專利名稱：二芳基乙烯化合物的穩(wěn)定化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法。
背景技術(shù)：
作為通過亞乙烯基連接兩個(gè)芳香環(huán)的化合物的二芳基乙烯化合物，例如下述式(I)表示的化合物(以下稱為化合物(I))，已知的是由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，例如會(huì)通過該亞乙烯基部分(碳-碳雙鍵部分，共軛烯烴)發(fā)生異構(gòu)化(從Z體異構(gòu)化為E體，或從E體異構(gòu)化為Z體)，或者兩個(gè)分子通過該亞乙烯基部分進(jìn)行分子間鍵合而生成二聚體(二聚化)。另外，已知的還有例如在其結(jié)構(gòu)中具有下述式(IA)表示的苯乙烯基結(jié)構(gòu)的黃嘌呤衍生物[以下稱為化合物(IA)]，更具體來說是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮(以下稱為化合物1)，尤其在光照下不穩(wěn)定，該苯乙烯基結(jié)構(gòu)中的亞乙烯基部分易發(fā)生異構(gòu)化，即使在溶液狀態(tài)下也不穩(wěn)定(生物有機(jī)藥物化學(xué)快報(bào)(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，第7卷，2349-2352頁(yè)(1997年))。另一方面，已知這些化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽顯示出了腺苷A2受體拮抗作用，基于腺苷A2受體的機(jī)能亢進(jìn)作用，其可用于治療各種疾病，如帕金森病、老年性癡呆癥、憂郁癥等(例如，歐洲專利第0590919號(hào)說明書)。
另外，已知的還有例如含乳糖、馬鈴薯淀粉、羥丙基纖維素及化合物1的片劑等(特開平6-211856號(hào)公報(bào))。
具備常規(guī)組成的含有化合物(I)或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑，存在著如上所述的化合物結(jié)構(gòu)特性導(dǎo)致通過亞乙烯基部分發(fā)生(a)異構(gòu)化、(b)二聚化等，從而引起的雜質(zhì)增加的問題，在例如制劑制作工序、醫(yī)院或藥房的制劑制備、制劑保存等操作上必須細(xì)心關(guān)注。另外，除存在上述問題外，特開平6-211856號(hào)公報(bào)中記載的那種具備常規(guī)組成的含有化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑還存在著(c)硬度不足、(d)崩解時(shí)間長(zhǎng)、(e)傾向于發(fā)生溶出延遲等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供，例如含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法(例如，抑制該二芳基乙烯化合物通過亞乙烯基部分發(fā)生異構(gòu)化、二聚化等的方法)等。
本發(fā)明涉及以下(1)～(33)。
(1)固體制劑中二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法，其特征在于，使該含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中存在有無機(jī)物和/或著色劑。
(2)上述(1)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于，二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法是抑制二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽二聚化的方法。
(3)上述(1)或(2)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于，二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法是抑制二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽異構(gòu)化的方法。
(4)上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(I) (式中，Y1及Y2相同或不同，表示氫原子、鹵素或低級(jí)烷基，Z及A相同或不同，表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基)表示的化合物。
(5)上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(IA) (式中，Y1、Y2及Z分別與上述含義相同，R1、R2及R3相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，X1及X2相同或不同，表示氧原子或硫原子)表示的黃嘌呤衍生物。
(6)上述(5)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) (式中，R7、R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基)或式(III) (式中，R6表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基或氨基，m表示1～3的整數(shù))。
(7)上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(IB) 表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
(8)上述(1)～(7)中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于固體制劑的形式為用制劑外皮對(duì)含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行包衣的形式。
(9)上述(8)所述的穩(wěn)定化方法，其中使制劑外皮存在有無機(jī)物和/或著色劑。
(10)上述(1)～(9)中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其中相對(duì)于二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽100重量份，使無機(jī)物的存在量為0.001～10000重量份和/或使著色劑的存在量為0.001～10000重量份。
(11)上述(9)所述的穩(wěn)定化方法，其中相對(duì)于制劑外皮100重量份，使無機(jī)物的存在量為0.01～90重量份和/或使著色劑的存在量為0.01～70重量份，且使無機(jī)物和著色劑的總含量相對(duì)于制劑外皮100重量份為0.01～90重量份。
(12)上述(1)～(11)中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其中無機(jī)物為選自氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁及硫酸鋇中的大于等于一種的無機(jī)物。
(13)上述(1)～(12)中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其中著色劑為氧化鐵。
(14)二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的二聚化抑制劑，其含有無機(jī)物和/或著色劑。
(15)上述(14)所述的二聚化抑制劑，其中二芳基乙烯化合物為式(I) (式中，Y1、Y2、Z及A分別與上述含義相同)表示的化合物。
(16)上述(14)所述的二聚化抑制劑，其中二芳基乙烯化合物為式(IA)
