專利名稱：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新化合物，其制備方法，含有它們的藥物制劑與其在治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。
基質(zhì)金屬蛋白酶在細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解與改造方面發(fā)揮主要作用。MMP的實(shí)例包括膠原酶1、2和3，明膠酶A和B，基質(zhì)降解酶1、2和3，基質(zhì)溶解因子，巨噬細(xì)胞金屬?gòu)椥缘鞍酌?，釉質(zhì)溶解因子(enamelysin)與膜1、2、3和4型MMP。這些酶由結(jié)締組織細(xì)胞與炎癥細(xì)胞分泌。酶的活化不但能啟動(dòng)組織損傷，而且誘發(fā)組織內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加，導(dǎo)致更多的酶產(chǎn)生與繼發(fā)的組織損傷。例如，MMP降解產(chǎn)生的彈性蛋白片段被認(rèn)為通過(guò)將巨噬細(xì)胞吸引至MMP活性部位來(lái)激發(fā)炎癥。對(duì)MMPs的抑制提供了一種治療由不適當(dāng)?shù)慕饘俚鞍酌富钚詫?dǎo)致結(jié)締組織降解與炎癥的疾病狀態(tài)的方法。
一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中A表示連接鍵、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示連接鍵、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)或NR14R15；D表示連接鍵或C1-6烷基；E表示取代芳基、或取代或未取代雜芳基；
Q表示任選取代的5或6元的芳基或雜芳基環(huán)；X表示O、S、SO、SO2、CO、CNR5、CNOR5、CNNR5R6、NR11或CR7R8；Y表示CR5OR11、CR5SR11、NOR5、CR5NR6R11、SO、SO2、CO、CNR5、CNOR5或CS；R1與R1各自獨(dú)立表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R2表示CO2R12、CH2OR12或CONR12R13、CONR12OR13、NR12COR13、SR12、PO(OH)2、PONHR12或SONHR12；R3表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R4表示任選取代的芳基或雜芳基；Z表示連接鍵、CH2、O、S、SO、SO2、NR5、OCR5R6、CR9R10O，或Z、R4與Q一起形成一任選取代的三個(gè)環(huán)的稠環(huán)基團(tuán)；R5與R6各自獨(dú)立表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R7與R8各自獨(dú)立表示H、鹵素、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R9與R10各自獨(dú)立表示H、任選被鹵素、氰基、OR11或NR6R11取代的C1-6烷基，任選被鹵素、氰基、OR11或NR6R11、OR11取代的C1-4烷基芳基，OR11，或R9和R10與連接它們的N一起形成一任選地含有一或多個(gè)選自O(shè)、N與S的雜原子的雜環(huán)基團(tuán)；R11表示H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基或COR5；R12與R13各自獨(dú)立表示H、C1-3烷基、C1-3烷基芳基或C1-3烷基雜芳基、或R12和R13與連接它們的官能團(tuán)一起形成任選地含有一或多個(gè)選自C、O、N與S的另外的原子的雜環(huán)基團(tuán)；R14與R15各自獨(dú)立表示H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基或C1-4烷基雜芳基、或R14和R15與連接它們的官能團(tuán)一起形成可含有一或多個(gè)選自C、O、N與S的另外的原子的雜環(huán)或稠合雜環(huán)基團(tuán)。
‘芳基’的參考實(shí)例包括單環(huán)碳芳環(huán)(例如苯基)與雙環(huán)碳芳環(huán)(例如萘基)的參考實(shí)例，“雜芳環(huán)”的參考實(shí)例包括含有1-3個(gè)選自氮、氧與硫的雜原子的單環(huán)與雙環(huán)雜環(huán)芳香環(huán)的參考實(shí)例。在雙環(huán)的雜環(huán)芳基中，可有一或多個(gè)雜原子在每個(gè)環(huán)中或僅在一個(gè)環(huán)中。單環(huán)雜芳環(huán)的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、尿嘧啶或咪唑基，雙環(huán)雜芳環(huán)的實(shí)例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基或吲哚基。碳環(huán)與雜環(huán)芳香環(huán)可任選地例如被一或多個(gè)C1-6烷基、C2-6烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR6R7、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3基團(tuán)取代，或被自身可為例如羰基取代的稠合環(huán)烷基或雜環(huán)取代。
‘烷基’的參考實(shí)例包括相應(yīng)烷基的直鏈與支鏈脂肪族異構(gòu)體的參考實(shí)例。可以領(lǐng)會(huì)到烯基與烷氧基的參考實(shí)例應(yīng)該同樣地解釋。
合適地A表示連接鍵或C1-6烷基，如C2或C3烷基。
合適地B表示連接鍵。
合適地D表示亞甲基或鍵，優(yōu)選為鍵。
例如A-B-D可合適地表示-CH2CH2-。
E的任選取代基包括一或多個(gè)C1-6烷基、C2-6烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、-N(CH3)2、NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR5R6、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3中的基團(tuán)，或自身可為例如羰基取代的稠合環(huán)烷基或雜環(huán)。
在本發(fā)明的-個(gè)亞組化合物中，E表示取代或未取代的5或6元雜芳基如含氮的雜芳香基團(tuán)，例如尿嘧啶。
在本發(fā)明的另一亞組化合物中，E表示芳基，如苯基，被稠合的取代或未取代的雜環(huán)如含氮雜環(huán)所取代。此亞組的范例為E表示苯二甲酰亞氨基的本發(fā)明的化合物。
Q的合適的任選取代基包括一或多個(gè)C1-6烷基、C2-6烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR5R6、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3中的基團(tuán)。最合適地，Q表示未取代的苯基。
合適地，R1與R1各自表示氫。
合適地R2表示CO2R12，如CO2H。
合適地R3表示氫。
合適地R4表示苯并呋喃基、苯基或嘧啶基。R4的合適的任選取代基包括一或多個(gè)C1-6烷基、C2-6烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR5R6、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3中的基團(tuán)。優(yōu)選R4表示任選取代的苯基或任選取代的嘧啶基。
合適地X表示CH2。
合適地Y表示CHOR11，其中R11合適地表示H、C1-6烷基或COR5。優(yōu)選R11表示H。R5優(yōu)選表示C1-6烷基。
合適地Z表示連接鍵，或Z、R4與Q一起表示稠合三環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選地，Z表示連接鍵。
一個(gè)亞組的式(I)的化合物表示為式(Ia)與式(Ib)及其具生理功能的衍生物
其中T不存在或表示O、S、NR16或CR16R17；---表示任選的鍵；G1與G2各自獨(dú)立表示CH或N；A表示連接鍵、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示連接鍵、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)、NR14R15；D表示連接鍵或C1-6烷基；E表示取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；R16表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R17表示H或C1-6烷基；R18與R19各自獨(dú)立表示鹵素、氰基、硝基、OR16、SR16、COR16、NR17COR16、CONR16R17、任選取代的苯氧基或被OR16任選取代的C1-6烷基；m與n各自獨(dú)立表示0或整數(shù)1、2或3。
