專利名稱：喹唑啉衍生物zd6474及聯(lián)合應用的鉑化合物和任選電離輻射在治療與血管生成和 /或血 ...的制作方法
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本發(fā)明涉及在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗血管生成效果和/或降低血管滲透性效果的方法，尤其是用于治療癌癥特別是涉及實體瘤的癌癥的方法，這類方法包括ZD6474與鉑抗腫瘤藥聯(lián)合給藥；涉及含ZD6474和鉑抗腫瘤藥的藥用組合物；涉及含ZD6474和鉑抗腫瘤藥的組合產品，該產品用于治療人或動物機體的治療方法中；涉及含ZD6474和鉑抗腫瘤藥的藥劑盒；涉及ZD6474和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，所制備的藥物用于在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗血管生成效果和/或降低血管滲透性效果。
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和女性生殖功能的幾個組件的多種過程中起重要作用。不需要或病理性血管生成與疾病有關，這類疾病包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、類風濕性關節(jié)炎、粉瘤、卡波濟肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和血管瘤(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。認為血管滲透性改變在正常和病理生理過程中起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12303-324)。已經(jīng)確定具有體外內皮細胞生長促進活性的幾種多肽包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF & bFGF)及血管內皮生長因子(VEGF)。由于其受體的有限表達，與FGF生長因子活性相比，VEGF的生長因子對內皮細胞具有相對特異性活性。近來證據(jù)表明VEGF為正常血管生成和病理性血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，Breast CancerResearch and Treatment，36139-155)以及血管滲透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。通過VEGF與抗體螯合拮抗VEGF作用可導致抑制腫瘤生長(Kim等，1993，Nature 362841-844)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在生物化學信號跨越細胞質膜的傳遞過程中很重要。這些跨膜分子的特征在于由通過質膜片段連接至細胞內酪氨酸激酶區(qū)域的細胞外配體結合區(qū)域組成。配體與受體結合導致刺激與受體相關的酪氨酸激酶活性，從而導致受體和其它細胞內分子上的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化的這些改變引發(fā)信號級聯(lián)，導致多種細胞響應。迄今為止，通過氨基酸序列同源性已確定了至少19種不同的RTK亞類。這些亞類之一目前由fms樣酪氨酸激酶受體、Flt-1(也稱為VEGFR-1)、含激酶插入?yún)^(qū)域受體、KDR(也稱為VEGFR-2或Flk-1)和另一種fms樣酪氨酸激酶受體、Flt-4組成。這些相關RTK、Flt-1和KDR的兩種已顯示出與VEGF結合具有高親和力(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF與在異種細胞中表達的這些受體結合與細胞蛋白的酪氨酸磷酸化狀況和鈣通量變化相關。
VEGF為血管發(fā)生和血管生成的關鍵刺激物。該細胞因子通過誘導內皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移誘導血管萌發(fā)顯型，隨后血管組織形成毛細血管(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，F(xiàn)eder，J.和Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，F(xiàn)itzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996.)。另外，VEGF誘導主要的血管滲透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F(xiàn).E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促進高滲透、未成熟血管網(wǎng)的形成，此為病理性血管生成的特征。已顯示單獨激活KDR足以促進對VEGF的所有主要顯型響應，包括內皮細胞增殖、遷移和存活以及血管滲透性的誘導(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.和Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
為VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物在國際專利申請公布號WO 98/13354和WO 01/32651中有描述。WO 98/13354和WO01/32651中描述具有抗VEGF受體酪氨酸激酶(VEGF RTK)活性、同時具有抗表皮生長因子(EGF)受體酪氨酸激酶(EGF RTK)一些活性的化合物。ZD6474為4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 ZD6474在WO 98/13354一般公開的范圍內，且在WO 01/32651中進行例證。ZD6474為VEGF RTK的有效抑制劑，且也具有抗EGFRTK的一些活性。在一系列模型中按每天一次口服給藥，ZD6474已顯示出具有廣譜抗腫瘤活性(Wedge S.R.，Ogilvie D.J.，Dukes M.等，Proc.Am.Assoc.Canc.Res.2001；42摘要3126)。
在WO 98/13354和WO 01/32651中已說明他們發(fā)明的化合物“可單獨治療來施用或可除本發(fā)明化合物外還包括一種或多種其它物質和/或治療來施用。這種聯(lián)合治療可通過同時、序貫或分別給予治療的各組分實現(xiàn)。”然后WO 98/13354和WO 01/32651繼續(xù)描述這些聯(lián)合治療的實例，包括手術、放射治療和各種類型的化學藥。
WO 98/13354和WO 01/32651中均沒有所建議的ZD6474和鉑抗腫瘤藥的具體組合。
WO 98/13354和WO 01/32651中均沒有說明使用該發(fā)明任一化合物與其他治療會產生意外的有益效果。
出乎意料且令人驚訝地是，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)具體化合物ZD6474與WO 98/13354和WO 01/32651中所列聯(lián)合治療的廣泛描述中特定的選擇-鉑抗腫瘤藥聯(lián)合使用，比單獨使用ZD6474和鉑抗腫瘤藥中任一種產生顯著更好的效果。具體來講，ZD6474和鉑抗腫瘤藥聯(lián)合使用治療實體瘤比單獨使用ZD6474和鉑抗腫瘤藥中任一種產生顯著更好的效果。
鉑抗腫瘤藥可為含鉑的任何抗腫瘤藥。鉑抗腫瘤藥包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑、沙鉑和AMD473。
本發(fā)明治療方法的抗癌作用包括但不限于抗腫瘤作用、響應率、疾病進展時間和存活率。本發(fā)明治療方法的抗腫瘤作用包括但不限于腫瘤生長抑制、腫瘤生長遲延、腫瘤消退、腫瘤縮小、治療停止后腫瘤再生長增加的時間、疾病進展減慢。預期當給予需要治療有或無實體瘤癌癥的溫血動物如人本發(fā)明治療方法時，所述治療方法將產生一個或多個例如以下的指標測試的作用抗腫瘤作用的程度、響應率、疾病進展的時間和存活率。抗癌作用包括預防性治療和現(xiàn)有疾病的治療。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種在溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種治療溫血動物如人的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種治療溫血動物如人的涉及實體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種在溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽；其中ZD6474和鉑抗腫瘤藥可各自任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種治療溫血動物如人的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽；其中ZD6474和鉑抗腫瘤藥可各自任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種治療溫血動物如人的涉及實體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽；其中ZD6474和鉑抗腫瘤藥可各自任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種藥用組合物，該組合物包含ZD6474或其藥學上可接受的鹽、鉑抗腫瘤藥與藥學上可接受的賦形劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種用于治療人類或動物機體治療方法的組合產品，該產品包含ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種含ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥的藥劑盒。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的ZD6474或其藥學上可接受的鹽；b)第二單位劑型的鉑抗腫瘤藥；和
