專利名稱：含有一種對酸不穩(wěn)定的活性化合物的新型制劑和藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種新型的含有一種對酸不穩(wěn)定的活性化合物的藥物劑型，特別是含有一種酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑的藥物劑型。此外，本發(fā)明還涉及此藥物劑型的生產(chǎn)方法、涉及用于生產(chǎn)該藥物劑型的制劑及該制劑的生產(chǎn)方法。
由于該活性化合物在中性，特別是酸性環(huán)境中具有強(qiáng)烈的分解趨勢，而且形成明顯帶色的分解產(chǎn)物，對于口服制劑也需要保護(hù)該活性化合物免受酸的作用。在對酸極不穩(wěn)定的吡啶-2-基甲亞磺?；?1H-苯并咪唑，還需要處理其存在于片核或藥丸中的堿性鹽形式，如，作為鈉鹽，或與堿性物質(zhì)共存。由于適合做腸衣的物質(zhì)具有游離的羧基，產(chǎn)生一個(gè)問題，即腸衣由于有堿性介質(zhì)而發(fā)生內(nèi)部部分溶解，甚至溶解，游離的羧基促使活性化合物分解。因此，在腸衣和藥片或藥丸內(nèi)核間需要有一個(gè)單獨(dú)的中間層(包底衣)。歐洲專利EP-A-0 244380提出，在含有活性化合物同時(shí)又有堿性化合物或一種堿鹽的藥核心上，在包腸衣之前，至少包一層非酸性的、惰性的藥物可接受的物質(zhì)，該物質(zhì)可溶于水或在水中可迅速分解。該中介層或多層起PH緩沖帶作用，在該層，從外層進(jìn)入的氫離子可與堿性內(nèi)核中的羥基離子作用。為了增加中介層的緩沖能力，該專利指出，將緩沖物質(zhì)與中介層結(jié)合。實(shí)際中，用這種方法獲得比較穩(wěn)定的制劑是可以做到的。然而，為避免發(fā)生甚至輕微分解時(shí)出現(xiàn)的不美觀的退色，需要相對較厚的中間層。而且，為防止微量的水分，在制劑的生產(chǎn)中需要做相當(dāng)多的工作。
歐洲專利EP-A-0519365中，基于在堿性內(nèi)核上包一層水溶性中間層和一層腸衣的原理，提出了用于活性物質(zhì)泮托拉唑的配方，在該配方中，將聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙基甲基纖維素作為堿性內(nèi)核的粘合劑，改進(jìn)了藥物的穩(wěn)定性。
歐洲專利EP-A-0 342 522公開了一種對酸敏感的苯并咪唑的配方，在堿性內(nèi)核和腸衣之間，有一個(gè)中間層，該層僅由稍溶于水的成膜材料組成，如乙基纖維素和聚乙酸乙烯酯，并有一種微溶于水的無機(jī)或有機(jī)材料的微粒，如氧化鎂、氧化硅或蔗糖的脂肪酸酯懸浮于其中。
歐洲專利EP-A-0 277 741描述了一種有核的球形顆粒，包覆有粉末噴霧層，該顆粒含有低取代的羥丙基纖維素和有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蚧衔?。這些顆粒可用腸衣劑包覆。
WO96/01623，WO96/01624和WO96/01625描述了一種酸不穩(wěn)定的H+/K+三磷酸腺苷酶抑制劑的藥物劑型，將活性化合物藥物小丸與片劑賦形劑壓在一起成為藥片。該小丸由含有酸不穩(wěn)定的H+/K+三磷酸腺苷酶抑制劑與堿性化合物或作為一種堿性鹽的核組成。該小丸的內(nèi)核包有一層或多層，至少一層腸衣。一方面，必須有腸衣，以便在壓成片劑時(shí)，小丸的抗酸性不致受到不利影響。其中提到小丸的內(nèi)核的生產(chǎn)可用噴霧干燥的方法進(jìn)行。
WO97/25030描述了前述小丸制成泡騰片的方法。
WO98/52564描述了一種以小球形式的藥物組合物，該藥物有一個(gè)無活性的內(nèi)核，苯并咪唑在核上或核內(nèi)，核周圍有一層防水層，防水層上包有一層腸衣。疏水材料，如鯨蠟醇為防水層的成份。
EP-A-0 514 008描述了一種對酸不穩(wěn)定的苯并咪唑的藥物劑型，基于一種脂肪酸聚甘油酯或脂質(zhì)與活性化合物的固體基質(zhì)。至少在接近基質(zhì)表面的部分，將某種物質(zhì)分散，與水接觸時(shí)產(chǎn)生粘性。提到這種藥劑可停留在消化道較長時(shí)間并增加活性化合物的生物利用度。
如上述現(xiàn)有技術(shù)所示，對酸不穩(wěn)定的活性化合物的口服藥劑的生產(chǎn)需要較復(fù)雜的技術(shù)方法。