式(Ia)與(Ib)的化合物中，A合適地表示烷基，如C1-4烷基，例如乙基。合適地，B表示連接鍵。合適地D表示連接鍵。合適地E表示取代或未取代的雜芳基如含氮雜芳基，例如尿嘧啶，或E表示被稠合的取代或未取代的雜環(huán)如苯二甲酰亞氨基取代的苯基。
優(yōu)選n為0且m為1。
優(yōu)選R18表示選自NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、SC1-6烷基、CN與COC1-6烷基的對(duì)位取代基。
優(yōu)選地，G1與G2均為CH或N。
另一亞組本發(fā)明的化合物表示為式(Ic)的化合物及其具生理功能的衍生物
其中A、B、D、E、R18及m如上述式(Ia)與(Ib)所定義。
在式(Ic)的化合物中，A-B-D合適地表示-CH2-CH2-。合適地m表示0或1。如m為1，R18合適地表示選自NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、SC1-6烷基、CN、OCF3或COC1-6烷基的對(duì)位取代基。
又一亞組本發(fā)明的化合物表示為式(Id)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中R20表示取代或未取代的選自苯基、苯并呋喃基與嘧啶基的芳基或雜芳基；且 表示包含至少一個(gè)氮原子的取代芳基、或取代或未取代的雜芳基。
在式(Id)的化合物中，R20合適地表示未取代或取代的苯基、未取代的苯并呋喃基或未取代的嘧啶基。如R20表示取代苯基，合適地苯環(huán)將被單個(gè)取代基在對(duì)位取代。合適的取代基包括C1-6烷基、C2-6烯基、鹵素、C1-6烷氧基、氰基、羥基、硝基、氨基、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-CO2C1-6烷基、-OCHCF2、-SCF3、-CONR5R6、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3或-SCH3基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“具生理功能的衍生物”是指與游離的式(I)的化合物具相同生理功能的式(I)化合物的化學(xué)衍生物，例如，通過(guò)在機(jī)體內(nèi)可轉(zhuǎn)化者并包括任何藥學(xué)上可接受的式(I)化合物的酯、酰胺與氨基甲酸酯、鹽與溶劑化物，這些衍生物給藥于接受者可提供(直接間接地)式(I)的化合物或其活性代謝物或殘基。
式(I)化合物的合適的鹽包括生理上可接受的鹽與生理上不可接受但在式(I)化合物及其生理上可接受的鹽制備中有用的鹽。如合適，酸加成鹽可由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制得，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoates)、甲磺酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽。
溶劑化物的實(shí)例包括水合物。
如式(I)的化合物含有手性中心，本發(fā)明擴(kuò)展到對(duì)映異構(gòu)體(包括外消旋混合物)及非對(duì)映異構(gòu)體的混合物與單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。一般而言，優(yōu)選使用式(I)化合物的純化的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體形式。對(duì)映異構(gòu)純的式(I)化合物通過(guò)手性選擇性合成或手性分離的方法可得到。
式(I)的化合物及其鹽與溶劑化物可由下文所述方法學(xué)制備，這組成本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明制備其中Z表示連接鍵的式(I)化合物的第一種方法(A)包含合適地在催化劑如稀有金屬催化劑例如鈀與合適的堿如堿土金屬碳酸鹽例如碳酸銫的存在下，將式(II)的化合物 其中R1、R1′、R2、R3、R3′、A、B、D、E、Q、X與Y如前述式(I)所定義且L表示離去基團(tuán)，與適合引入R4基團(tuán)的試劑如化合物R4B(OH)2反應(yīng)。此反應(yīng)在合適的溶劑中方便地進(jìn)行，如極性有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺。由L表示的合適的離去基團(tuán)包括鹵化物，尤其是溴化物或碘化物。
例如，對(duì)于本發(fā)明的一種(任選取代的)聯(lián)苯基化合物(也就是Q與R4均為苯基)的合成，苯基硼酸可在合適的催化劑存在下與[(4-溴代苯基)(甲磺酰)氨基]乙酸反應(yīng) 本發(fā)明制備式(I)化合物，其中Z表示O、S、SO、SO2或NR5，的第二種方法(B)包括將式(III)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R3′、A、B、D與E如前述式(I)所定義且T表示OH、SH或NR6H，與適合引入R4基團(tuán)的試劑如化合物R4-L反應(yīng)，其中L為合適的離去基團(tuán)。此反應(yīng)在合適的溶劑中，如含有雜原子的溶劑，例如吡啶在合適的催化劑如鈀催化劑(優(yōu)選T＝NR5H)或銅催化劑(優(yōu)選T＝OH或SH)存在下方便地進(jìn)行。由L表示的合適的離去基團(tuán)包括鹵化物，尤其是溴化物或碘化物。
對(duì)于其中Z表示SO或SO2的化合物，式(I)的化合物可方便地先制備其中Z表示S的化合物與隨后氧化硫化物為亞砜或砜來(lái)制備。氧化步驟可用本領(lǐng)域已知的方法完成，如在制備砜的情況下用過(guò)氧化氫氧化，或在制備亞砜的情況下用Oxone氧化。
本發(fā)明制備其中Z表示OCR5R6的式(I)化合物的第三種方法包含將式(IV)的化合物
其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R5、R6、A、B、D與E如前述式(I)所定義，與適合引入R4-O基團(tuán)的試劑如化合物R4-OH反應(yīng)。此反應(yīng)在合適的溶劑如醇溶劑例如乙醇中，于堿性條件下，例如如氫氧化鈉的水溶液存在下方便地進(jìn)行。由L表示的合適的離去基團(tuán)包括鹵化物，尤其是溴化物或碘化物。
本發(fā)明制備式(I)化合物，其中Z表示CR5R6O，的第四種方法(D)包含將式(V)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D與E如前述式(I)所定義，與適合引入R4CR5R6基團(tuán)的試劑如化合物R4CR5R6-L反應(yīng)，其中L為合適的離去基團(tuán)。此反應(yīng)在合適的溶劑如醇溶劑例如乙醇中，于堿性條件下，例如氫氧化鈉的水溶液存在下方便地進(jìn)行。由L表示的合適的離去基團(tuán)包括鹵化物，尤其是溴化物或碘化物。
本發(fā)明制備式(I)化合物，其中Z表示CH2，的第五種方法(E)包含將式(VI)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D與E如前述式(I)所定義，合適地在催化劑例如Lewis酸催化劑如AlCl3存在下，與適合引入R4CH2基團(tuán)的試劑如化合物R4CH2-L反應(yīng)，其中L為合適的離去基團(tuán)，例如鹵化物。因此Friedel-Crafts反應(yīng)可能是適當(dāng)?shù)摹?br> 本發(fā)明制備式(I)化合物的第六種方法(F)包含將式(VII)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R4、A、B與D如前述式(I)所定義，與適合引入E基團(tuán)的試劑如化合物H-E反應(yīng)。此反應(yīng)在合適的溶劑如非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺中，于堿性條件下，例如在如氫氧化鉀的堿的存在下方便地進(jìn)行。由L表示的合適的離去基團(tuán)包括鹵化物，如溴化物或碘化物與甲基磺酰氧基。
本發(fā)明的第七種方法(G)包含進(jìn)行一種選自方法(A)至(F)的方法，隨后進(jìn)行一或多個(gè)官能團(tuán)的互變。互變的方法包括如氧化、還原、取代、脫保護(hù)等在合成化學(xué)領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的方法。