(式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分別與上述含義相同)表示的黃嘌呤衍生物。
(17)上述(16)所述的二聚化抑制劑，其中Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) (式中，R7、R8、R9、R10及R11分別與上述含義相同)或式(III) (式中，R6及m分別與上述含義相同)。
(18)上述(14)所述的二聚化抑制劑，其中二芳基乙烯化合物是式(IB) 表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
(19)上述(14)～(18)中任一項(xiàng)所述的二聚化抑制劑，其中無機(jī)物為選自氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁及硫酸鋇中的大于等于一種的無機(jī)物。
(20)上述(14)～(19)中任一項(xiàng)所述的二聚化抑制劑，其中著色劑為氧化鐵。
(21)固體制劑，其含有式(IA) (式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分別與上述含義相同)表示的黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)可容許鹽及無機(jī)物和/或著色劑。
(22)上述(21)所述的固體制劑，其中Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) (式中，R7、R8、R9、R10及R11分別與上述含義相同)或式(III) (式中，R6及m分別與上述含義相同)。
(23)上述(21)所述的固體制劑，其中黃嘌呤衍生物是式(IB) 表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
(24)上述(21)～(23)中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其特征在于固體制劑的形式為用制劑外皮對(duì)含有黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行包衣的形式。
(25)上述(21)～(24)中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中無機(jī)物為選自氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁及硫酸鋇中的大于等于一種的無機(jī)物。
(26)上述(21)～(25)中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中著色劑為氧化鐵。
(27)無機(jī)物和/或著色劑作為二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的二聚化抑制劑的用途。
(28)上述(27)所述的用途，其中二芳基乙烯化合物為式(I) (式中，Y1、Y2、Z及A分別與上述含義相同)表示的化合物。
(29)上述(27)所述的用途，其中二芳基乙烯化合物為式(IA) (式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分別與上述含義相同)表示的黃嘌呤衍生物。
(30)上述(29)所述的用途，其中Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) (式中，R7、R8、R9、R10及R11分別與上述含義相同)或式(III)
(式中，R6及m分別與上述含義相同)。
(31)上述(27)所述的用途，其中二芳基乙烯化合物是式(IB) 表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
(32)上述(27)～(31)中任一項(xiàng)所述的用途，其中無機(jī)物為選自氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁及硫酸鋇中的大于等于一種的無機(jī)物。
(33)上述(27)～(32)中任一項(xiàng)所述的用途，其中著色劑為氧化鐵。
在本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中，(i)作為含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑的穩(wěn)定化方法，例如可以列舉抑制該二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽通過亞乙烯基部分發(fā)生異構(gòu)化、二聚化等的方法。
在本發(fā)明的含有被穩(wěn)定的二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中，(ii)二芳基乙烯化合物是通過亞乙烯基連接兩個(gè)芳香環(huán)的化合物，可以是任何害怕通過該亞乙烯基部分發(fā)生異構(gòu)化、或害怕兩個(gè)分子通過該亞乙烯基部分進(jìn)行分子間鍵接而生成二聚體(二聚化)的化合物，例如可以列舉RX-465、RX-549及RX-512[英國(guó)癌癥期刊(BritishJournal of Cancer)，第72卷，1219-1223頁(yè)(1995年)、防癌研究(Anticaner Research)，第17卷，393-400頁(yè)(1997年)]、CP-99711[治療類專利的最新評(píng)價(jià)(Current Opinion in TherapeuticPatents)，第9卷，701-709頁(yè)(1999年)]等、WO03/043961、WO03/042187、WO03/037333、WO03/000634、WO02/24666、WO02/00632、WO01/70674、EP00937722、WO99/18068、EP00846689、特愿平9-268125號(hào)公報(bào)、US05656655、WO96/39391特愿平8-291127號(hào)公報(bào)、GB02297750、WO96/04256、WO96/04257、EP00680953、WO94/25462、WO94/20455、EP00607607、US05198452、WO92/18481、EP00503453、EP00492249、EP00466125、WO90/16051、EP00484587、US05028615、US04920130等中記載的化合物等。
具體來說，例如可以列舉式(I) (式中，Y1、Y2、Z及A分別與上述含義相同)表示的化合物，更具體而言，可列舉式(IA) (式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分別與上述含義相同)表示的黃嘌呤衍生物。進(jìn)一步具體來說，可列舉在化合物(IA)中，Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) (式中，R7、R8、R9、R10及R11分別與上述含義相同)或式(III)
(式中，R6及m分別與上述含義相同)的黃嘌呤衍生物，其中優(yōu)選(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
在式(I)及(IA)的各基團(tuán)的定義中，鹵素是指氟、氯、溴、碘的各種原子。
作為低級(jí)烷基及低級(jí)烷氧基的低級(jí)烷基部分，例如可以列舉直鏈或支化的碳數(shù)1～6的烷基，具體來說是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
作為低級(jí)鏈烯基，例如可以列舉直鏈或支化的碳數(shù)2～6的鏈烯基，具體來說是乙烯基、丙烯基、甲基丙烯?；?、巴豆基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基等。
作為低級(jí)炔基，例如可以列舉直鏈或支化的碳數(shù)2～6的炔基，具體來說是乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