已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過使用一種含多個(gè)單獨(dú)的活性化合物單位的藥劑，這個(gè)目的能夠達(dá)到。對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于該單獨(dú)的活性化合物單位中，即在由至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中、或存在于由至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中或存在于至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中。
因此，本發(fā)明的一個(gè)主題是一種適用于對酸不穩(wěn)定的活性化合物的劑型，包括藥物賦形劑和多個(gè)單獨(dú)的活性化合物單位，其中對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中這樣的單獨(dú)的活性化合物單位中。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是一種適用于對酸不穩(wěn)定的活性化合物的劑型，包括藥物賦形劑和多個(gè)單獨(dú)的活性化合物單位，其中對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于由包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中這樣的單獨(dú)的活性化合物單位中。
本發(fā)明還涉及一種適用于對酸不穩(wěn)定的活性化合物的藥劑，包括藥物賦形劑和多個(gè)單獨(dú)的活性化合物單位，其中對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中這樣的單獨(dú)的活性化合物單位中。
其它主題見本專利權(quán)利要求。
在本發(fā)明中，多個(gè)單獨(dú)的活性化合物單位(以下也稱為制劑)意思是多個(gè)單獨(dú)的單位，其中，至少有一種活性化合物粒子存在于一種由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中，或存在于一種由包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中，或存在于一種由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中。優(yōu)選的，活性化合物單位是微球體。
根據(jù)本發(fā)明的活性化合物單位的區(qū)別特征具體在于其具有良好的穩(wěn)定性、可利用粒子的大小控制活性化合物的釋放、良好的流動性、良好的可壓縮性，以及活性化合物的恒定釋放(由均勻的表面決定)。
該單獨(dú)單位粒徑小于或等于2mm時(shí)較好，優(yōu)選的粒徑為50-800μm，特別優(yōu)選的是50-700μm，最佳粒徑是50-600μm。優(yōu)選的是微球體，粒徑為50-500μm的，特別優(yōu)選的微球體粒徑是50-400μm。特別優(yōu)選的是單模(monomodal)微球體，粒徑為50-400μm，特別優(yōu)選的單模微球體粒徑是50-200μm。
本發(fā)明所指的對酸不穩(wěn)定的活性化合物是例如對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
本發(fā)明所指的對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑(H+/K+三磷酸腺苷酶抑制劑)特別表示取代的吡啶-2-基-甲亞磺?；?1H-苯并咪唑，如專利EP-A-0 005 129，EP-A-0 166 287，EP-A0 174 726，EP-A-0 184 322，EP-A-0 261 478和EP-A-0 268 956所公開的。此處優(yōu)選可以提到的有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)，2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)。
另外的對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑，如取代的苯基甲亞磺?；?1H-苯并咪唑，環(huán)庚吡啶-9-基亞磺?；?1H-苯并咪唑或吡啶-2-基甲亞磺?；绶圆⑦溥?，公開在DE-A-35 31 487，EP-A-0 434 999和EP-A-0 234 485中?？膳e出的例子有2-[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基亞磺?；鵠苯并咪唑(INN來明拉唑)和2-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-基亞磺?；?-1H-苯并咪唑(INNnepaprazole)。
