專利名稱：三環(huán)止痛藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以帶有被螺含氮的第三環(huán)取代的稠合雙環(huán)系為特征的有機化合物。這些化合物可有效地治療哺乳動物癲癇發(fā)作和慢性疼痛。
背景技術(shù)：
盡管慢性疼痛是人群中常見的疾病，但是其病理生理學(xué)尚未充分了解。一種可能性是在損傷后受到傷害的脊髓感覺神經(jīng)元產(chǎn)生不適當?shù)幕钚?。在實驗動物且在人體受到損傷后脊髓感覺神經(jīng)元變得超興奮并產(chǎn)生自發(fā)性搏動。Matzner和Devor(1992)提出這種超興奮性與由損傷部位上Na通道密度增加導(dǎo)致的慢性疼痛有關(guān)。另外推斷在神經(jīng)損傷后，動力學(xué)改變和Na電流的電壓依賴性特征產(chǎn)生異位搏動和脊髓感覺神經(jīng)元的超興奮性。背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元帶有Na電流的復(fù)合型混合體，包括快速河鲀毒素靈敏(TTX-S)電流和慢TTX-抗性(TTX-R)電流。在大鼠DRG神經(jīng)元中，在體內(nèi)產(chǎn)生痛覺過敏的三種活性劑PGE2、腺苷和5-羥色胺增加了TTX-R的電流量并使其電導(dǎo)/電壓相關(guān)性向超極化方向移動(Gold等，1996)。在神經(jīng)損傷后，TTX-R電流在DRG神經(jīng)元中受到減量調(diào)節(jié)，而在相同的動物體內(nèi)，TTX-S電流受到增量調(diào)節(jié)(Cummings和Waxman，1997)。Devor等(1993)使用Na通道特異性抗體證實了Na通道在由神經(jīng)部分產(chǎn)生的神經(jīng)瘤中累積、Na通道在受損軸突末梢上的累積可以解釋異位通道的興奮性和產(chǎn)生的通常使人體內(nèi)外周神經(jīng)損傷惡化的疼痛和感覺異常。
對脊髓感覺神經(jīng)元軸突的損傷看起來改變了Na電流，從而基本上改變了其興奮性。因此，可以將Na通道的選擇性阻斷劑用于預(yù)防或治療哺乳動物的慢性疼痛。已經(jīng)證實鈉通道阻斷劑對慢性疼痛綜合征有效，包括三叉神經(jīng)神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、偏頭痛的預(yù)防和癌癥的疼痛(由McQuay等在1995《英國醫(yī)學(xué)雜志》(British Medical Journal)1995；3111047-1052中綜述，和其中引用的參考文獻)。
然而，因急性或慢性神經(jīng)損傷導(dǎo)致的疼痛難以治療且通常對常用的止痛藥產(chǎn)生耐受性。這類化合物包括一些局部麻醉藥和抗驚厥藥，例如利多卡因、依替杜卡因、苯佐卡因、丁卡因、利魯唑、苯妥英和加巴噴丁。在它們中，盡管這類活性劑調(diào)制Na通道，但是它們因高危的不良反應(yīng)而具有有限的臨床應(yīng)用。例如，利多卡因可以導(dǎo)致心血管萎縮和產(chǎn)生的心跳停止。苯佐卡因可以導(dǎo)致呼吸窘迫以及皮疹、紅斑和水腫。用于癲癇發(fā)作病的苯妥英可以導(dǎo)致血糖過多。
因為對例如慢性疼痛這樣的神經(jīng)病性疼痛沒有有效的化學(xué)治療手段且由于這類疼痛一般與諸如癌癥這樣的疾病和嚴重的身體損傷和糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)，所以對尋找可在臨床上使用而不會產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)的化合物的存在持續(xù)的需求。
發(fā)明概括本發(fā)明人目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列是神經(jīng)元Na通道的有效拮抗劑的三環(huán)化合物。這些化合物以具有螺第三環(huán)取代的稠合雙環(huán)系為特征。
本發(fā)明由此提供了通式I的三環(huán)化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是氫或羥基；R2是氫或羥基；或R1和R2共同是氧；A是鍵、CH2、CHCH3、CH2CH2或C(CH3)2；
R3和R4相同或不同且是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、NO2、COR6、COOR6或NR6R7，其中R6和R7相同或不同且是氫、C1-C6烷基或芐基；R5是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(O＝C)-C1-6烷基、(O＝C)-C2-6鏈烯基、(O＝C)-C3-6環(huán)烷基，其中所述的烷基、鏈烯基和環(huán)烷基可以被1、2或3個選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、苯基或取代苯基的基團所取代。
本發(fā)明的化合物用于在臨床上控制和治療諸如癲癇發(fā)作病、癲癇這樣的各種疾病；起神經(jīng)保護作用，優(yōu)選用于諸如大腦局部缺血、缺氧和頭部外傷、局部感覺缺失、疼痛、優(yōu)選急性、慢性、神經(jīng)病性、內(nèi)臟和軀體疼痛、過敏性腸部綜合征(IBS)；治療藥物依賴性、偏頭痛和強迫觀念與行為疾病。
優(yōu)選的化合物是那些通式I的化合物，其中R5是氫，C1-C6烷基，可以被苯基或C3-C6環(huán)烷基取代或不被它們?nèi)〈?br> 其它優(yōu)選的化合物是那些通式I的化合物，其中R5是可以被苯基或C3-C6環(huán)烷基取代或不被它們?nèi)〈腃1-C6烷基。
其它優(yōu)選的化合物是那些通式I的化合物，其中R5是氫、可以被苯基或C3-C6環(huán)烷基取代或不被它們?nèi)〈腃1-C6烷基；且R3是氫或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是通式I的化合物，其中R1和R3共同為氧且A是CH2。
其它最優(yōu)選的化合物是那些通式I的化合物，其中R5是H，C1-C6烷基，可以被苯基或C3-C6環(huán)烷基取代或不被它們?nèi)〈?；且R3是氫或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種包括通式I的化合物和用于與之混合的藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種用于治療患有疼痛和需要治療的哺乳動物的方法，該方法包括給予有效量的通式I的化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種用于治療需要治療的哺乳動物癲癇發(fā)作病的方法，該方法包括給予通式I的化合物的步驟。
涉及上述所有其它適應(yīng)證的治療方法也屬于本發(fā)明的范圍。
發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語“C1-C6烷基”指的是由1-6個碳原子構(gòu)成的直鏈或支鏈的碳鏈。C1-C6烷基的實例包括甲基、乙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、異戊基和正己基。
“C1-C6烷氧基”指的是通過氧連接的上述烷基，例如甲氧基、異丙氧基和正己氧基。
“C2-C6鏈烯基”指的是帶有2-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，其中一個碳-碳雙鍵存在于所述鏈上。實例包括乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-乙基-2-丁烯基和5-己烯基。
“C3-C6環(huán)烷基”指的是帶有3-6個碳原子的非芳香環(huán)的環(huán)，實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
上述烷基、鏈烯基和環(huán)烷基可以被1、2或3個基團所取代，這些基團選自鹵素、未取代的C3-C6環(huán)烷基、苯基或取代的苯基?！胞u素”指的是氯、溴、氟和碘?！叭〈谋交敝傅氖菐в?、2或3個取代基的苯基，所述的取代基選自鹵素、羥基、硝基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和NH2。
被環(huán)烷基取代的C1-C6烷基的實例由此包括環(huán)丙基甲基、1-環(huán)丁基乙基、3-環(huán)己基丁基和3，3-二環(huán)己基丙基。被鹵素取代的烷基包括氯甲基、1，2-二溴乙基、三氟甲基和1-溴-3-氯-6-碘己基。被苯基或被取代的苯基所取代的烷基包括芐基、1-苯基丙基、1-甲基-3-苯基-丁基、3-氯苯基甲基、2，3-二甲氧基芐基、3-(2-甲基-5-氟-6-硝基苯基)-丁基和3，3-二苯基丙基。
取代的C2-C6鏈烯基的實例包括2-環(huán)丁基乙烯基、3-苯基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-氯-3-丁烯基、4，4-二苯基-3-丁烯基、2-(3-氯苯基)-3-環(huán)丁基-4-己烯基和1，2-二氟-3-(2-苯基-環(huán)丁基)-4-戊烯基。