c)含所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含a)第一單位劑型的ZD6474或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的賦形劑或載體；b)第二單位劑型的鉑抗腫瘤藥與藥學上可接受的賦形劑或載體；和c)含所述第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物如人中產生抗癌效果。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物如人中產生抗腫瘤效果。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種聯(lián)合治療，該治療包括給予需要這種治療的溫血動物如人任選還有藥學上可接受的賦形劑或載體的有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽，且同時、序貫或分別給予有效量的鉑抗腫瘤藥，其中鉑抗腫瘤藥可任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。這種治療包括抗血管生成和/或血管滲透性作用、抗癌作用和抗腫瘤作用。
本文所定義的本發(fā)明聯(lián)合治療可通過同時、序貫或分別給予所述治療的各組分來實現(xiàn)。本文所定義的聯(lián)合治療可以單獨療法施用，或以除本發(fā)明聯(lián)合治療外還可包括手術或放射治療或另外的化療藥物施用。
手術可包含給予本文所描述的ZD6474聯(lián)合治療之前、期間或之后進行部分或全部腫瘤切除的步驟。
任選與本發(fā)明聯(lián)合治療使用的其它化療藥物包括WO 01/32651中所描述的藥物，WO 01/32651通過引用結合到本文中。這些化療藥物可主要包含五類藥物(i)其他抗血管生成藥，包括血管靶向藥物；(ii)細胞抑制藥；(iii)生物應答調節(jié)劑(例如干擾素)；(iv)抗體(如依決可單抗)；和(v)醫(yī)治腫瘤中使用的抗增殖藥/抗腫瘤藥及其組合；以及其他類藥物(vi)反義治療；(vii)基因治療方法；和(ix)免疫治療方法。
與本發(fā)明聯(lián)合治療一起使用的化療藥物的具體實例為雷替曲塞、依托泊苷、長春瑞濱、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、依立替康(CPT-11)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；這些聯(lián)合預期特別用于治療肺癌、頭和頸癌、結腸癌、直腸癌、食管癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、皮膚癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌。
ZD6474、鉑抗腫瘤藥和電離輻射三者聯(lián)合給予可產生比ZD6474、鉑抗腫瘤藥和電離輻射中任一種單獨使用所獲得更好的效果，如抗腫瘤效果，比ZD6474和鉑抗腫瘤藥聯(lián)合所獲得更好的效果，比ZD6474和電離輻射聯(lián)合所獲得更好的效果，比鉑抗腫瘤藥和電離輻射聯(lián)合所獲得更好的效果。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種在溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時和給予有效量的電離輻射之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種治療溫血動物如人癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時和給予有效量的電離輻射之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種治療溫血動物如人涉及實體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時；和給予有效量的電離輻射之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種在溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時；和給予有效量的電離輻射之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽，其中ZD6474和鉑抗腫瘤藥可各自任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種治療溫血動物如人癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時；和給予有效量的電離輻射之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽，其中ZD6474和鉑抗腫瘤藥可各自任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供一種治療溫血動物如人涉及實體瘤的癌癥的方法，該方法包括給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時；和給予有效量的電離輻射之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽，其中ZD6474和鉑抗腫瘤藥可各自任選與藥學上可接受的賦形劑或載體一起給予。