該對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑是手性化合物。術(shù)語“對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑”也包括該對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的純對映體及它們以任意比例混合的混合物?？商岬降膬煞N純對映體的例子有5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INNesomeprazole)和(-)-泮托拉唑。
該對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑以本身的形式存在或優(yōu)選以其和堿形成的鹽存在。與堿所成鹽的例子有鈉、鉀、鎂和鈣鹽。如需要，對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的與堿所成鹽也可以水合物形式存在。如，這樣的對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的堿鹽水合物公開在WO91/19710。
特別優(yōu)選的對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑有泮托拉唑鈉1.5水合物(＝泮托拉唑鈉×1.5H2O)，(-)-泮托拉唑鈉1.5水合物，奧美拉唑鎂，奧美拉唑，esomeprazole鎂和esomeprazole。
所述脂肪醇優(yōu)選的是10-30個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和伯醇，優(yōu)選的是10-18個(gè)碳原子的直鏈伯醇，可舉出的脂肪醇有鯨蠟醇、十四醇、月桂醇或十八醇，鯨蠟醇為優(yōu)選，如需要，可用脂肪醇的混合物。
甘油三酯是其三個(gè)羥基被羧酸酯化的甘油，優(yōu)選的羧酸是有8-22個(gè)碳原子的一元羧酸，優(yōu)選的是天然存在的幾種羧酸。在本文中，它們可以是不同的，或優(yōu)選是相同的羧酸?？膳e出的有三硬脂酸酯、三棕櫚酸酯，特別優(yōu)選的是三豆蔻酸酯(這些甘油三酯可購到，名稱為Dynasan 118，116或114)，如需要，可用幾種甘油三酯的混合物。
所述脂肪酸酯是醇和酯肪酸的酯。在本發(fā)明中，優(yōu)選的醇是10-30個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和伯醇，優(yōu)選的是12-18個(gè)碳原子的直鏈伯醇，優(yōu)選的酯肪酸是8-22個(gè)碳原子的一元羧酸，特別優(yōu)選的是12-18個(gè)碳原子。優(yōu)選的是天然存在的幾種羧酸。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的脂肪酸酯的熔點(diǎn)高于30℃?？膳e出的脂肪酸酯實(shí)例有棕櫚酸鯨蠟酯，可購到，如CutinaCP。如需要，可用幾種脂肪酸酯的混合物。
所述固體石蠟優(yōu)選是固體石蠟固狀物(固態(tài)蠟)?？蛇x擇地，也可用地蠟。如需要也可用混合物。
如需要，在單獨(dú)的活性化合物單位中的混合物還可有一種或多種藥物適用的賦形劑?？膳e出的更適用的賦形劑是聚合物、甾體和堿性化合物。
聚合物可以是聚烯吡酮(如，來自BASF的聚烯吡酮17，30和90)，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和聚乙酸乙烯酯。還有纖維素醚[如甲基纖維素，乙基纖維素(Ethocel)和羥丙基甲基纖維素]，纖維素酯[如乙酸纖維素酯鄰苯二甲酸酯(CAP)，乙酸纖維素酯/偏三酸酯(CAT)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP50和HP55)或乙酸羥丙基甲基纖維素酯琥珀酸酯(HPMCAS)]，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL)。優(yōu)選的聚合物是聚烯吡酮或乙基纖維素。如需要，可用聚合物的混合物。加入適當(dāng)?shù)木酆衔?，有可能影響單?dú)的活性化合物單位的藥學(xué)性質(zhì)(如活性化合物的釋放)。加入適當(dāng)?shù)木酆衔铮缫宜崂w維素酯鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP50和HP55)，可達(dá)到單獨(dú)的活性化合物單位對胃液的阻抗(根據(jù)美國藥典的定義是延遲藥物的釋放)。對于生產(chǎn)可控釋活性化合物(根據(jù)美國藥典的定義是延長藥物的釋放)的活性化合物單位，可以加入適當(dāng)?shù)木酆衔?，如乙基纖維素和乙酸纖維素酯。