作為芳基，例如可以列舉碳數(shù)6～14的芳基，具體來說是苯基、萘基、蒽基等。
作為雜芳基，例如可以列舉含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個(gè)原子的5或6元單環(huán)性雜芳基、3～8元環(huán)稠合而成的二環(huán)或三環(huán)性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一個(gè)原子的稠環(huán)性雜芳基，具體而言可以列舉吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、苯并唑基、苯并噻唑基、1，3-苯并二唑基、1，4-苯并二烷基、3，4-二氫-2H-1，5-苯并二庚因(オキセピニル)、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、二氮雜萘基、喹喔啉基、吡咯基、三嗪基、吡唑基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基、四唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、呋喃基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并吡喃基、2，6-二氧代-3，7-二氫-1H-嘌呤-8-基、2，6-二硫代-3，7-二氫-1H-嘌呤-8-基等。
作為取代芳基及取代雜芳基中的取代基，可相同或不同，例如可列舉取代數(shù)1～3的以下基團(tuán)，具體來說是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、羥基、取代或未取代的低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基、氨基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰氧基、芳酰基、芳酰氧基、芳基烷酰氧基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基氨甲酰基、二低級(jí)烷基氨甲酰基、磺基、低級(jí)烷氧基磺?；⒌图?jí)烷基氨磺?；⒍图?jí)烷基氨磺?；取?br> 在上述取代基的例示中，低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基氨甲酰基、二低級(jí)烷基氨甲?；⒌图?jí)烷氧基磺?；⒌图?jí)烷基氨磺?；岸图?jí)烷基氨磺酰基的低級(jí)烷基部分與上述的低級(jí)烷基含義相同，鹵素、低級(jí)鏈烯基及低級(jí)炔基分別與上述含義相同。二低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷基氨甲?；岸图?jí)烷基氨磺酰基的兩個(gè)低級(jí)烷基部分分別可以相同或不同。芳基及芳氧基的芳基部分與上述芳基的含義相同，作為芳烷基及芳烷氧基的芳烷基部分，例如可以列舉芐基、苯乙基等。作為芳酰基及芳酰氧基的芳?；糠?，例如可以列舉苯甲?；?、萘甲酰基等。作為芳基烷酰氧基的芳烷基部分，例如可以列舉芐基、苯乙基等。作為取代低級(jí)烷氧基中的取代基，可以相同或不同，例如可列舉取代數(shù)1～3的以下基團(tuán)，具體來說是羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、迭氮基、羧基、低級(jí)烷氧羰基等。此處，低級(jí)烷氧基及低級(jí)烷氧羰基的低級(jí)烷基部分與上述的低級(jí)烷基含義相同，鹵素與上述含義相同。
作為二芳基乙烯化合物的藥理學(xué)可容許鹽，例如可列舉藥理學(xué)允許的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。
作為二芳基乙烯化合物的藥理學(xué)可容許的酸加成鹽，例如可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽等有機(jī)酸鹽等，作為藥理學(xué)可容許的金屬鹽，例如可以列舉鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等，作為藥理學(xué)可容許的銨鹽，例如可以列舉銨、四甲基銨等的鹽，作為藥理學(xué)可容許的有機(jī)胺加成鹽，例如可列舉嗎啉、哌啶等的加成鹽，作為藥理學(xué)可容許的氨基酸加成鹽，例如可列舉賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成鹽。
作為二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽，若為固體，粉末狀、結(jié)晶狀、塊狀中的任一種均可用于本發(fā)明的穩(wěn)定化的含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑，沒有特別的限定，例如，化合物(I)可通過公知的方法[例如，英國(guó)癌癥期刊(British Journalof Cancer)，第72卷，1219-1223頁(yè)(1995年)、防癌研究(AnticancerResearch)，第17卷，393-400頁(yè)(1997年)、治療類專利的最新評(píng)價(jià)(Current Opinion in Therapeutic Patents)，第9卷，701-709頁(yè)(1999年)、WO03/043961、WO03/042187、WO03/037333、WO03/000634、WO02/24666、WO02/00632、WO01/70674、EP00937722、WO99/18068、EP00846689、特愿平9-268125號(hào)公報(bào)、US05656655、WO96/39391特愿平8-291127號(hào)公報(bào)、GB02297750、WO96/04256、WO96/04257、EP00680953、WO94/25462、WO94/20455、EP00607607、US05198452、WO92/18481、EP00503453、EP00492249、EP00466125、WO90/16051、EP00484587、US05028615、US04920130等]或仿照這些方法的方法獲得。
更具體而言，當(dāng)其為化合物(IA)時(shí)，例如可以列舉結(jié)晶度為大于等于20％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽，其中優(yōu)選結(jié)晶度為大于等于30％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽，更優(yōu)選結(jié)晶度為大于等于40％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽?；衔?IA)或其藥理學(xué)可容許鹽的結(jié)晶度是指“化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽”中“結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽”的含有率，可用下式計(jì)算。

“化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽”的量是指“結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽”和“非結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽”的總量。
