專利名稱：：抗腫瘤性新型吲哚并吡咯并咔唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明在醫(yī)藥領(lǐng)域有用，具體涉及抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、發(fā)揮抗腫瘤效果的新型吲哚并吡咯并咔唑衍生物及其用途。
背景技術(shù)：
：在癌的化學(xué)療法領(lǐng)域中，已經(jīng)有多種化合物作為藥物實(shí)際使用。但是，對(duì)于各種各樣的腫瘤，其效果未必充分，而且腫瘤細(xì)胞對(duì)這些藥物的耐性問(wèn)題也導(dǎo)致臨床上的使用變得復(fù)雜。在這種情況下，在癌治療領(lǐng)域經(jīng)常需要開(kāi)發(fā)新型的抗癌物質(zhì)。特別是，克服對(duì)現(xiàn)有抗癌物質(zhì)的耐性，對(duì)于現(xiàn)有的抗癌物質(zhì)不能充分發(fā)揮效果的種類的癌顯示有效性的物質(zhì)特別有必要。鑒于這種現(xiàn)狀，我們發(fā)現(xiàn)了具有抗癌活性的新型吲哚并吡咯并咔唑衍生物，并就這一系列的化合物，申請(qǐng)了專利(美國(guó)專利第5591842號(hào)說(shuō)明書(shū)、美國(guó)專利第5668271號(hào)說(shuō)明書(shū)、美國(guó)專利第5804564號(hào)說(shuō)明書(shū)、美國(guó)專利第5922860號(hào)說(shuō)明書(shū)、國(guó)際公開(kāi)第95/30682號(hào)說(shuō)明書(shū)、國(guó)際公開(kāi)第96/04293號(hào)說(shuō)明書(shū)、特開(kāi)平10-245390號(hào)公報(bào)等)。發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明所要解決的課題在于，對(duì)上述專利申請(qǐng)中公開(kāi)的吲哚并吡咯并咔唑類的抗腫瘤性物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾，創(chuàng)制具有優(yōu)良的抗腫瘤活性的化合物。本發(fā)明人等廣泛合成吲哚并吡咯并咔唑衍生物，研究抗腫瘤活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述通式[I]表示的化合物顯示優(yōu)良的抗腫瘤作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽。[式中，A為O、NH或CH2，R1為單鍵、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、或式Y(jié)1-W(其中，Y1為低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或1，3-二氧六環(huán)基，W為單鍵或氧原子；該低級(jí)烷基、該低級(jí)烯基或該低級(jí)炔基可以被選自<取代基組β>的1個(gè)或者2個(gè)以上相同或不同的取代基取代)R2為苯基、萘基、或者選自<取代基組α>的至少含有1個(gè)N、S或O的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)(其中，該苯基、該萘基、該芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)可以被選自<取代基組β>的1個(gè)或者2個(gè)以上相同或不同的取代基，和/或選自<取代基組β>的1個(gè)或2個(gè)以上相同或不同的取代基取代的低級(jí)烷基取代；A為O時(shí)，R2可以是氫原子。但，A為NH，R1為CH2時(shí)，R2不是取代苯基、羥甲基取代的萘基、未取代吡啶基、羥甲基取代的吡啶基、未取代噻吩基、羥甲基取代的2-噻吩基、1個(gè)羥甲基取代的3-噻吩基、未取代呋喃基和羥甲基取代的呋喃基中任一種基團(tuán)。)G為五碳糖基或六碳糖基，<取代基組α>和<取代基組β>羥基、氰基、鹵素原子、硝基、羧基、氨基甲?；⒓柞；⒌图?jí)烷?；?、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基、羥基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基甲?；?、二低級(jí)烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、低級(jí)烷基氨基甲酰氧基、二低級(jí)烷基氨基甲酰氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、三低級(jí)烷基銨基、低級(jí)烷?；被?、芳?；被⒌图?jí)烷?；呋⒘u基亞氨基、低級(jí)烷氧基亞氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺?；被桶被酋；本發(fā)明的化合物顯示優(yōu)良的癌細(xì)胞增殖抑制效果，作為抗腫瘤劑對(duì)于疾病的預(yù)防、治療，特別是癌的處置有用。發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明優(yōu)選涉及通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽，其中，G為β-吡喃葡萄糖基，OH的取代位置為2位和10位，R1為低級(jí)烷基，且R2是選自<取代基組α>的至少含有1個(gè)N、S或O的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)。另外，本發(fā)明優(yōu)選涉及通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽，其中，<取代基組α>為下述基團(tuán)和且<取代基組β>為羥基、硝基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基羰基。另外，本發(fā)明更優(yōu)選通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽，其中，A為O，<取代基組α>為下述基團(tuán)和且<取代基組β>為羥基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷酰氧基和低級(jí)烷氧基羰基；或者通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽，其中，A為NH或CH2，<取代基組α>為下述基團(tuán)和且<取代基組β>為羥基、低級(jí)烷酰基和低級(jí)烷氧基羰基。另外，本發(fā)明特別優(yōu)選6-N-(2，5-二羥甲基-3-噻吩基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-吡嗪基甲基氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(4-喹啉基甲基氨基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(4-硝基-2-1H-吡咯基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(2-1H-吡咯基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(3-1H-吡唑基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(4-1H-咪唑基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(2-甲氧基羰基-6-吡啶基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(4-吡啶基甲氧基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(6-羥甲基-2-吡啶基甲氧基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(3-羥甲基-4-吡啶基甲氧基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、或者6-N-(2-(4-吡啶基)乙基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮或其可藥用鹽。而且，本發(fā)明還涉及與可藥用載體或稀釋劑一起，含有通式(I)表示的化合物作為有效成分的藥物組合物；或者與可藥用載體或稀釋劑一起，含有通式(I)表示的化合物作為有效成分的抗癌劑。以下說(shuō)明本說(shuō)明書(shū)中記載的符號(hào)和用語(yǔ)。上述式(I)中的“低級(jí)烷基”是指碳原子數(shù)1至6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基，可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中優(yōu)選例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基，特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基。上述式(I)中的“低級(jí)烯基”是指碳原子數(shù)2至6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烯基，可以例舉乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等，其中優(yōu)選例如1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基。上述式(I)中的“低級(jí)炔基”是指碳原子數(shù)2至6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀炔基，可以例舉2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等，其中優(yōu)選例如2-丙炔基、2-丁炔基。上述式(I)中的“五碳糖基”是指例如核糖、阿拉伯糖、木糖和2-脫氧核糖等，優(yōu)選核糖、木糖，更優(yōu)選核糖。這些碳糖基的羥基也可以被選自氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基氧基、低級(jí)烷氧基和氨基中的相同或不同的1至3個(gè)取代基取代，或者被氧化。上述式(I)中的“六碳糖基”是指例如阿洛糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、葡糖胺、半乳糖胺、2-脫氧葡萄糖、4-O-甲基葡萄糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸等，優(yōu)選葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿洛糖，更優(yōu)選葡萄糖，特別優(yōu)選β-吡喃葡萄糖基。這些碳糖基的羥基也可以被選自氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基氧基、低級(jí)烷氧基和氨基中的相同或不同的1至3個(gè)取代基取代，或者被氧化。作為上述式(I)中的“鹵素原子”，可以例舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中優(yōu)選例如氟原子、氯原子或溴原子，更優(yōu)選氟原子。上述式(I)中的“低級(jí)烷?；笔侵干鲜觥暗图?jí)烷基”取代羰基得到的基團(tuán)，優(yōu)選碳原子數(shù)1至5個(gè)的烷基取代羰基得到的基團(tuán)，可以例舉乙?；⒈；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊酰基、新戊?；?、戊?；?，其中優(yōu)選例如乙?；?、丙酰基、新戊酰基。上述式(I)中的“低級(jí)烷酰氧基”是指“低級(jí)烷?；比〈踉拥玫降幕鶊F(tuán)，具體可以例舉乙酰氧基、丙酰氧基等，其中優(yōu)選例如乙酰氧基。上述式(I)中的“低級(jí)烷氧基”是指“低級(jí)烷基”取代氧原子得到的基團(tuán)，可以例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基等，其中優(yōu)選例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基，特別優(yōu)選甲氧基。上述式(I)中的“羥基低級(jí)烷氧基”是指1個(gè)或2個(gè)以上羥基取代的“低級(jí)烷氧基”，可以例舉羥基甲氧基、羥基乙氧基、羥基丙氧基等，其中優(yōu)選例如羥基乙氧基、羥基丙氧基，特別優(yōu)選羥基乙氧基。上述式(I)中的“低級(jí)烷氧基羰基”是指上述“低級(jí)烷氧基”取代羰基得到的基團(tuán)，具體可以例舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、異己氧基羰基等，其中優(yōu)選例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基，特別優(yōu)選甲氧基羰基或乙氧基羰基。