優(yōu)選的甾醇有植物甾醇或動物甾醇。植物甾醇的例子可以是麥角固醇，豆甾醇，谷甾醇，菜籽甾醇和菜油甾醇，動物甾醇的例子可以是膽甾醇和羊毛甾醇。如需要，也可用甾醇的混合物。
合適的堿性化合物例如包括無機(jī)堿，如碳酸銨和碳酸鈉，胺，如meglumine，二-或三乙基胺和TRIS(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺，如十八烷胺。十八烷胺為優(yōu)選。在單獨(dú)單位的混合物中加入堿性化合物，可獲得特別穩(wěn)定的制劑，避免可能出現(xiàn)的變色。
活性化合物在單獨(dú)活性化合物單位中的比例(重量百分比)1-90％較好。活性化合物比例優(yōu)選是2-70％，特別優(yōu)選為5-40％，最佳是10-20％。脂肪醇在單獨(dú)活性化合物單位中的比例10-70％較好，優(yōu)選是20-70％，特別優(yōu)選為20-60％，最佳是30-60％。甘油三酯在單獨(dú)活性化合物單位中的比例10-70％較好。優(yōu)選是20-70％，特別優(yōu)選為20-60％，最佳是30-60％。脂肪酸酯在單獨(dú)活性化合物單位中的比例10-70％較好。優(yōu)選是20-70％，特別優(yōu)選為20-60％，最佳是30-60％。固體石蠟的比例10-70％較好。優(yōu)選為20-60％，最佳是30-60％。如果存在聚合物，其在單獨(dú)活性化合物單位中的適當(dāng)比例是1-25％，優(yōu)選是1-10％，特別優(yōu)選為5-10％。如果存在甾醇，其在單獨(dú)活性化合物單位中的適當(dāng)比例是1-10％，優(yōu)選是1-5％。如果存在堿性化合物，其在單獨(dú)活性化合物單位中的適當(dāng)比例是0.05-5％，優(yōu)選是0.1-1％。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的單獨(dú)活性化合物單位由2-70％活性化合物、10-60％脂肪醇、10-60％固體石蠟、1-15％聚合物及0.1-2％堿性化合物組成。本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的單獨(dú)活性化合物單位由2-70％活性化合物、10-60％甘油三酯、10-60％固體石蠟、1-15％聚合物及0.1-2％堿性化合物組成。根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選的單獨(dú)活性化合物單位由2-70％活性化合物、10-60％脂肪酸酯、10-60％固體石蠟、1-15％聚合物及0.1-2％堿性化合物組成。
根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的單獨(dú)活性化合物單位由5-40％活性化合物、20-60％脂肪醇、10-60％固體石蠟、1-15％聚合物及0.1-1％堿性化合物組成。根據(jù)本發(fā)明的更特別優(yōu)選的單獨(dú)活性化合物單位由5-40％活性化合物、20-60％甘油三酯、10-60％固體石蠟、1-15％聚合物及0.1-1％堿性化合物組成。根據(jù)本發(fā)明的另外特別優(yōu)選的單獨(dú)活性化合物單位由5-40％活性化合物、20-60％脂肪酸酯、10-60％固體石蠟、1-15％聚合物及0.1-1％堿性化合物組成。
根據(jù)本發(fā)明的活性化合物單位的實(shí)例含5-40％泮托拉唑鈉1.5水合物、10-40％鯨蠟醇、5-60％固體石蠟、1-5％聚合物和0.1-0.2％堿性化合物。根據(jù)本發(fā)明的活性化合物單位的另外實(shí)例含5-40％泮托拉唑鈉1.5水合物、10-40％三棕櫚酸甘油酯、5-60％固體石蠟、1-5％聚合物和0.1-0.2％堿性化合物。根據(jù)本發(fā)明的活性化合物單位的另外實(shí)例含10-20％泮托拉唑鈉1.5水合物、20-40％甘油三酯、40-70％固體石蠟、1-5％甾醇和0.05-0.1％堿性化合物。
該單獨(dú)活性化合物單位可通過例如噴霧干燥或優(yōu)選通過噴霧固化方法制備，特別是可用噴霧造粒方法制備。特別優(yōu)選的制備方法是造粒，尤其是振動造粒。噴霧干燥用一種適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行。噴霧干燥用的適宜的溶劑優(yōu)選的是可溶解脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯和固體石蠟，而不溶解活性化合物的溶劑。適宜的溶劑也可以是溶劑的混合物。