該結(jié)晶度可通過例如粉末X射線衍射裝置(例如JDX8030，日本電子株式會(huì)社制造)，在衍射角為2θ的條件下測(cè)定衍射峰的積分強(qiáng)度而算出。即，該結(jié)晶度是作為所測(cè)得試樣的衍射峰的積分強(qiáng)度相對(duì)于“結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽”含有率為100％的標(biāo)準(zhǔn)試樣(結(jié)晶度100％)的衍射峰的積分強(qiáng)度的比率而得到的。這些結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽，可通過例如特開平6-211856號(hào)公報(bào)、歐洲專利第0590919號(hào)說明書、特開平9-040652號(hào)公報(bào)等中記載的方法或基于這些方法的方法獲得。
另外，在結(jié)晶度為大于等于20％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽中，進(jìn)一步優(yōu)選平均粒徑為小于50μm的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽，其中優(yōu)選具有0.5～20μm的平均粒徑且結(jié)晶度為大于等于20％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽。還有，這些平均粒徑是使用例如激光衍射·散亂式粒度分布測(cè)定裝置(例如MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J；MALVERN社制造等)、圖像解析裝置(例如LUZEXAP；株式會(huì)社ニレコ社制造等)進(jìn)行測(cè)定，作為由粒度分布得出的平均值而算出的。這些粒徑可以通過將使用特開平6-211856號(hào)公報(bào)、歐洲專利第0590919號(hào)說明書、特開平9-040652號(hào)公報(bào)等中記載的方法或準(zhǔn)照這些方法的方法獲得的結(jié)晶度為大于等于20％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽進(jìn)行粉碎和/或篩分而進(jìn)行調(diào)制，也可以適當(dāng)?shù)亟M合使用粉碎和/或篩分進(jìn)行多次操作。粉碎可以采用通常使用的粉碎機(jī)，例如研缽、メカノミル(岡田精工株式會(huì)社制造)、噴射磨等粉碎機(jī)進(jìn)行實(shí)施。在該粉碎中，可通過適當(dāng)?shù)卣{(diào)整粉碎機(jī)的旋轉(zhuǎn)速度、結(jié)晶度為大于等于20％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽的供給速度、粉碎時(shí)間等粉碎條件，來獲得具有預(yù)期平均粒徑和/或結(jié)晶度的化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽。其中，采用噴射磨粉碎是優(yōu)選的，例如可以在結(jié)晶度為大于等于20％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽的供給速度為10～1000g/分鐘、粉碎壓力為0.01～1MPa的條件下粉碎結(jié)晶度為大于等于20％的結(jié)晶性化合物(IA)或其藥理學(xué)可容許鹽。
用本發(fā)明進(jìn)行穩(wěn)定化的二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽在固體制劑中的含量沒有特別限定，但在例如其為化合物1的情況下，優(yōu)選為固體制劑總重量的1～50％，更優(yōu)選為2～30％，進(jìn)一步優(yōu)選為5～20％。
(iii)含有用本發(fā)明所進(jìn)行穩(wěn)定化的二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑的劑形沒有特別的限制，具體來說可列舉細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、膠囊等，其中片劑是優(yōu)選的。而且，在這些固體制劑中，優(yōu)選用制劑外皮對(duì)含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行包衣的形式，其中，更優(yōu)選該制劑外皮中存在有無機(jī)物和/或著色劑的固體制劑。
該固體制劑還可以含有固體制劑中通常使用的添加劑，具體而言，優(yōu)選含有賦形劑、粘合劑、崩解劑等，在具有用制劑外皮對(duì)核部分進(jìn)行包衣的形式的固體制劑中，優(yōu)選該核部分含有例如賦形劑、粘合劑、崩解劑等。
(iii-a)作為賦形劑，沒有特別的限定，只要是固體制劑中通常使用的品種即可，例如可以使用糖類、淀粉、檸檬酸鈣、磷酸氫鈣、結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、偏硅酸鋁酸鎂等，這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用或大于等于2種組合使用。其中優(yōu)選單獨(dú)使用結(jié)晶纖維素或使用結(jié)晶纖維素與大于等于1種的其它賦形劑的組合。作為大于等于1種的其它賦形劑，可以例示例如從上述列出的賦形劑中除去結(jié)晶纖維素后的物質(zhì)。
在使用結(jié)晶纖維素與大于等于1種的其它賦形劑的組合的情況下，優(yōu)選使用結(jié)晶纖維素與淀粉或糖類，進(jìn)一步優(yōu)選結(jié)晶纖維素與糖類的組合。
作為糖類，例如可以列舉乳糖、白糖、葡萄糖、環(huán)糊精、D-甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇等，其中優(yōu)選乳糖、白糖、葡萄糖、環(huán)糊精或D-甘露糖醇，進(jìn)一步優(yōu)選乳糖。
作為結(jié)晶纖維素，沒有特別的限定，只要是固體制劑中通常使用的品種即可，例如可以使用市售的結(jié)晶纖維素、粉末纖維素等。
固體制劑中賦形劑的含量沒有特別的限定，但優(yōu)選為固體制劑總重量的0.5～99.5％，更優(yōu)選為1～95％，進(jìn)一步優(yōu)選為10～90％，最優(yōu)選為20～85％。
在使用結(jié)晶纖維素與大于等于1種的其它賦形劑的組合的情況下，它們的配合比率如下相對(duì)于結(jié)晶纖維素1重量份，淀粉或糖類等大于等于1種的其它賦形劑優(yōu)選為1～9重量份，更優(yōu)選為1～5重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為1.5～3重量份，結(jié)晶纖維素的含量沒有特別的限定，優(yōu)選為固體制劑總重量的1～75％，更優(yōu)選為5～50％，進(jìn)一步優(yōu)選為10～30％。
(iii-b)作為粘合劑，沒有特別的限定，只要是固體制劑中通常使用的品種即可，例如可以列舉羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、α化淀粉等，其中優(yōu)選HPC、HPMC、PVP或聚乙烯醇，進(jìn)一步優(yōu)選聚乙烯醇。另外，作為聚乙烯醇，優(yōu)選聚合度為250～5,000的品種，其中更優(yōu)選聚合度為500～5,000的品種。
固體制劑中粘合劑的含量沒有特別的限定，但優(yōu)選為固體制劑總重量的0.1～10％，更優(yōu)選為0.5～7％，進(jìn)一步優(yōu)選為1～5％。
(iii-c)作為崩解劑，沒有特別的限定，只要是固體制劑中通常使用的品種即可，例如可以列舉海藻酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、低取代度的羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣等，其中優(yōu)選低取代度的羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羥甲淀粉鈉，更進(jìn)一步優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
固體制劑中崩解劑的含量沒有特別的限定，但優(yōu)選為固體制劑總重量的0.5～20％，更優(yōu)選為1～15％，進(jìn)一步優(yōu)選為3～10％。
