專利名稱：前列腺素e1衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物。
作為PG及其衍生物的生理作用，可以例舉血管擴(kuò)張作用、親炎性作用、血小板凝集抑制作用、子宮肌收縮作用、腸道收縮作用、眼壓下降作用等，對(duì)于心肌梗塞、心絞痛、動(dòng)脈硬化、高血壓、分娩誘導(dǎo)等的治療或預(yù)防是有用的。
另一方面，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)由于作為缺血性心臟病的治療方法對(duì)患者侵襲力低，具有優(yōu)良的初期治療效果，因而是近年來快速發(fā)展起來的手術(shù)方法。但是，在PTCA后數(shù)個(gè)月中以30～40％的頻率出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈的再狹窄，這一缺點(diǎn)尚未解決。
非常期待能抑制與發(fā)生再狹窄密切相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞由內(nèi)膜向中膜游走以及在中膜上增殖的化合物作為防止PTCA后再狹窄的藥物，但是臨床上尚未發(fā)現(xiàn)有用的藥物。
本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)良的血管平滑肌增殖抑制作用，作為防止PTCA后再狹窄的藥物有用的新型PG衍生物。
也就是說，本發(fā)明是下式(I)表示的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物。 (式中，A表示亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、0(CH2)q或S(0)r(CH2)q，R1表示C3-10環(huán)烷基、C1-4烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-4烷基、C1-10烷基、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-10烷基、C3-10鏈烯基、羥基或C1-4烷氧基取代的C2-10鏈烯基、C2-10炔基、羥基或C1-4烷氧基取代的C2-10炔基或者橋環(huán)式烴基，R2表示氫原子、C1-10烷基或C3-10環(huán)烷基，m表示1～5的整數(shù)，n表示1～4的整數(shù)，p表示0、1或2，q表示1～5的整數(shù)，r表示0、1或2)本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(I)中R1為C5-10烷基、羥基或C1-4烷氧基取代的C5-10烷基、C5-10鏈烯基、羥基或C1-4烷氧基取代的C5-10鏈烯基、C5-10炔基、或者羥基或C1-4烷氧基取代的C5-10炔基，q為1或2的化合物，更優(yōu)選式(I)中m為2～4的整數(shù)，n為2或3的化合物。
另外，本發(fā)明還涉及藥物，其特征在于以式(I)表示的化合物、其可藥用鹽或其水合物為有效成分。
本發(fā)明中使用的用語定義如下。
亞乙烯基是指順式或反式亞乙烯基。
C3-10環(huán)烷基是指碳原子數(shù)3～10個(gè)的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
C1-4烷基C3-10環(huán)烷基是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基取代的碳原子數(shù)3～10個(gè)的環(huán)烷基，例如甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)己基、乙基環(huán)己基等。
C3-10環(huán)烷基C1-4烷基是指碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基取代的直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。
C1-10烷基是指直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～10的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異丙基、己基、庚基、辛基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2，6-二甲基庚基、壬基、癸基等。
羥基或C1-4烷氧基取代的C1-10烷基是指羥基或者直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4的烷氧基取代的直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～10的烷基，例如5-羥基-2-甲基戊基、4，5-二羥基戊基、5-甲氧基-2-甲基戊基、4-乙氧基丁基、4-烯丙氧基丁基等。
C2-10鏈烯基是指直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～10的鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2，4-二甲基-3-戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2，6-二甲基-5-庚烯基等。
羥基或C1-4烷氧基取代的C2-10鏈烯基是指羥基或者直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4的烷氧基取代的直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)為2～10的鏈烯基，例如6-羥基-2-甲基-3-己烯基、6-甲氧基-3-己烯基等。