如所用的活性化合物是一種對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑，特別是一種取代的吡啶-2-基甲亞磺?；?1H-苯并咪唑，該適宜的溶劑例如是烴、氯化烴和乙酸乙酯?？芍赋龅臒N特別是直鏈或支鏈的烷烴或環(huán)烷烴。直鏈烴有戊烷、己烷和庚烷。支鏈烷例如有2-甲戊烷和3-甲基戊烷。環(huán)烷例如有環(huán)己烷和環(huán)戊烷。如需要，烴的混合物，如石油醚也可以用?？芍赋龅穆然療N有氯仿，或優(yōu)選的有二氯甲烷。
噴霧干燥時(shí)，將脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯和固體石蠟，如需要，以及其它藥物成份溶于適宜的溶劑中，將活性化合物懸浮于其中。如需要，也可先懸浮活性化合物，然后再溶解脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯和固體石蠟。此種情況下所用的活性化合物粒徑小于40μm為好，所得懸浮物在噴霧干燥器中噴霧。
噴霧干燥用已知方法進(jìn)行。該技術(shù)的詳細(xì)介紹見K.Masters，Spray Drying Handbook，5th Ed.1991，和J.Broadhead，S.K.Edmond Ronan，C.T.Rhodes，The Spray Drying ofPharmaceuticals，Drug Dev.Ind.Pharm.18，1169(1992)。噴霧干燥的原理是將一種待干燥的產(chǎn)品的溶液或懸浮液分裂成細(xì)小的小滴，并用熱的氣流將其干燥。用氣旋和/或一種過濾裝置從氣流中去除蒸發(fā)溶劑后剩余的固體成份。
適宜的干燥用氣體是空氣，優(yōu)選是氮?dú)?。氣體進(jìn)入的溫度根據(jù)溶劑的情況而定。
本發(fā)明還涉及一種制劑，該制劑包括有一種對酸不穩(wěn)定的活性化合物，至少一種脂肪醇或至少一種甘油三酯或至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟，通過將該對酸不穩(wěn)定的活性化合物在脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯及固體石蠟在一種適宜溶劑中的溶液中的懸浮液進(jìn)行噴霧干燥而得。
所述單獨(dú)的活性化合物單位的制備優(yōu)選用噴霧固化方法或造粒方法進(jìn)行，特別優(yōu)選的方法是振動造粒。
噴霧固化或造粒時(shí)，脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯被方便地液化，與固體石蠟(如需要，還包括賦形劑)共同形成一種澄明的熔化物，將所述活性化合物溶于或分散于這種溶液中。將所獲得的溶液或分散體在適宜的裝置中進(jìn)行噴霧，或優(yōu)選地，進(jìn)行造粒。優(yōu)選用活性化合物在賦形劑的熔化物中的分散體。
噴霧固化用已知方法進(jìn)行。此技術(shù)的詳細(xì)說明見P.B.Deasy，Microencapsulation及Related Drug Process(1984)。所述單獨(dú)的活性化合物單位特別優(yōu)選用液相固化方法制備，用振動噴嘴產(chǎn)生液滴，在一種適宜的介質(zhì)(優(yōu)選氣體或液體)中干燥或冷卻該液滴，使其穩(wěn)定，并固化穩(wěn)定后形成的液滴。該適宜的介質(zhì)例如可以是冷卻氣體，如空氣或氮?dú)?。該方法已被公開，如在專利DE 27 25 924中。流經(jīng)噴嘴的液相，特別優(yōu)選地，保持恒溫。固化優(yōu)選采用在適當(dāng)介質(zhì)中驟然冷卻的方法。造粒時(shí)，優(yōu)選方法是流經(jīng)噴嘴的液相、振動噴嘴和造粒形成的液滴在其球形穩(wěn)定化之前保持恒溫，溫度為高于液相熔化溫度1℃至10℃，液滴穩(wěn)定后，用一種氣態(tài)或液態(tài)冷卻介質(zhì)驟然冷卻液滴，使其固化，操作溫度為至少低于液相熔化溫度30℃。適于進(jìn)行這種工藝的方法和裝置已有報(bào)道，如EP0 467 221 B1。振動噴嘴造粒所用的適宜裝置已有市售，如Brace GmbH，Alzenau，Germany制造的。利用振動噴嘴進(jìn)行造粒，可獲得粒徑為50μm-2mm的窄粒徑范圍的單模(monomodal)微球體單獨(dú)活性化合物單位，由于這樣形成的微球單模粒徑差別小且均勻，表面光滑均一，活性化合物的限制釋放也均勻，當(dāng)口服藥物(由小粒子決定的)經(jīng)過胃時(shí)，可預(yù)期和溶液的情況相同。用本發(fā)明的方法制備的藥物中的單獨(dú)的活性化合物單位不同于用擠壓方法制備的含活性化合物的藥丸。