(iii-d)而且，在該固體制劑及具有用制劑外皮對(duì)核部分進(jìn)行包衣的形式的固體制劑中，該核部分及該制劑外皮還可以含有例如潤(rùn)滑劑、表面活性劑、增塑劑等制劑中通常使用的其它添加劑。
作為潤(rùn)滑劑，例如可以列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅等，作為表面活性劑，例如可以列舉磷脂質(zhì)、脂肪酸甘油酯(例如甘油三醋酸酯等)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、蔗糖脂肪酸酯等，作為增塑劑，例如可以列舉甘油三醋酸酯、植物油、聚乙二醇等。
作為包衣形式，例如可以列舉糖衣、薄膜包衣等，其中優(yōu)選薄膜包衣。
用于包衣的制劑外皮由含有包衣劑的包衣組合物構(gòu)成，該制劑外皮的重量沒有特別限定，但優(yōu)選相對(duì)于核部分100重量份為0.1～100重量份，更優(yōu)選為0.5～50重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為1～30重量份。
作為包衣劑，例如可以列舉碳酸鈣、乳糖、白糖、磷酸氫鈣、滑石、阿拉伯樹膠、HPC、HPMC、乙基纖維素、聚乙二醇、聚氧化亞乙基[105]聚氧化亞丙基[5]二醇、聚氧化亞乙基[160]聚氧化亞丙基[30]二醇、乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇、PVP、腸溶性聚合物(例如羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素等)等。
包衣劑的含量相對(duì)于制劑外皮100重量份優(yōu)選為0.1～99重量份，更優(yōu)選為1～90重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為5～85重量份。
(iv)作為無機(jī)物，沒有特別的限定，只要是固體制劑中通常使用的品種即可，例如可以列舉氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁、硫酸鋇等，這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用或大于等于2種組合使用。其中優(yōu)選氧化鈦、氧化鋅、滑石、硫酸鋇或它們的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選氧化鈦、滑石或硫酸鋇。另外，該無機(jī)物可以與下述的著色劑進(jìn)行適當(dāng)組合而使用，但單獨(dú)使用該無機(jī)物時(shí)，更優(yōu)選氧化鈦、滑石或滑石與硫酸鋇的混合物。
這些無機(jī)物可以是任意晶型的物質(zhì)，其粒徑?jīng)]有特別的限定。作為氧化鈦的具體例子，例如可列舉金紅石型、銳鈦礦型等晶型的氧化鈦。
本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中使用的無機(jī)物量(固體制劑中的無機(jī)物含量)沒有特別的限定，但相對(duì)于二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽100重量份，優(yōu)選為0.001重量份～10000重量份，更優(yōu)選為0.01～1000重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～500重量份。
在具有用制劑外皮對(duì)含有用本發(fā)明進(jìn)行穩(wěn)定化的二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行包衣的形式的固體制劑中，當(dāng)使該制劑外皮中存在有無機(jī)物時(shí)，其含量沒有特別的限制，但相對(duì)于制劑外皮100重量份優(yōu)選為0.01～90重量份，更優(yōu)選為0.05～70重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～50重量份。
(v)作為著色劑，沒有特別的限定，但優(yōu)選呈現(xiàn)黃色、紅色或黑色的著色劑，這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用或大于等于2種組合使用。具體而言，作為呈現(xiàn)黃色的著色劑，例如可以列舉黃色三氧化二鐵、氧化鐵黃、食用黃色4號(hào)鋁色淀、氧化鐵紅等，作為呈現(xiàn)紅色的著色劑，例如可以列舉三氧化二鐵、食用紅2號(hào)、食用紅3號(hào)、食用紅102號(hào)等，作為呈現(xiàn)黑色的著色劑，例如可以列舉氧化鐵黑、碳黑、藥用碳等。在上述著色劑中，黃色三氧化二鐵、氧化鐵黃、三氧化二鐵、氧化鐵黑等氧化鐵是優(yōu)選的，其中優(yōu)選選自黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵及氧化鐵黑中的大于等于一種的氧化鐵，更進(jìn)一步優(yōu)選黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵或黃色三氧化二鐵與三氧化二鐵的組合。
本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中使用的著色劑量(固體制劑中的著色劑含量)沒有特別的限定，但相對(duì)于二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽100重量份，優(yōu)選為0.001重量份～10000重量份，更優(yōu)選為0.01～1000重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～500重量份。
在具有用制劑外皮對(duì)含有用本發(fā)明進(jìn)行穩(wěn)定化的二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行包衣的形式的固體制劑中，當(dāng)使該制劑外皮中存在有著色劑時(shí)，其含量沒有特別的限制，但相對(duì)于制劑外皮100重量份優(yōu)選為0.01～90重量份，更優(yōu)選為0.05～70重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～50重量份。
在本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中，當(dāng)無機(jī)物及著色劑均存在于固體制劑中時(shí)，它們的組合沒有特別的限制，但可以列舉，例如氧化鈦和氧化鐵、滑石和氧化鐵等的組合，其中優(yōu)選氧化鈦與黃色三氧化二鐵、氧化鈦與三氧化二鐵、氧化鈦與氧化鐵黑、滑石與黃色三氧化二鐵、滑石與三氧化二鐵或滑石與氧化鐵黑的組合。
無機(jī)物與著色劑的配混比沒有特別的限定，但優(yōu)選相對(duì)于無機(jī)物100重量份，著色劑為1～50重量份、更優(yōu)選為1～30重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為5～20重量份。
另外，在具有用制劑外皮對(duì)含有用本發(fā)明進(jìn)行穩(wěn)定化的二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行包衣的形式的固體制劑中，優(yōu)選該制劑外皮中同時(shí)存在無機(jī)物及著色劑的固體制劑。
當(dāng)制劑外皮中同時(shí)存在無機(jī)物及著色劑時(shí)，無機(jī)物及著色劑的總含量沒有特別的限定，但相對(duì)于制劑外皮100重量份，優(yōu)選為0.01～90重量份，更優(yōu)選為0.05～70重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～50重量份。
(vi)作為本發(fā)明的二聚化抑制劑，如果其為含有無機(jī)物及/或著色劑、可抑制二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽二聚化的物質(zhì)，則其它添加劑沒有特別的限定，可以根據(jù)其用途而具有任意的組合，例如可用于含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化。