上述式(I)中的“低級(jí)烷基氨基甲酰基”是指上述“低級(jí)烷基”在氨基甲?；线M(jìn)行N-取代得到的取代基，可以例舉N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；-異丁基氨基甲?；-叔丁基氨基甲?；?、N-戊基氨基甲?；-己基氨基甲?；龋渲袃?yōu)選例如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基。上述式(I)中的“二低級(jí)烷基氨基甲?；笔侵干鲜觥暗图?jí)烷基”在氨基甲酰基上進(jìn)行N，N-二取代得到的取代基，可以例舉N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲?；?、N，N-二異丙基氨基甲?；?、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二異丁基氨基甲?；?、N，N-二叔丁基氨基甲?；?、N，N-二戊基氨基甲酰基、N，N-二己基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基等，其中優(yōu)選例如N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲?；-甲基-N-丙基氨基甲?；Ｉ鲜鍪?I)中的“低級(jí)烷基氨基甲酰氧基”是指上述“低級(jí)烷基氨基甲?；比〈踉拥玫降娜〈?，可以例舉N-甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-丙基氨基甲酰氧基、N-異丙基氨基甲酰氧基、N-丁基氨基甲酰氧基、N-異丁基氨基甲酰氧基、N-叔丁基氨基甲酰氧基、N-戊基氨基甲酰氧基、N-己基氨基甲酰氧基等，其中優(yōu)選例如N-甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-丁基氨基甲酰氧基。上述式(I)中的“二低級(jí)烷基氨基甲酰氧基”是指上述“二低級(jí)烷基氨基甲?；比〈踉拥玫降娜〈梢岳eN，N-二甲基氨基甲酰氧基、N，N-二乙基氨基甲酰氧基、N，N-二丙基氨基甲酰氧基、N，N-二異丙基氨基甲酰氧基、N，N-二丁基氨基甲酰氧基、N，N-二異丁基氨基甲酰氧基、N，N-二叔丁基氨基甲酰氧基、N，N-二戊基氨基甲酰氧基、N，N-二己基氨基甲酰氧基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰氧基等，其中優(yōu)選例如N，N-二甲基氨基甲酰氧基、N，N-二乙基氨基甲酰氧基、N，N-二丁基氨基甲酰氧基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氧基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰氧基。上述式(I)中的“低級(jí)烷基氨基”是指上述“低級(jí)烷基”在氨基上進(jìn)行N-取代得到的取代基，可以例舉N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-異丙基氨基、N-丁基氨基、N-異丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-戊基氨基、N-己基氨基等，其中優(yōu)選例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丁基氨基。上述式(I)中的“二低級(jí)烷基氨基”是指上述“低級(jí)烷基”在氨基上進(jìn)行N，N-二取代得到的取代基，可以例舉N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二異丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二異丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等，其中優(yōu)選例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基。上述式(I)中的“三低級(jí)烷基銨基”是指上述“低級(jí)烷基”在氨基上進(jìn)行N，N，N-三取代得到的取代基，可以例舉N，N，N-三甲基銨基、N，N，N-三乙基銨基、N，N，N-三丙基銨基、N，N，N-三異丙基銨基、N，N，N-三丁基銨基、N，N，N-三異丁基銨基、N，N，N-三叔丁基銨基、N，N，N-三戊基銨基、N，N，N-三己基銨基、N-乙基-N，N-二甲基銨基、N，N-二甲基-N-丙基銨基等，其中優(yōu)選例如N，N，N-三甲基銨基、N，N，N-三乙基銨基、N，N，N-三丁基銨基、N-乙基-N，N-二甲基銨基、N，N-二甲基-N-丙基銨基。上述式(I)中的“低級(jí)烷?；被笔侵干鲜觥暗图?jí)烷酰基”取代氨基得到的取代基，可以例舉N-乙酰基氨基、N-丙?；被-丁?；被?，其中優(yōu)選例如N-乙?；被?、N-丙?；被?。上述式(I)中的“芳?；被笔侵阜减；〈被玫降娜〈梢岳eN-苯甲?；被-萘基羰基氨基等，其中優(yōu)選例如N-苯甲酰基氨基。上述式(I)中的“低級(jí)烷酰基脒基”是指上述“低級(jí)烷?；比〈呋玫降娜〈?，可以例舉N-乙?；呋-丙?；呋-丁?；呋?，其中優(yōu)選例如N-乙?；呋?、N-丙?；呋Ｉ鲜鍪?I)中的“低級(jí)烷氧基亞氨基”是指上述“低級(jí)烷氧基”取代亞氨基得到的取代基，可以例舉甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基、丙氧基亞氨基等，其中優(yōu)選例如甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基。上述式(I)中的“低級(jí)烷硫基”是指上述“低級(jí)烷基”取代硫原子得到的取代基，可以例舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等，其中優(yōu)選例如甲硫基、乙硫基、丁硫基、叔丁硫基。上述式(I)中的“低級(jí)烷基亞磺酰基”是指上述“低級(jí)烷基”取代亞磺?；玫降娜〈?，可以例舉甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、丁基亞磺酰基等，其中優(yōu)選例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基。上述式(I)中的“低級(jí)烷基磺?；笔侵干鲜觥暗图?jí)烷基”取代磺?；玫降娜〈?，可以例舉甲基磺?；⒁一酋；?、丁基磺?；龋渲袃?yōu)選例如甲基磺?；⒁一酋；?。上述式(I)中的“低級(jí)烷基磺?；被笔侵干鲜觥暗图?jí)烷基磺酰基”在氨基上進(jìn)行N-取代得到的取代基，可以例舉N-甲基磺?；被?、N-乙基磺酰基氨基、N-丁基磺?；被?，其中優(yōu)選例如N-甲基磺?；被?、N-乙基磺?；被取Ｒ韵抡f(shuō)明上述式(I)中的符號(hào)。上述式(I)中的A為O、NH或CH2，優(yōu)選O或NH。上述式(I)中的R1為單鍵、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、或者式Y(jié)1-W。其中，Y1為低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或1，3-二氧六環(huán)基，W為單鍵或氧原子。該低級(jí)烷基、該低級(jí)烯基或該低級(jí)炔基可以被選自<取代基組β>的1個(gè)或者2個(gè)以上相同或不同的取代基取代。R1優(yōu)選為低級(jí)烷基或低級(jí)烯基，更優(yōu)選為低級(jí)烷基。上述式(I)中的R2為苯基、萘基、或者選自<取代基組α>的至少含有1個(gè)N、S或O的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)。其中，該苯基、該萘基、該芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)可以被選自<取代基組β>的1個(gè)或者2個(gè)以上相同或不同的取代基，和/或選自<取代基組β>的1個(gè)或2個(gè)以上相同或不同的取代基取代的低級(jí)烷基取代。另外，A為O時(shí)，R2可以是氫原子。但是，A為NH，R1為CH2時(shí)，R2不是取代苯基、羥甲基取代的萘基、未取代吡啶基、羥甲基取代的吡啶基、未取代噻吩基、羥甲基取代的2-噻吩基、1個(gè)羥甲基取代的3-噻吩基、未取代呋喃基和羥甲基取代的呋喃基中任一種基團(tuán)。R2優(yōu)選為選自<取代基組α>的至少含有1個(gè)N、S或O的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)。其中，R2為選自<取代基組α>的至少含有1個(gè)N、S或O的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，R2與相鄰的R1(其中，R1為單鍵時(shí)，與A)通過(guò)該芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)中可以結(jié)合的原子(碳原子或氮原子)結(jié)合。選自<取代基組α>的至少含有1個(gè)N、S或O的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)的結(jié)合方式例舉如下，但并不限于此。<取代基組α>的結(jié)合方式的例子上述式(I)中的G為五碳糖基或六碳糖基，優(yōu)選為六碳糖基，更優(yōu)選為β-吡喃葡萄糖基。上述式(I)中的吲哚并吡咯并咔唑骨架中的2個(gè)羥基的取代位置為2位和10位，或者1位和11位，優(yōu)選為2位和10位。上述式(I)中的<取代基組α>為下述基團(tuán)和優(yōu)選為下述基團(tuán)和更優(yōu)選下述基團(tuán)和或者、和或者、和或者、上述式(I)中的<取代基組β>為羥基、氰基、鹵素原子、硝基、羧基、氨基甲?；⒓柞；?、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基、羥基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基甲?；?、二低級(jí)烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、低級(jí)烷基氨基甲酰氧基、二低級(jí)烷基氨基甲酰氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、三低級(jí)烷基銨基、低級(jí)烷?；被?、芳?；被⒌图?jí)烷?；呋?、羥基亞氨基、低級(jí)烷氧基亞氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺?；被桶被酋；?，優(yōu)選為羥基、硝基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基羰基，更優(yōu)選為羥基、硝基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基羰基，或者羥基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰氧基和低級(jí)烷氧基羰基，或者羥基、低級(jí)烷氧基羰基和硝基，特別優(yōu)選為羥基。以下說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法。本發(fā)明的吲哚并吡咯并咔唑衍生物(其中，在通式[I]中，A＝O、NH或CH2的場(chǎng)合)，可以通過(guò)使歐洲專利公開(kāi)公報(bào)0528030A1、歐洲專利公開(kāi)公報(bào)0545195A1、WO95/30682和WO96/04293中記載的公知化合物，即通式[II]表示的化合物，與通式[III]表示的化合物反應(yīng)進(jìn)行制備。[式中，A1表示NH或O，G具有前面所述的含義]H2N-Z-R1-R2[III][式中，Z為O、NH或CH2，R1和R2具有與上述式[I]中所示的相同含義]其中，通式[II]表示的化合物與通式[III]中Z表示NH的化合物的反應(yīng)是化學(xué)領(lǐng)域中廣為人知的酰亞胺或酸酐與肼衍生物的反應(yīng)。另外，通式[II]中A1表示O的化合物與通式[III]中Z表示O或CH2的化合物的反應(yīng)是化學(xué)領(lǐng)域中廣為人知的酸酐與胺衍生物或羥胺衍生物的反應(yīng)。該反應(yīng)可以使用通常對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不良影響的溶劑，例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等進(jìn)行，式[III]的化合物的用量相對(duì)于式[II]的化合物通常為少量過(guò)剩至5摩爾當(dāng)量，也可以根據(jù)需要大量過(guò)剩使用進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度通常為-50℃～溶劑沸點(diǎn)的范圍，根據(jù)需要可以選擇其以上或其以下的溫度。