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，該藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，該藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗癌效果。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，該藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗腫瘤效果。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供一種聯(lián)合治療，該治療包括給予需要該治療的溫血動物如人任選還有藥學上可接受的賦形劑或載體的有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽，給予任選還有藥學上可接受的賦形劑或載體的有效量的鉑抗腫瘤藥，并給予有效量的電離輻射，其中ZD6474、鉑抗腫瘤藥和電離輻射可以任何順序同時、序貫或分別給予。
用電離輻射治療的溫血動物如人指給予含ZD6474和鉑抗腫瘤藥的藥物或聯(lián)合治療之前、之后或同時用電離輻射治療的溫血動物如人。例如所述電離輻射可在給予含ZD6474和鉑抗腫瘤藥的藥物或聯(lián)合治療一周前至一周后時間內給予所述溫血動物如人。這表示ZD6474、鉑抗腫瘤藥和電離輻射可以任何順序分別或序貫給予，或者可以同時給予。溫血動物可同時經(jīng)歷ZD6474、鉑抗腫瘤藥和電離輻射各自的效果。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，在給予ZD6474和鉑抗腫瘤藥中之一之前或在給予ZD6474和鉑抗腫瘤藥中之一之后給予電離輻射。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，在給予ZD6474和鉑抗腫瘤藥兩者之前或在給予ZD6474和鉑抗腫瘤藥兩者之后給予電離輻射。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，在溫血動物用電離輻射治療后給予該動物ZD6474。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，預期本發(fā)明治療方法的效果至少相當于所述治療各組分單獨使用效果之和，即ZD6474和鉑抗腫瘤藥單獨使用各自效果之和，或ZD6474、鉑抗腫瘤藥和電離輻射單獨使用各自效果之和。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，預期本發(fā)明治療方法的效果大于所述治療各組分單獨使用各自效果之和，即大于ZD6474和鉑抗腫瘤藥單獨使用各自效果之和，或大于ZD6474、鉑抗腫瘤藥和電離輻射單獨使用各自效果之和。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，預期本發(fā)明治療方法的效果為協(xié)同效應。
根據(jù)本發(fā)明，如果聯(lián)合治療效果在治療上優(yōu)于按常規(guī)劑量給予聯(lián)合治療組分的一種或其他所達到的效果，則定義為提供了協(xié)同效應，治療效果由如響應程度、響應率、疾病發(fā)展的時間或存活期測量。例如，如果聯(lián)合治療的效果在治療上優(yōu)于ZD6474或鉑抗腫瘤藥或電離輻射單獨使用所達到的效果，則為協(xié)同效應。此外，如果聯(lián)合治療在對單獨使用ZD6474或鉑抗腫瘤藥或電離輻射沒有響應(或響應很弱)的一群患者中獲得有利效果，則該聯(lián)合治療效果為協(xié)同效應。另外，如果一種組分以其常規(guī)劑量給予，其他組分以減少的劑量給予，而治療效果相當于聯(lián)合治療各組分以常規(guī)劑量給予所達到的效果，則定義該聯(lián)合治療效果為提供協(xié)同效應，治療效果由如響應程度、響應率、疾病發(fā)展時間或存活期測定。特別是，如果可減少ZD6474或鉑抗腫瘤藥或電離輻射的常規(guī)劑量而不損害響應程度、響應率、疾病發(fā)展時間和存活資料中的一個或多個，尤其是不損害響應延續(xù)時間，但產生比使用各組分常規(guī)劑量時所產生的更少和/或更小的不良副作用，則認為存在協(xié)同效應。
