh獨(dú)立選自(1)鹵素，(2)C1-3烷基，(3)羥基，(4)甲氧基，(5)-NRiRi，其中Ri選自氫和甲基，(6)甲基羰基氧基，(7)CF3，和(8)-OCF3。
3.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中R1選自(1)鹵素，(2)C1-4烷基，(3)-CN，(4)-COR7，(5)-ORd，(6)-NR5R6，和(7)環(huán)雜烴基，其中每個(gè)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；每個(gè)環(huán)雜烴基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；R2選自(1)氫，(2)-NR5R6，(3)-C(O)R7，(4)C1-6烷基，(5)苯基，(6)吡啶基，(7)環(huán)雜烴基，(8)-ORd，其中每個(gè)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；每個(gè)苯基和吡啶基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；每個(gè)環(huán)雜烴基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Rb和氧代的取代基取代；或R1和R2一起形成包含1或2個(gè)雜原子的4-7元環(huán)，所述雜原子獨(dú)立選自氮和氧；未被取代的或在碳或氮原子上被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代，其中一個(gè)或兩個(gè)碳取代基也可為氧代，其中所述環(huán)為飽和的或有一個(gè)不飽和度。
4.權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)可接受鹽，其中R5選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)三氟甲基，和(4)甲基羰基-，其中每個(gè)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Ra取代基取代；R6分別選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)苯基，(4)芐基，(5)三氟甲基，(6)-C(O)-Rc，(7)-CO2Rc，和(8)-S(O)2CH3，其中每個(gè)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Ra取代基取代，每個(gè)苯基部分為未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rb取代基取代；或R5和R6一起形成＝CH-N(CH3)2；R7選自(1)氫，(2)C1-6烷基，(3)環(huán)烷基，(4)環(huán)雜烴基，(5)芳基，(6)雜芳基，(7)雜芳基-C1-10烷基-，(8)-ORe，(9)-NRdRe，和(10)-NH(C＝O)ORe，其中每個(gè)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、芳基和雜芳基部分為未被取代的或被Rb取代基取代；R8選自(1)氫，(2)-(CH2)nOC(O)Re，(3)C1-6烷基，(4)環(huán)烷基，(5)環(huán)雜烴基，(6)苯基，和(7)雜芳基，其中每個(gè)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代，每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基和雜芳基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1選自(1)鹵素，(2)C1-3烷基，未被取代的或被羥基或甲氧基取代，(3)-CN，(4)甲基氧基羰基-，(5)甲基羰基-，(6)異丙基氧基羰基-，(7)溴代甲基羰基-，(8)-C(O)NH2，(9)甲氧基-，(10)-NR5R6，其中R5為甲基，R6為C1-3烷基，或R5和R6與連接它們的氮一起形成5元環(huán)雜烴基環(huán)，和(11)環(huán)雜烴基，R2為C1-6烷基或NR5R6，其中R5選自氫、甲基和甲基羰基-，R6選自氫、甲基芐基、-C(＝O)Rc和-SO2CH3；或R1和R2一起形成4-7元環(huán)，所述環(huán)選自 RU選自(1)氫，(2)C1-5烷基，(3)芐基，(4)吡啶基甲基-，(5)環(huán)烷基-甲基-，(6)環(huán)雜烴基-甲基-，其中每個(gè)烷基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；每個(gè)環(huán)烷基、環(huán)雜烴基、苯基和吡啶基部分為未被取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立選自Rb的取代基取代；Ar1為苯基，被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素和甲基的取代基取代；Ar2為苯基，未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代基取代。
6.權(quán)利要求2的化合物，所述化合物具式IA結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R4如權(quán)利要求2所定義；及其藥學(xué)可接受鹽。
7.一種化合物，所述化合物選自1)N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；2)3-乙?；?4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；3)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(1-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；4)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；5)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；6)9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-2，4，4，6-四甲基-4，6-二氫-5H-[1，3]_嗪并[5，4-c]-1，8-萘啶-5-酮；7)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；8)N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；9)3-乙?；?4-(芐基氨基)-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；10)3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-4-(二甲基氨基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；11)N′-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基脲；12)N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N-甲基乙酰胺；13)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺；14)N-[3-乙?；?1-芐基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；15)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；16)N-[3-乙?；?1-丁基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；17)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；18)N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；19)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；20)2-{[3-乙?；?4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，8-萘啶-1(2H)-基]甲基}吡啶三氟乙酸鹽；21)3-{[3-乙酰基-4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，8-萘啶-1(2H)-基]甲基}吡啶三氟乙酸鹽；22)乙酸2-[3-乙?；?4-(乙酰基氨基)-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，8-萘啶-1(2H)-基]乙基酯；23)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；24)4-{[3-乙?；?4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，8-萘啶-1(2H)-基]甲基}吡啶三氟乙酸鹽；25)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-丙基-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；26)N-[3-乙酰基-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；27)N-[3-乙酰基-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；28)N-(1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-乙酰基-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)-N-乙?；阴０?；29)N(1-(2，4-二甲氧基芐基)-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)-N-乙?；阴０?；30)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；31)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；32)N-[3-乙酰基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]甲磺酰胺；33)乙酸2-{[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基酯；34)N-[3-乙?；?6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-2-羥基乙酰胺；35)N-[3-乙?；?7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；36)N-[3-乙?；?7-(4-氯苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；37)1-乙?