反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘～2天的范圍，根據(jù)需要可以用其以上或其以下的時(shí)間進(jìn)行。另外，在通式[I]中A為NH的場(chǎng)合，本發(fā)明的吲哚并吡咯并咔唑衍生物可以通過(guò)使通式[IV]表示的化合物與通式[V]表示的化合物縮合，接著還原，并根據(jù)需要除去保護(hù)基進(jìn)行制備。[式中，G具有前面所述的含義]R2-R1-CHO[V][式中，R1和R2具有前面所述的含義，或者表示R1和R2中存在的羥基被保護(hù)的基團(tuán)]即，A為NH的式[I]化合物可以通過(guò)使通式[IV]表示的化合物與通式[V]表示的化合物縮合，接著還原來(lái)制備式[I]的化合物。反應(yīng)可以在同一反應(yīng)體系中進(jìn)行，也可以根據(jù)情況先將中間產(chǎn)物希弗堿(腙)分離。通常，可以通過(guò)將式[IV]的化合物與式[V]的化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢旌希又砑舆€原劑進(jìn)行。這時(shí)，優(yōu)選在醋酸、鹽酸等酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)。作為其中可以使用的溶劑，可以例舉甲醇、乙醇等醇類溶劑，四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性極性溶劑等。希弗堿的還原可以使用氰基硼氫化鈉等氫化金屬絡(luò)合物等進(jìn)行，也可以通過(guò)使用鈀等的催化還原法進(jìn)行。而且，在通式[I]中A為NH的場(chǎng)合，本發(fā)明的吲哚并吡咯并咔唑衍生物可以通過(guò)使通式[IV]的化合物與通式[VI]表示的化合物反應(yīng)，并根據(jù)需要除去保護(hù)基進(jìn)行制備。R2-R1-L[VI][式中，L表示離去基團(tuán)，R1和R2具有與上述相同的含義]即，A為NH的式[I]化合物可以通過(guò)通式[IV]化合物與通式[VI]化合物的反應(yīng)構(gòu)成的胺的烷基化反應(yīng)進(jìn)行制備，可以按照公知的方法，例如與鹵代烷、甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯等的反應(yīng)等進(jìn)行。上述反應(yīng)的產(chǎn)物可以采用有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的公知方法，例如沉淀法、溶劑萃取法、重結(jié)晶、色譜法等進(jìn)行精制。通式[III]、[V]或[VI]表示的化合物是公知化合物，或者可以由公知化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法或慣用的方法容易地制備。另外，通式[IV]的化合物可以根據(jù)日本專利第2629542號(hào)說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例或者比照其進(jìn)行制備。而且，本發(fā)明也包括上述方法得到的化合物的可藥用鹽。作為這種鹽，可以例舉與鉀、鈉等堿金屬形成的鹽，與鈣等堿土金屬形成的鹽，或者與乙胺和精氨酸等堿性有機(jī)化合物形成的鹽，與鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽，或者與醋酸、枸櫞酸、馬來(lái)酸等有機(jī)酸形成的鹽。本發(fā)明化合物的可藥用鹽的制備方法，可以將有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域通常采用的方法適當(dāng)組合進(jìn)行。具體可以例舉將本發(fā)明的游離型化合物的溶液用堿性溶液或酸性溶液中和滴定等。本發(fā)明的式[I]表示的化合物如下述表1和表2所示，對(duì)來(lái)源于人的癌細(xì)胞(MKN-45或HCT116)顯示優(yōu)良的細(xì)胞增殖抑制效果。使用細(xì)胞的藥物效果判定方法a)試劑胎牛血清(FCS)由モルゲ-ト公司獲得，DMEM培養(yǎng)基由旭テクノグラス公司獲得。b)細(xì)胞MKN-45人胃癌細(xì)胞由免疫生物研究所獲得。HCT116人大腸癌細(xì)胞由AmericanTypeCultureCollection(ATCC)獲得。c)效果判定方法將細(xì)胞懸濁于添加有10％FCS的DMEM培養(yǎng)基中，在96孔塑料板中每1孔分別注入1000個(gè)/50微升的細(xì)胞懸濁液。在37℃、5％CO2-95％空氣中培養(yǎng)一夜。將各藥物用二甲基亞砜或適當(dāng)?shù)娜軇┨荻认♂?，在預(yù)先接種了細(xì)胞的板上分別注入50微升。再在37℃、5％CO2-95％空氣中培養(yǎng)3天。培養(yǎng)后細(xì)胞的增殖通過(guò)WST-8法(H.Tominaga等，Anal.Commun.，36，47-50(1999))進(jìn)行測(cè)定。這里，WST-8法是在各孔中加入10微升的WST-8試劑溶液，在37℃繼續(xù)培養(yǎng)1～6小時(shí)，對(duì)板進(jìn)行攪拌后，用比色法測(cè)定生成的甲的量，求出藥物的抑制率的方法。求出化合物的50％增殖抑制濃度(IC50)。表1藥物對(duì)MKN-45(人胃癌細(xì)胞)的細(xì)胞增殖抑制效果<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="826">實(shí)施例序號(hào)50％增殖抑制活性(IC50，μM)40.001250.002860.0014100.004120.002</table></tables>表2藥物對(duì)HCT-116(人大腸癌細(xì)胞)的細(xì)胞增殖抑制效果<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="825">實(shí)施例序號(hào)50％增殖抑制活性(IC50，μM)140.0012150.0016160.0049180.0023190.0037300.00076390.0050</table></tables>由上述藥理試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明化合物顯示優(yōu)良的癌細(xì)胞增殖抑制效果，作為抗腫瘤劑在疾病的預(yù)防、治療，特別是癌的處置中有用。也就是說(shuō)，認(rèn)為含有本發(fā)明新型吲哚并吡咯并咔唑衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物，或者含有本發(fā)明新型吲哚并吡咯并咔唑衍生物或其可藥用鹽的抗癌劑，在癌癥患者的治療中有效。另外，該藥物組合物和該抗癌劑也可以含有可藥用載體或稀釋劑。其中，“可藥用載體或稀釋劑”是指賦形劑[例如脂肪、蜂蠟、半固體和液體的多元醇、天然或硬化油等]；水(例如蒸餾水，特別是注射用蒸餾水等)、生理鹽水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等；添加劑[例如增量劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、保存劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑或芳香劑、濃化劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑或增溶劑、實(shí)現(xiàn)貯藏效果的藥劑、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑]等。另外，作為可以期待本發(fā)明化合物的治療效果的合適腫瘤，可以例舉人的實(shí)體瘤等。作為人的實(shí)體瘤，可以例舉腦癌、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細(xì)胞癌、非小細(xì)胞癌、乳癌、胃癌、膽囊或膽管癌、肝癌、胰癌、結(jié)腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛上皮癌、子宮體癌、子宮頸癌、腎盂或輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胎兒性癌、維耳姆斯氏癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、軟部肉瘤等。作為使用本發(fā)明化合物作為抗腫瘤劑時(shí)的給藥方式，可以選擇各種方式，例如片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或液體制劑等口服制劑，或者溶液或懸濁液等殺菌后的液狀非口服制劑。固體制劑可以直接作為片劑、膠囊劑、顆粒劑或粉末的形態(tài)制備，也可以使用適當(dāng)?shù)奶砑觿┲苽洹Ｗ鳛檫@種添加劑，可以例舉乳糖或葡萄糖等糖類，玉米、小麥或米等的淀粉類，硬脂酸等脂肪酸，偏硅酸鋁酸鎂或無(wú)水磷酸鈣等無(wú)機(jī)鹽，聚乙烯基吡咯烷酮或聚烷二醇等合成高分子，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等脂肪酸鹽，硬脂醇或苯甲醇等醇類，甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素等合成纖維素衍生物，其它水、明膠、滑石、植物油、阿拉伯膠等通常使用的添加劑。這些片劑、膠囊劑、顆粒劑和粉末等固體制劑一般含有0.1～100重量％的有效成分，優(yōu)選含有5～100重量％的有效成分。液狀制劑使用水、醇類或大豆油、花生油或芝麻油等來(lái)源于植物的油等液狀制劑中通常使用的適當(dāng)添加劑，以懸濁液、糖漿劑或注射劑等形態(tài)制備。特別是，作為以肌肉內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射或皮下注射非口服給藥時(shí)的適當(dāng)溶劑，可以例舉注射用蒸餾水、鹽酸利多卡因水溶液(肌肉內(nèi)注射用)、生理鹽水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、靜脈內(nèi)注射用液體(例如枸櫞酸和枸櫞酸鈉等的水溶液)或電解質(zhì)溶液(靜脈滴注和靜脈內(nèi)注射用)等或它們的混合溶液。這些注射劑除預(yù)先已溶解的注射劑以外，也可以采取在使用時(shí)將粉末直接或者添加適當(dāng)?shù)奶砑觿┖笕芙獾男螒B(tài)。這些注射液通常含有0.1～10重量％的有效成分，優(yōu)選含有1～5重量％的有效成分。另外，口服給藥的懸濁劑或糖漿劑等液體制劑含有0.5～10重量％的有效成分。需要注意的是，本發(fā)明化合物的實(shí)際優(yōu)選給藥量根據(jù)使用的化合物的種類、配合的組合物的種類、適用頻率和所要治療的特定部位、宿主和腫瘤而變化。例如，成人每人的1日給藥量，在口服給藥的場(chǎng)合，為10至500mg，非口服給藥，優(yōu)選靜脈內(nèi)注射的場(chǎng)合，為1日10至100mg。另外，給藥次數(shù)根據(jù)給藥方法和癥狀不同，為1至5次。另外，也可以采用隔一日給藥、隔兩日給藥等間歇給藥等給藥方法。實(shí)施例以下結(jié)合實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。NMR測(cè)定中的縮寫(xiě)符號(hào)的含義如下所示。s單峰d雙峰dd雙雙峰t三重峰dt雙三重峰q四重峰m多重峰br寬峰J偶合常數(shù)Hz赫茲DMSO-d6重二甲基亞砜另外，質(zhì)量測(cè)定中的縮寫(xiě)符號(hào)的含義如下所示。FAB(m/z)高速原子沖擊式質(zhì)量測(cè)定法(FastAtomBomberdment)ESI(m/z)電噴離子化式質(zhì)量測(cè)定法(ElectrosprayIonization)APCI(m/z)大氣壓化學(xué)離子化式質(zhì)量測(cè)定法(AtomosphericPressureChemicalIonization)實(shí)施例1下式所示化合物的合成。上述化合物A(以下稱為“化合物A”)的制備方法公開(kāi)于日本專利第2629542號(hào)說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例47和美國(guó)專利第5591842號(hào)說(shuō)明書(shū)的將化合物A(53mg)和2-苯并噻吩甲醛(48mg)溶解于甲醇(MeOH)(4ml)中，加入少量醋酸后，在80℃下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用氯仿洗滌析出的固體后，干燥。將得到的固體(55mg)懸濁于四氫呋喃(THF)(3ml)中，加入氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)(34mg)，在室溫下攪拌。接著滴加10％HCl(鹽酸)-MeOH(0.3ml)，攪拌90分鐘。加入適量的水，用乙酸乙酯-甲乙酮混合溶劑萃取。