另外，因此本發(fā)明涉及包含對酸不穩(wěn)定的活性化合物和藥物可接受的賦形劑的微球體。所述微球體優(yōu)選為單模微球體，粒徑50-800μm，優(yōu)選的是50-500μm，特別優(yōu)選的微球體，粒徑是50-400μm，最優(yōu)選的單模微球體粒徑是50-200μm。優(yōu)選的微球體含有對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
本發(fā)明還涉及包括有對酸不穩(wěn)定的活性化合物和至少一種作為藥物可接受的賦形劑的脂肪醇的微球體。除了脂肪醇，所述微球體還可含有一種或多種其它藥物適用的賦形劑。所述的其它藥物適用的賦形劑實(shí)例是聚合物、甾醇和堿性化合物，術(shù)語聚合物、甾醇和堿性化合物的定義如上所述。此種情況下，活性化合物在單獨(dú)活性化合物單位中的比例(重量百分比)較好的是1-90％，活性化合物優(yōu)選比例是2-70％，特別優(yōu)選5-40％，最佳是10-20％。脂肪醇在單獨(dú)活性化合物單位中的比例優(yōu)選為10-90％，更優(yōu)選30-85％，特別優(yōu)選60-80％。如果存在聚合物，其在單獨(dú)活性化合物單位中的適當(dāng)?shù)谋壤?-25％，優(yōu)選1-10％，特別優(yōu)選5-10％。如果存在甾醇，其適當(dāng)?shù)谋壤?-10％，優(yōu)選1-5％。如果存在堿性化合物，其適當(dāng)?shù)谋壤齼?yōu)選是0.05-5％，更優(yōu)選是0.1-1％。
特別優(yōu)選的微球體是用一種對酸不穩(wěn)定的活性化合物在至少一種脂肪醇中的溶液或分散體的液滴用振動噴嘴生產(chǎn)的，并且將在適宜的介質(zhì)中使形成的液滴穩(wěn)定后再進(jìn)行固化。優(yōu)選的，該溶液或分散體流經(jīng)噴嘴時(shí)保持恒溫。
本發(fā)明還涉及微球體，其獲得方法是將對酸不穩(wěn)定的活性化合物在至少一種脂肪醇、甘油三酯或脂肪酸酯與至少一種固體石蠟中的溶液或分散體用振動噴嘴生產(chǎn)液滴，并且將在適宜的介質(zhì)中經(jīng)冷卻使形成的液滴穩(wěn)定后使液滴固化。優(yōu)選的，該溶液或分散體流經(jīng)噴嘴時(shí)保持恒溫。
噴霧干燥或噴霧固化、造粒或振動造粒時(shí)所用的活性化合物的粒徑較好的應(yīng)小于或等于100μm，特別是小于40μm。優(yōu)選的粒徑范圍是1-20μm，特別優(yōu)選的范圍是3-15μm。達(dá)到這樣的粒徑可用適當(dāng)?shù)哪パ心セ钚曰衔铩?br> 本發(fā)明所述的單獨(dú)的活性化合物單位(制劑)可用作生產(chǎn)本發(fā)明藥劑的基礎(chǔ)，本發(fā)明所指的用所述制劑加工的藥物劑型可以是例如懸浮液、凝膠體、片劑、包衣片、多組份片劑、泡騰片、速分解片、袋裝粉劑、糖衣片、膠囊或栓劑。優(yōu)選的劑型是口服藥劑，特別優(yōu)選的是速分解片和泡騰片。對于所需劑型適宜的賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員專業(yè)上所熟悉的。對于人用藥物，令人驚奇地可以分布于腸衣中。
本發(fā)明的藥劑中含有治療各種疾病常規(guī)劑量的對酸不穩(wěn)定的活性化合物。根據(jù)本發(fā)明制備的該對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑可被用于治療和預(yù)防所有被認(rèn)為用吡啶-2-基甲亞磺?；?1H-苯并咪唑可以治療和預(yù)防的疾病。尤其是，本發(fā)明的這樣的藥劑可用于治療胃病。本發(fā)明的這樣的藥劑含有1-500mg，優(yōu)選5-60mg對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑?？杀慌e出的劑型有片劑或膠囊，含10、20、40或50mg泮托拉唑。每日服用劑量(如40mg活性化合物)可以是根據(jù)本發(fā)明的單劑量形式或多劑量形式(如每日2次20mg活性化合物)。
本發(fā)明的藥劑可與其它藥物組合，或用在不同的組方中，或用在固定的組方中。關(guān)于本發(fā)明含對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑作為活性化合物的藥劑，值得一提的是可與抗菌劑及非甾體抗炎藥(非甾體抗炎藥)組合。如與抗菌劑的組合物，用于微生物Helicobacter pylori(H.pylori)的控制，是特別應(yīng)該指出的。