作為該無機(jī)物及著色劑，可以分別列舉上述穩(wěn)定化方法中述及的物質(zhì)。
另外，當(dāng)將這些物質(zhì)用于含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的抑制二聚化時(shí)，該固體制劑中的該無機(jī)物和/或該著色劑的含量及配合比率與上述穩(wěn)定化方法中述及的情況相同。
該二聚化抑制劑可用作，例如用于對(duì)含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行包衣的制劑外皮的成分。其中優(yōu)選使用同時(shí)存在有無機(jī)物及著色劑的二聚化抑制劑。
當(dāng)將該二聚化抑制劑用作制劑外皮的成分時(shí)，該二聚化抑制劑還可以含有，例如潤(rùn)滑劑、表面活性劑、增塑劑等固體制劑中所通常使用的添加劑。作為潤(rùn)滑劑、表面活性劑、增塑劑，可分別列舉與上述穩(wěn)定化方法中述及的物質(zhì)相同的品種。
本發(fā)明的穩(wěn)定化方法(例如二聚化抑制方法、異構(gòu)化抑制方法)可采用例如以下的固體制劑制備方法實(shí)施。即，可以在無機(jī)物和/或著色劑的存在下，將二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽制劑化而進(jìn)行實(shí)施。
含有用本發(fā)明進(jìn)行穩(wěn)定化的二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑，可通過制劑學(xué)上所采用的通用方法進(jìn)行制造，該固體制劑的制造方法沒有特別的限定，必要時(shí)可適當(dāng)?shù)亟M合制劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域所熟知的混合工序、粉碎工序、篩分工序、造粒加工工序、整粒加工工序、壓片工序、干燥工序、膠囊充填工序、包衣工序等制劑化工序進(jìn)行實(shí)施。例如，可以通過以下所示制造方法得到該固體制劑。
本發(fā)明的片劑可以采用例如壓縮成型等制劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域所通常使用的方法進(jìn)行制造，作為具體方法，可以列舉將上述各種成分在混合物中進(jìn)行混合，使用壓縮壓片機(jī)將所獲得的混合物直接壓片而形成片劑的方法，將上述各種成分制成一次顆粒，對(duì)所得到的顆粒進(jìn)行壓片而形成片劑的方法等。壓片壓力可以在例如300～3000kg/cm2的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)選擇。片劑的尺寸沒有特別的限定，但優(yōu)選例如每個(gè)片劑的重量為20～3000mg，片劑的直徑為5～15mm。
顆粒的制備，例如可以采用濕式造粒法、干式造粒法等。作為濕式造粒法，例如可以列舉擠出造粒法(采用圓柱狀顆粒制造裝置等)、攪拌造粒法、流動(dòng)層造粒法等。可更具體地列舉，例如(1a)混合二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽及崩解劑等添加劑，(2a)通過向所得到的混合物中噴射無機(jī)物和/或著色劑及粘合劑的溶液而進(jìn)行造粒，或(1b)將二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽、崩解劑等添加劑及無機(jī)物和/或著色劑進(jìn)行混合，(2b)通過向所得到的混合物中噴射粘合劑的溶液而進(jìn)行造粒，然后(3)將得到的造粒物進(jìn)行干燥的方法等。作為噴射操作中使用的溶劑，例如可以列舉水、乙醇、異丙醇、它們的混合溶劑等，其中優(yōu)選水。作為干式造粒法，例如可列舉(1)使用市售的干式造粒機(jī)形成薄片，或通過壓片機(jī)形成球粒，然后(2)用市售的破碎機(jī)或整粒機(jī)打碎所得到的干坯料或球粒，從而形成顆粒的方法等。
另外，可按以下方法獲得片劑，即按常規(guī)方法，通過與上述相同的方式將不含無機(jī)物和著色劑的上述各成分制成核部分(素片)，然后用含有無機(jī)物和/或著色劑的包衣組合物分散所形成的懸濁液對(duì)該素片進(jìn)行包衣，而形成制劑外皮。作為分散該包衣組合物的溶劑，例如可以列舉水、乙醇、異丙醇、它們的混合溶劑等，其中優(yōu)選水。
包衣可以采用以下裝置實(shí)施例如以往的盤式包衣機(jī)、流動(dòng)氣體式包衣機(jī)、流化床型包衣裝置、滾動(dòng)流動(dòng)型包衣裝置等。
顆粒劑可以是球形、圓柱形、不規(guī)則形等任意形狀，其粒度優(yōu)選為通常所使用的任意粒度(例如，直徑約0.4～約2.0mm)。
顆粒劑可通過例如與上述片劑制造中的顆粒制備方法相同的方式獲得。另外，也可以使用市售的球形顆粒，僅將二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽進(jìn)行層合，或?qū)⒍蓟蚁┗衔锘蚱渌幚韺W(xué)可容許鹽與上述各成分的混合物進(jìn)行層合，從而形成顆粒。
另外，可按以下方法獲得顆粒劑，即按常規(guī)方法，通過與上述相同的方式將不含無機(jī)物和著色劑的上述各成分制成核部分(素顆粒)，然后用含有無機(jī)物和/或著色劑的包衣組合物分散所形成的懸濁液對(duì)該素顆粒進(jìn)行包衣，而形成制劑外皮。作為分散該包衣組合物的溶劑，例如可以列舉水、乙醇、異丙醇、它們的混合溶劑等，其中優(yōu)選水。
包衣可以采用以下裝置實(shí)施例如以往的盤式包衣機(jī)、流動(dòng)氣體式包衣機(jī)、流化床型包衣裝置、滾動(dòng)流動(dòng)型包衣裝置等。
細(xì)粒劑只要是通常的細(xì)粒劑即可，例如優(yōu)選通過200號(hào)(75μm)篩網(wǎng)的部分為總量的小于等于10％的細(xì)粒劑。
細(xì)粒劑可按照與上述顆粒劑的制造方法同樣的方式，通過調(diào)節(jié)造粒時(shí)的粒度來獲得。另外，也可以通過以下方式獲得，即將二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽或上述得到的素顆粒進(jìn)行適當(dāng)?shù)胤鬯楹?或篩分而制成具有預(yù)期粒度的素顆粒后，按與上述顆粒劑包衣相同的方式進(jìn)行包衣，形成制劑外皮。
膠囊劑可通過將上述細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑等填充到膠囊殼中來獲得。另外，該膠囊殼本身也可以含有氧化鈦和/或著色劑。
以下通過試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的效果進(jìn)行具體說明。
試驗(yàn)例1固體制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)按照日美歐三方藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)國(guó)際會(huì)議(ICH)中的新原藥及新制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)指南(1996年11月6日)，分別對(duì)實(shí)施例1～6得到的片劑(含有化合物1(E體)及無機(jī)物和/或著色劑的片劑)及比較例1得到的片劑A(含有化合物1(E體)的片劑)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。使用氙燈作為光源，在15000Lux的條件下對(duì)各片劑曝光80小時(shí)(總照度1200000Lux·hr)。曝光后，進(jìn)行取樣，通過高效液相色譜(HPLC)測(cè)出各片劑中的化合物1的異構(gòu)體[(Z)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮化合物1的Z體]及化合物1的二聚體的生成量。