C2-10炔基是指直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～10的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊-3-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基己-3-炔基、2-甲基己-3-炔基等。
羥基或C1-4烷氧基取代的C2-10炔基是指羥基或者直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～4烷氧基取代的直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)2～10的炔基，例如5-羥基-1-甲基戊-3-炔基、6-甲氧基-3-己炔基等。
橋環(huán)式烴基是指例如龍腦基、降冰片烷基、金剛烷基、蒎烷基、苧基、蒈烷基、樟腦基等。
可藥用鹽是指例如與鈉、鉀等堿金屬形成的鹽，與鈣、鎂等堿土金屬形成的鹽，與氨、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、苯甲胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、一甲基一乙醇胺、氨基丁三醇、賴氨酸、四烷基銨、三(羥甲基)氨基甲烷等形成的鹽。
式(I)的化合物可以按照以下反應(yīng)式概括的方法進(jìn)行制備。
(反應(yīng)式中，A1表示亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、O(CH2)q或S(CH2)q，A2表示亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、O(CH2)q或S(O)r1(CH2)q，R3表示除氫原子以外的R2，p1表示1或2，r1表示1或2，R1、m、n、q與上述定義相同。)
以下，按照反應(yīng)式說明本發(fā)明的制備方法。
(1)首先，在有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六環(huán)等)、水或其混合溶劑中，使用有機(jī)酸(例如甲酸、醋酸等)或無機(jī)酸(例如硫酸、鹽酸等)，在0～60℃下，使特許第2641622號(hào)(WO92/18472號(hào))、特開平4-818473號(hào)公報(bào)、特開平5-117230號(hào)公報(bào)、特開平5-294924號(hào)公報(bào)、特開平6-192219號(hào)公報(bào)記載的或按照這些記載得到的化合物(II)進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到式(III)的化合物。
(2)其次，在惰性溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，-78～100℃下，使式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應(yīng)，得到11位的立體結(jié)構(gòu)各不相同的式(Ia)和(Ia’)的本發(fā)明化合物。該反應(yīng)中，必要時(shí)也可以加入胺(例如三乙胺、二異丁基胺等)或游離基發(fā)生劑(例如偶氮二異丁腈、偶氮二環(huán)己烷甲腈、過氧化苯甲酰、三乙基甲硼烷等)。這些式(Ia)和(Ia’)的化合物可以通過柱色譜法等通常使用的分離法進(jìn)行精制。
(3)在磷酸緩沖液、Tris-鹽酸緩沖液等緩沖液中，必要時(shí)加入有機(jī)溶劑(丙酮、甲醇、乙醇等與水混合的溶劑)，通過酶使式(Ia)(或式(Ia’))的化合物水解，得到式(Ib)(或式(Ib’))的本發(fā)明化合物。
酶是微生物產(chǎn)生的酶(例如屬于白念珠菌屬、假單胞菌屬的微生物產(chǎn)生的酶)、由動(dòng)物臟器制備的酶(例如由豬肝臟或豬胰臟制備的酶)等，市售的酶中具體的例子是脂肪酶VII(Sigma公司生產(chǎn)，來源于念珠菌屬的微生物)、脂肪酶AY(天野制藥生產(chǎn)，來源于念珠菌屬的微生物)、脂肪酶PS(天野制藥生產(chǎn)，來源于假單胞菌屬的微生物)、脂肪酶MF(天野制藥生產(chǎn)，來源于假單胞菌屬的微生物)、PLE(Sigma公司生產(chǎn)，由豬肝臟制備)、脂肪酶II(Sigma公司生產(chǎn)，由豬胰臟制備)、脂蛋白脂肪酶(東京化成工業(yè)社生產(chǎn)，由豬胰臟制備)等。
酶的用量可以根據(jù)酶的效價(jià)和底物〔式(Ia)的化合物〕的量適當(dāng)選擇，通常為底物的0.1～20倍重量。反應(yīng)溫度為25～50℃，優(yōu)選30～40℃。
(4)使用偏高碘酸鈉、過氧化氫水、過乙酸、間氯過苯甲酸、叔丁基氫過氧化物(tert-butyl hydroxyperoxide)等氧化劑，在乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或它們的混合溶劑中，在-20～50℃下，使式(Ia)或(Ia’)的化合物反應(yīng)進(jìn)行氧化，得到式(Ic)或(Ic’)的本發(fā)明化合物。
(5)將式(Ib)或(Ib’)的化合物與上述(4)同樣進(jìn)行氧化，得到式(Id)或(Id’)的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的藥物可以全身或局部給藥，口服或者直腸內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮等非口服給藥。其中，優(yōu)選口服給藥或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的藥物，可以配合可藥用載體進(jìn)行制備。具體而言，口服給藥用時(shí)，可以加入賦形劑、粘合劑、崩解劑、增量劑、包覆劑、糖衣劑、或者水性或非水性溶劑等，按照常規(guī)方法制成片劑、粉劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑等形態(tài)。另外，靜脈給藥用時(shí)，可以按照常規(guī)方法制成水性或非水性溶液劑、乳劑、懸濁劑或使用前溶解于注射溶劑后使用的固體制劑等形態(tài)。另外，本發(fā)明的化合物也可以與α、β或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等形成包合化合物，制成制劑。而且，該水性或非水性溶液劑、乳化劑、懸濁劑等也可以通過注射等給藥。