式(II)、(III)、(IV)、(V)與(VI)的化合物可由式(VIII)的化合物 與式E-H的化合物或式E-M+的鹽反應(yīng)制備，其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B與D如前述式(I)所定義，U在化合物(II)的情況下為L(zhǎng)，在化合物(III)的情況下為T，在化合物(IV)的情況下為L(zhǎng)(R5)(R6)CH2，在化合物(V)的情況下為OH，在化合物(VI)的情況下為H，且L2表示較L更易發(fā)生變化的離去基團(tuán)。由L2表示的合適的離去基團(tuán)包括鹵化物，如溴化物或碘化物，與甲基磺酰氧基。作為選擇，活化的Mitsunobu類型的離去基團(tuán)L2可通過(guò)將相應(yīng)的醇與偶氮二甲酸二異丙基酯(diisopropylazodicarboxylate)和三苯基膦反應(yīng)生成；接著離去基團(tuán)可由陰離子E-M+置換生成產(chǎn)物。
式(VIII)的化合物可依次由式(IX)的化合物 與式H-A-B-D-L2的化合物的反應(yīng)制備，其中Q、X、Y、R1、R1′、R2與R3如前述式(I)所定義，U如前述式(VIII)所定義，L3表示離去基團(tuán)。此反應(yīng)在合適的溶劑中，如非質(zhì)子溶劑，例如二甲基甲酰胺在合適的催化劑例如金屬氫化物存在下方便地進(jìn)行。
式(IX)的化合物可依次由式(X)與式(XI)的化合物的反應(yīng)制備U-Q-X-L4 (X) (XI)其中Q、X、Y、R1、R1′、R2與R3如前述式(I)所定義，U如前述式(VIII)所定義，L3如前述式(IX)所定義，L4表示離去基團(tuán)。此反應(yīng)在合適的溶劑中，如非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃在合適的催化劑例如金屬氫化物存在下方便地進(jìn)行。
類似地，式(VII)的化合物可由式(XII)的化合物 與式H-A-B-D-L的化合物的反應(yīng)制備，其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3與R4如前述式(VII)所定義，L3表示離去基團(tuán)。此反應(yīng)在合適的溶劑中，如非質(zhì)子溶劑，例如二甲基甲酰胺在合適的催化劑例如金屬氫化物存在下方便地進(jìn)行。
式(XII)的化合物可依次由式(XIII)與式(XIV)的化合物的反應(yīng)制備R4-Q-×-L4 (XIII) (XIV)其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3與R4如前述式(I)所定義，L3如前述式(XII)所定義，L4表示離去基團(tuán)。此反應(yīng)在合適的溶劑中，如非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃在合適的催化劑例如金屬氫化物存在下方便地進(jìn)行。
式R4B(OH)2、R4-L、R4-OH、R4CR5R6-L、R4CH2-L、H-E、H-A-B-D-L2、(X)、(XI)、(XIII)與(XIV)的化合物為已知的或可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法由已知化合物制備。
依據(jù)基團(tuán)X、Y、R2、L、L2、L3與L4的特性，優(yōu)選在式(I)的化合物合成的一或多個(gè)步驟中，將一或多個(gè)這些基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。合適的保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知。保護(hù)基團(tuán)可以是任何常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在Theodora Greene與Peter G.M.Wuts(John Wiley與Sons Inc.1999)的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Synthesis)”中所述及的。
本發(fā)明的對(duì)映異構(gòu)體化合物可通過(guò)(a)例如用手性色譜法、酶拆分法或制備及分離合適的非對(duì)映異構(gòu)體分離相應(yīng)的外消旋混合物的組分，(b)用上述的方法由合適的手性起始原料直接合成，或(c)用手性試劑按類似上述那些方法的方法來(lái)獲得。
式(I)的化合物向相應(yīng)鹽的任選轉(zhuǎn)化可通過(guò)與合適的酸或堿的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。式(I)的化合物向相應(yīng)溶劑化物或其它具生理功能的衍生物的任選轉(zhuǎn)化可通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法實(shí)現(xiàn)。
式(I)的化合物可對(duì)任何抑制基質(zhì)金屬蛋白酶有益的情況的治療有用，尤其是對(duì)炎癥疾病與自身免疫紊亂的治療。
本發(fā)明的化合物在其中具潛在有益效果的炎性病癥與自身免疫疾病的實(shí)例包括呼吸道疾病如哮喘(包括過(guò)敏原誘發(fā)的哮喘反應(yīng))，囊性纖維化(cystic fibrosis)，支氣管炎(包括慢性支氣管炎)，肺慢性阻塞性疾病(COPD)，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，慢性肺部炎癥，鼻炎及上呼吸道炎性疾病(URID)，空調(diào)引發(fā)的肺損傷(ventilator inducedlung injury)，矽肺，肺結(jié)節(jié)病，特發(fā)性肺纖維化，支氣管肺發(fā)育異常，關(guān)節(jié)炎例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、Reiter’s綜合征、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及假關(guān)節(jié)衰竭、痛風(fēng)、急性滑膜炎、脊椎炎與非關(guān)節(jié)性炎性病癥例如疝氣性/破裂性/脫出性椎間盤綜合征、滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、纖維肌痛綜合征(fibromyalgic syndrome)及其它與韌帶扭傷和局部肌肉骨胳勞損有關(guān)的炎性病癥，胃腸道炎性疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、Crohn’s病(克羅恩病)、炎性腸疾病、腸應(yīng)激綜合征及胃炎，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，硬皮病，自身免疫性外分泌疾病(autoimmune exocrinopathy)，自身免疫性腦脊髓炎，糖尿病，腫瘤血管發(fā)生與轉(zhuǎn)移，癌癥包括乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、胰腺癌、肝癌、口腔癌腫、喉癌及前列腺癌，黑素瘤，急慢性白血病，牙周病，神經(jīng)變性疾病，Alzheimer′s病(阿耳茨海默病)，Parkinson’s病(帕金森氏病)，癲癇，肌肉變性，腹股溝疝，視網(wǎng)膜變性，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性，眼部炎癥，骨吸收病，骨質(zhì)疏松癥，骨硬化癥，移植物對(duì)宿主反應(yīng)，同種異體移植排斥，敗血癥，內(nèi)毒素血癥，中毒性休克綜合征，肺結(jié)核，常見(jiàn)間質(zhì)性及病因不明的組織性肺炎(usual interstitial andcryptogenic organizing pneumonia)，細(xì)菌性腦膜炎，系統(tǒng)性惡病質(zhì)，感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)，瘧疾，麻風(fēng)病，利什曼病，萊姆氏病，腎小球腎炎，腎小球硬化癥，腎纖維化，肝纖維化，胰腺炎，肝炎，子宮內(nèi)膜異位癥，疼痛例如與炎癥及/或外傷有關(guān)的，皮膚的炎性疾病例如皮炎、皮膚病、皮膚潰瘍、牛皮癬、濕疹，系統(tǒng)性脈管炎，血管性癡呆，血栓癥，動(dòng)脈粥樣硬化，再狹窄，再灌注損傷，斑鈣化(plaquecalcification)，心肌炎，動(dòng)脈瘤，中風(fēng)，肺動(dòng)脈高血壓癥，左室重塑及心力衰竭。
主要感興趣的疾病包括COPD，呼吸道及關(guān)節(jié)的炎性疾病，與血管疾病。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到本文中治療的參考實(shí)例擴(kuò)展到已確定病癥(established conditions)的預(yù)防與治療。
因此作為醫(yī)藥用途的式(1)化合物或其生理上可接受的衍生物被提供作為本發(fā)明的又一個(gè)方面。
依照本發(fā)明的另一方面，提供將式(I)化合物或其生理上可接受的衍生物用于制造治療炎性病癥或自身免疫疾病的藥物。
在另一個(gè)或可替代的方面，提供一種治療患或易患自身免疫疾病或炎性病癥的人類或動(dòng)物患者的方法，這一方法包含給予所述人類或動(dòng)物患者有效量的式(I)化合物或其具生理功能的衍生物。
可配制本發(fā)明的化合物以用任何方便的方法給藥，因此本發(fā)明也將包含式(I)化合物或其生理上可接受的衍生物，如需要，與一或多種生理上可接受的稀釋劑或載體一起的藥用組合物包括在其范圍內(nèi)。