濃縮有機(jī)相后，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到紅色固體的標(biāo)題的式所示化合物(15mg)。Rf值0.47(默克公司制，キ-ゼルゲル60F254，展開(kāi)溶劑乙腈∶四氫呋喃∶甲苯∶水∶醋酸＝4∶2∶2∶0.5∶0.1)FAB(m/z)654(M)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)3.42～3.53(2H、m)、3.70～4.08(4H、m)、4.58(2H、d、J＝4.3Hz)、4.86～4.93(1H、br)、5.03～5.18(1H、br)、5.29～5.39(1H、br)、5.80～5.92(1H、br)、5.95(1H、d、J＝8.2Hz)、6.34(1H、t、J＝4.3Hz)、6.72～6.83(2H、m)、6.96(1H、s)、7.15(1H、s)、7.23～7.30(2H、m)、7.39(1H、s)、7.67～7.73(1H、m)、7.85～7.92(1H、m)、8.77(1H、d、J＝9.0Hz)、8.84(1H、d、J＝8.5Hz)、9.51～10.09(2H、br)、11.17(1H、br)實(shí)施例2下式所示化合物的合成。將化合物A(50mg)和胡椒醛(27mg)溶解于甲醇(10ml)中，加入30μl醋酸后，在80℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，將殘?jiān)芙庥诩状迹寐确?己烷固化。將得到的固體溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1)12ml中，加入NaBH3CN(17mg)和10％HCl-MeOH(3ml)，在室溫下攪拌90分鐘。將反應(yīng)液濃縮后，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到紅色固體的目的化合物(47.3mg)。Rf值0.46(默克公司制，キ-ゼルゲル60F254，展開(kāi)溶劑乙腈∶四氫呋喃∶甲苯∶水∶醋酸＝4∶2∶2∶0.5∶0.1)FAB(m/z)668(M)+、692(M+Na)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)3.50(2H、br)、3.75～3.79(1H、m)、3.90(2H、br)、3.99～4.03(1H、m)、4.17(2H、d、J＝4.8Hz)、4.91(1H、d、J＝5.7Hz)、5.11(1H、d、J＝4.8Hz)、5.33(1H、d、J＝4.8Hz)、5.86(1H、t、J＝3.9Hz)、5.94(2H、s)、5.96(1H、d、J＝10.5Hz)、6.04(1H、t、J＝5.1Hz)、6.77～6.82(3H、m)、6.86(1H、dt、J＝1.2Hz、8.1Hz)、6.97(1H、d、J＝1.8Hz)、7.11(1H、d、J＝1.2Hz)、7.17(1H、d、J＝1.6Hz)、8.78(1H、d、J＝8.6Hz)、8.86(1H、d、J＝8.6Hz)、9.74(1H、s)、9.77(1H、s)、11.18(1H、s)實(shí)施例3下式所示化合物的合成。上述化合物B(以下稱為“化合物B”)的制備方法公開(kāi)于美國(guó)專利第5591842號(hào)說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例C中。將化合物B(110mg)、2-肼基-2-咪唑啉·氫溴化物(115mg)和三乙胺(88μl)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中，在80℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到紅色固體的標(biāo)題的式所示化合物(67.1mg)。FAB(m/z)603(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.31(1H、s)、10.80(1H、s)、9.86(1H、s)、9.84(1H、s)、8.81(1H、d、J＝8.6Hz)、8.74(1H、d、J＝8.6Hz)、7.21(1H、d、J＝1.5Hz)、7.01(1H、d、J＝2.0Hz)、6.81(2H、m)、6.02(1H、d、J＝8.6Hz)、5.91(1H、t、J＝3.4Hz)、5.35(1H、d、J＝1.8Hz)、5.16(1H、d、J＝5.3Hz)、4.92(1H、d、J＝4.9Hz)、4.05(2H、m)、3.92(2H、br)、3.72(4H、m)、3.51(2H、m)實(shí)施例4下式所示化合物的合成。將化合物A(50mg)和3-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-羥甲基噻吩)甲醛(27mg)溶解于甲醇(10ml)中，加入50μl醋酸后，在80℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，將殘?jiān)芙庥诩状?四氫呋喃(1∶1)10ml中，加入NaBH3CN(40mg)和10％HCl-MeOH(3ml)，在室溫下攪拌60分鐘。將反應(yīng)液濃縮后，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到標(biāo)題的式所示化合物(15mg)。FAB(m/z)690(M)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.19(1H、s)、9.78(2H、br)、8.87(1H、d、J＝8.4Hz)、8.79(1H、d、J＝9.0Hz)、7.17(1H、d、J＝1.8Hz)、6.98(1H、d、J＝1.8Hz)、6.83(1H、dd、J＝1.8Hz、8.4Hz)、6.81(1H、dd、J＝1.8Hz、8.1Hz)、5.97(1H、d、J＝8.1Hz)、5.87(1H、br)、5.82(1H、t、J＝5.4Hz)、5.34(1H、t、J＝4.2Hz)、5.33(1H、d、J＝6.0Hz)、5.29(1H、t、J＝5.4Hz)、5.12(1H、br)、4.93(1H、d、J＝4.2Hz)、4.70(2H、d、J＝5.1Hz)、4.53(2H、d、J＝4.8Hz)、4.12(2H、d、J＝6.6Hz)、4.01(1H、m)、3.91(2H、s)、3.77(1H、m)、3.51(2H、m)實(shí)施例5下式所示化合物的合成。將化合物A(50mg)和2-吡嗪甲醛(カルボキシアルデヒド)(200mg)溶解于甲醇(10ml)中，加入100μl醋酸后，在80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用三乙胺中和后，填充到交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到腙化合物(45mg)。將得到的腙化合物(20mg)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1)10ml中，加入NaBH3CN(20mg)和10％HCl-MeOH(3ml)，在室溫下攪拌60分鐘。將反應(yīng)液濃縮后，在殘?jiān)屑尤肷倭咳野?，填充到交?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到紅色固體的標(biāo)題的式所示化合物(6.0mg)。FAB(m/z)627(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.23(1H、s)、9.03(1H、d、J＝1.2Hz)、8.82(1H、d、J＝8.7Hz)、8.74(1H、d、J＝8.4Hz)、8.51(1H、d、J＝2.7Hz)、8.46(1H、dd、J＝1.2Hz、2.7Hz)、7.19(1H、d、J＝1.8Hz)、7.03(1H、d、J＝1.8Hz)、6.83(1H、dd、J＝1.8Hz、8.7Hz)6.80(1H、dd、J＝1.8Hz、8.4Hz)、6.43(1H、t、J＝4.5Hz)、6.18(1H、br)、5.96(1H、d、J＝8.4Hz)、5.05(1H、br)、4.43(2H、d、J＝4.5Hz)、4.05(1H、m)、3.92(2H、m)、3.77(1H、m)實(shí)施例6下式所示化合物的合成。將化合物A(50mg)和4-喹啉甲醛(カルボキシアルデヒド)(45mg)溶解于甲醇(10ml)中，加入100μl醋酸后，在80℃下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤爰状?氯仿-正己烷使之固化。將得到的固體(10.2mg)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶10)(5ml)中，加入5％鈀碳(10mg)，在氫氣環(huán)境下，在室溫下攪拌60分鐘。使用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液后，濃縮濾液。將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到標(biāo)題的式所示化合物(3.5mg)。Rf值0.58(默克公司制，キ-ゼルゲル60F254，展開(kāi)溶劑乙腈∶四氫呋喃∶甲苯∶水∶醋酸＝4∶2∶2∶0.5∶0.1)FAB(m/z)676(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.13(1H、br)、8.86(1H、d、J＝4.2Hz)、8.85(1H、d、J＝8.7Hz)、8.76(1H、d、J＝8.4Hz)、8.50(1H、d、J＝8.1Hz)、8.03(1H、d、J＝7.2Hz)、7.79(1H、d、J＝4.2Hz)、7.76(1H、dd、J＝2.1Hz、9.0Hz)、7.69(1H、dt、J＝1.5Hz、6.9Hz)、7.12(1H、s)、6.94(1H、s)、6.78(2H、2H、dt、J＝1.8Hz、8.4Hz)、6.34(1H、t、J＝5.4Hz)、5.94(1H、d、J＝3.9Hz)、4.95～5.40(3H、br)、4.76(2H、d、J＝5.4Hz)、4.02(1H、d、J＝10.5Hz)、3.86～3.95(2H、m)、3.77(1H、d、J＝10.2Hz)、3.50(2H、m)實(shí)施例7下式所示化合物的合成。將化合物A(50mg)和2-喹啉甲醛(カルボキシアルデヒド)(46.5mg)溶解于甲醇(10ml)中，加入100μl醋酸后，在80℃下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。將黃色級(jí)分濃縮干燥，得到56.1mg的腙化合物。將得到的腙化合物(20mg)溶解于四氫呋喃(5ml)中，加入到NaBH3CN(110.5mg)和1M氯化鋅乙醚溶液(0.9ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中，攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)液中加入水，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，干燥濃縮。使用DiaionHP-20柱色譜法(甲醇)，接著使用交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜法(甲醇)精制殘?jiān)玫綐?biāo)題的式所示化合物(5.0mg)。Rf值0.44(默克公司制，キ-ゼルゲル硅藻土60F254，展開(kāi)溶劑乙腈∶四氫呋喃∶甲苯∶水∶醋酸＝4∶2∶2∶0.5∶0.1)FAB(m/z)676(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.18(1H、s)、9.78(1H、s)、9.75(1H、s)、8.83(1H、d、J＝8.5Hz)、8.75(1H、d、J＝8.5Hz)、8.39(1H、d、J＝8.2Hz)、7.99(1H、d、J＝8.6Hz)、7.93(1H、d、J＝7.2Hz)、7.87(1H、d、J＝8.1Hz)、7.63～7.68(1H、m)、7.63(1H、t、J＝7.8Hz)、7.16(1H、d、J＝2.1Hz)、6.97(1H、d、J＝1.8Hz)、6.78～6.83(2H、m)、6.43(1H、t、J＝4.8Hz)、5.95(1H、d、J＝8.7Hz)、5.86(1H、t、J＝3.9Hz)、5.33(1H、d、J＝5.1Hz)、5.10(1H、d、J＝5.4Hz)、4.88(1H、d、J＝5.1Hz)、4.56(2H、d、J＝4.5Hz)、3.99(1H、m)、3.87(1H、m)、3.49(2H、m)實(shí)施例8下式所示化合物的合成。將化合物A(50mg)和3-喹啉甲醛(カルボキシアルデヒド)(45mg)溶解于甲醇(10ml)中，加入100μl醋酸后，在80℃下攪拌6.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。將黃色級(jí)分濃縮干燥，得到56.7mg的腙化合物。將得到的腙化合物(20mg)溶解于四氫呋喃(5ml)中，加入到NaBH3CN(110.5mg)和1M氯化鋅乙醚溶液(0.9ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中，攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)液中加入水，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，干燥濃縮。