本發(fā)明化合物的給藥量根據(jù)疾病、癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等不同，對(duì)于成人優(yōu)選0.1ng～10mg/日，將其1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。另外，用作血管平滑肌增殖抑制劑時(shí)，對(duì)于成人優(yōu)選1ng～1mg/日，將其1日1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
本發(fā)明涉及的代表性的式(I)化合物可以舉例如下?；衔顰 m n pR1R211-位15-OH1 CH2CH22 2 0 (R)-2-甲基己基甲基αα2 CH2CH22 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αα3 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基叔丁基 αα4 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基叔丁基 βα5 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基αα6 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基βα7 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αα8 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基氫 βα9 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基αβ10 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基ββ11 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αβ12 CH2CH23 2 0 (R)-2-甲基己基氫 ββ13 CH2CH23 3 0 (R)-2-甲基己基甲基αα14 CH2CH23 3 0 (R)-2-甲基己基甲基βα15 CH2CH23 3 0 (R)-2-甲基己基氫 αα16 CH2CH23 3 0 (R)-2-甲基己基氫 βα17 CH2CH24 2 0 (R)-2-甲基己基甲基αα18 CH2CH24 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αα19 CH2CH22 2 0 (S)-2-甲基己基甲基αα20 CH2CH22 2 0 (S)-2-甲基己基甲基βα21 CH2CH22 2 0 (S)-2-甲基己基氫 αα22 CH2CH22 2 0 (S)-2-甲基己基氫 βα23 CH2CH22 2 0 (S)-2-甲基己基氫 αβ24 CH2CH23 2 0 (R)-1-甲基己基氫 αα25 CH2CH23 2 0 (S)-1-甲基己基氫 αα26 CH2CH23 2 0 (S)-2，6-dMe-5-Hp 環(huán)己基 αα27CH2CH23 2 0 (S)-2，6-dMe-5-Hp 甲基 αα28CH2CH23 2 0 (S)-2，6-dMe-5-Hp 氫 αα29CH2CH23 2 0 (S)-2，6-dMe-5-Hp 氫 αβ30CH2CH23 2 0 (RS)-1-甲基-3-乙炔基 甲基 αα31CH2CH23 2 0 (RS)-1-甲基-3-乙炔基 甲基 βα32CH2CH23 2 0 (RS)-1-甲基-3-乙炔基 氫 αα33CH2CH23 2 0 (S)-1-甲基-3-乙炔基甲基 αα34CH2CH23 2 0 (S)-1-甲基-3-乙炔基甲基 βα35CH2CH23 2 0 (S)-1-甲基-3-乙炔基氫 αα36CH2CH23 2 0 (R)-1-甲基-3-乙炔基甲基 αα37CH2CH23 2 0 (R)-1-甲基-3-乙炔基氫 αα38CH2CH23 2 0 環(huán)己基甲基 αα39CH2CH23 2 0 環(huán)己基甲基 βα40CH2CH23 2 0 環(huán)己基氫 αα41CH2CH23 2 0 環(huán)己基甲基甲基 αα42CH2CH23 2 0 環(huán)己基甲基甲基 βα43CH2CH23 2 0 環(huán)己基甲基氫 αα44CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-2-甲基己基 甲基 αα45CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-2-甲基己基 氫 αα46CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-2-甲基己基 甲基 βα47CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-2-甲基己基 氫 βα48CH＝CH(Z) 3 2 0 (S)-2-甲基己基 甲基 αα49CH＝CH(E) 3 2 0 (S)-2-甲基己基 氫 αα50CH＝CH(E) 3 2 0 (S)-2-甲基己基 氫 βα51CH＝CH(Z) 3 2 0 (R)-2，6-dMe-5-Hp 氫 αα52CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-2-甲基戊基 甲基 αα53CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-2-甲基戊基 