也提供一種制備這樣的藥物制劑的方法，所述方法包含將組分混合。
本發(fā)明的化合物可配制用作例如口服、吸入、鼻腔內(nèi)、局部、口腔、注射或直腸給藥，優(yōu)選口服給藥。
用于口服的片劑與膠囊可含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃芪膠、淀粉漿、纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑例如乳糖、微晶纖維素、糖粉、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或硅膠；崩解劑例如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉；或潤(rùn)濕劑例如十二烷基硫酸鈉。片劑可按本領(lǐng)域熟知的方法包衣。口服液體制劑可以是例如水或油混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或可以是臨用前用水或其它合適的溶媒配制的干燥產(chǎn)品。這樣的液體制劑可含有常規(guī)的附加劑如助懸劑，例如山梨醇漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠體或氫化食用脂肪；乳化劑例如卵磷脂、失水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水溶媒(可包括食用油)例如杏仁油、分餾椰子油、油的酯(oily esters)、丙二醇或乙醇；或防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸。合適的話，這類制劑也可含有緩沖劑、矯味劑、著色劑與/或甜味劑(例如甘露醇)。
用于局部給藥的本發(fā)明的化合物可配制成乳膏、凝膠劑、油膏或洗劑，或配制成透皮貼劑。這類組合物可用例如水或油性基質(zhì)加入合適的增稠劑、膠凝劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑與/或著色劑配制。
洗劑可用水或油性基質(zhì)配制，且一般而言也將含有一或多種的乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。它們也可含有防腐劑。
就口腔給藥而言，組合物可采用以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。
所述化合物也可配制成栓劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。
本發(fā)明的化合物也可配制通過(guò)單次快速靜脈注射或連續(xù)輸注用于注射給藥，并可制成單劑量形式如安瓿、管形小瓶、小體積輸液或裝上藥的注射器，或裝在添加抑菌劑的多劑量容器中。制劑可采用如下形式，水或非水溶媒的溶液、混懸劑或乳劑，并可含有附加劑如抗氧劑、緩沖液、抑菌劑與/或等張調(diào)節(jié)劑。作為替代，活性成分可以是臨用前用合適的溶媒如無(wú)菌無(wú)熱原的水配制的粉末形式，這種固體形式制劑可通過(guò)無(wú)菌地分裝無(wú)菌粉末于單個(gè)無(wú)菌容器或無(wú)菌地分裝無(wú)菌溶液于單個(gè)容器并冷凍干燥制備。
所述本發(fā)明的制劑也可與其它治療藥物聯(lián)合使用，例如抗炎藥(如皮質(zhì)激素類(例如丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)或非甾體抗炎藥(例如色甘酸鈉、奈多羅米鈉、PDE-4抑制劑、白三烯拮抗劑、CCR-3拮抗劑、iNOS抑制劑、纖溶酶及彈性酶抑制劑、β-2整合素拮抗劑與腺苷2a拮抗劑))或β腎上腺素受體激動(dòng)劑(沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、非諾特羅或特布他林及其鹽)或抗感染藥(例如抗生素、抗病毒藥)。
可領(lǐng)會(huì)到如本發(fā)明的化合物與其它通常經(jīng)吸入或鼻腔內(nèi)途徑給藥的治療藥物聯(lián)合用藥，所制得的藥物制劑可經(jīng)吸入或鼻腔內(nèi)途徑給藥。
本發(fā)明的化合物可方便地以例如按體重0.01至100mg/kg，優(yōu)選0.1至25mg/kg，更優(yōu)選0.3至5mg/kg的量給藥。所述化合物可每日給一次以上來(lái)達(dá)到日總劑量。精確的劑量當(dāng)然依據(jù)患者的年齡與病情以及所選具體給藥途徑，最終將由主治醫(yī)師決定。
本發(fā)明的化合物在上述提及的劑量范圍內(nèi)給藥無(wú)毒性作用。
本發(fā)明的化合物可依照以下測(cè)定方法進(jìn)行體外活性測(cè)定用于MMP-12測(cè)定的熒光標(biāo)記肽底物為FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys(TAMRA)，其中FAM表示羧基熒光素，TAMRA表示四甲基若丹明。MMP12的催化區(qū)(106-268個(gè)殘基)蛋白在E.coil中表達(dá)為不溶性的包涵體形式，并在變性條件下貯存在濃溶液中(8M鹽酸胍)。通過(guò)直接稀釋進(jìn)入測(cè)定反應(yīng)，酶在原位再摺起成活性形式。51μL的反應(yīng)在NUNC牌的黑色正方形384孔板中進(jìn)行，每孔在50mM HEPES、pH 7.5、150mM NaCl，10mM CaCl2，1μM ZnAc，0.6mMCHAPS與2％DMSO中含有2μM底物，20nM酶與0.001-100μM抑制劑。陽(yáng)性對(duì)照孔不含抑制劑。陰性對(duì)照孔或者用EDTA淬滅(見(jiàn)下文)預(yù)處理或不加酶。反應(yīng)在室溫下孵化120min，接著加入15μL100mM EDTA淬滅。每個(gè)孔產(chǎn)物的形成通過(guò)用Molecular DevicesAcquest測(cè)定熒光定量。激發(fā)波長(zhǎng)設(shè)置在485nM，發(fā)射波長(zhǎng)為530nM。IC50值通過(guò)首先計(jì)算每個(gè)抑制劑濃度下的抑制百分比(％I)(％I＝100*(1-(I-C2)/(C1-C2))，其中C1為陽(yáng)性對(duì)照的平均值，C2為陰性對(duì)照的平均值)，再將％I對(duì)抑制劑濃度[I]的數(shù)據(jù)帶入％I＝A+((B-A)/(1+((C/[I]^D)))獲得，其中A為下漸近線(lower asymptote)，B為上漸近線(upper asymptote)，C為IC50值，D為坡度因子。如用此測(cè)定方法測(cè)定，實(shí)施例1至12的化合物具低于100微摩爾的IC50值。
本發(fā)明可參考以下實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，這些實(shí)施例不解釋為對(duì)本發(fā)明的限制常規(guī)實(shí)驗(yàn)細(xì)則LC/MS數(shù)據(jù)在以下條件下獲得柱子3.3cm×4.6mm ID，3μm ABZ+PLUS流速3ml/min進(jìn)樣體積5μl柱溫RTUV檢測(cè)范圍215至330nm溶劑A0.1％甲酸+10mMolar乙酸銨。
B95％乙腈+0.05％甲酸梯度 時(shí)間 A％ B％0.00 100 00.70 100 04.20 0 1005.30 0 1005.50 100 01HNMR光譜在Bruker-Spectrospin Ultrashield 400spectrophotometer上于400MHz下獲得。
實(shí)施例15-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫將鄰苯二甲酰亞胺鉀(8.8mg，60pmol)一次性加入攪拌下的1，1-二甲基乙基-5-(4-聯(lián)苯基)-3-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-[(甲磺?；?氧基]乙基}戊酸酯(28.4mg，50μmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中。所得溶液加熱至80℃ 1h 45min，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，將殘留物用二氯甲烷吸收(0.5mL)。一次性加入三氟乙酸(0.5mL)，所得溶液于室溫下攪拌1h。蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘留物用質(zhì)譜聯(lián)用的(mass directed)自動(dòng)制備HPLC純化得到白色固體標(biāo)題化合物(6.0mg，27％)。
LC/MS3.43min；z/e 444，calcd(M+1)444.1H NMR(400MHzCDCl3)7.85(2H)，7.70(2H)，7.55(1H)，7.50(1H)，7.45(2H)，7.30(1H)，7.25(4H)，3.85(3H)，2.95(1H)，2.75(1H)，2.60(1H)，2.20(1H)，2.05(1H)，1.90(2H).