適當(dāng)?shù)目咕鷦┗钚曰衔?具有抗Helicobacter pylori活性)的實(shí)例在EP-A-0 282 131中有描述。值得指出的適于控制微生物Helicobacter pylori的抗菌劑的實(shí)例有鉍鹽，[如堿式檸檬酸鉍、堿式水楊酸鉍，檸檬酸銨鉍(III)鉀二氫氧化物、硝酸鉍氧化物、二鉍三(四氧鋁鹽)]，但特別應(yīng)指出的是β-內(nèi)酰胺抗生素如青霉素類(如芐基青霉素、苯氧甲基青霉素、苯氧丙基青霉素、疊氮青霉素、二氯苯甲異噁唑青霉素、氟氯青霉素、苯甲異噁唑青霉素、阿莫西林、氨芐青霉素甲戊酯、氨芐西林、美洛西林，氧哌嗪青霉素或阿洛西林)，頭孢菌素(如頭孢羥氨芐、頭孢氯、頭孢氨芐、頭孢克肟，頭孢氨呋肟、頭孢他美，頭孢羥氨芐，頭孢布烯，頭孢泊肟，頭孢雙硫唑甲氧、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢氨噻、頭孢噻甲羧肟、頭孢羥唑、頭孢吡肟、頭孢甲氧霉素、頭孢雙噻唑、頭孢磺吡芐、頭孢三嗪噻肟、頭孢噻乙胺唑或頭孢甲肟)，或其它β-內(nèi)酰胺抗生素(如氨曲南，氯碳頭孢或美羅培南)；酶抑制劑，如舒巴坦；四環(huán)素類，如四環(huán)素、土霉素、米諾四環(huán)素或強(qiáng)力霉素；氨基糖甙類，如托普霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素、氨丁卡霉素、乙基西梭霉素、巴龍霉素或奇霉素；amphenicol類，如氯霉素或甲砜氯霉素；潔霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如氯潔霉素、潔霉素、紅霉素、克拉霉素、螺旋霉素、羅紅霉素或阿奇霉素；多肽類抗生素，如粘菌素、polymixinB，替考拉寧或萬古霉素；促旋酶抑制劑，如氟哌酸、西諾沙星，卷須霉素、吡哌酸、依諾沙星，萘啶酸、培氟沙星，氟羅沙星或吡啶羧酶；硝基咪唑類，如甲硝噠唑或其它抗生素，如磷霉素或梭鏈孢酸。尤其值得一提的是用對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑與多種具抗菌活性化合物的組合物給藥，組合物如鉍鹽和/或四環(huán)素類與甲硝噠唑的組合物，或阿莫西林或克拉霉素與甲硝噠唑的組合物，及阿莫西林與克拉霉素的組合物。
本發(fā)明的藥物劑型和制劑的生產(chǎn)如下實(shí)施例所述。下列實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明，但不對其有所限制。
實(shí)施例制劑的生產(chǎn)實(shí)施例1-15所得的制劑粒徑大小范圍是50-700μm。通過改變生產(chǎn)條件可以得到較大的粒子。藥物劑型的制備
權(quán)利要求
1.一種適合于對酸不穩(wěn)定的活性化合物的藥物劑型，包括藥物賦形劑和多個(gè)單獨(dú)的活性化合物單位，其中對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于單獨(dú)的活性化合物單位中，即存在于包括了至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中。
2.一種適合于對酸不穩(wěn)定的活性化合物的藥物劑型，包括藥物賦形劑和多個(gè)單獨(dú)的活性化合物單位，其中對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于單獨(dú)的活性化合物單位中，即存在于由包括至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中，或由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物劑型，其中所述單獨(dú)的活性化合物單位是微球體。
4.權(quán)利要求1-3所述的藥物劑型，其中所述活性化合物是對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
5.權(quán)利要求4所述的藥物劑型，其中所述對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑是泮托拉唑。
6.權(quán)利要求1或2所述的藥物劑型，其中，在混合物中還包括的一種或多種選自聚合物、甾醇和堿性化合物的賦形劑存在于單獨(dú)的活性化合物單位中。
7.權(quán)利要求6所述的藥物劑型，其中所述聚合物選自聚烯吡酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、纖維素醚、纖維素酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物，或是這些聚合物的混合物。
8.權(quán)利要求6所述的藥物劑型，其中所述甾醇選自麥角固醇、豆甾醇、谷甾醇、菜籽甾醇、菜油甾醇、膽甾醇和羊毛甾醇或是這些甾醇的混合物。