取代的C3-C6環(huán)烷基的實例包括3-環(huán)戊基環(huán)己基、2-苯基環(huán)丁基、3-氯環(huán)戊基、2，2-二溴-3-硝基-環(huán)己基和2，2-二-(3-甲氧基苯基)-環(huán)丙基。
取代的C1-C6烷氧基的實例包括三氟甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、1-甲基-2-苯基丙氧基和2，3-二-(2，4-二硝基苯基)-己氧基。
所述的烷基、鏈烯基和環(huán)烷基取代基可以通過羰基(O＝C)連接。實例包括乙酰基、新戊酰基、1-氧代-3-戊烯基、1-氧代環(huán)丁基甲基、1-氧代-3-苯基-4-環(huán)己基戊基和1-氧代-(3-苯基環(huán)戊基)-甲基。
將通式I中的“-A-”定義為鍵、-CH2-、-CH-CH3、-CH-(CH3)2和-CH2CH2-；本發(fā)明的化合物由此具有下列-般結(jié)構(gòu)
本發(fā)明的優(yōu)選的化合物包括下列化合物3，4-二氫-1-氧代螺(oxospiro)[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-苯乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-7-氨基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-7-氯-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；3，4-二氫-1’-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-烯丙基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；3，4-二氫-1’-(2-甲基丙基)-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙?；?3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)-1’(反式-2-苯基-甲基環(huán)丙基)；3，4-二氫-1’-芐基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
3，4-二氫-1’-(二-對-氟二苯甲基)-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，3，4-三氫-1-羥基-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，2，3，4-四氫-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-1-羥基-螺-[2H-茚-2，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-8，9-二氫螺[6H-苯并環(huán)庚烯-6，4’-哌啶]-5(7H)-酮；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；6-氯-1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-6-氟-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-(1-環(huán)丙基-1-乙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-(3-戊烯)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯基丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；和6-氯-1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶。
3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]本發(fā)明更為優(yōu)選的化合物包括下列化合物1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-7-氨基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-7-氯-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基甲基-1，3，4-三氫-1-羥基-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，2，3，4-四氫-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-1-氧代螺[2H-茚-2，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-8，9-二氫螺[6H-苯并環(huán)庚烯-6，4’-哌啶]-5(7H)-酮；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；6-氯-1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-6-氟-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-(1-環(huán)丙基-1-乙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-(3-戊烯)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
和6-氯-1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶。
3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括下列化合物1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]。
通式I的化合物的特征在于它屬于帶有螺環(huán)作為取代基的雙環(huán)。所述的螺環(huán)含有一個氮原子(即N-R5)，當R5是諸如烷基、鏈烯基或環(huán)烷基這樣的基團時，它性質(zhì)上可以是堿性的。這類堿性化合物通過與常用的無機和有機酸反應(yīng)而易于形成藥物上可接受的鹽。用于形成本發(fā)明藥物上可接受的鹽的常用酸包括鹽酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、檸檬酸、琥珀酸、谷氨酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、草酸和水楊酸。一般在諸如甲醇或乙醚這樣的溶劑中通過使螺堿與合適的酸簡單接觸來制備鹽。該鹽一般是高度結(jié)晶形式、易于沉淀且通過過濾回收。如果需要，可以將它們進一步通過從諸如甲醇、乙酸乙酯、丙酮和四氫呋喃這樣的常用溶劑中重結(jié)晶而純化。
通過有機化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法易于制備本發(fā)明通式I的化合物。優(yōu)選首先簡單制備一種化合物，其中R5是氫，而然后使該化合物與R5-烷基化或-?；瘎┓磻?yīng)。這類反應(yīng)如下的圖解1中所示反應(yīng)路線1 其中R1、R2、R3、R4和A具有上述給出的含義，且“L”是通常的離去基團(例如諸如氯或溴這樣的鹵素或諸如三甲代甲硅烷基這樣的甲硅烷基)。
一般在諸如四氫呋喃、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺這樣的不參與反應(yīng)的有機溶劑中通過將適當摩爾量的螺胺與烷基化或?；瘎?即N-R5)混合來進行上述反應(yīng)。如果需要，可以將諸如三乙胺或NaHCO3這樣的堿用于起酸清除劑的作用。如果在約25℃-約60℃的溫度下進行反應(yīng)，那么該反應(yīng)一般在約2-20小時后基本上完成。通過除去反應(yīng)溶劑而輕易地分離產(chǎn)物且如果需要通過諸如成鹽、結(jié)晶和層析這樣的一般方法可以進行進一步的純化。
可以應(yīng)用下列任意幾種方法由易于得到的反應(yīng)劑合成所需的原料、即螺胺。
-在一種方法中，按照圖解2使N-被護形式的衍生的二乙胺與雙環(huán)酮反應(yīng)
反應(yīng)路線2 在上述圖解2中，P是易于除去的胺保護基，例如乙氧基羰基或芐基。被護的二乙胺衍生物易于在有諸如NaH這樣的強堿存在的情況下與雙環(huán)酮反應(yīng)。該反應(yīng)產(chǎn)生螺胺衍生物，它易于通過常規(guī)方法、例如通過與鹽酸反應(yīng)而脫保護。
羰基2解釋了酮基取代的原料的制備方法，即其中R1和R2均為氧。這類化合物通常在諸如甲醇或乙醇這樣的溶劑中通過與諸如NaBH4這樣的還原劑反應(yīng)而易于被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醇(R1是H，R2是OH)。
通過催化氫化、例如通過在有10％鈀-碳存在的情況下與氫氣反應(yīng)可以進一步將所述醇還原。這些反應(yīng)在圖解3中解釋反應(yīng)路線3