實(shí)施例25-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H-基)乙基]戊酸 由與實(shí)施例1相似的反應(yīng)步驟制備LC/MS2.96min；z/e 423，calcd(M+1)423。
實(shí)施例35-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H-基)乙基]戊酸 由與實(shí)施例1相似的反應(yīng)步驟制備。LC/MS2.98min；z/e 423，calcd(M+1)423。
實(shí)施例45-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸 將3-羥基-5-(4-碘苯基)-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基)乙基]戊酸(10mg，21μmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液一次性加入裝于Smith管形微波反應(yīng)瓶的對(duì)-乙酰苯硼酸(boronic acid)(4.0mg，25μmol)與fibrecat FC1001(2.71％Pd；8.3mg，2.0μmol)的混合物中。加入碳酸鈉水溶液(1.0M；53μL，53μmol)并蓋上反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物粗品用Smith合成微波反應(yīng)器加熱至150℃15min。冷卻后打開反應(yīng)瓶蓋，將內(nèi)容物過(guò)濾通過(guò)Whatman 5μM濾管，用甲醇(2×1mL)洗濾餅。濾液蒸發(fā)，所得殘留物用質(zhì)譜聯(lián)用的自動(dòng)制備反相HPLC純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(6.0mg，61％)。LC/MS2.82min；z/e465，calcd(M+1)465。
H NMR(400MHzDMSO-d6)8.00(2H)，7.80(2H)，7.60(4H)，7.30(2H)，6.65(1H)，3.70(3H)，3.10(3H)，2.80(1H)，2.60(2H)，2.30(1H)，1.85(2H)，1.60(1H).
實(shí)施例53-羥基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H-基)乙基]-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸 由與實(shí)施例4相似的反應(yīng)步驟制備。LC/MS2.27min；z/e425，calcd(M+1)425。
實(shí)施例63-羥基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]戊酸 由與實(shí)施例4相似的反應(yīng)步驟制備。LC/MS3.28min；z/e506，calcd(M+1)506。
實(shí)施例75-[4-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸
將2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4-碘苯基)戊酸(25mg，50μmol)的二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液一次性加入裝于Smith管形微波反應(yīng)瓶的-苯并呋喃-2-基硼酸(boronic acid)(11mg，70μmol)與fibrecat FC1001(2.71％Pd；20mg，5.0μmol)的混合物中。加入碳酸銫(41.0mg；125μmol)并蓋上反應(yīng)瓶。反應(yīng)混合物粗品用Smith合成微波反應(yīng)器加熱至150℃15min。冷卻后打開反應(yīng)瓶蓋，將內(nèi)容物在甲醇/二氯甲烷(10∶90；10mL)與鹽酸水溶液(2.0M；10mL)間分配。分離有機(jī)相并過(guò)濾通過(guò)Whatman 5μM濾管，用甲醇(2×1mL)洗濾餅。濾液蒸發(fā)，所得殘留物用質(zhì)譜聯(lián)用的自動(dòng)制備反相HPLC純化，得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(3.0mg，12％)。
LC/MS3.69min；z/e 484，calcd(M+1)484.1H NMR(400MHzDMSO-d6)7.80(6H)，7.65(2H)，7.30(5H)，3.65(1H)，3.60(2H)，2.75(1H)，2.55(1H)，2.40(1H major)，2.25(1H minor)，1.85(2H)，1.65(2H).
實(shí)施例82-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]戊酸 由與實(shí)施例7相似的反應(yīng)步驟制備。LC/MS3.72min；z/e528，calcd(M+1)528。
實(shí)施例92-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]戊酸 由與實(shí)施例7相似的反應(yīng)步驟制備。LC/MS3.61min；z/e490，calcd(M+1)490。
實(shí)施例105-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸 由與實(shí)施例7相似的反應(yīng)步驟制備。LC/MS3.34min；z/e469，calcd(M+1)469。
實(shí)施例115-(4′-乙酰基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸
由與實(shí)施例7相似的反應(yīng)步驟制備。LC/MS3.28mm；z/e486，calcd(M+1)486。
實(shí)施例122-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基)-3-羥基-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸 由與實(shí)施例7相似的反應(yīng)步驟制備。LC/MS2.70min；z/e446，calcd(M+1)446。
中間體14-溴甲基聯(lián)苯 將四溴化碳(8.99g，27.1mmol)與三苯基膦(7.11g，27.1mmol)于室溫加入攪拌下的聯(lián)苯-4-基-甲醇(5.00g，27.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。于室溫下繼續(xù)攪拌1.5h，接著減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘留物于硅膠上用柱色譜法(1∶20 乙醚∶環(huán)己烷)純化，得到白色固體標(biāo)題化合物(6.37g，95％)。1H NMR(400MHzCDCl3)7.6(4H)，7.45(4H)，7.35(1H)，4.55(2H)。
中間體25-聯(lián)苯-4-基-3-氧-戊酸叔丁酯 在氮?dú)庀掠?℃將乙酰乙酸叔丁酯(1.84mL，11.1mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液加入攪拌下的氫化鈉(488mg，12.2mmol)的四氫呋喃(10mL)混懸液中。攪拌10min后，將正丁基鋰(1.6M己烷溶液；7.3mL，11.6mmol)于2min內(nèi)逐滴加入，然后繼續(xù)再攪拌10min。于10min內(nèi)逐滴加入4-溴甲基-聯(lián)苯(中間體1，3.00g，12.2mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液，所得溶液于0℃攪拌1.5h。加入6M鹽酸(15mL)；接著反應(yīng)混合物粗品用乙醚(3×50mL)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水洗(50mL)，干燥(MgSO4)，接著減壓蒸發(fā)溶劑。于硅膠上用柱色譜法純化殘留物(1∶20 乙醚∶環(huán)己烷)，得到黃色固體標(biāo)題化合物(1.37g，38％)。LC/MS3.78min；z/e 342，calcd(M+NH4)342。
1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.50(2H)，7.43(2H)，7.32(1H)，7.25(2H)，3.34(2H)，2.95(4H)，1.45(9H).