本文所定義的上述本發(fā)明聯(lián)合治療目的在于它們的抗血管生成和/或血管滲透性效果。血管生成和/或血管滲透性增加存在于廣泛疾病中，包括癌癥(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、淋巴管性水腫、子宮內膜異位、功能失調性子宮出血和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼睛疾病包括與年齡相關的黃斑變性。預期本發(fā)明聯(lián)合治療特別用于預防和治療如癌癥和卡波濟肉瘤的疾病。特別是，預期本發(fā)明的這些聯(lián)合治療有利地減緩原發(fā)性實體瘤和再發(fā)性實體瘤的生長，例如結腸瘤、胰腺瘤、膀胱瘤、乳腺瘤、前列腺瘤、肺瘤和皮膚瘤。更特別是，預期本發(fā)明聯(lián)合治療有利地減緩結腸直腸癌和肺癌中腫瘤的生長，例如間皮瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)。更特別是，預期本發(fā)明的這些聯(lián)合治療抑制與VEGF相關的任何形式的癌癥，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，也抑制如與VEGF相關的原發(fā)性實體瘤和再發(fā)性實體瘤的生長，尤其是它們的生長和擴散顯著依賴VEGF的那些腫瘤，包括如某些結腸(包括直腸)瘤、胰腺瘤、膀胱瘤、乳腺瘤、前列腺瘤、肺瘤、外陰瘤、皮膚瘤尤其是NSCLC。
在本發(fā)明另一方面，預期任選電離輻射的ZD6474和鉑抗腫瘤藥抑制與VEGF相關的那些原發(fā)性實體瘤和再發(fā)性實體瘤的生長，尤其是它們的生長和擴散顯著依賴VEGF的那些腫瘤。
在本發(fā)明另一方面，預期任選電離輻射的ZD6474和鉑抗腫瘤藥抑制與VEGF和EGF兩者相關的那些原發(fā)性實體瘤和再發(fā)性實體瘤的生長，尤其是它們的生長和擴散顯著依賴VEGF和EGF的那些腫瘤。
本文所描述的組合物可以為適用于經(jīng)口給予的形式如片劑或膠囊劑，用于經(jīng)鼻給予或經(jīng)吸入給予形式如粉末或溶液劑，用于腸胃外注射(包括靜脈內注射、皮下注射、肌內注射、血管內注射和輸注)形式如無菌溶液劑、混懸劑或乳劑，用于局部給予形式如軟膏劑或乳膏劑，用于直腸給予形式如栓劑，或可為直接注入腫瘤或經(jīng)區(qū)域釋放或經(jīng)局部釋放的給藥途徑。在本發(fā)明的其他實施方案中，聯(lián)合治療的ZD6474可經(jīng)內窺鏡、經(jīng)氣管內、損傷內、經(jīng)皮、靜脈內、皮下、腹膜內或腫瘤內釋放。優(yōu)選ZD6474經(jīng)口給予。一般本文所描述的組合物可按常規(guī)方法用常規(guī)賦形劑制備。本發(fā)明組合物最好以單位劑型存在。
ZD6474通常以每平方米動物體表面積10-500mg的單位劑量給予溫血動物，例如人約為0.3-15mg/kg。設計如0.3-15mg/kg的單位劑量，優(yōu)選0.5-5mg/kg，且該劑量通常為治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常含如25-500mg活性成分。優(yōu)選采用的日劑量范圍為0.5-5mg/kg。
根據(jù)已知的給藥途徑和劑量可給予鉑抗腫瘤藥。
例如可于6-8小時內通過單獨靜脈內輸注給予順鉑，劑量為每3-4周40-120mg/m2?；蛘呃缈捎?-8小時內通過單獨靜脈內輸注給予順鉑，劑量為每3-4周每天15-20mg/m2，連續(xù)最多達5天。
例如可于15-60分鐘內通過單獨短期靜脈內輸注給予卡鉑，劑量為每4周250-400mg/m2。
例如可于2-6小時內通過靜脈內輸注給予奧沙利鉑，劑量為每2周約85mg/m2。劑量和方案可根據(jù)具體疾病和患者的總體狀況改變。如果除本發(fā)明聯(lián)合治療外還使用一種或多種其他化療藥物，劑量和方案也可改變。方案可由治療任何具體患者的醫(yī)師決定。
放射療法可根據(jù)臨床放射治療中已知實踐給予。電離輻射的劑量為臨床放射治療中使用的已知劑量。使用的放射治療將包括如使用γ-射線、X-射線和/或從放射性同位素直接釋放輻射。在本發(fā)明中也包括DNA損害因素的其他形式，如微波和UV-照射。例如X-射線可給予的日劑量為1.8-2.0Gy，一周5天，5-6周。通?？偟姆謩┝繉⒃?5-60Gy范圍內。單個較大劑量如5-10Gy可作為放射治療過程的部分給予。單劑量可在手術中給予。通過于一段時間內定期給予小劑量的X-射線，從而可使用超分割放射治療，例如于許多天內使用0.1Gy/小時。放射性同位素的劑量范圍變化很大，并取決于同位素的半衰期、發(fā)射的輻射強度和類型及細胞攝取。
如上所述，具體疾病的治療或預防所需的各種治療的劑量大小需依據(jù)所治療宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而改變。因此，最佳劑量可由治療任何具體患者的醫(yī)師決定。例如可能必需或需要減小聯(lián)合治療各組分的上述劑量，以便減小毒性。
本發(fā)明涉及鉑抗腫瘤藥與ZD6474或與ZD6474鹽的聯(lián)合。
用于藥用組合物的ZD6474鹽為藥學上可接受的鹽，但其他鹽可用于制備ZD6474和其藥學上可接受的鹽。這些鹽可用無機堿或有機堿形成，這類堿提供藥學上可接受的陽離子。無機堿或有機堿所形成的這些鹽包括例如堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。