；?8-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-羥基-5-甲基-1，5-二氫-4H-吡咯并[3，2-c]-1，8-萘啶-4-酮；38)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]丙酰胺；39)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]丁酰胺；40)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；41)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1，3-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；42)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；43)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；44)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N-甲基乙酰胺；45)乙酸2-{[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基酯；46)2-氯-N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；47)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-2-甲氧基乙酰胺；48)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N′-乙基脲；49)N-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-2-羥基乙酰胺；50)N1-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺；51)N1-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶4-基]-N2-甲基甘氨酰胺；52)N1-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]甘氨酰胺；53)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；54)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-異丙基-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；55)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；56)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；57)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-異丙基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；58)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-氧代-1-丙基-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；59)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；60)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；61)4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；62)N-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；63)4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；64)N-乙?；?N-(3-氯-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-異丁基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺；65)N-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；66)N1-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺；67)乙酸2-{[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基酯；68)N-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-2-羥基乙酰胺；69)N-乙?；?N-(3-氯-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-異丁基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺；70)N-[3-氯-7-(2-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；71)N-[3-氯-7-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；72)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；73)N-乙?；?N-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺；74)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；75)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-[異丙基(甲基)氨基]-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；76)N-(3-(N-異丙基-N-甲基氨基)-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)-N-乙酰基乙酰胺；77)N-{6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-[異丙基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基}乙酰胺；78)N-乙?；?N-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-3-(吡咯烷-1-基)-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺；79)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-3-吡咯烷-1-基-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；80)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；81)N-乙?；?N-(7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-異丁基-3-甲氧基-2-氧代-1，8-萘啶-4-基)乙酰胺；82)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；83)N′-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基亞氨代甲酰胺；84)N′-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-乙基-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基亞氨代甲酰胺；85)N′-[3-氯-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基亞氨代甲酰胺；86)N′-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-異丁基-3-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]-N，N-二甲基亞氨代甲酰胺；87)N-[6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；88)9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-2，4，6-三甲基-4，6-二氫-5H-[1，3]_嗪并[5，4-c]-1，8-萘啶-5-酮；89)6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-3-異丙基-1-甲基-4-(甲基氨基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮；90)3-芐基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-2，4，6-三甲基-4，6-二氫嘧啶并[5，4-c]-1，8-萘啶-5(3H)-酮；91)4-(乙酰基氨基)-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯；92)4-(N-乙?；阴０坊?-7-(2，4-二氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸甲酯；93)4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酸異丙基酯；94)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯；95)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺；96)4-(乙?；被?-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-N，N，1-三甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺；97)9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-3-異丙基-2，6-二甲基嘧啶并[5，4-c]-1，8-萘啶-4，5(3H，6H)-二酮；98)4-氨基-6-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-3-腈99)N-[6-(4-氯苯基)-3-氰基-7-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，8-萘啶-4-基]乙酰胺；及其藥學(xué)可接受鹽。
8.一種治療大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病選自精神病；記憶缺失；認(rèn)知障礙；偏頭痛；神經(jīng)病；炎癥性神經(jīng)失調(diào)；腦血管意外；頭部創(chuàng)傷；焦慮癥；應(yīng)激；癲癇；帕金森??；精神分裂癥；選自酒精濫用、尼古丁成癮和藥物成癮的物質(zhì)濫用病癥；便秘；慢性假性腸梗塞；肝硬化；哮喘；以及肥胖癥，和其它與過(guò)量進(jìn)食相關(guān)的進(jìn)食障礙。
10.權(quán)利要求9的方法，其中大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病為與選自肥胖癥、神經(jīng)性食欲過(guò)盛和強(qiáng)迫性進(jìn)食障礙的過(guò)量進(jìn)食相關(guān)的進(jìn)食障礙。
11.權(quán)利要求10的方法，其中與過(guò)量進(jìn)食相關(guān)的進(jìn)食障礙為肥胖癥。
12.一種預(yù)防有患肥胖風(fēng)險(xiǎn)的人的肥胖癥的方法，所述方法包括給予所述人約0.001mg-100mg/kg的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受載體。
14.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療需要這種治療的人類(lèi)患者的大麻素-1受體介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，其中大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病選自精神病；記憶缺失；認(rèn)知障礙；偏頭痛；神經(jīng)??；炎癥性神經(jīng)失調(diào)；腦血管意外；頭部創(chuàng)傷；焦慮癥；應(yīng)激；癲癇；帕金森??；精神分裂癥；選自酒精濫用、尼古丁成癮和藥物成癮的物質(zhì)濫用病癥；便秘；慢性假性腸梗塞；肝硬化；哮喘；以及肥胖癥，和其它與過(guò)量進(jìn)食相關(guān)的進(jìn)食障礙。
16.權(quán)利要求15的用途，其中大麻素-1受體介導(dǎo)的疾病為肥胖癥。
17.權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防具肥胖風(fēng)險(xiǎn)的人的肥胖癥的藥物中的用途。
全文摘要
具結(jié)構(gòu)式I的新型大麻素－1(CB1)受體拮抗劑和/或反相激動(dòng)劑，用于治療、預(yù)防或抑制CB1受體介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明涉及這種新型化合物選擇性拮抗CB1受體的應(yīng)用。同樣地，本發(fā)明化合物用作治療下列疾病的中樞作用藥物精神病、記憶缺失、認(rèn)知障礙、偏頭痛、神經(jīng)病、炎癥性神經(jīng)失調(diào)包括多發(fā)性硬化和吉蘭－巴雷綜合征和病毒性腦炎的炎癥性后遺癥、腦血管意外和頭部創(chuàng)傷、焦慮癥、應(yīng)激、癲癇、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙和精神分裂癥。該化合物還用于治療物質(zhì)濫用病癥、肥胖癥、進(jìn)食障礙以及哮喘、便秘、慢性假性腸梗塞和肝硬化。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK1875021SQ200480032652
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月4日
發(fā)明者J·S·德本哈姆, G·A·多斯, C·B·馬森－杜甘, T·F·沃爾什 申請(qǐng)人:默克公司