另一方面，可以如圖解4中所示通過使用合適的取代哌啶衍生物作為原料來制備本發(fā)明通式I的化合物反應(yīng)路線4 一般在諸如苯、甲苯、二甲苯或氯仿這樣的不參與反應(yīng)的有機溶劑中通過使取代的哌啶與諸如五氯化磷和四氯化鈦這樣的強脫水劑反應(yīng)來完成環(huán)化反應(yīng)。當在30℃-60℃的溫度下進行時，該反應(yīng)通常在2小時內(nèi)完成。
環(huán)化產(chǎn)物是一種通式I的化合物，其中R1和R2均為氧；正如圖解3中所示，可以將它還原成相應(yīng)的醇或烷烴(R1和R2均為氫)。
如圖解5中所示易于制備上述反應(yīng)所需的取代哌啶反應(yīng)路線5 在圖解5中，使4-哌啶甲酸甲酯與胺保護劑反應(yīng)(即插入P)。典型的胺保護基包括叔丁氧基羰基、芐基和三甲代甲硅烷基。接下來在有諸如NaH或二異丙基酰胺鋰(LDA)這樣的強堿存在的情況下，一般在諸如四氫呋喃或苯這樣的不參與反應(yīng)的溶劑中使被護的哌啶衍生物與例如苯乙基溴(其中A是CH2)或2-苯基丙基碘(其中A是CH-CH3)或3-苯基丙基碘(其中A是CH2CH2)這樣的苯基烷基鹵化物反應(yīng)。在約-20℃下進行的該反應(yīng)在約2-4小時后基本上完成。然后可以使烷基化哌啶脫保護(除去L-保護基)并通過與PCl5和TiCl4反應(yīng)而環(huán)化；或可以首先將其環(huán)化且隨后除去L-保護基。
下列具體的實施例說明了由本發(fā)明提供的特殊化合物的合成方法。這些實施例僅是代表性的且不在任何方面用來起限定作用。
實施例13，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 步驟1雙(2-溴乙基)胺氫溴酸鹽。
將157.5g(1.5mol)二乙醇胺和1.35l的48％HBr(同時攪拌)(吸熱反應(yīng))依次導(dǎo)入21的可以用于回流或蒸餾的三頸燒瓶中。在180-200℃的浴溫度下加熱該溶液以便在122℃的蒸氣溫度下蒸餾出350ml的體積。將該裝置調(diào)節(jié)至回流位置并維持1小時。如上所述進一步進行蒸餾以便收集465ml的蒸餾液。將該裝置再次調(diào)節(jié)用于回流3.75小時且然后蒸餾出400ml。將該混合物冷卻并向殘余物中加入300ml乙酸乙酯。將該混懸液在冰浴上攪拌1小時。過濾出沉淀且然后用乙酸乙酯洗滌。得到367g的白色結(jié)晶產(chǎn)物。Yd＝78.5％，M.p.(℃)＝130-135℃。
步驟2雙(2-溴乙基)氨基甲酸乙酯。
向4l裝有1.8l水/冰混合物的反應(yīng)器中依次加入367g(1.17mol)上述步驟中獲得的產(chǎn)物和108ml即122.6g(1.13mol)的氯甲酸乙酯、同時攪拌。在5分鐘內(nèi)將約1.3l的2N氫氧化鈉溶液加入上述溶液以便使pH持續(xù)為11，同時將溫度維持在5℃以下。將該混合物攪拌5分鐘且然后用濃HCl酸化至pH為1。用3×1l乙醚提取。將有機相用3×500ml軟化水洗滌且然后用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑。對殘余物進行層析，用CH2Cl2洗脫。得到208.5g的產(chǎn)物。Yd＝58％，TLC(CH2Cl2)Rf＝0.6，N.M.R.CDCl31H((ppm)1.2(t，3H)，3.4-3.55(m，4H)，3.6-3.7(m，4H)，4.1-4.2(q，2H)).
步驟33，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯。
將預(yù)先用分子篩干燥的69g(0.472mol)的1-四氫萘酮和234ml的DMF導(dǎo)入不含水分和處于惰性氣體環(huán)境中的反應(yīng)器中。用干冰/丙酮浴將該溶液冷卻至-15℃并向其中加入礦物油分散液形式的34.6g(1.15mol)的80％氫化鈉。將溫度升至約20-25℃(吸熱反應(yīng))。在低于30℃的溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。
同時用干冰/丙酮浴將不含水分和處于惰性氣體環(huán)境中的反應(yīng)器內(nèi)的208g(0.69mol)雙(2-溴乙基)氨基甲酸乙酯溶于234ml DMF(預(yù)先用分子篩干燥)所得到的溶液冷卻至-25℃。通過在氮氣中轉(zhuǎn)移而導(dǎo)入同時制備的反應(yīng)液并在-25℃的溫度下的10分鐘內(nèi)進行。使溫度升高(將該溫度升至45℃的吸熱反應(yīng))。然后將該反應(yīng)混合物冷卻以便將其維持在約30℃下。隨后升至50℃2小時且然后在50℃下低于1mmHg的真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于1.2l的冰冷水并用3×600ml乙醚提取。將有機相用3×500ml軟化水洗滌且然后用Na2SO4干燥。在蒸發(fā)溶劑后，得到深棕色油狀殘余物，將其通過快速層析純化，用富含丙酮的CH2Cl2逐步洗脫。得到57.7g(0.2mol)的產(chǎn)物(Yd＝42.5％)，TLC(97/3 CH2Cl2/丙酮)Rf＝0.45，N.M.R.CDCl31H((ppm)1.15(t，3H)，1.4(m，2H)，1.8-2.0(m，4H)，2.85-2.95(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，4.0-4.1(q，2H)，7.1(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.9(d，1H)).
步驟43，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)。
將57.7g(0.2mol)3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯和1.6l的6N HCl依次導(dǎo)入反應(yīng)器中。將該混合物攪拌并持續(xù)回流14小時。然后將其冷卻并用2×500ml乙醚提取。同時將水相用冷NaOH堿化并用3×500ml乙醚提取。洗滌有機相并用Na2SO4干燥。在蒸發(fā)溶劑后，將其通過層析純化，用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脫。
重量31g，Yd＝72％，TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.2-0.35。
N.M.R.CDCl31H((ppm)基峰1.35-1.45(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0(t，2H)，2.1(s，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，7.1(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.9(d，1H)).
通過向所述產(chǎn)物的CH2Cl2溶液中添加約5N的濃鹽酸來制備鹽酸鹽。將該混合物濃縮至干且然后使產(chǎn)物從甲醇/乙醚混合物中結(jié)晶。
白色粉末，M.p.＝235℃，TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.35。
分析與C14H18ClNO一致。
IR2995，2700，1675，1600，1440，1395，1210，1090，990，750，740cm-1實施例21’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 將10g(46.4mol)3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]和80ml的DMF和36.2ml的THF依次導(dǎo)入三頸燒瓶。加入6.89g(51mmol)的(溴甲基)環(huán)丙烷和7.8g(92.8mmol)NaHCO3。將該混懸液持續(xù)回流且然后維持1.5小時。在50℃下低于1mmHg的真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于200ml水并用3×100ml乙醚提取。將醚相用100ml的1N HCl提取且然后用2×50ml水提取。同時將水相用冷的濃NaOH堿化并用3×100ml乙醚提取。用NaCl溶液洗滌有機相并用Na2SO4干燥。一旦將蒸發(fā)溶劑，則得到12g的油狀殘余物。通過向粗產(chǎn)物的CH2Cl2溶液中添加約5N的濃鹽酸來制備鹽酸鹽。將該混合物濃縮至干且然后通過向產(chǎn)物的甲醇溶液中添加20ml乙醚使產(chǎn)物結(jié)晶，使結(jié)晶在20-25℃下進行過夜且然后過濾出產(chǎn)物并用水洗滌。干燥后，得到8.4g的產(chǎn)物。
白色粉末，M.p.＝243℃，TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.55。
分析與C18H24ClNO一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.4-0.55(m，2H)，0.75-0.8(m，2H)，1.3-1.4(m，1H)，2.1-2.2(m，4H)，2.4-2.55(m，2H)，2.85-2.9(m，2H)，3.0-3.05(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，7.2-7.25(m，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.95-8.0(m，1H)，12.0-12.2(m，1H).