使用交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜法(甲醇)精制殘?jiān)?，得到?biāo)題的式所示化合物(3.0mg)。Rf值0.48(默克公司制，キ-ゼルゲル60F254，展開(kāi)溶劑乙腈∶四氫呋喃∶甲苯∶水∶醋酸＝4∶2∶2∶0.5∶0.1)FAB(m/z)676(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、dppm)11.16(1H、s)、9.75(2H、br)、9.08(1H、d、J＝1.9Hz)、8.82(1H、d、J＝8.6Hz)、8.74(1H、d、J＝8.4Hz)、8.37(1H、br)、7.97(1H、d、J＝7.8Hz)、7.91(1H、d、J＝7.8Hz)、7.69(1H、m)、7.54(1H、t、J＝7.8Hz)、7.15(1H、d、J＝2.1Hz)、6.96(1H、d、J＝2.4Hz)、6.80(2H、m)、6.37(1H、t、J＝4.2Hz)、5.94(1H、d、J＝8.1Hz)、5.86(1H、br)、5.34(1H、br)、5.11(1H、br)、4.88(1H、d、J＝4.8Hz)、4.48(2H、d、J＝4.5Hz)、4.01(1H、d、J＝10.5Hz)、3.89(2H、br)、3.76(1H、d、J＝10.5Hz)、3.50(2H、m)實(shí)施例9下式所示化合物的合成。將化合物A(10mg)和4，8-二甲氧基-2-喹啉甲醛(カルボキシアルデヒド)(8.3mg)溶解于甲醇(2ml)中，加入10μl醋酸后，在80℃下攪拌4.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇，接著用乙醇展開(kāi)。將黃色級(jí)分濃縮干燥，得到4.0mg的腙化合物。將得到的腙化合物(4.0mg)溶解于四氫呋喃(2ml)中，加入到NaBH3CN(0.3mg)和1M氯化鋅乙醚溶液(0.17ml)的四氫呋喃溶液(1ml)中，攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)液中加入水，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，干燥濃縮。使用交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜法(甲醇)精制殘?jiān)?，得到?biāo)題的式所示化合物(2.4mg)。FAB(m/z)736(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.19(1H、s)、9.78(2H、br)、8.85(1H、d、J＝8.9Hz)、8.78(1H、d、J＝8.6Hz)、7.68(1H、s)、7.57(1H、d、J＝8.4Hz)、7.35(1H、t、J＝8.1Hz)、7.16(1H、d、J＝1.6Hz)、7.06(1H、dd、J＝1.1Hz、7.2Hz)、6.96(1H、s)、6.78～6.84(2H、m)、6.44(1H、t、J＝3.5Hz)、5.94(1H、d、J＝7.8Hz)、5.86(1H、br)、5.32(1H、br)、5.09(1H、d、J＝4.3Hz)、4.85(1H、d、J＝4.5Hz)、4.52(2H、m)、4.15(3H、s)、3.98(1H、m)、3.89(2H、m)、3.81(3H、s)、3.75(1H、m)、3.47(2H、m)實(shí)施例10下式所示化合物的合成。將化合物A(29mg)和4-硝基-2-吡咯甲醛(カルボキシアルデヒド)(20mg)溶解于甲醇(3ml)中，加入少量醋酸后，在80℃下攪拌21小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用乙酸乙酯洗滌析出的固體后，干燥。將得到的固體懸濁于四氫呋喃(3ml)中，加入NaBH3CN(30mg)，在室溫下攪拌。接著滴加10％HCl-MeOH(0.3ml)，攪拌4小時(shí)。加入適量的水，用甲乙酮萃取，用飽和食鹽水洗滌。濃縮有機(jī)相后，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到標(biāo)題的式所示化合物(8.6mg)。Rf值0.30(默克公司制，キ-ゼルゲル60F254，展開(kāi)溶劑乙腈∶四氫呋喃∶甲苯∶水∶醋酸＝4∶2∶2∶0.5∶0.1)FAB(m/z)658(M)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)3.48～3.52(2H、m)、3.73～4.03.(4H、m)、4.16(2H、d、J＝3.2Hz)、4.92(1H、d、J＝4.9Hz)、5.12(1H、d、J＝5.1Hz)、5.34(1H、d、J＝4.5Hz)、5.87(1H、d、J＝3.2Hz)、5.97(1H、d、J＝8.3Hz)、6.15(1H、bs)、6.59(1H、s)、6.78～6.84(2H、m)、6.98(1H、d、J＝2.4Hz)、7.17(1H、d、J＝2.0Hz)、7.81(1H、s)、8.75(1H、d、J＝9.0Hz)、8.83(1H、d、J＝8.5Hz)、9.76(2H、br)、11.19(1H、s)實(shí)施例11下式所示化合物的合成。將化合物A(160mg)和2-(3-苯甲氧基-1-丙烯基)吡啶-5-甲醛(カルボキシアルデヒド)(436mg)溶解于甲醇(20ml)中，加入20μl醋酸后，在80℃下攪拌13小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用乙酸乙酯洗滌析出的固體后，干燥。將得到的固體(20mg)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1)(100ml)中，加入20mg的10％鈀-碳，在氫氣環(huán)境下攪拌20小時(shí)。過(guò)濾除去鈀-碳，濃縮反應(yīng)液后，使用DiaionHP-20柱色譜法(甲醇)，接著使用交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜法(甲醇)精制殘?jiān)?，得到?biāo)題的式所示化合物(2.4mg)。FAB(m/z)684(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.15(1H、s)、9.76(2H、br)、8.84(1H、d、J＝8.6Hz)、8.75(1H、d、J＝8.5Hz)、8.49(1H、d、J＝2.0Hz)、7.80(2H、dd、J＝2.0Hz、7.9Hz)、7.18(1H、d、J＝7.9Hz)、7.15(1H、s)、6.97(1H、d、J＝1.9Hz)、6.79(2H、dt、J＝1.9Hz、8.6Hz)、6.16(1H、t、J＝4.6Hz)、5.96(1H、d、J＝8.1Hz)、5.86(1H、bs)、5.35(1H、bs)、5.12(1H、bs)、4.90(1H、bs)、4.40(1H、bs)、4.23(2H、d、J＝4.7Hz)、3.76～4.05(4H、m)、3.48～3.55(2H、m)、3.30～3.41(2H、m)、2.69(2H、t、J＝7.9Hz)、1.69～1.70(2H、m)實(shí)施例12下式所示化合物的合成。將化合物A(30mg)和2-吡咯甲醛(カルボキシアルデヒド)(50mg)溶解于甲醇(3ml)中，加入8μl醋酸后，在80℃下攪拌15小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用氯仿洗滌析出的固體后，干燥。將得到的固體溶解于四氫呋喃(5ml)中，加入NaBH3CN(20mg)和10％HCl-MeOH(2ml)，在室溫下攪拌15分鐘。濃縮反應(yīng)液后，將殘?jiān)畛涞浇宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀中，用甲醇展開(kāi)。濃縮干燥所需的級(jí)分，得到標(biāo)題的式所示化合物(15.0mg)。Rf值0.30(默克公司制，キ-ゼルゲル60F254，展開(kāi)溶劑乙腈∶四氫呋喃∶甲苯∶水∶醋酸＝4∶2∶2∶0.5∶0.1)FAB(m/z)613(M)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.17(1H、s)、10.73(1H、s)、9.79(2H、br)、8.85(1H、d、J＝8.5Hz)、8.77(1H、d、J＝8.6Hz)、7.16(1H、s)、6.93(1H、s)、6.77～6.83(2H、m)、6.64(1H、s)、5.80～5.97(5H、m)、5.37(1H、br)、5.14(1H、br)、4.92(1H、br)、4.17(2H、d、J＝5.1Hz)、3.75～4.03(4H、m)、3.49～3.52(2H、m)實(shí)施例13下式所示化合物的合成。將化合物A(200mg)和3-(3-羥丙基)吡啶-5-甲醛(カルボキシアルデヒド)(156mg)溶解于甲醇(15ml)中，加入36μl醋酸后，在80℃下攪拌13小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，用乙酸乙酯洗滌析出的固體后，干燥。將得到的固體(20mg)溶解于甲醇-四氫呋喃(1∶1)(100ml)中，加入10mg的5％鈀-碳，在氫氣環(huán)境下攪拌19小時(shí)。過(guò)濾除去鈀-碳，濃縮反應(yīng)液后，使用DiaionHP-20柱色譜法(甲醇)、接著使用交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜法(甲醇)精制殘?jiān)?，得到?biāo)題的式所示化合物(4.8mg)。Rf值0.20(默克公司制，キ-ゼルゲル60F254，展開(kāi)溶劑乙腈∶四氫呋喃∶甲苯∶水∶醋酸＝4∶2∶2∶0.5∶0.1)FAB(m/z)684(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.16(1H、s)、9.77(2H、br)、8.83(1H、d、J＝8.5Hz)、8.75(1H、d、J＝8.5Hz)、8.41(1H、d、J＝2.1Hz)、8.25(1H、d、J＝1.5Hz)、7.79(1H、s)、7.15(1H、s)、6.96(1H、d、J＝2.0Hz)、6.79(2H、dt、J＝2.0Hz、8.5Hz)、6.22(1H、t、J＝4.7Hz)、5.93(1H、d、J＝4.9Hz)、5.87(1H、br)、5.33(1H、br)、5.12(1H、br)、4.89(1H、br)、4.44(1H、br)、4.26(2H、d、J＝4.7Hz)、3.75～4.04(4H、m)、3.46～3.52(2H、m)、2.60(2H、t、J＝7.8Hz)、1.65～1.73(2H、m)實(shí)施例14下式所示化合物的合成。將化合物A(55mg)和3-吡唑甲醛(カルボキシアルデヒド)(15mg)的甲醇溶液(2.7ml)，在醋酸(20μl)存在下加熱回流過(guò)夜。收集生成的沉淀，用甲醇洗滌，接著加熱溶解于甲醇(1ml)、THF(1ml)、DMF(1ml)中后，加入10％鈀-碳(30mg)，在氫氣流中，在室溫下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土襯墊除去鈀-碳后，濃縮濾液。將殘?jiān)芙庥诩状?，用交?lián)葡聚糖LH-20(30mg)精制(MeOH)，收集黃色級(jí)分，得到標(biāo)題的式所示化合物(36.4mg)。ESI(m/z)615.2(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.29(1H、s)、9.82(2H、br)、9.38(1H、s)、8.89(1H、d、J＝8.0Hz)、8.81(1H、d、J＝8.0Hz)、7.91(1H、br)、7.21(1H、s)、7.02(1H、s)、6.85(1H、d、J＝8.0Hz)、6.80(1H、d、J＝8.0Hz)、5.82～6.08(2H、m)、5.38(1H、s)、5.16(1H、s)、4.99(1H、br)、4.92(1H、m)、4.24(1H、m)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例15下式所示化合物的合成。將化合物A(55mg)、4-咪唑甲醛(カルボキシアルデヒド)(15mg)的甲醇溶液(2.7ml)，在醋酸(20μl)存在下加熱回流過(guò)夜。收集生成的沉淀，用甲醇洗滌，接著加熱溶解于甲醇(1ml)、THF(1ml)、DMF(1ml)中后，加入10％鈀-碳(30mg)，在氫氣流中，在室溫下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土襯墊除去鈀-碳，濃縮濾液。將殘?jiān)芙庥诩状?，用交?lián)葡聚糖LH-20柱色譜法精制(MeOH∶THF＝1∶1)，收集黃色級(jí)分，得到標(biāo)題的式所示化合物(30.0mg)。