中間體35-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-氧戊酸叔丁酯
在氮?dú)庀掠?℃將5-聯(lián)苯-4-基-3-氧-戊酸叔丁酯(13.7g，42.4mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液于20min內(nèi)逐滴加入攪拌下的氫化鈉(60％礦物油混懸液；1.78g，44.4mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)混懸液中。攪拌20min后，于0℃20min內(nèi)逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(10.0g，46.4mmol)，接著將反應(yīng)加熱至70℃2.5h。冷卻至室溫，小心加入水(5mL)終止反應(yīng)，接著蒸去揮發(fā)物。殘留物在飽和氯化銨水溶液(200mL)與二氯甲烷(200mL)間分配并發(fā)生相分離。水相用二氯甲烷(3×200mL)洗，合并有機(jī)相，用鹽水洗(200mL)，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用色譜分離(10％乙醚∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物12.1g，59％)。
LC/MS4.70min；z/e 483，calcd(M+1)483.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.50(2H)，7.40(2H)，7.35(1H)，7.25(2H)，3.60(2H)，2.95(3H)，2.20(1H minor)2.0(1H major)，1.55(1H)，1.45(11H)，0.85(9H)，0.5(6H).
中間體45-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-羥基戊酸叔丁酯 在氮?dú)庀掠?℃向攪拌下的5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-氧戊酸叔丁酯(12.1g，25.2mmol)的甲醇(80mL)溶液中逐份加入硼氫化鈉(1.05g，27.7mmol)。加完后繼續(xù)攪拌1.5h，用飽和氯化銨水溶液(80mL)終止反應(yīng)。所得混合物用乙醚萃取(3×200mL)，合并有機(jī)層，用鹽水洗(100mL)，干燥(硫酸鎂)，蒸去溶劑。殘留物于硅膠上用色譜分離(10％至50％乙醚∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(8.47g，69％)。LC/MS4.49min；z/e485，calcd(M+1)485。
1H NMR(400MHzCDCl3)7.60(2H)，7.50(2H)，7.45(2H)，3.90(1H minor)，3.80(1H minor)，3.70(1H major)，3.65(1H major)，3.25(1H minor)，3.00(1H major)，2.90(1H)，2.75(1H)，2.60(1H major)，2.55(1Hminor)，1.90(1H)，1.85(2H)，1.45(10H)，0.90(9H)，0.5(6H).
中間體52，2，2-三氯乙亞胺酸4-甲氧苯甲酯 2，2，2-三氯乙亞胺酸4-甲氧苯甲酯用Smith，Amos B.lii；Qiu，Yuping；Kaufman，Michael；Arimoto，Hirokazu；Jones，David R.；Kobayashi，kaoru；Beauchamp，Thomas J.的“Preparation of intermediatesfor the synthesis of discodermolides and their polyhydroxy dienyl lactonederivatiyes for pharmaceutical use”-WO 0004865的步驟制備。
中間體65-(4-聯(lián)苯基)-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮?dú)庀掠?℃向5-聯(lián)苯-4-基-2-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-羥基戊酸叔丁酯(7.88g，16.3mmol)與2，2，2-三氯乙亞胺酸4-甲氧苯甲酯(6.88g，24.5mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入三氟化硼乙醚配合物(8.0μL，65μmol)。反應(yīng)加溫至室溫，并在室溫繼續(xù)攪拌2h。接著再加入一份三氟化硼乙醚配合物(8.0μL，65μmol)，于室溫繼續(xù)再攪拌2h。在蒸去溶劑前，再加入三氟化硼乙醚配合物(8.0μL，65μmol)之后于室溫?cái)嚢?h兩次。殘留物于硅膠上用色譜分離(5％至10％乙醚∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的淡黃色油狀標(biāo)題化合物3.39g，34％)。LC/MS4.81min；z/e 605，calcd(M+1)605。
1HNMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.45(4H)，7.35-6.80(7H)，4.50(2H)，3.80(3H)，3.60(3H)，2.95(1H)，2.80(1H)，2.65(1H)，1.85(4H)，1.45(9H)，0.85(9H)，0.5(6H).
中間體75-(4-聯(lián)苯基)-2-(2-羥乙基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮?dú)庀掠?℃將氟化四正丁基銨溶液(1.0M THF溶液；6.2mL，6.2mmol)于15min內(nèi)加入攪拌下的5-(4-聯(lián)苯基)-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(3.39g，5.61mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中。反應(yīng)加溫至室溫，并在室溫下繼續(xù)攪拌2h。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘留物在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間分配。相分離，水層用乙酸乙酯(3×100mL)洗。合并有機(jī)層，用鹽水洗(100mL)，干燥(硫酸鎂)并蒸去溶劑。殘留物于硅膠上用色譜法分離(50％至75％乙醚∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的黃色油狀標(biāo)題化合物。LC/MS3.98min；z/e 491，calcd(M+1)491。
3.98min；z/e 491，calcd(M+1)491.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.45(4H)，7.30(5H)，6.90(2H)，4.50(2H)，3.80(3H)，3.65(2H)，2.80(2H)，2.65(1H major)，2.05(1Hminor)，1.85(3H)，1.60-1.35(11H).
中間體85-(4-聯(lián)苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-[(甲磺?；?氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮?dú)庀掠谑覝貙⒓谆酋Ｂ?64μL，0.83mmol)一次性加入攪拌下的5-(4-聯(lián)苯基)-2-(2-羥乙基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(368mg，0.751mmol)與三乙胺(154mg，209μL，1.52mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。于室溫?cái)嚢?h后，混合物粗品在飽和檸檬酸水溶液(20mL)與二氯甲烷(20mL)間分配。相分離，有機(jī)層蒸發(fā)得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的黃色油狀標(biāo)題化合物(409mg，79％)。
LC/MS4.08min；z/e 586，calcd(M+1)586.1H NMR(400MHzCDCl3)7.50(6H)，7.25(4H)，7.15(1H)，6.90(2H)，4.50(2H)，4.25(2H)，3.80(3H)，3.75(1H)，2.95(3H)，2.90-2.50(3H)，2.05(2H)，1.95-1.65(2H)，1.55-1.35(9H).
中間體95-(4-碘-苯基)-3-氧-戊酸叔丁酯 在氮?dú)庀掠?℃將乙酰乙酸叔丁酯(1.5mL，9.2mmol)于2min內(nèi)逐滴加入攪拌下的氫化鈉(60％礦物油混懸液；400mg，10.0mmol)四氫呋喃混懸液中。攪拌10min后，加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M；6.0mL，9.6mmol)，接著繼續(xù)再攪拌10min。所得溶液用溴化4-碘代芐(2.97g，10.0mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液逐滴處理，接著加溫至室溫。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?0min，用6M HCl(5mL)終止。所得混合物用乙醚萃取(3×50mL)。合并有機(jī)相，用鹽水(50mL)洗，干燥(MgSO4)，接著減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用快速色譜法純化(1∶20至1∶10乙酸乙酯/環(huán)己烷)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(1.88g，54％)。
LC/MS3.66min；z/e 375，calcd(M+1)375.1H NMR(400MHz；CDCl3)7.6(2H)，6.93(2H)，3.33(2H)，2.85(4H)，1.45(9H).