IR2990，2700，1675，1600，1420，1395，1320，1080，980，900，760，740cm-1還獲得了相應(yīng)的碘甲基化物。MP162℃。
實施例31’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 使用環(huán)丁基甲基溴化物，實施例2所述的方法產(chǎn)生了鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。淡棕色粉末，M.p.＝235℃。
TLC(92/8 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.7。
分析與C19H26ClNO一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl1.8-2.25(m，10H)，2.4-2.5(m，2H)，2.95-3.1(m，5H)，3.1-3.25(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，7.2-7.35(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，11.95-12.15(m，1H))IR3400，2900，2650，2500，1680，1590，1430，1360，1300，1220，1140，1100，1040，960，930，900，800，770，740，640cm-1實施例41’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 使用環(huán)己基甲基溴化物，實施例2所述的方法產(chǎn)生了鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。米黃色粉末，M.p.＝265℃。
TLC(93/87CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.8。
分析與C21H30ClNO一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.95-1.3(m，5H)，1.6-2.1(m，10H)，2.5-2.65(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，7.15-7.3(m，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.9-7.95(m，1H)，11.6-11.8(m，1H))IR3400，2900，2500，1680，1600，1440，1360，1300，1220，1150，1110，1060，980，910，760，735cm-1實施例51’-苯乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 使用苯乙基溴化物，實施例2所述的方法產(chǎn)生了鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。米黃色粉末，M.p.＝＞275℃，Yd＝55％。
TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.85。
分析與C22H26ClNO一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl2.0-2.15(m，4H)，2.3-2.45(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，3.05-3.25(m，6H)，3.4-3.5(m，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.4-7.45(m，1H)，7.85-7.9(m，1H)，12.25-12.45(m，1H))IR3400，2900，2500，1670，1600，1450，1360，1290，1220，1110，1010，960，820，800，740，700cm-1實施例61’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 將0.94g(4.36mmol)3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]和10ml的DMF依次導(dǎo)入三頸燒瓶。然后向所得的溶液中加入1.3g(8.7mmol)的(溴甲基)環(huán)丙烷溶于2ml DMF所得到的溶液和0.73g(8.7mmol)NaHCO3。將該混懸液達到回流狀態(tài)且然后維持1.5小時。在50℃下低于1mmHg的真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于50ml水并用3×50ml乙醚提取。將醚相用100ml的1N HCl提取且然后用2×50ml水提取。同時將水相用冷的濃NaOH堿化并用3×50ml乙醚提取。用NaCl溶液洗滌有機相并用Na2SO4干燥。除去溶劑。將油狀殘余物通過快速層析純化，用富含甲醇的CH2Cl2洗脫。得到0.6g，通過向粗產(chǎn)物的CH2Cl2溶液中添加約5N的濃鹽酸來制備其鹽酸鹽。將該混合物濃縮至于且然后通過向產(chǎn)物溶于5ml異丙醇所得到的溶液中添加30ml乙醚使產(chǎn)物結(jié)晶。使結(jié)晶在20-25℃下進行14小時且然后過濾出產(chǎn)物并用水洗滌。干燥后，得到0.5g的白色粉末。M.p.＝244℃，TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.35。分析與C19H26ClNO一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.1-0.3(m，2H)，0.45-0.65(m，2H)，0.7-0.8(m，1H)，1.6-2.6(m，8H)，2.9-3.5(m，8H)，7.2-7.4(m，2H)，7.4-7.6(t，1H)，7.9-8.05(d，1H)，12.15(1H))IR2900，2450，1670，1600，1430，1290，1220，950，890，740cm-1
實施例71’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 使用肉桂基溴化物、按照實施例2所述的方法制備，然后通過層析純化和鹽酸鹽結(jié)晶。白色粉末，M.p.＝228℃。
TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.55。
分析與C23H26ClNO一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl2.0-2.25(m，4H)，2.3-2.5(m，2H)，2.9-3.85(m，8H)，6.4-6.6(m，1H)，6.6-6.8(d，1H)，7.1-7.6(m，8H)，7.9-8.0(d，lH)，12.1(1H))IR2900，2400，1670，1590，1420，1290，1220，970，730，690cm-1實施例81’-(3，3’-二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 使用3，3’-二苯基丙基溴化物、按照實施例6所述的方法制備并制備鹽酸鹽。得到白色粉末，M.p.＝257℃，TLC(95/5 CH2Cl2/MeOH)Rf＝0.35。分析與C29H32ClNO一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl2.0-2.2(m，4H)，2.4-3.5(m，12H)，3.9-4.05(m，1H)，7.2-7.4(m，12H)，7.4-7.6(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，12.3(1H))IR2900，2350，1670，1590，1450，1300，1220，910，740，700cm-1實施例91’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
按照實施例1所述的合成方法制備3，4-二氫-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]?！癗”的烷基化與實施例6中所述的步驟相同。獲得白色粉末形式的鹽酸鹽，M.p.＞260℃。
TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.5。分析與C20H28ClNO一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.3-0.4(m，2H)，0.7-0.8(m，2H)，1.1-1.3(m，1H)，2.0-2.1(m，4H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.7-2.85(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，7.15(s，1H)，7.6(s，1H)，12.15(1H))IR3400，2900，2500，1670，1605，1470，1430，1280，1180，1020，970，950，880，830cm-1實施例101’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 通過實施例9的方法獲得鹽酸鹽。
白色粉末，M.p.＞255℃。
TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.35。分析與C19H26ClNO2一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.4-0.5(m，2H)，0.75-0.85(m，2H)，1.25-1.4(m，1H)，2.05-2.2(m，4H)，2.35-2.5(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.45-3.6(m，2H)，3.85(s，3H)，6.7(s，1H)，6.85(d，1H)，7.9-8.0(d，1H)，12.15(1H))IR2900，2420，1660，1590，1430，1250，1220，960，830，600cm1實施例111’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
按照與實施例10相同的方法獲得鹽酸鹽。
白色粉末，M.p.＝244℃。
TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.75。分析與C19H26ClNO2一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.4-0.5(m，2H)，0.75-0.85(m，2H)，1.25-1.4(m，1H)，2.05-2.2(m，4H)，2.35-2.5(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85(s，3H)，7.0-7.1(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，12.1-12.2(1H))IR2930，2560，2360，1680，1580，1470，1435，1260，1060，970，750cm-1實施例121’-(甲基環(huán)丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 通過使用與實施例10相同的方法獲得鹽酸鹽。
白色粉末，M.p.＝235℃。
TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.70-0.75。分析與C19H26ClNO2一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.4-0.5(m，2H)，0.75-0.85(m，2H)，1.25-1.4(m，1H)，2.05-2.2(m，4H)，2.35-2.5(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.2-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.80(s，3H)，7.0-7.1(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.4(s，1H)，12.1-12.2(1H))IR2930，2510，2445，1670，1610，1495，1415，1250，1025cm-1實施例131’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