APCI(m/z)615.2(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.28(1H、s)、9.86(2H、br)、9.16(1H、s)、8.89(1H、d、J＝8.0Hz)、8.80(1H、d、J＝8.0Hz)、7.88(1H、s)、7.20(1H、s)、7.02(1H、s)、6.86(2H、s)、6.85(1H、d、J＝8.0Hz)、6.80(1H、d、J＝8.0Hz)、6.00(2H、m)、5.44(1H、brs)、5.20(1H、br)、5.00(1H、br)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例16下式所示化合物的合成。將化合物A(46mg)和2-(6-甲氧基羰基吡啶)甲醛(カルボキシアルデヒド)(21mg)的甲醇溶液(3.0ml)，在醋酸(15μl)存在下加熱回流過(guò)夜。收集生成的沉淀，用甲醇洗滌，接著溶解于甲醇(2ml)、THF(2ml)、DMF(1ml)中后，加入10％鈀-碳(30mg)，在氫氣流中，在室溫下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土襯墊除去鈀-碳，濃縮濾液。將殘?jiān)芙庥诩状?，用交?lián)葡聚糖LH-20柱色譜法精制(MeOH∶THF＝2∶1)，收集黃色級(jí)分，得到標(biāo)題的式所示化合物(45mg)。ESI(m/z)684.3(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.14(1H、br)、8.82(1H、d、J＝8.0Hz)、8.75(1H、d、J＝8.0Hz)、8.10(1H、d、J＝7Hz)、8.02(1H、t、J＝7Hz)、7.90(1H、d、J＝7Hz)、7.15(1H、s)、6.97(1H、s)、6.82(1H、d、J＝8.0Hz)、6.78(1H、d、J＝8.0Hz)、6.35(1H、m)、6.00(1H、d、J＝8.0Hz)、4.44(2H、m)、3.72(3H、s)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例17下式所示化合物的合成。將化合物B(48mg)、O-苯甲基羥胺(35μl)和三乙胺(120μl)的甲醇溶液(4ml)加熱回流約5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中，用1MHCl洗滌。濃縮有機(jī)層后，用分離薄層色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)精制殘?jiān)?，得到?biāo)題的式所示化合物(25mg)。APCI(m/z)626.2(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.26(1H、s)、9.82(1H、s)、9.80(1H、s)、8.80(1H、d、J＝8.0Hz)、8.74(1H、d、J＝8.0Hz)、7.60(2H、m)、7.42(3H、m)7.19(1H、s)、6.98(1H、s)、6.85(1H、d、J＝8.0Hz)、6.81(1H、d、J＝8.0Hz)、5.98(1H、d、J＝8.0Hz)、5.88(1H、br、s)、5.37(2H、s)、5.16(1H、d、J＝3.0Hz)、4.94(1H、d、J＝3.0Hz)、4.08(2H、m)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例18下式所示化合物的合成。將化合物B(50mg)、O-(4-吡啶基甲基)羥胺(25μl)和三乙胺(10μl)的甲醇溶液(3ml)加熱回流過(guò)夜。收集生成的沉淀，用甲醇洗滌，得到標(biāo)題的式所示化合物(25mg)。ESI(m/z)627.2(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.25(1H、s)、9.82(1H、br)、9.80(1H、br)、8.78(1H、d、J＝8.0Hz)、8.72(1H、d、J＝8.0Hz)、8.62(2H、d、J＝4.0Hz)、7.60(2H、d、J＝4.0Hz)、7.19(1H、s)、6.99(1H、s)、6.84(1H、d、J＝8.0Hz)、6.80(1H、d、J＝8.0Hz)、5.36(2H、s)、5.13(1H、d、J＝4.0Hz)、4.94(1H、d、J＝4.0Hz)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例19下式所示化合物的合成。將化合物B(57mg)、O-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-吡啶基甲基)羥胺(35mg)和三乙胺(10μl)的甲醇溶液(3ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀(30ml)上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到42mg的產(chǎn)物。將其溶解于THF(2ml)中，加入1MTBAF(0.22ml)，攪拌2小時(shí)。在減壓條件下蒸餾除去THF，將殘?jiān)糜诮宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(36mg)。ESI(m/z)657.3(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.25(1H、s)、9.82(2H、br)、8.78(1H、d、J＝8.0Hz)、8.72(1H、d、J＝8.0Hz)、7.92(1H、t、J＝7.0Hz)、7.66(1H、d、J＝7.0Hz)、7.46(1H、d、J＝7.0Hz)、7.19(1H、s)、6.99(1H、s)、6.84(1H、d、J＝8.0Hz)、6.80(1H、d、J＝8.0Hz)、5.98(1H、d、J＝7.0Hz)、5.89(1H、br)、5.35(1H、s)、5.32(2H、s)、5.13(1H、d、J＝4.0Hz)、4.94(1H、d、J＝4.0Hz)、4.48(2H、s)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例20下式所示化合物的合成。將化合物B(57mg)、O-(6-甲氧基羰基-2-吡啶基甲基)羥胺(24mg)和三乙胺(10μl)的甲醇溶液(4ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(16mg)。1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.25(1H、s)、9.82(2H、br)、8.76(1H、d、J＝8.0Hz)、8.05～8.25(3H、m)、7.19(1H、s)、6.98(1H、s)、6.85(1H、d、J＝8.0Hz)、6.81(1H、d、J＝8.0Hz)、6.00(1H、d、J＝8.0Hz)、5.89(1H、br)、5.42(2H、s)、5.34(1H、s)、5.13(1H、d、J＝4.0Hz)、4.92(1H、d、J＝4.0Hz)、4.39(2H、s)、3.76(3H、s)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例21下式所示化合物的合成。將化合物B(50mg)、O-(6-(2-乙酰氧基乙基)-2-吡啶基甲基)羥胺(30mg)和三乙胺(10μl)的甲醇溶液(3ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(37mg)。ESI(m/z)713.3(M+H)+實(shí)施例22下式所示化合物的合成。將化合物B(40mg)、過(guò)剩量的O-(2，6-二-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-吡啶基甲基)羥胺和三乙胺(10μl)的甲醇溶液(3ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到36mg的固體。將其溶解于THF2ml中，加入1MTBAF(0.30ml)，攪拌1小時(shí)。在減壓條件下蒸餾除去THF，將殘?jiān)糜诮宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(23mg)。ESI(m/z)717.3(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.25(1H、s)、9.82(1H、s)、9.80(1H、s)、8.76(1H、d、J＝8.0Hz)、8.70(1H、d、J＝8.0Hz)、7.19(1H、s)、6.99(1H、s)、6.87(2H、s)、6.85(1H、d、J＝8.0Hz)、6.79(1H、d、J＝8.0Hz)、5.98(1H、d、J＝8.0Hz)、5.89(1H、br)、5.33(3H、m)、5.13(1H、d、J＝4.0Hz)、4.60(1H、s)、4.44(2H、s)、4.42(2H、s)、3.76～4.18(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例23下式所示化合物的合成。將化合物B(50mg)、O-(6-甲氧基甲基-2-吡啶基甲基)羥胺(60mg)和三乙胺(10μl)的甲醇溶液(4ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(38mg)。ESI(m/z)671.3(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.24(1H、s)、9.81(2H、br)、8.77(1H、d、J＝8.0Hz)、8.69(1H、d、J＝8.0Hz)、7.93(1H、t、J＝7.0Hz)、7.71(1H、d、J＝7.0Hz)、7.39(1H、d、J＝7.0Hz)、7.19(1H、s)、7.13(1H、d、J＝3.0Hz)、6.98(1H、s)、6.85(1H、d、J＝8.0Hz)、6.81(1H、d、J＝8.0Hz)、5.98(1H、d、J＝8.0Hz)、5.89(1H、br)、5.34(1H、s)、5.33(2H、s)、5.13(1H、d、J＝4.0Hz)、4.94(1H、d、J＝4.0Hz)、4.39(2H、s)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)、3.23(3H、s)實(shí)施例24下式所示化合物的合成。將化合物B(86mg)、O-(2-苯基-1，3-二氧六環(huán)-5-基)羥胺(97mg)和三乙胺(20μl)的甲醇溶液(4ml)加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇-THF(2∶1)洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(51mg)。APCI(m/z)698.3(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.28(1H、s)、9.84(2H、br)、8.82(1H、d、J＝8.0Hz)、8.75(1H、d、J＝8.0Hz)、7.41(2H、m)、7.35(3H、m)、7.20(1H、s)、7.00(1H、s)、6.86～6.81(2H、m)、6.01(1H、d、J＝8.0Hz)、5.90(1H、br、s)、5.63(1H、s)、5.35(1H、br)、5.13(1H、br)、4.94(1H、br)、4.53(2H、m)、3.76～4.10(5H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例25下式所示化合物的合成。將實(shí)施例24得到的化合物(51mg)溶解于甲醇-THF(1∶2)(3ml)中，在鈀黑(145mg)存在下，在氫氣流中(45psi)，在35度下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾除去鈀黑后，在減壓條件下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)糜诮宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(12mg)。APCI(m/z)610.2(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.25(1H、s)、9.82(2H、br)、8.80(1H、d、J＝8.0Hz)、8.73(1H、d、J＝8.0Hz)、7.19(1H、s)、6.99(1H、s)、6.85(1H、d、J＝8.0Hz)、6.81(1H、d、J＝8.0Hz)、5.98(1H、d、J＝8.0Hz)、5.89(1H、br)、5.35(1H、br)、5.13(1H、s)、4.94(1H、d、J＝4.0Hz)、4.74(1H、br)、4.26(1H、t、J＝4.0Hz)、3.76～4.10(8H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例26下式所示化合物的合成。將化合物B(100mg)、O-(5-羥甲基-2-噻吩基甲基)羥胺(159mg)和三乙胺(30μl)的甲醇溶液(4ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇-THF(1∶1)洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到206mg的固體。將得到的固體(53mg)溶解于THF(2ml)中，加入1MTBAF(0.30ml)，攪拌2小時(shí)。