ZD6474可根據(jù)制備ZD6474的任何已知方法合成。例如ZD6474可根據(jù)WO 01/32651中所描述的任何方法制備；例如ZD6474可根據(jù)WO 01/32651的實施例2(a)、2(b)和2(c)中所描述的方法制備。
鉑抗腫瘤藥可購買得到。
如下試驗可用于證明ZD6474與鉑抗腫瘤藥聯(lián)合的活性。
Calu 6肺癌異種移植模型使用人肺癌(NSCLC)異種移植模型。無胸腺裸小鼠皮下(s.c.)注射Calu 6人腫瘤細胞。當腫瘤建立(腫瘤體積100-300mm3，在特定試驗中＝200mm3)7-10天(在特定試驗中13天)后，開始治療。將動物隨機分組(在特定試驗中n＝8/組，但可為10-12/組)，試驗期間，動物在隨機天接受順鉑的單獨治療(4mg/kg經(jīng)腹膜內(i.p.))，或接受ZD6474的治療(每天25-75mg/m2經(jīng)口給予(p.o.)，或每天6.25-25mg/kg p.o.，在特定試驗中為25mg/kg)，或只接受藥物溶媒。另外一組動物(在特定試驗中n＝8，但可為10-12)接受順鉑和ZD6474的聯(lián)合，使用單一藥物治療所用的相同劑量和方案。動物接受ZD6474和順鉑的天，口服給予ZD6474后2小時給予順鉑。
當對照組腫瘤達到約2.0cm3或者基于接受了某些治療劑量，處死所有組的動物。腫瘤大小通過試驗使用卡鉗測量評價。通過比較藥物治療組中腫瘤的生長與溶媒處理組中腫瘤的生長確定抗腫瘤效果。另外，通過比較接受順鉑和ZD6474動物組中腫瘤的生長與單獨接受單一藥物治療的動物組中腫瘤的生長來評價聯(lián)合治療的效果。
使用單側雙樣品t-檢驗評價統(tǒng)計學意義。
使用順鉑(4mg/kg)和ZD6474(25mg/kg)的結果如

圖1所示。
ZD6474(25mg/kg)和順鉑(4mg/kg)兩種藥物的聯(lián)合比單獨使用順鉑更顯著地抑制了腫瘤的生長。聯(lián)合的效果也大于單獨使用ZD6474的效果。
可使用類似試驗觀察ZD6474和鉑抗腫瘤藥與電離輻射的聯(lián)合。
權利要求
1.ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性的效果。
2.ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物如人中產生抗癌的效果。
3.ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物如人中產生抗腫瘤的效果。
4.ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性的效果。
5.ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗癌的效果。
6.ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗腫瘤的效果。
7.權利要求1-6中任一項的用途，其中所述鉑抗腫瘤藥為順鉑。
8.權利要求1-6中任一項的用途，其中所述鉑抗腫瘤藥為卡鉑。
9.權利要求1-6中任一項的用途，其中所述鉑抗腫瘤藥為奧沙利鉑。
10.一種藥用組合物，所述組合物包含ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥及藥學上可接受的賦形劑或載體。
11.一種藥劑盒，所述藥劑盒包含ZD6474或其藥學上可接受的鹽和鉑抗腫瘤藥。
12.一種在溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，所述方法包括在給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽。
13.一種在溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，所述方法包括在給予所述動物有效量的鉑抗腫瘤藥之前、之后或同時；以及在給予有效量的電離輻射之前、之后或同時給予有效量的ZD6474或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性效果的方法，尤其是治療癌癥、特別是涉及實體瘤的癌癥的方法，該方法包括ZD6474與鉑抗腫瘤藥的聯(lián)合給藥；涉及含ZD6474和鉑抗腫瘤藥的藥用組合物；涉及用于治療人或動物機體的治療方法的含ZD6474和鉑抗腫瘤藥的組合產品；涉及含ZD6474和鉑抗腫瘤藥的藥劑盒；涉及ZD6474和鉑抗腫瘤藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于在任選用電離輻射治療的溫血動物如人中產生抗血管生成和/或降低血管滲透性的效果。
文檔編號A61K31/28GK1849124SQ200480025738
公開日2006年10月18日 申請日期2004年7月7日 優(yōu)先權日2003年7月10日
發(fā)明者S·R·韋奇, A·J·瑞安 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司