步驟1將按照實施例1的步驟3中所述方法制備的2.4g(8.35mmol)3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯和35ml濃硫酸導(dǎo)入三頸燒瓶。向冷卻至0℃的該溶液中加入0.79g(12.5mmol)的發(fā)煙硝酸。在0℃下將該混合物攪拌1小時且然后在20-25℃下攪拌2小時。使該溶液從100ml水和冰中沉淀且然后用3×100ml的CH2Cl2提取。將有機相依次用水和飽和NaCl溶液洗滌。在用Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑后，得到2.75g的油狀物，將該油狀物進行層析，用富含丙酮的CH2Cl2逐步洗脫。獲得可結(jié)晶的油狀殘余物形式的1.5g 3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯。Yd＝54％，TLC(98/2 CH2Cl2/丙酮)Rf＝0.3。
N.M.R.CDCl31H((ppm)1.15(t，3H)，1.4(m，2H)，1.8-2.0(m，4H)，2.9-3.0(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，4.0-4.1(q，2H)，7.3(d，1H)，8.2(d，1H)，8.8(s，1H))步驟2通過實施例1步驟4中所述的方法使上述步驟的1.5g產(chǎn)物水解。在進行用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脫的層析后，分離出0.45g。TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.1。
步驟3將上述步驟中獲得的0.22g(0.845mmol)的3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]懸浮于3ml乙腈中。加入0.343g(2.54mmol)環(huán)丙基甲基溴化物溶于0.5ml乙腈所得到的溶液，同時攪拌。將使反應(yīng)混合物達到回流狀態(tài)并維持約5小時。
除去溶劑并將殘余物溶于20ml的CH2Cl2并用20ml N/1 HCl提取。同時用冷的稀氫氧化鈉溶液將酸相堿化至pH 12并用3×20ml CH2Cl2提取。洗滌、干燥和除去溶劑后，將殘余物進行層析，用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脫，獲得0.130g的3，4-二氫-1’-(環(huán)丙基甲基)-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]。TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.7。
如上所述制備鹽酸鹽。白色粉末，M.p.＝256℃。
TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.7。
分析與C18H23ClN2O3一致。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.4-0.5(m，2H)，0.7-0.8(m，2H)，1.2-1.4(m，1H)，2-2.25(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.05-3.3(m，4H)，4.5-4.6(m，2H)，7.45(d，1H)，8.3(d，1H)，8.8(s，1H)，12.1(1H))IR2940，2500，2440，1690，1610，1520，1410，1345，1220，1105，960cm-1實施例141’-(環(huán)丙基甲基)-7-氨基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶] 將如實施例13中所述獲得的60mg(0.19mmol)的3，4-二氫-1’-(甲基環(huán)丙基)-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]溶于1ml的THF且然后在攪拌的同時導(dǎo)入0.21g的氯化錫水合物。將該溶液持續(xù)回流1小時。將反應(yīng)液加入到飽和NaHCO3溶液中并用3×CH2Cl2提取。洗滌有機相并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑并對獲得的殘余物進行層析，用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脫。獲得29mg的產(chǎn)物。
N.M.R.CDCl31H((ppm)0.1-0.2(m，2H)，0.4-0.55(m，2H)，0.85-1.0(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.9-2.1(m，4H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5-2.75(m，4H)，2.8-2.9(m，2H)，3.6-3.8(2H)，6.8(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H))從乙醚中結(jié)晶出鹽酸鹽。得到26mg的黃色粉末。
M.p.＝200℃，分解。TLC(95/5 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.45。
實施例151’-(環(huán)丙基甲基)-7-氯-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
步驟1哌啶-1，4-二羧酸4-乙基1-叔丁基二酯。
將60g(0.381mol)的異哌啶甲酸乙酯和400ml的THF置于不含水分和處于惰性氣體環(huán)境中的三頸燒瓶中并加入18.3g(0.458mol)的氫氧化鈉顆粒。在1小時內(nèi)加入100g(0.458mol)二碳酸二叔丁酯溶于170ml THF所得到的溶液，同時將其攪拌成混懸液。溫度達到45℃。在20-25℃下將該反應(yīng)混合物持續(xù)攪拌14小時且然后傾入2l水和冰中并用3×500ml乙醚提取。將有機相用3×250ml飽和NaCl溶液洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物進行層析，用富含丙酮的CH2Cl2逐步洗脫且然后在0.09mmHg的真空中和95-102℃的蒸氣溫度下蒸餾。得到82g(0.2mol)(Yd＝83.6％)，TLC(95/5 CH2Cl2/丙酮)Rf＝0.60。
N.M.R.CDCl31H((ppm)1.2-1.3(t，3H)，1.4(s，9H)，1.5-1.6(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.35-2.45(m，1H)，2.7-2.85(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.05-4.15(q，2H))步驟24-(4-氯苯乙基)哌啶-1，4-二羧酸4-乙基1-叔丁基二酯。
將用分子篩干燥的6.16g(60.9mmol)的二異丙胺和174ml THF通過在氮氣中轉(zhuǎn)移而導(dǎo)入不含水分且處于惰性氣體環(huán)境中的三頸燒瓶中。將該溶液冷卻至-10℃并加入24.3ml的2.5N正丁基鋰的己烷溶液(60.9mmol)。在-10℃下將該混合物攪拌15分鐘并冷卻至-70℃并在約20分鐘內(nèi)加入10.4g(40.6mmol)來自上述步驟1中的產(chǎn)物溶于86mlTHF所得到的溶液。在-70℃下將該混合物攪拌10分鐘且然后加入10.9g(60.9mmol)的HMPT。在-70℃下將該混合物持續(xù)攪拌1.5小時并在-70℃下的20分鐘內(nèi)加入4-氯苯乙基溴(10.7g，48.7mmol)溶于86ml THF的溶液。將該混合物在20-25℃下攪拌14小時且然后傾在350ml水上并用乙醚提取3次。用N/1 HCl且然后用飽和NaCl溶液洗滌有機相。在干燥和濃縮后，獲得17g的橙色油狀物，將該油狀物進行層析，用富含己烷的CH2Cl2逐步洗脫、且然后用丙酮洗脫。得到11.8g(Yd＝80％)。TLC(95/5 CH2Cl2/丙酮)Rf＝0.70。
NMRCDCl31H((ppm)1.2-1.3(t，3H)，1.4(s，9H)，1.3-1.4(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.7-2.9(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.05-4.15(q，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1-7.2(m，2H))步驟34-(4-氯苯乙基)哌啶-4-羧酸乙酯將10.8g來自上述步驟2的產(chǎn)物和50ml CH2Cl2導(dǎo)入不含水分的三頸燒瓶。在20-25℃下攪拌該溶液并加入25ml三氟乙酸。將該混合物持續(xù)攪拌30分鐘且然后濃縮至干并將殘余物溶于乙醚。用10％氫氧化鈉溶液且然后用飽和NaCl溶于洗滌有機相。在干燥和濃縮后得到9g的油狀物，該油狀物結(jié)晶。
TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.45。
NMRCDCl31H((ppm)1.1-1.25(t，3H)，1.3-1.4(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，3.3(1H)，4.1-4.2(q，2H)，6.9-7.0(dd，2H)，7.1-7.2(dd，2H))步驟41-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氯苯乙基)哌啶-4-羧酸乙酯將用分子篩干燥的3.4g(11.5mmol)來自上述步驟3的產(chǎn)物、85mlTHF和14.9ml三乙胺以及2.4ml(20.9mmol)的85％(溴甲基)環(huán)丙烷依次導(dǎo)入不含水分且處于氮氣環(huán)境中的圓底燒瓶中，同時攪拌。將該混合物持續(xù)回流14小時且然后濃縮至干并將殘余物溶于水且用乙醚提取兩次。濃縮用飽和NaCl溶液洗滌并干燥的有機相。獲得3g粗產(chǎn)物，將該產(chǎn)物進行層析(洗脫劑富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脫)。得到2.6g油狀產(chǎn)物。Yd＝65％。
TLC(95/5 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.50。
N.M.R.CDCl31H((ppm)0.0-0.1(m，2H)，0.35-0.45(m，2H)，0.7-0.8(m，1H)，1.1-1.2(t，3H)，1.4-1.5(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.7-2.85(m，2H)，4.1-4.2(q，2H)，6.9-7.0(dd，2H)，7.1-7.2(dd，2H))
步驟51-(環(huán)丙基甲基)-4-(4-氯苯乙基)哌啶-4-羧酸將2.2g(6.28mmol)的上述酯和6.6ml無水二甲亞砜導(dǎo)入不含水分且處于氮氣環(huán)境中的圓底燒瓶中。在攪拌的同時加入叔丁醇鉀(4.4g，39mmol)溶于30ml二甲亞砜所得到的溶液。在20-25℃下將該混合物持續(xù)攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物加入到200ml水中且然后用醚洗滌。用10％HCl將水相酸化至pH 5-7。過濾出沉淀并用水洗滌。使獲得的酸從CH2Cl2/甲醇混合物中結(jié)晶。M.p.＝250℃。
NMRCDCl31H((ppm)0.2-0.3(m，2H)，0.5-0.6(m，2H)，1.07-1.1(m，1H)，1.6-1.9(m，4H)，2.25-2.35(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，6.9-7.0(dd，2H)，7.1-7.2(dd，2H))IR3370，1490，1445，1380，1240，1170，1095，965，805cm-1.