中間體102-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-氧戊酸1，1-二甲基乙酯 在氮?dú)庀掠?℃將5-(4-碘-苯基)-3-氧-戊酸叔丁酯(10.0g，26.7mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液于20min內(nèi)逐滴加入攪拌下的氫化鈉(60％礦物油混懸液；1.12g，28.0mmol)二甲基甲酰胺混懸液中。攪拌20min后，于0℃20min內(nèi)逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(7.03g，6.31mL，29.4mmol)，接著將反應(yīng)加熱至70℃3.5h。冷卻至室溫，小心加入水(2mL)終止反應(yīng)，接著蒸發(fā)揮發(fā)物。殘留物在飽和氯化銨溶液(150mL)與二氯甲烷(150mL)間分配并進(jìn)行相分離。水相用二氯甲烷(3×150mL)洗，合并有機(jī)相，用鹽水洗(150mL)，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用色譜分離(25％乙醚∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(10.0g，70％)。LC/MS4.55min；z/e 533，calcd(M+1)533。
1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，6.90(2H)，3.55(3H)，2.85(4H)，2.15(2H minor)，1.95(2H major)，1.40(9H)，0.85(9H)，0.5(6H).
中間體112-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-3-羥基-5-(4-碘代苯基)戊酸1，1-二甲基乙酯 在氮?dú)庀掠?℃向攪拌下的2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-氧戊酸1，1-二甲基乙酯(7.55g，14.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中逐份加入硼氫化鈉(0.59g，15.6mmol)。加完后繼續(xù)攪拌1.5h，接著用飽和氯化銨水溶液(100mL)終止反應(yīng)。所得混合物用乙醚(3×200mL)萃取，合并有機(jī)相，用鹽水洗(100mL)，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)溶劑。殘留物于硅膠上用色譜分離(25％至50％乙醚∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(5.14g，68％)。
LC/MS4.72min；z/e 535，caicd(M+1)535.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，6.95(2H)，3.85-3.55(3H)，3.30(1H minor)，3.00(1H major)，2.80(1H)，2.65(1H)，2.55(1Hmajor)，2.50(1H minor)，1.95-1.65(4H)，1.45(9H)，0.90(9H)，0.5(6H).
中間體122-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮?dú)庀掠?℃向攪拌下的2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-3-羥基-5-(4-碘代苯基)戊酸1，1-二甲基乙酯(5.14g，9.63mmol)與2，2，2-三氯乙亞胺酸4-甲氧苯甲酯(4.05g，14.4mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入三氟化硼乙醚配合物(5.0μL，39μmol)。反應(yīng)加溫至室溫，并在室溫下繼續(xù)攪拌2h。接著再加入一份三氟化硼乙醚配合物(5.0μL，39μmol)，于室溫繼續(xù)再攪拌2h。在蒸去溶劑前，再加入三氟化硼乙醚配合物(5.0μL，39μmol)之后于室溫?cái)嚢?h兩次。殘留物于硅膠上用色譜分離(0％至10％乙醚∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的黃色油狀標(biāo)題化合物(4.14g，66％)。LC/MS4.78min；z/e 655，calcd(M+1)655.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.25(2H)，6.90(2H)，6.80(2H)，4.55(1H)，4.35(1H)，3.80(3H)，3.65(1H)，3.55(1H)，2.95(1H major)，2.80(1H minor)，2.70(1H)，2.55(1H)，1.95-1.60(4H)，1.45(9H)，0.85(9H)，0.5(6H).
中間體132-(2-羥乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯 在氮?dú)庀掠?℃向攪拌下的2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基)乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(4.14g，6.33mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中于15min內(nèi)逐滴加入氟化四正丁基銨溶液(1.0M THF；7.0mL，7.0mmol)。反應(yīng)加溫至室溫，并于室溫下繼續(xù)攪拌2h。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘留物在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間分配。相分離，水層用乙酸乙酯(3×100mL)洗。合并有機(jī)層，用鹽水洗(100mL)，干燥(硫酸鎂)，蒸去溶劑。殘留物于硅膠上用色譜法分離(25％至50％乙酸乙酯∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的黃色油狀標(biāo)題化合物(2.87g，84％)。
LC/MS3.86min；z/e 541，calcd(M+1)541.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55-7.25(4H)，6.90-6.75(4H)，4.55-4.35(2H)，3.80(3H)，3.65(3H)，2.90-2.45(3H)，1.90-1.60(4H)，1.35(9H).
中間體145-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-((甲磺酰基)氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙酯 在氮?dú)庀掠谑覝貙⒓谆酋Ｂ?315μL，5.91mmol)一次性加入攪拌下的2-(2-羥乙基)-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(2.00g，3.70mmol)與三乙胺(1.03mL，7.39mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。于室溫下攪拌1h后，混合物粗品在飽和檸檬酸水溶液(40mL)與二氯甲烷(40mL)之間分配。相分離，有機(jī)層蒸發(fā)得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的黃色油狀標(biāo)題化合物(2.3g，100％)。
LC/MS4.00min；z/e 636，calcd(M+18)636.1H NMR(400MHzCDCl3)7.60-7.20(4H)，6.90-6.75(4H)，4.60-4.20(5H)，3.80(3H)，2.95(3H)，2.90-2.45(3H)，2.10-1.70(4H)，1.40(9H).
中間體152-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮?dú)庀掠谑覝貙⑧彵蕉柞啺封?0.33g，2.2mmol)一次性加入攪拌下的5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-((甲磺?；?氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙酯(1.15g，1.86mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中。所得溶液加熱至80℃1h 45min，接著冷卻至室溫。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘留物在二氯甲烷(50mL)與水(50mL)之間分配。溶液分層，有機(jī)相蒸發(fā)至干。殘留物于硅膠上用色譜法分離(50％乙酸乙酯∶環(huán)己烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的黃色油狀標(biāo)題化合物(0.26g，21％)。LC/MS4.29min；z/e 687，calcd(M+18)687.1H NMR(400MHzCDCl3)7.85(2H)，7.70(2H)，7.55-7.20(4H)，6.90-6.75(4H)，4.55-4.30(2H)，3.80(3H)，3.75(1H)，3.65(2H)，2.80-2.45(3H)，2.10-1.50(4H)，1.40(9H).
中間體165-(4-碘代苯基)-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基)乙基]-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯
在氮?dú)庀掠谑覝貙?-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(0.28g，2.2mmol)一次性加入攪拌下的氫化鈉(60％礦物油混懸液；80mg，2.0mmol)二甲基甲酰胺(3mL)混懸液中。所得混懸液繼續(xù)攪拌5min，接著一次性加入5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-2-{2-((甲磺?；?氧基]乙基}戊酸1，1-二甲基乙酯(1.15g，1.86mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液。所得溶液加熱至80℃1h 45min，接著冷卻至室溫。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘留物在二氯甲烷(50mL)與水(50mL)之間分配。溶液分層，有機(jī)相蒸發(fā)至干。殘留物于硅膠上用色譜法分離(10％甲醇∶二氯甲烷)，得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的黃色油狀標(biāo)題化合物(0.33g，27％)。
LC/MS3.87min；z/e 649，calcd(M+1)649.1H NMR(400MHzCDCl3)7.55(2H)，7.25(2H)，7.10(1H)，6.90-6.75(4H)，5.70(1H)，4.40(2H)，3.85-3.60(6H)，3.75-2.45(3H)，2.00-1.70(4H)，1.40(9H).