9.權(quán)利要求6所述的藥物劑型，其中所述堿性化合物是無機(jī)堿鹽，如碳酸銨及碳酸鈉，胺，如meglumine，二-或三乙基胺和TRIS(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺，如十八烷胺。
10.權(quán)利要求1或2所述的藥物劑型，包括有懸浮液、凝膠體、片劑、包衣片、多組分片劑、泡騰片、速分解片、袋裝粉劑、糖衣片、膠囊或栓劑。
11.一種包括有對酸不穩(wěn)定的活性化合物的活性化合物單位，其中活性化合物單位中的對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于由包括至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中。
12.一種包括有對酸不穩(wěn)定的活性化合物的活性化合物單位，其中活性化合物單位中的對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于由包括至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中，或者存在于由包括至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中。
13.權(quán)利要求11或12所述的活性化合物單位，其中一種或多種選自聚合物、甾醇和堿性化合物的另一些賦形劑存在于所述基質(zhì)中。
14.權(quán)利要求11-13之一所述的活性化合物單位，其中所述活性化合物是一種對酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
15.權(quán)利要求11-14之一所述的活性化合物單位，其由粒徑范圍是50-800μm的微球體組成。
16.一種生產(chǎn)含對酸不穩(wěn)定的活性化合物的微球體形式的活性化合物單位的方法，其中對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于微球體基質(zhì)中，所述基質(zhì)包括至少一種脂肪醇，所述方法包括利用振動噴嘴生產(chǎn)一種對酸不穩(wěn)定的活性化合物在至少一種脂肪醇中的溶液或分散物的液滴，并在適當(dāng)介質(zhì)中將形成的液滴固化。
17.一種按權(quán)利要求16方法所獲得的微球體。
18.一種生產(chǎn)含對酸不穩(wěn)定的活性化合物的微球體形式的活性化合物單位的方法，其中對酸不穩(wěn)定的活性化合物存在于微球體中，存在于由包括至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中，存在于由包括至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中，或存在于由包括至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物制備的基質(zhì)中，該方法包括以下步驟(a)制備一種對酸不穩(wěn)定的活性化合物在脂肪醇和固體石蠟中、在甘油三酯和固體石蠟中或在脂肪酸酯和固體石蠟中的溶液或分散體；(b)將從(a)得到的液相制粒；和(c)在一種適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中將形成的液滴固化。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述制粒是利用振動噴嘴進(jìn)行的，液相流經(jīng)噴嘴時(shí)保持恒溫，經(jīng)過穩(wěn)定化處理后的液滴在一種適宜的冷卻介質(zhì)中通過驟然冷卻使其固化。
20.權(quán)利要求18或19所述方法得到的微球體。
全文摘要
描述了一種對酸不穩(wěn)定的活性化合物的新型藥物劑型和制劑。該新型藥物劑型含單獨(dú)的活性化合物單位,活性化合物存在于活性化合物單位中,即存在于由包括至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟混合物制備的基質(zhì)中、一種由甘油三酯和至少一種固體石蠟混合物制備的基質(zhì)中或至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟混合物制備的基質(zhì)中。特別是,活性化合物單位是通過造粒制備的微球體。
文檔編號A61K9/28GK1361683SQ00808668
公開日2002年7月31日 申請日期2000年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月7日
發(fā)明者R·迪特里希, R·林德 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司