步驟67-氯-3，4-二氫-1’-(環(huán)丙基甲基)-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]。
將上述獲得的0.3g(0.9mmol)的酸和6ml苯導(dǎo)入不含水分且處于氮氣環(huán)境中的圓底燒瓶中。加入0.24g的PCl5和6ml的CH2Cl2，隨后再加入0.24g的PCl5。在20-25℃下將該混合物攪拌2小時。將該混合物冷卻至0℃，導(dǎo)入0.44ml的四氯化錫(大量沉淀)、加入12ml的CH2Cl2并將該混合物維持在0℃下1小時且然后維持在20-25℃下14小時。除去溶劑并將殘余物溶于水。將水相用乙醚洗滌且然后用NaOH堿化至pH 12并用乙醚提取。將有機相洗滌、干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物進行層析，用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脫。得到22mg的產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在CH2Cl2溶液中用5N濃鹽酸處理。在從乙酸乙酯中結(jié)晶后過濾出產(chǎn)物并在50℃下的真空中干燥。
白色粉末，TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.55。
M.p.＝263℃。
N.M.R.CDCl31H((ppm)HCl0.4-0.5(m，2H)，0.7-0.8(m，2H)，1.2-1.3(m，1H)，2.0-2.15(m，4H)，2.4-2.55(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，1H)，7.9(s，1H)，12.2(1H))IR2930，2440，1720，1490，1230，1185，1095，1025，810cm-1.
實施例16-34按照上述一般步驟，制備表1中所列的下列其它化合物。
表1
表1(續(xù))
實施例16-34的化合物的MP和NMR數(shù)據(jù)如下所提供實施例16MP＝240-243℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)基峰1,5-1,6(m，2H)；1,95-2,05(m，4H)；2,25(s，3H)；2,3-2,4(m，2H)；2,45-2,55(m，2H)；2,9-2,95(m，2H)；7,1-7,15(m，1H)；7,2-7,25(m，1H)；7,35-7,4(m，1H)；7,9-7.95(m，1H)實施例17MP＝242-244℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl2,05-2,15(m，4H)；2,3-2,45(m，2H)；3,0-3,1(m，2H)；3,1-3,25(m，2H)；3,35-3,5(m，2H)；3,55-3,6(m，2H)；5,4-5,55(m，2H)；6,1-6,25(m，1H)；7,2-7,35(m，2H)；7,45-7.5(m，1H)；7,9-7,95(m，1H)；12,3-12,45(m，1H)實施例18MP＝244-245℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl1,15(d，6H)；2,0-2,1(m，4H)；2,15-2,3(m，1H)；2,55-2,65(m，2H)；2,75-2,8(m，2H)；2,95-3,0(m，2H)；3,1-3,25(m，2H)；3,35-3,45(m，2H)；7,2-7,35(m，2H)；7,45-7.5(m，1H)；7,9-7,95(m，1H)；11,7-11,8(m，1H)實施例19MP＝95-97℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)基峰0,6-0,7(m，2H)；0,8-0,95(m，2H)；1,4-1,5(m，2H)；1,6-1,7(m，1H)；1,8-2,1(m，4H)；2,9-3,5(m，2H)；3,4-3,8(m，4H)；7,1-7,3(m，2H)；7,35-7.45(m，1H)；7,9-8,0(m，1H)；實施例20MP＝220-221℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl1,05-1,3(m，2H)；1,5-1,9(m，1H)；2,0-2,2(m，5H)；2,3-2,55(m，2H)；2,9-3,4(m，6H)；3,4-3,6(m，2H)；7,0-7,6(m，8H)；7,9-8,1(m，1H)；12,2-12,4(m，1H)實施例21
MP＝261-262℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl2,0-2,1(m，4H)；2,4-2,5(m，2H)；2,95-3,05(m，2H)；3,1-3,25(m，2H)；3,3-3,4(m，2H)；4,1-4,15(m，2H)；7,2-7,35(m，2H)；7,4-7,5(m，4H)；7,65-7,7(m，2H)；7,9-7,95(m，1H)；12,25-12,5(m，1H)實施例22MP＝＞250℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)基峰1,4-1,55(m，2H)；1,9-2,05(m，4H)；2,2-2,35(m，2H)；2,4-2,55(m，2H)；2,8-2,95(m，2H)；4,2(s，1H)；6,8-7,0(m，4H)；7,15(-d，1H)；7,2-7,35(m，5H)；7,4(t，1H)；7,9(d，1H)實施例23MP＝91-93℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)基峰-0,05-0,05(m，2H)；0,35-0,45(m，2H)；0,7-0,85(m，1H)；1,25-1,85(m，7H)；2,2(d，2H)；2,2-2,4(m，2H)；2,5-2,6(m，1H)；2,6-2,7(m，3H)；4,2(s，1H)；7,0-7,3(m，4H)實施例24MP＝256-258℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)基峰0,0-0,1(m，2H)；0,4-0,5(m，2H)；0,75-0,85(m，1H)；1,45-1,55(m，4H)；1,6-1,65(m，2H)；2,2(d，2H)；2,35-2,6(m，6H)；2,7-2,8(m，2H)；6,9-7,05(m，4H)實施例25MP＝241℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl0,0-0,15(m，2H)；0,4-0,55(m，2H)；0,75-0,9(m，1H)；1,35(d，2H)；1,9-2,15(m，4H)；2,25(d，2H)；2,9(s，2H)；3,0(d，2H)；7,25(t，1H)；7,35(d 1H)；7,5(t，1H)；7,65(d，1H)；12,1-12,2(1H)實施例26MP＝242-243℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl0,4-0,5(m，2H)；0,7-0,8(m，2H)；1,2-1,35(m，1H)；1,85-2,0(m，4H)；2,2-2,3(m，2H)；2,3-2,4(m，2H)；2,7-2,9(m，6H)；3,4-3,5(m，2H)；7,15-7,4(m，4H)；12,1-12,3(1H)
實施例27 MP＝234℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl0,45(m，2H)；0,75(m，2H)；1,35(m，1H)；1,4(dd，3H)；1,85(m，2H)；2,1(m，3H)；2,3(m，1H)；2,75(m，2H)；2,9(m，2H)3,25(m，1H)；3,45-3,8(m，3H)；7,3-7,45(m，2H)；7,6(m，1H)；8,0(dd，1H)；12,1(1H)實施例28MP＝＞250℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl0,4-0,5(m，2H)；0,75-0,85(m，2H)；1,3-1,4(m，1H)；2,1-2,2(m，4H)；2,42,55(m，2H)；2,9-2,95(m，2H)；3,0-3,05(m，2H)；3,2-3,3(m，2H)；3,5-3,6(m，2H)；7,25-7,3(m，2H)；7,9，7,95(m，1H)；12,2(1H)實施例29MP＝227℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl0,4-0,5(m，2H)；0,75-0,85(m，2H)；1,3-1,4(m，1H)；2,0-2,2(m，4H)；2,4-2,6(m，2H)；2,85-2,95(m，2H)；3,0-3,1(m，2H)；3,2-3,3(m，2H)；3,5-3,6(m，2H)；6,9-7,0(m，1H)；7,0-7,1(m，1H)；7,95-8,05(m，1H)；12,1(1H)實施例30MP＝229℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl0,45(m，2H)；0,75(m，2H)；1,35(m，1H)；2,15(m，4H)；2,45(td，2H)；2,9(m，2H)；2,95(m，2H)；3,3(m，2H)；3,55(m，2H)；4,85(s，3H)；4,95(s，3H)；6,65(s，1H)；7,45(s，1H)；12,05(1H)實施例31MP＝189-192℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl0,2-0,3(m，1H)；0,6-0,7(m，1H)；0,7-0,8(m，1H)；0,8-0,9(m，1H)；1,1-1,2(m，1H)；1,55(d，3H)；1,6-1,7(m，1H)；2,1-2,2(m，4H)；2,5-2,7(m，2H)；3,0-3,1(m，2H)；3,3-3,6(m，4H)；7,2-7,25(m，1H)；7,3-7,35(m，1H)；7,45-7,5(m1H)；8,0-8,05(m，1H)；11,85(1F)實施例32