HPLC分析條件如下。
柱イナ一トシル(Inertsil ODS-2ジ一エルサイエンス社制造)4.6mm I.D.×150mm柱溫25℃展開溶劑0.05mol/L磷酸緩沖液(pH6.1)/乙腈＝3/2展開溶劑流量調(diào)節(jié)至化合物1的保留時(shí)間約為12分鐘(1.2mL/分)檢測(cè)器紫外線吸光光度儀(測(cè)定波長(zhǎng)250mm)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果示于表1。
表1

(nd未檢出)由表1可知，在含有氧化鈦和/或氧化鐵的片劑1～6中，通過異構(gòu)化而生成化合物1的Z體完全得到了抑制。另外還可知在含有氧化鈦和/或氧化鐵的片劑1～6中，化合物1的二聚體的生成得到了顯著地抑制。而且，在同時(shí)含有氧化鈦和氧化鐵的片劑4～6中，化合物1的Z體的生成及二聚體的生成同時(shí)得到了抑制。
從以上情況可知，通過使含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中存在無機(jī)物和/或著色劑，可以同時(shí)顯著地抑制該固體制劑中二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的異構(gòu)化及二聚化，可以使含有該二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑獲得高保存穩(wěn)定性。即，可以認(rèn)為，采用本發(fā)明的穩(wěn)定化方法穩(wěn)定的含有該二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑在其原樣形態(tài)下，或在通常的透明玻璃瓶包裝、塑料瓶包裝、采用聚乙烯·玻璃紙復(fù)合材料等的帶狀包裝(SP包裝)、采用氯乙烯包裝材料等泡罩包裝等簡(jiǎn)單的包裝形態(tài)下可以進(jìn)行穩(wěn)定地保存。
另外，通過本發(fā)明穩(wěn)定化的含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑具有良好的硬度、崩解性及溶出性，例如可以通過以下試驗(yàn)確認(rèn)。
試驗(yàn)例2片劑硬度測(cè)定使用片劑硬度計(jì)(PTB-311，Pharmatest制造)，分別測(cè)定實(shí)施例1中得到的片劑1和比較例1中得到的片劑A的片劑硬度。
試驗(yàn)例3崩解試驗(yàn)按第14改正日本藥局方第一部的崩解試驗(yàn)中記載的方法，使用精制水作為試驗(yàn)液，分別測(cè)定實(shí)施例1中得到的片劑1和比較例1中得到的片劑A的崩解時(shí)間。
試驗(yàn)例4溶出試驗(yàn)按第14改正日本藥局方第一部的溶出試驗(yàn)中記載的第2種方法(槳葉法)，分別對(duì)實(shí)施例1中得到的片劑1和比較例1中得到的片劑A進(jìn)行溶出試驗(yàn)。使用2.0重量％Tween80(和光純藥(株)制造)的水溶液900mL作為試驗(yàn)液，在漿葉轉(zhuǎn)數(shù)為每分50轉(zhuǎn)的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。溶出試驗(yàn)開始后，經(jīng)時(shí)對(duì)試驗(yàn)液進(jìn)行取樣，通過HPLC分析測(cè)出從各片劑中溶出的化合物1的溶出量。HPLC的試驗(yàn)條件與試驗(yàn)例1所示條件相同。
以下，通過實(shí)施例及比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1片劑1將按照下述表2記載的配方制備的包衣組合物分散在精制水中，配制成固體分濃度為15重量％的包衣液。使用高速包衣機(jī)(ハイコ一タ一)(フロイント產(chǎn)業(yè)(株)制造、HCT-30)，對(duì)比較例1中得到的素片1000.0g進(jìn)行包衣，使制劑外皮的干態(tài)重相對(duì)于素片100重量份為5重量份，從而得到目標(biāo)片劑。
實(shí)施例2片劑2與實(shí)施例1所述方法相同，使用按照下述表2記載的配方配制的包衣組合物，對(duì)比較例1中得到的素片進(jìn)行包衣，從而得到目標(biāo)片劑。
實(shí)施例3片劑3與實(shí)施例1所述方法相同，使用按照下述表2記載的配方配制的包衣組合物，對(duì)比較例1中得到的素片進(jìn)行包衣，從而得到目標(biāo)片劑。
實(shí)施例4片劑4與實(shí)施例1所述方法相同，使用按照下述表2記載的配方配制的包衣組合物，對(duì)比較例1中得到的素片進(jìn)行包衣，從而得到目標(biāo)片劑。
實(shí)施例5片劑5與實(shí)施例1所述方法相同，使用按照下述表2記載的配方配制的包衣組合物，對(duì)比較例1中得到的素片進(jìn)行包衣，從而得到目標(biāo)片劑。
實(shí)施例6片劑6與實(shí)施例1所述方法相同，使用按照下述表2記載的配方配制的包衣組合物，對(duì)比較例1中得到的素片進(jìn)行包衣，從而得到目標(biāo)片劑。
比較例1片劑A(素片)按照下述表2記載的配方，采用以下方法制備素片。即，使用流動(dòng)層造粒包衣裝置(グラットWSG-15型，パウレック(株)制造)，在按照特開平9-040652號(hào)公報(bào)中記載的方法獲得的化合物1(1153.8g)中，混入乳糖(8850.0g，Parmatose，200M Lactose，DMV制造)、結(jié)晶纖維素(3796.2g，アビセルPH301，旭化成(株)制造)及交聯(lián)聚維酮(750.0g，PVPP，XL-10，ISP制造)，在得到的混合物上噴射聚乙烯醇(EG-05，日本合成(株)制造)的8.0重量％水溶液(3750.0g)，進(jìn)行造粒。干燥后，用整粒機(jī)(フイオ-レF-0型，德壽制作所(株)制造)對(duì)得到的造粒顆粒進(jìn)行破碎，作為整粒顆粒。用混合機(jī)(TBM-25型，德壽制作所(株))將得到的整粒顆粒(6930.0g)及硬脂酸鎂(70.0g，HyQual，マリンクロット制造)進(jìn)行混合，得到壓片用顆粒。使用壓片機(jī)(コレクト12，菊水制作所(株)制造)，對(duì)得到的壓片用顆粒進(jìn)行壓片，從而得到素片(重量130mg，片劑形狀圓片(7.0mmФ))。
表2

根據(jù)本發(fā)明，可提供含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法(例如，抑制該二芳基乙烯化合物通過亞乙烯基部分的異構(gòu)化、二聚化等)等。
權(quán)利要求
1.固體制劑中二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法，其特征在于，使該含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的固體制劑中存在有無機(jī)物和/或著色劑。
2.權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于，二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法是抑制二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽二聚化的方法。
3.權(quán)利要求1或2所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于，二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的穩(wěn)定化方法是抑制二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽異構(gòu)化的方法。
4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(I)表示的化合物， 式中，Y1及Y2相同或不同，表示氫原子、鹵素或低級(jí)烷基，Z及A相同或不同，表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基。