在減壓條件下蒸餾除去THF，將殘?jiān)糜诮宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇-THF(1∶1)洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(25mg)。ESI(m/z)660.4(M-H)-1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.25(1H、s)、9.81(2H、br)、8.80(1H、d、J＝8.0Hz)、8.72(1H、d、J＝8.0Hz)、7.19(1H、s)、7.13(1H、d、J＝3.0Hz)、6.98(1H、s)、6.85(1H、d、J＝8.0Hz)、6.81(1H、d、J＝8.0Hz)、5.98(1H、d、J＝8.0Hz)、5.88(1H、br)、5.37(2H、s)、5.13(1H、s)、4.94(1H、d、J＝4.0Hz)、4.61(2H、s)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例27下式所示化合物的合成。將化合物B(91mg)、O-(5-羥甲基-2-呋喃基甲基)羥胺(135mg)和三乙胺(20μl)的甲醇溶液(4ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇-THF(1∶1)洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到80mg的固體。將其溶解于THF(2.4ml)中，加入1MTBAF(0.31ml)，攪拌2小時(shí)。在減壓條件下蒸餾除去THF，將殘?jiān)糜诮宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(64mg)。ESI(m/z)644.5(M-H)-1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.24(1H、s)、9.82(2H、br)、8.79(1H、d、J＝8.0Hz)、8.72(1H、d、J＝8.0Hz)、7.19(1H、s)、6.99(1H、s)、6.84(1H、d、J＝8.0Hz)、6.81(1H、d、J＝8.0Hz)、6.60(1H、d、J＝2.5Hz)、6.27(1H、d、J＝2.5Hz)、5.98(1H、d、J＝8.0Hz)、5.89(1H、br)、5.34(1H、s)、5.29(1H、t、J＝4.0Hz)、5.18(2H、s)、5.13(1H、s)、4.94(1H、d、J＝4.0Hz)、4.38(2H、d、J＝4.0Hz)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～352(2H、m)實(shí)施例28下式所示化合物的合成。將化合物B(137mg)、O-(9H-芴-9-基)羥胺(156mg)和三乙胺(40μl)的甲醇溶液(6ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(36mg)。APCI(m/z)700.3(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.29(1H、s)、9.82(2H、br)、8.84(1H、d、J＝8.5Hz)、8.78(1H、d、J＝8.5Hz)、7.98(2H、m)、7.85(2H、d、J＝7.5Hz)、7.49(2H、t、J＝7.5Hz)、7.40(2H、t、J＝7.5Hz)、7.17(1H、s)、7.01(1H、s)、6.86(1H、d、J＝8.0Hz)、6.81(1H、d、J＝8.0Hz)、6.39(1H、s)、6.02(1H、m)、5.88(1H、m)、5.91(1H、m)、5.36(1H、s)、5.13(1H、m)、4.94(1H、m)、3.76～4.10(4H、m)、3.43～3.52(2H、m)實(shí)施例29下式所示化合物的合成。將化合物B(131mg)、O-(6-(1，2-二乙酰氧基乙基)-2-吡啶基甲基)羥胺(203mg)和三乙胺40μl的甲醇溶液(5ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀(30ml)上，用甲醇洗脫，收集黃色級(jí)分，濃縮，得到124mg的固體。將得到的固體(45mg)溶解于甲醇(4.5ml)中，在冰冷條件下加入1MNaOH(260μl)，攪拌30分鐘。加入1MHCl(130μl)后，置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀(30ml)上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(25mg)。ESI(m/z)687.3(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.24(1H、s)、9.82(2H、br)、8.76(1H、d、J＝8.7Hz)、8.70(1H、d、J＝8.7Hz)、8.04(1H、t、J＝7.6Hz)、7.79(1H、d、J＝7.6Hz)、7.60(1H、d、J＝7.6Hz)、7.19(1H、s)、6.99(1H、s)、6.86～6.80(2H、m)、5.98(1H、d、J＝8.2Hz)、5.40(2H、s)、4.62(1H、m)、4.40～3.40(10H、m)實(shí)施例30下式所示化合物的合成。將化合物B(97.1mg)、O-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-4-吡啶基甲基)羥胺(54.3mg)和三乙胺(30μl)的甲醇(4ml)溶液加熱回流3天。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘?jiān)芙庥赥HF(4ml)和甲醇(3ml)的混合溶劑中，加入1MTBAF(1ml)，在室溫下將反應(yīng)溶液攪拌1.5小時(shí)后，再加入1MTBAF(1ml)，在室溫下將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)。再加入1MTBAF(1ml)，在室溫下將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘后，加熱回流30分鐘。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液，將得到的殘?jiān)┯谑褂眉状甲鳛橄疵撊軇┑慕宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜法，得到橙色固體的標(biāo)題的式所示化合物(11mg)。ESI(m/z)657.1(M+H)+、655.2(M-H)-1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、δppm)11.23(1H，br)，9.82(2H，br)，8.77(1H，d，J＝8.4Hz)，8.70(1H，d，J＝8.4Hz)，8.63(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.2Hz)，7.60(1H，d，J＝5.2Hz)，7.18(1H，s)，6.98(1H，s)，6.80～6.84(2H，m)，5.93～5.99(2H，m)，5.30～5.41(5H，m)，5.16(1H，br)，4.96(1H，br)，4.82(1H，br)，3.50～4.08(6H，m)實(shí)施例31下式所示化合物的合成。將化合物B(130mg)、O-(2-(6-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)吡啶基丙基)羥胺(447mg)和三乙胺(40μl)的甲醇溶液(5ml)加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液置于交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀(30ml)上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，濃縮，得到70.2mg的固體。將其溶解于THF(2.8ml)中，加入1MTBAF(0.35ml)，攪拌2小時(shí)。在減壓條件下蒸餾除去THF，將殘?jiān)糜诮宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜儀上，用甲醇洗脫，收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(50.5mg)。ESI(m/z)685.3(M+H)+1H-NMR(300MHz、DMSO-d6、δppm)11.25(1H、s)、9.82(2H、br)、8.80(1H、d、J＝8.6Hz)、8.73(1H、d、J＝8.6Hz)、7.71(1H、t、J＝7.8Hz)、7.28(1H、d、J＝7.8Hz)、7.20(1H、d、J＝7.8Hz)、7.19(1H、s)、6.99(1H、s)、6.77～6.86(2H、m)、5.98(1H、d、J＝8.2Hz)、5.89(1H、br)、5.35(2H、m)、5.13(1H、d、J＝4.2Hz)、4.93(1H、d、J＝4.2Hz)、4.51(2H、d、J＝5.6Hz)、4.28(2H、t、J＝6.4Hz)、3.76～4.10(5H、m)、3.43～3.52(2H、m)、2.96(2H、t、J＝7.8Hz)、2.13(2H、m)實(shí)施例32下式所示化合物的合成。將化合物B(100.2mg)、O-(4-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)噻唑基甲基)羥胺(87.1mg)和三乙胺(30μl)的甲醇(4ml)溶液加熱回流2小時(shí)。加入三乙胺(100μl)，再加熱回流14小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘?jiān)芙庥诩状?3ml)中，加入1MTBAF(0.8ml)，將反應(yīng)溶液加熱回流2天。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液，將得到的殘?jiān)┯谑褂眉状甲鳛橄疵撊軇┑慕宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜法，得到橙色固體的標(biāo)題的式所示化合物(12mg)。ESI(m/z)663.2(M+H)+、661.2(M-H)-1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、δppm)8.76(1H、d、J＝8.5Hz)、8.69(1H、d、J＝8.5Hz)、7.83(1H、s)、7.18(1H、s)、6.98(1H、s)、6.78～6.83(2H、m)、5.83～6.00(2H、m)、5.40(1H、br)、5.27(2H、s)、5.20(1H、br)、4.94(1H、br)、4.68(2H、s)、3.22～4.03(7H、m)實(shí)施例33下式所示化合物的合成。將化合物B(89.5mg)、O-(2-苯并唑基甲基)羥胺(59mg)和三乙胺(80μl)的甲醇(3ml)溶液加熱回流18小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘?jiān)┯谑褂眉状甲鳛橄疵撊軇┑慕宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜法，得到橙色固體的標(biāo)題的式所示化合物(10mg)。ESI(m/z)667.2(M+H)+、665.3(M-H)-1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、δppm)11.25(1H、br)、9.85(2H、br)、8.66(1H、d、J＝8.8Hz)、8.58(1H、d、J＝8.8Hz)、7.81(1H、d、J＝8.4Hz)、7.73(1H、d、J＝8.4Hz)、7.45～7.49(1H、m)、7.36～7.40(1H、m)、7.18(1H、s)、6.99(1H、s)、6.76～6.81(2H、m)、5.93～6.00(2H、m)、5.53(2H、m)、5.39(1H、br)、5.17(1H、br)、4.95～4.97(1H、m)、3.45～4.03(6H、m)實(shí)施例34下式所示化合物的合成。將化合物B(96.1mg)、O-(2-苯并噻唑基甲基)羥胺(71.5mg)和三乙胺(200μl)的DMF(1ml)溶液在80℃下加熱攪拌18小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘?jiān)┯谑褂眉状甲鳛橄疵撊軇┑慕宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜法，得到橙色固體的標(biāo)題的式所示化合物(19.1mg)。ESI(m/z)683.2(M+H)+、681.2(M-H)-1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、δppm)8.74(1H、d、J＝8.0Hz)、8.67(1H、d、J＝9.2Hz)、8.19(1H、d、J＝8.0Hz)、8.00(1H、d、J＝8.0Hz)、7.46～7.56(2H、m)、7.18(1H、s)、6.98(1H、s)、6.78～6.83(2H、m)、5.97～5.99(2H、m)、5.73(2H、m)、5.34(1H、br)、5.16(1H、br)、4.96(1H、br)、3.50～4.03(6H、m)實(shí)施例35下式所示化合物的合成。