中間體172-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4-碘代苯基)戊酸
在氮?dú)庀掠谑覝叵驍嚢柘碌?-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(4-碘代苯基)-3-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)戊酸1，1-二甲基乙酯(261mg，0.390mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中一次性加入三氟乙酸(5mL)。所得溶液攪拌45min，接著蒸發(fā)揮發(fā)物得到為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的黃色固體標(biāo)題化合物192mg，100％)。
LC/MS3.32min；z/e 493，calcd(M+1)493.1HNMR(400MHzCDCl3)7.85(4H)，7.55(2H)，6.95(2H)，4.90(1H)，3.80-3.50(3H)，2.70-2.20(3H)，1.85(2H)，1.55(2H).
中間體183-羥基-5-(4-碘代苯基)-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基)乙基]戊酸 用與中間體17相似的反應(yīng)制備。LC/MS2.85min；z/e 473，calcd(M+1)473。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中A表示連接鍵、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示連接鍵、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)、NR14R15；D表示連接鍵或C1-6烷基；E表示取代芳基、或取代或未取代雜芳基；Q表示任選取代的5或6元的芳基或雜芳基環(huán)；X表示O、S、SO、SO2、CO、CNR5、CNOR5、CNNR5R6、NR11或CR7R8；Y表示CR5OR11、CR5SR11、NOR5、CR5NR6R11、SO、SO2、CO、CNR5、CNOR5或CS；R1與R1′各自獨(dú)立表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R2表示CO2R12、CH2OR12或CONR12R13、CONR12OR13、NR12COR13、SR12、PO(OH)2、PONHR12或SONHR12；R3表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R4表示任選取代的芳基或雜芳基；Z表示連接鍵、CH2、O、S、SO、SO2、NR5、OCR5R6、CR9R10O，或Z、R4與Q一起形成任選取代的稠合三環(huán)基團(tuán)；R5與R6各自獨(dú)立表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R7與R8各自獨(dú)立表示H、鹵素、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R9與R10各自獨(dú)立表示H、任選被鹵素、氰基、OR11或NR6R11取代的C1-6烷基，任選被鹵素、氰基、OR11或NR6R11取代的C1-4烷基芳基、OR11，或R9和R10與連接它們的N一起形成任選地含有一或多個(gè)選自O(shè)、N與S的另外的雜原子的雜環(huán)基團(tuán)；R11表示H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基或COR5；R12與R13各自獨(dú)立表示H、C1-3烷基、C1-3烷基芳基或C1-3烷基雜芳基，或R12和R13與連接它們的官能團(tuán)一起形成任選地含有一或多個(gè)選自C、O、N與S的另外的原子的雜環(huán)基團(tuán)；R14與R15各自獨(dú)立表示H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基或C1-4烷基雜芳基，或R14和R15與連接它們的官能團(tuán)一起形成可含有一或多個(gè)選自C、O、N與S的另外的原子的雜環(huán)或稠合雜環(huán)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物及其具生理功能的衍生物，其為式(Ia)或(Ib)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中T不存在或表示O、S、NR16或CR16R17；---表示任選的連接鍵；G1與G2各自獨(dú)立表示CH或N；A表示連接鍵、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示連接鍵、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)、NR14R15；D表示連接鍵或C1-6烷基；E表示取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；R16表示H、C1-6烷基或C1-4烷基芳基；R17表示H或C1-6烷基；R18與R19各自獨(dú)立表示鹵素、氰基、硝基、OR16、SR16、COR16、NR17COR16、CONR16R17、任選取代的苯氧基或任選被OR16取代的C1-6烷基；m與n各自獨(dú)立表示0或整數(shù)1、2或3。
3.權(quán)利要求1的化合物及其具生理功能的衍生物，其為式(Ic)的化合物及其具生理功能的衍生物 A表示連接鍵、C1-6烷基或CH＝CH-C1-4烷基；B表示連接鍵、O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、CO2R14、CONR14R15、N(COR14)(COR15)、N(SO2R14)(COR15)、NR14R15；D表示連接鍵或C1-6烷基；E表示取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；R18與R19各自獨(dú)立表示鹵素、氰基、硝基、OR16、SR16、COR16、NR17COR16、CONR16R17、任選取代的苯氧基或任選被OR16取代的C1-6烷基；m與n各自獨(dú)立表示0或整數(shù)1、2或3。
4.權(quán)利要求1的化合物及其具生理功能的衍生物，其為式(Id)的化合物及其具生理功能的衍生物 其中R20表示取代或未取代的選自苯基、苯并呋喃基與嘧啶基的芳基或雜芳基；且 表示包含至少一個(gè)氮原子的取代芳基、或取代或未取代的雜芳基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，所述化合物選自以下(1)5-聯(lián)苯-4-基-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸；(2)5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸；(3)5-聯(lián)苯-4-基-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸；(4)5-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]戊酸；(5)3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸；(6)3-羥基-2-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙基]-5-[4′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]戊酸；(7)5-[4-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸；(8)2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]戊酸；(9)2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-[4′-(甲硫基)聯(lián)苯-4-基]戊酸；(10)5-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸；(11)5-(4′-乙?；?lián)苯-4-基)-2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基戊酸；(12)2-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-3-羥基-5-(4-嘧啶-5-基苯基)戊酸。
6.權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于醫(yī)藥。
7.一種治療患有或易患自身免疫疾病或炎性病癥的人類或動(dòng)物患者的方法，所述方法包括給予所述人類或動(dòng)物患者有效量的權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的化合物。
8.權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的化合物在制造治療炎性病癥或自身免疫疾病的藥物中的用途。
9.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體，以及任選一或多種其它治療藥物。
10.一種制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括(A)為制備其中Z表示連接鍵的式(I)的化合物，將式(II)的化合物 其中R1、R1′、R2、R3、R3′、A、B、D、E、Q、X與Y如前述式(I)所定義，L表示離去基團(tuán)，與適合引入R4基團(tuán)的試劑反應(yīng)；(B)為制備其中Z表示O、S、SO、SO2或NR5的式(I)的化合物，將式(III)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D與E如前述式(I)所定義，T表示OH、SH或NR6H，與適合引入R4基團(tuán)的試劑反應(yīng)，然后在T為SH的情況下任選將硫化物氧化成亞砜或砜；(C)為制備其中Z表示OCR4R5的式(I)的化合物，將式(IV)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R5、R6、A、B、D與E如前述式(I)所定義，與適合引入R4-O基團(tuán)的試劑反應(yīng)；(D)為制備其中Z表示CR5R6O的式(I)的化合物，將式(V)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D與E如前述式(I)所定義，與適合引入R4CR5R6基團(tuán)的試劑反應(yīng)；(E)為制備其中Z表示CH2的式(I)的化合物，將式(I)的化合物包含將式(VI)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、A、B、D與E如前述式(I)所定義，與適合引入R4CH2基團(tuán)的試劑反應(yīng)；(F)為制備式(I)的化合物，將式(VII)的化合物 其中Q、X、Y、R1、R1′、R2、R3、R4、A、B與D如前述式(I)所定義，與適合引入E基團(tuán)的試劑反應(yīng)；或(G)實(shí)施選自方法(A)至(F)的方法，之后進(jìn)行一或多個(gè)官能團(tuán)的互換。
全文摘要
描述了一種式(I)的化合物及其具生理功能的衍生物，其制備方法，含有它們的藥物制劑與其在治療中的應(yīng)用，其中A表示鍵、C
文檔編號(hào)A61K31/506GK1849306SQ200480026229
公開日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2004年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月13日
發(fā)明者S·蓋恩斯, I·P·霍爾姆斯, S·L·馬丁, S·P·沃特森 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司