MP＝＞235℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl1,7(d，3H)；2,1-2,2(m，4H)；2,4-2,5(m，2H)；2,6-2,7(m，2H)；2,9-3,1(m，4H)；3,2-3,3(m，2H)；3,4-3,5(m，2H)；5,3-5,4(m，1H)；5,6-5,7(m，1H)；7,2-7,3(m，1H)；7,3-7,35(m，1H)；7,5-7,6(m1H)；7,95-8,0(m，1H)；12,2(1H)實施例33MP＝209℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl2,1(m，4H)；2,25(m，2H)；2,45(m，2H)；2,7(m，2H)；2,9(m，2H)；3,0(m，2H)；3,15(m，2H)；3,4(m，2H)；7,1-7,35(m，7H)；7,5(m，1H)；7,95(m，1H)；11,95(1H)實施例34MP＝228℃R.M.N.CDCl31Hδ(ppm)HCl2,0-2,2(m，4H)；2,4(td，2H)；3,0(m，2H)；3,3(qd，2H)；3,45(m，2H)；3,75(t，2H)；3,85(s，3H)；6,55(qt，1H)；6,7(m，2H)；6,85(dd，1H)；7,35(m，3H)；7,45(d，2H)；7,95(d，1H)；11,95(1H).
實施例35-69按照本領(lǐng)域中公知的步驟，使上述四氫萘酮類中的某些烷基化以便生成表2中所列的下列其它化合物表2
表2(續(xù))
實施例703，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
除步驟3外，合成方法與實施例1中所述相似，其中將6-甲氧基四氫萘酮用于替換1-四氫萘酮。
N.M.R.CDCl31H((ppm)基峰1.9-2.3(m，6H)；2.9-3.1(m，2H)；3.3-3.6(m，4H)；3.85(s，3H)；6.65(s，1H)；6.8-6.9(m，1H)；7.9-8.0(dd，1H)；9.5(bs，2H)).
M.P.＝236-237℃，TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)Rf＝0.25。
IR2724，1657，1595，1446，1258，1223，1086，978，906，839cm-1如上所述，本發(fā)明通式I的化合物用于治療慢性疼痛和諸如癲癇發(fā)作、例如癲癇這樣的其它CNS疾病。已經(jīng)在測定阻斷分離的哺乳動物Na神經(jīng)元通道的能力以及拮抗前列腺素E2(PGE2)產(chǎn)生的標準測定試驗中評價了所述化合物。兩種測定試驗都通常用于表明化合物在治療慢性疼痛和其它CNS疾病中的臨床用途(參見Tonelian等《(麻醉學(xué)》(Anethesiology)24949-951，1991)。
實施例71鈉通道[3-H]樹蛙毒素(BTX)結(jié)合試驗將來自雄性Sprague-Dawley大鼠的大腦皮層在玻璃-特氟隆勻漿器內(nèi)的10個體積的冰冷0.32M蔗糖、5mM K2HPO4(4℃下pH 7.4)中勻化。以1000g將該勻化物離心10分鐘，將沉淀重新懸浮于相同體積的蔗糖中且再進行離心。棄去沉淀并收集來自兩次離心的兩份上清液并以20000g離心10分鐘。將所得沉淀重新懸浮于不含Na的含有50mMHEPES、5.4mM KCl、0.8mM MgSO4、5.5mM葡萄糖和130mM氯化膽堿的試驗緩沖液(25℃下pH 7.4)中。在有或沒有不同濃度的未標記藥物(250μl終體積)存在的情況下通過向含有25μg蝎毒(Leirusquinquestriatus)、0.1％BSA和10nM[3-H]樹蛙毒素(40Ci/mmol，NEN)的試驗緩沖液中添加150-200μg突觸小體蛋白來啟動結(jié)合試驗。在有0.3mM藜蘆定存在的情況下測定非特異性結(jié)合情況。在25℃下將反應(yīng)物培養(yǎng)90分鐘并通過經(jīng)Whatman GF/B濾膜的真空過濾分離由釋放的結(jié)合配體；將該濾膜用2×5ml緩沖液(5mM HEPES、1.8mM CaCl2、0.8mMMgSO4、130mM氯化膽堿、0.1％BSA；25℃下pH 7.4)洗滌并通過液體閃爍光譜測定法估計結(jié)合的配體。
實施例72進入SK-N-SH成神經(jīng)細胞瘤細胞的22Na+流使用人SK-N-SH細胞在96孔培養(yǎng)平板上進行Na+通道活性的特征記述。在藜蘆定刺激下評價測試化合物對通過Na+通道的Na+流的影響。
在37℃和有測試化合物存在的情況下在含有5.4mM KCl、0.8mMMgSO4、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、140mM氯化膽堿的25mM hepes/TrispH 7.5緩沖液中將SK-N-SH細胞預(yù)培養(yǎng)15分鐘。通過在37℃和有測試化合物和藜蘆定存在的情況下在補充了1μM烏本苷、10mM NaCl、130mM氯化膽堿和22Na+的培養(yǎng)緩沖液中培養(yǎng)10分鐘來誘導(dǎo)Na+流入(Jacques，Y.Fosset，M.和Lazdunski，M.，(1978)，“成神經(jīng)細胞瘤細胞中動作電位Na+離子載體的分子特性”(Molecularproperties of the action potential Na+ ionophore inneuroblastoma cells)-《生物學(xué)和化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)253，7383-7392)。
在這種22Na+攝入后，用0.1mM MgCl2洗滌細胞。接下來在添加閃爍液(Microscint 40，Packard)后用微量培養(yǎng)板讀出器(Topcount，Packard)測定放射性。
參比化合物是在10-10M-10-7范圍內(nèi)的7種濃度下測試的河純毒素以便測定IC50值。
實施例73止痛藥對大鼠體內(nèi)PGE2誘發(fā)的慢性痛覺過敏的活性本試驗的目的在于使用Randall和Selitto試驗測定大鼠體內(nèi)測試化合物的止痛作用，其中按照Nakamura-Craig等采用的方案(《疼痛》(Pain)6333-37，1995)通過在4天內(nèi)將PGE2經(jīng)足底內(nèi)注入腿部來誘發(fā)慢性痛覺過敏。
本研究針對120-140g批的Sprague-Dawley大鼠進行，通過足底途徑對它們將100μl體積的100ng PGE2連續(xù)給予4天、每天兩次；它從第5天開始在腿部中產(chǎn)生慢性痛覺過敏，至少持續(xù)一周。在試驗的該天早晨用Randall和Selitto試驗檢查對疼痛反應(yīng)的閾值并選擇閾值為ψ100任意確定單位的動物。在中午，在通過皮下途徑給予測試化合物溶液前后重復(fù)進行測定；在測定疼痛閾值前將這種給藥進行30分鐘。對每批動物來說，與僅接受載體的對照動物相比，根據(jù)治療前和治療后測定的閾值形式來計算止痛活性(％)。
下列表3列出了在上述試驗中測定時本發(fā)明有代表性化合物的Na通道結(jié)合和止痛活性。
表3藥理活性
上述生物數(shù)據(jù)確立了通式I的化合物特別用于治療哺乳動物體內(nèi)的CNS疾病，尤其是神經(jīng)病性疼痛、三叉神經(jīng)神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、坐骨神經(jīng)痛和癲癇發(fā)作。這些化合物尤其充分適合于治療糖尿病性神經(jīng)病，它是伴隨糖尿病的最常見的并發(fā)癥。這些化合物還用于預(yù)防和治療偏頭痛。
可以通過口服和非腸道途徑對需要治療慢性疼痛疾病或癲癇發(fā)作病的人給予本發(fā)明的化合物，例如將它們制成片劑或膠囊給藥或制成皮下或靜脈內(nèi)的注射劑給藥。以有效控制和治療癲癇發(fā)作病或緩解神經(jīng)病性疼痛感覺的量給予這些化合物。這類有效量一般在約0.1-約2000mg/kg哺乳動物體重的范圍。通常的處方劑量在約5mg/kg-約500mg/kg。為緩解神經(jīng)病性疼痛和癲癇發(fā)作，可以將這類劑量對成年人每天給予1-4次。所用的處方劑量取決于所用通式I的特定化合物、所治療患者的特定情況且一般應(yīng)遵值班醫(yī)師或其它專業(yè)醫(yī)師的醫(yī)囑。
可以通過一般方法配制所述的化合物以便用于常規(guī)的口服或非腸道給藥。典型的口服劑型是片劑、膠囊劑、錠劑、酏劑、糖漿劑、混懸劑和例如通過滲透泵的控釋劑型。同樣可以將所述化合物配制成可通過腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、舌下或靜脈內(nèi)給藥的劑型。可以通過使用通常用于制藥領(lǐng)域的常用稀釋劑、賦形劑、載體和粘合劑來配制所述的化合物。例如，可以將化合物與諸如淀粉、纖維素、PVP、甲基纖維素、糖、蠟、滑石這樣的載體、稀釋劑和賦形劑以及諸如硬脂酸鎂、MgO、CaCO3、甲基對羥基苯甲酸酯(羥苯甲酸甲酯)和正丙基對羥基苯甲酸酯(羥苯甲酸丙酯)這樣的穩(wěn)定劑和粘合劑混合。
下列其它實施例說明了由本發(fā)明提供的典型藥物制劑。
實施例74片劑實施例10的化合物25.0mg微晶纖維素 50.0mg改性的食品玉米淀粉 50.0mg硬脂酸鎂1.0mg混合上述組分至均勻并壓制成片劑。以每天1-4次的頻率將這類片劑給予患有慢性疼痛的人。
實施例75靜脈內(nèi)制劑實施例2的化合物 400mg乙酸鹽緩沖液20mlHCl或NaOH的蒸餾水溶液 至pH 6.5無菌等滲鹽水足量至1000ml
將本發(fā)明的化合物溶于乙酸鹽緩沖液并將pH調(diào)節(jié)至6.5。將等滲鹽水加至1000ml體積。將該溶液裝入安裝有滴管的無菌軟塑料容器中。將該溶液通過靜脈注射給予患有糖尿病性神經(jīng)病的患者。
權(quán)利要求