5.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(IA)表示的黃嘌呤衍生物， 式中，Y1、Y2及Z分別與上述含義相同，R1、R2及R3相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)炔基，X1及X2相同或不同，表示氧原子或硫原子。
6.權(quán)利要求5所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) 式中，R7、R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，或式(III) 式中，R6表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、硝基或氰基，m表示1～3的整數(shù)。
7.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于二芳基乙烯化合物是式(IB) 表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
8.權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其特征在于固體制劑的形式為用制劑外皮對(duì)含有二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行包衣的形式。
9.權(quán)利要求8所述的穩(wěn)定化方法，其中使制劑外皮存在有無機(jī)物和/或著色劑。
10.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其中相對(duì)于二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽100重量份，使無機(jī)物的存在量為0.001～10000重量份和/或使著色劑的存在量為0.001～10000重量份。
11.權(quán)利要求9所述的穩(wěn)定化方法，其中相對(duì)于制劑外皮100重量份，使無機(jī)物的存在量為0.01～90重量份和/或使著色劑的存在量為0.01～70重量份，且使無機(jī)物和著色劑的總含量相對(duì)于制劑外皮100重量份為0.01～90重量份。
12.權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其中無機(jī)物為選自氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁及硫酸鋇中的大于等于一種的無機(jī)物。
13.權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化方法，其中著色劑為氧化鐵。
14.二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的二聚化抑制劑，其含有無機(jī)物和/或著色劑。
15.權(quán)利要求14所述的二聚化抑制劑，其中二芳基乙烯化合物為式(I)表示的化合物， 式中，Y1、Y2、Z及A分別與上述含義相同。
16.權(quán)利要求14所述的二聚化抑制劑，其中二芳基乙烯化合物為式(IA)表示的黃嘌呤衍生物， 式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分別與上述含義相同。
17.權(quán)利要求16所述的二聚化抑制劑，其中Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) 式中，R7、R8、R9、R10及R11分別與上述含義相同，或式(III) 式中，R6及m分別與上述含義相同。
18.權(quán)利要求14所述的二聚化抑制劑，其中二芳基乙烯化合物是式(IB) 表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
19.權(quán)利要求14～18中任一項(xiàng)所述的二聚化抑制劑，其中無機(jī)物為選自氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁及硫酸鋇中的大于等于一種的無機(jī)物。
20.權(quán)利要求14～19中任一項(xiàng)所述的二聚化抑制劑，其中著色劑為氧化鐵。
21.固體制劑，其含有式(IA)表示的黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)可容許鹽及無機(jī)物和/或著色劑， 式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分別與上述含義相同。
22.權(quán)利要求21所述的固體制劑，其中Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) 式中，R7、R8、R9、R10及R11分別與上述含義相同，或式(III) 式中，R6及m分別與上述含義相同。
23.權(quán)利要求21所述的固體制劑，其中黃嘌呤衍生物是式(IB) 表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
24.權(quán)利要求21～23中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其特征在于固體制劑的形式為用制劑外皮對(duì)含有黃嘌呤衍生物或其藥理學(xué)可容許鹽的核部分進(jìn)行了包衣的形式。
25.權(quán)利要求21～24中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中無機(jī)物為選自氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁及硫酸鋇中的大于等于一種的無機(jī)物。
26.權(quán)利要求21～25中任一項(xiàng)所述的固體制劑，其中著色劑為氧化鐵。
27.無機(jī)物和/或著色劑作為二芳基乙烯化合物或其藥理學(xué)可容許鹽的二聚化抑制劑的用途。
28.權(quán)利要求27所述的用途，其中二芳基乙烯化合物為式(I)表示的化合物， 式中，Y1、Y2、Z及A分別與上述含義相同。
29.權(quán)利要求27所述的用途，其中二芳基乙烯化合物為式(IA)表示的黃嘌呤衍生物， 式中，Y1、Y2、X1、X2、R1、R2、R3及Z分別與上述含義相同。
30.權(quán)利要求29所述的用途，其中Y1及Y2為氫原子，X1及X2為氧原子，R1、R2及R3相同或不同，為氫原子或低級(jí)烷基，Z為式(II) 式中，R7、R8、R9、R10及R11分別與上述含義相同，或式(III) 式中，R6及m分別與上述含義相同。
31.權(quán)利要求2 7所述的用途，其中二芳基乙烯化合物是式(IB) 表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。
32.權(quán)利要求27～31中任一項(xiàng)所述的用途，其中無機(jī)物為選自氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、滑石、硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、硫酸鋁及硫酸鋇中的大于等于一種的無機(jī)物。
33.權(quán)利要求27～32中任一項(xiàng)所述的用途，其中著色劑為氧化鐵。
全文摘要
(式中，Y
文檔編號(hào)A61P25/16GK1845742SQ20048002548
公開日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日
發(fā)明者內(nèi)田晶博, 石川康裕, 上野靖彥, 梶喜一朗, 相本正治, 金子直樹 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社