將化合物B(102.3mg)、O-(6-氯-5-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基甲基)羥胺(42.3mg)和三乙胺(100μl)的DMF溶液(1ml)在80℃下加熱攪拌18小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘?jiān)┯谑褂眉状甲鳛橄疵撊軇┑慕宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜法，得到橙色固體的標(biāo)題的式所示化合物(12.1mg)。ESI(m/z)706.2(M+H)+、704.3(M-H)-1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、δppm)11.22(1H、br)、9.84(2H、br)、8.71(1H、d、J＝8.4Hz)、8.65(1H、d、J＝7.7Hz)、8.26(1H、d、J＝5.0Hz)、7.55(1H、d、J＝5.0Hz)、7.18(1H、s)、6.99(1H、s)、6.79～6.88(2H、m)、5.92～6.07(2H、m)、5.51(2H、s)、5.40(1H、br)、5.18(1H、br)、4.98(1H、br)、3.22～4.03(6H、m)實(shí)施例36下式所示化合物的合成。將化合物B(101.2mg)、O-(2-喹啉基甲基)羥胺(40.7mg)和三乙胺(100μl)的DMF(1ml)溶液在80℃下加熱攪拌18小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘?jiān)┯谑褂眉状甲鳛橄疵撊軇┑腖H-20柱色譜法，得到橙色固體的標(biāo)題的式所示化合物(11.5mg)。ESI(m/z)677.2(M+H)+、675.3(M-H)-1HNMR(400MHz，DMSO-d6，dppm)11.20(1H、br)、8.85(1H、dd、J＝1.8Hz、4.4Hz)、8.73(1H、d、J＝8.7Hz)、8.66(1H、d、J＝8.4Hz)，8.38(1H、dd、J＝1.5Hz、8.1Hz)、8.09(1H、d、J＝7.0Hz)、8.01(1H、d、J＝7.0Hz)、7.66(1H、t、J＝8.1Hz)、7.52(1H、dd、J＝4.0Hz、8.1Hz)、7.17(1H、d、J＝1.8Hz)、6.97(1H、d、J＝2.2Hz)、6.77～6.82(2H、m)、5.82～5.96(4H、m)、5.38(1H、br)、5.15(1H、br)、4.95(1H、br)、3.04～4.10(6H、m)實(shí)施例37下式所示化合物的合成。將化合物B(85.9mg)、O-(8-喹啉基甲基)羥胺(109.8mg)和三乙胺(100μl)的DMF(1ml)溶液在80℃下加熱攪拌3天。在減壓條件下濃縮反應(yīng)溶液后，將得到的殘?jiān)┯谑褂眉状甲鳛橄疵撊軇┑慕宦?lián)葡聚糖LH-20柱色譜法后，通過(guò)HPLC精制(洗脫溶劑含0.1％TFA的乙腈-水)進(jìn)行再次精制，得到橙色固體的標(biāo)題的式所示化合物(2.5mg)。ESI(m/z)677.2(M+H)+、675.3(M-H)-1HNMR(400MHz，DMSO-d6，dppm)11.22(1H、br)、9.81(2H、br)、8.74(1H、d、J＝8.6Hz)、8.66(1H、d、J＝8.6Hz)、8.50(1H、d、J＝8.0Hz)、7.93～8.09(3H、m)、7.71～7.74(1H、m)、7.57～7.70(1H、m)、7.15(1H、s)、6.95(1H、s)、6.77～6.81(2H、m)、5.95(1H、d、J＝8.8Hz)、5.52(2H、s)、3.22～4.03(6H、m)實(shí)施例38下式所示化合物的合成。將化合物B(37.8mg)、O-(3-吲唑基甲基)羥胺(211.5mg)和三乙胺(100μl)的DMF溶液(1ml)在80℃下加熱攪拌14小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液后，用交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜展開(kāi)，用甲醇洗脫。收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(12.3mg)。ESI(m/z)666.3(M+H)+、664.3(M-H)-1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、δppm)11.21(1H、br)、8.78(1H、d、J＝8.8Hz)、8.71(1H、d、J＝8.2Hz)、8.15(1H、d、J＝8.4Hz)、7.54(1H、d、J＝8.4Hz)、7.38～7.42(1H、m)、7.15～7.26(2H、m)、6.98(1H、s)、6.80～6.85(2H、m)、5.97～6.12(2H、m)、5.59(2H、s)、5.35(1H、br)、5.20(1H、br)、4.90(1H、br)、3.15～4.04(6H、m)實(shí)施例39下式所示化合物的合成。將化合物B(81.5mg)、4-(2-氨基乙基)吡啶(100mg)和三乙胺(100μl)的N-甲基吡咯烷酮溶液(1ml)在80℃下加熱攪拌14小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)液后，用交聯(lián)葡聚糖LH-20柱色譜法展開(kāi)，用甲醇洗脫。收集產(chǎn)物的級(jí)分(黃色級(jí)分)，在減壓條件下濃縮，得到標(biāo)題的式所示化合物(20.8mg)。ESI(m/z)625.3(M+H)+、623.3(M-H)-1H-NMR(400MHz、DMSO-d6、δppm)11.16(1H、br)、8.80(1H、d、J＝8.8Hz)、8.72(1H、d、J＝8.4Hz)、8.41(2H、d、J＝5.5Hz)、7.29(2H、d、J＝5.5Hz)、7.15(1H、s)、6.97(1H、s)、6.77～6.81(2H、m)、5.94～5.96(2H、m)、5.42(1H、br)、5.20(1H、br)、4.96(1H、br)、3.15～4.04(10H、m)工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物顯示優(yōu)良的癌細(xì)胞增殖抑制效果，因此在藥物領(lǐng)域作為抗腫瘤劑有用。權(quán)利要求1.通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽。[式中，A為O、NH或CH2，R1為單鍵、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、或式Y(jié)1-W(其中，Y1為低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或1，3-二氧六環(huán)基，W為單鍵或氧原子；該低級(jí)烷基、該低級(jí)烯基或該低級(jí)炔基可以被選自<取代基組β>的1個(gè)或者2個(gè)以上相同或不同的取代基取代)R2為苯基、萘基、或者選自<取代基組α>的至少含有1個(gè)N、S或O的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族或脂肪族雜環(huán)(其中，該苯基、該萘基、該芳香族或脂肪族雜環(huán)可以被選自<取代基組β>的1個(gè)或者2個(gè)以上相同或不同的取代基，和/或選自<取代基組β>的1個(gè)或2個(gè)以上相同或不同的取代基取代的低級(jí)烷基取代；A為O時(shí)，R2可以是氫原子。但，A為NH，R1為CH2時(shí)，R2不是取代苯基、羥甲基取代的萘基、未取代吡啶基、羥甲基取代的吡啶基、未取代噻吩基、羥甲基取代的2-噻吩基、1個(gè)羥甲基取代的3-噻吩基、未取代呋喃基和羥甲基取代的呋喃基中任一種基團(tuán))G為五碳糖基或六碳糖基，<取代基組α>和<取代基組β>羥基、氰基、鹵素原子、硝基、羧基、氨基甲?；?、甲酰基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基、羥基低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基氨基甲?；?、二低級(jí)烷基氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、低級(jí)烷基氨基甲酰氧基、二低級(jí)烷基氨基甲酰氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、三低級(jí)烷基銨基、低級(jí)烷?；被?、芳?；被?、低級(jí)烷?；呋?、羥基亞氨基、低級(jí)烷氧基亞氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺?；被桶被酋；鵠2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中，G為β-吡喃葡萄糖基，OH的取代位置為2位和10位，R1為低級(jí)烷基，且R2是選自<取代基組α>的至少含有1個(gè)N、S或O的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族或脂肪族雜環(huán)基團(tuán)。3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中，<取代基組α>為下述基團(tuán)和且<取代基組β>為羥基、硝基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷氧基羰基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，A為O，<取代基組α>為下述基團(tuán)和且<取代基組β>為羥基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷酰氧基和低級(jí)烷氧基羰基。5.如權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，A為NH或CH2，<取代基組α>為下述基團(tuán)和且<取代基組β>為羥基、低級(jí)烷?；偷图?jí)烷基羰基氧基。6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，通式[I]表示的化合物為6-N-(2，5-二羥甲基-3-噻吩基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-吡嗪基甲基氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(4-喹啉基甲基氨基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(4-硝基-2-1H-吡咯基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(2-1H-吡咯基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(3-1H-吡唑基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(4-1H-咪唑基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(2-甲氧基羰基-6-吡啶基甲基)氨基-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(4-吡啶基甲氧基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(6-羥甲基-2-吡啶基甲氧基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、6-N-(3-羥甲基-4-吡啶基甲氧基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、或者6-N-(2-(4-吡啶基)乙基)-12，13-二氫-2，10-二羥基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮。7.一種藥物組合物，其中，與可藥用載體或稀釋劑一起，含有權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物作為有效成分。8.一種抗癌劑，其中，與可藥用載體或稀釋劑一起，含有權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物作為有效成分。全文摘要本發(fā)明是新型吲哚并吡咯并咔唑衍生物。涉及通式[I]表示的化合物或其可藥用鹽。式中，A為O、NH或CH文檔編號(hào)A61K31/7042GK1852914SQ200480026590公開(kāi)日2006年10月25日申請(qǐng)日期2004年9月14日優(yōu)先權(quán)日2003年9月16日發(fā)明者山田耕司,角南聰,廣瀨雅朗,大久保滿,荒川浩治申請(qǐng)人:萬(wàn)有制藥株式會(huì)社