甲基 βα54CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-2-甲基戊基 氫 αα55CH＝CH(E) 3 2 0 2-甲基丙基甲基 αα56CH＝CH(E) 3 2 02-甲基丙基 甲基 βα57CH＝CH(E) 3 2 02-甲基丙基 氫 αα58C≡C 3 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 αα59C≡C 3 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 βα60C≡C 3 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αα61C≡C 3 2 0 (R)-2-甲基己基氫 βα62C≡C 3 2 0 (S)-2-甲基己基甲基 αα63C≡C 3 2 0 (S)-2-甲基己基氫 αα64C≡C 3 2 0 (S)-2-甲基己基甲基 αβ65C≡C 3 2 0 (S)-2-甲基己基氫 αβ66C≡C 3 2 0 (R)-1-甲基己基氫 αα67C≡C 3 2 0 (S)-1-甲基己基氫 αα68C≡C 3 2 0 2，2-二甲基己基 氫 αα69C≡C 3 2 0 2，2-二甲基己基 氫 βα70OCH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 αα71OCH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 βα72OCH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 αβ73OCH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 ββ74OCH23 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αα75OCH23 2 1 (R)-2-甲基己基甲基 αα76OCH23 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αβ77OCH23 2 2 (R)-2-甲基己基甲基 αα78OCH23 2 0 (S)-2-甲基己基甲基 αα79OCH23 2 0 (S)-2-甲基己基甲基 βα80OCH23 2 0 (S)-2-甲基己基甲基 αβ81OCH23 2 0 (S)-2-甲基己基甲基 ββ82OCH23 2 0 (S)-2-甲基己基氫 αα83OCH23 2 0 (S)-2-甲基己基氫 βα84OCH23 2 0 (S)-2-甲基己基氫 αβ85 O(CH2)22 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 αα86 O(CH2)22 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 βα87 O(CH2)22 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αα88 OCH23 2 0 (R)-1-甲基-3-己炔基 氫 αα89 OCH23 2 0 (S)-2，6-dMe-5-Hp 甲基 αα90 OCH23 2 0 (S)-2，6-dMe-5-Hp 甲基 βα91 OCH23 2 0 (S)-2，6-dMe-5-Hp 氫 αα92 OCH23 2 0 (R)-2，6-dMe-5-Hp 甲基 αα93 OCH23 2 0 (R)-2，6-dMe-5-Hp 甲基 βα94 OCH23 2 0 (R)-2，6-dMe-5-Hp 氫 αα95 OCH23 2 0 n-戊基甲基 αα96 OCH23 2 0 n-戊基甲基 βα97 OCH23 2 0 n-戊基氫 αα98 SCH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 αα99 SCH23 2 0 (R)-2-甲基己基甲基 βα100SCH23 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αα101OCH23 2 0 (S)-1-甲基己基甲基 αα102OCH23 2 0 (S)-1-甲基己基甲基 βα103OCH23 2 0 (S)-1-甲基己基氫 αα104OCH23 2 0 (R)-1-甲基己基甲基 αα105OCH23 2 0 (R)-1-甲基己基甲基 βα106OCH23 2 0 (R)-1-甲基己基氫 αα107OCH23 2 0 1，1-二甲基戊基 甲基 αα108OCH23 2 0 1，1-二甲基戊基 甲基 βα109OCH23 2 0 1，1-二甲基戊基 氫 αα110SCH23 2 0 (R)-2，6-dMe-5-Hp 氫 αβ111SCH23 2 0 (S)-1-甲基-3-己炔基 氫 αα112SCH23 2 0 (S)-1-甲基-3-己炔基 氫 αβ113SCH23 2 0 (R)-1-甲基-3-己炔基 氫 αα114SCH23 2 0 (R)-1-甲基-3-己炔基 氫 αβ115S(O)CH23 2 1 (S)-1-甲基-3-己炔基 氫 αα116S(O)2CH23 2 2 (R)-1-甲基-3-己炔基 氫 αα117S(CH2)22 2 0 (R)-2-甲基己基氫 αα118S(O)(CH2)22 2 1 (R)-2-甲基己基氫 αα119CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-5-OH-2-甲基戊基 甲基 αα120CH＝CH(E) 3 2 1 (R)-5-OH-2-甲基戊基 甲基 αα121CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-5-OH-2-甲基戊基 甲基 βα122CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-5-OH-2-甲基戊基 