1.一種通式I的三環(huán)化合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是氫或羥基；R2是氫或羥基；或R1和R2共同是氧；A是鍵、CH2、CHCH3、CH2CH2或C(CH3)2；R3和R4相同或不同且是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、NO2、COR6、COOR6或NR6R7，其中R6和R7相同或不同且是氫、C1-C6烷基或芐基；R5是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(O＝C)-C1-6烷基、(O＝C)-C2-6鏈烯基、(O＝C)-C3-6環(huán)烷基，其中所述的烷基、鏈烯基和環(huán)烷基可以被1、2或3個選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、苯基或取代苯基的基團所取代。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是被苯基或C3-C6環(huán)烷基取代或不被它們?nèi)〈腃1-C6烷基。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3是氫、鹵素或C1-C4烷氧基。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，其中R1是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C3-C6環(huán)烷基，它們被1、2或3個選自鹵素、C3-C6環(huán)烷基、苯基或取代苯基的基團所取代或不被它們?nèi)〈?；且R2是氫。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中R4是氫。
6.一種選自下列化合物組成的組的化合物3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-苯乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-7-氨基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-7-氯-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；3，4-二氫-1’-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-烯丙基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；3，4-二氫-1’-(2-甲基丙基)-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙?；?3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)-1’(反式-2-苯基-甲基環(huán)丙基)；3，4-二氫-1’-芐基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；3，4-二氫-1’-(二-對-氟二苯甲基)-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，3，4-三氫-1-羥基-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，2，3，4-四氫-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-1-羥基-螺-[2H-茚-2，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-8，9-二氫螺[6H-苯并環(huán)庚烯-6，4’-哌啶]-5(7H)-酮；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；6-氯-1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-6-氟-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-(1-環(huán)丙基-1-乙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-(3-戊烯)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯基丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘--2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-環(huán)己基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-(2-苯乙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；和6-氯-1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶。3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
7.一種由下列化合物組成的組的化合物1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-7-氨基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-7-氯-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基甲基-1，3，4-三氫-1-羥基-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，2，3，4-四氫-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-1，3-氫-1-氧代螺[2H-茚-2，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-8，9-二氫螺[6H-苯并環(huán)庚烯-6，4’-哌啶]-5(7H)-酮；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；6-氯-1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-6-氟-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-(1-環(huán)丙基-1-乙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；1’-(3-戊烯)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1 H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-肉桂基-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；6-氯-1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；和6-氯-1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶。3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
8.一種由下列化合物組成的組的化合物1’-環(huán)丙基甲基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-肉桂基-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(環(huán)丙基甲基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丁基甲基-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；1’-環(huán)丙基乙基-3，4-二氫-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；3，4-二氫-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]。
9.一種包括權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物和用于與之混合的藥物上可接受的載體、稀釋劑或載體的藥物組合物。
10.一種用于治療患有疼痛和需要治療的哺乳動物的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物的步驟。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述的疼痛是神經(jīng)病性疼痛。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述的疼痛是糖尿病性神經(jīng)病。
13.一種用于治療患有癲癇發(fā)作病的哺乳動物的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8中任意一項的化合物的步驟。
全文摘要
通式(I)的三環(huán)化合物及其鹽特別用于治療神經(jīng)病性疼痛和其它CNS疾病以及其它適應(yīng)征，在所述的通式(I)的三環(huán)化合物中，R
文檔編號A61P25/00GK1635998SQ00808642
公開日2005年7月6日 申請日期2000年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月7日
發(fā)明者A·卡爾維特, H·雅克柏利, J·普奧德, F·J·羅曼, J·哈蒙, A·格魯海爾 申請人:沃尼爾·朗伯公司