氫 αα123CH＝CH(E) 3 2 1 (R)-5-OH-2-甲基戊基 氫 αα124CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-5-OMe-2-甲基戊基 甲基 αα125CH＝CH(E) 3 2 2 (R)-5-0Me-2-甲基戊基 甲基 αα126CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-5-OMe-2-甲基戊基 甲基 βα127CH＝CH(E) 3 2 1 (R)-5-OMe-2-甲基戊基 甲基 βα128CH＝CH(E) 3 2 0 (R)-5-OMe-2-甲基戊基 氫 αα129CH＝CH(E) 3 2 1 (R)-5-OMe-2-甲基戊基 氫 αα130CH＝CH(E) 3 2 2 (R)-5-OMe-2-甲基戊基 氫 αα2，6-dMe-5-Hp2，6-二甲基-5-庚烯基，5-OH-2-甲基戊基5-羥基-2-甲基戊基，5-OMe-2-甲基戊基5-甲氧基-2-甲基戊基11-位S(O)p(CH2)nOH基和環(huán)戊烷環(huán)的碳原子的鍵15-位與R1相鄰的碳原子和OH基之間的鍵CH＝CH(E)反式亞乙烯基CH＝CH(Z)順式亞乙烯基發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下，結(jié)合實(shí)施例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些記載的任何限定。另外，化合物的命名中，例如“17，18，19，20-四去甲”中的“去甲”是指其位置上沒有碳鏈(上述例的場(chǎng)合，是指沒有17～20位的碳鏈)。
加入5％三氯醋酸(TCA)，4℃下放置20分鐘后，用TCA洗滌1次。用PBS洗滌后，用0.5M氫氧化鉀水溶液溶解。量取溶解有核內(nèi)摻入了3H-胸腺嘧啶脫氧核苷的細(xì)胞的氫氧化鉀水溶液20μl，使用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Hewlett-Packard公司生產(chǎn))，測(cè)定3H-胸腺嘧啶脫氧核苷的摻入量。
其結(jié)果如表1所示。

注)表中的化合物7、70和92是實(shí)施例中制備的化合物。
將被測(cè)化合物制成乙醇溶液(加入的化合物濃度為1×10-5M)，以溶劑處理組作為對(duì)照組進(jìn)行比較。
根據(jù)以上結(jié)果，判斷出化合物7、70和92對(duì)血管平滑肌細(xì)胞具有較高的增殖抑制活性。
工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明可以提供顯示優(yōu)良的血管平滑肌細(xì)胞的增殖抑制作用的PG衍生物，作為血管的肥厚(例如經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的原因)、閉塞的抑制劑，或者血管肥厚、閉塞的預(yù)防、治療劑是有用的。
權(quán)利要求
1.下式表示的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物， 式中，A表示亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、O(CH2)q或S(O)r(CH2)q，R1表示C3-10環(huán)烷基、C1-4烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C1-4烷基、C1-10烷基、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、羥基或C1-4烷氧基取代的C2-10鏈烯基、C2-10炔基、羥基或C1-4烷氧基取代的C2-10炔基或者橋環(huán)式烴基，R2表示氫原子、C1-10烷基或C3-10環(huán)烷基，m表示1～5的整數(shù)，n表示1～4的整數(shù)，p表示0、1或2，q表示1～5的整數(shù)，r表示0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，式(I)中R1為C5-10烷基、羥基或C1-4烷氧基取代的C5-10烷基、C5-10鏈烯基、羥基或C1-4烷氧基取代的C5-10鏈烯基、C5-10炔基、或者羥基或C1-4烷氧基取代的C5-10炔基，q為1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，式(I)中m為2～4的整數(shù)，n為2或3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物，式(I)中p為0。
5.一種藥物，其特征在于以權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物為有效成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其為血管平滑肌增殖抑制作用劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其為PTCA后再狹窄的預(yù)防或治療劑。
全文摘要
本發(fā)明是右式表示的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物,(式中,A表示亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、O(CH
文檔編號(hào)A61P9/00GK1355788SQ00808741
公開日2002年6月26日 申請(qǐng)日期2000年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月9日
發(fā)明者佐藤史衛(wèi), 田名見亨, 田中英雄, 小野直哉, 八木慎, 平野仁美 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社, 佐藤史衛(wèi)