專利名稱：：用于使氧化不穩(wěn)定的組合物穩(wěn)定的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：用于眼的局部治療劑一般以液體或凝膠形式制備，且在施用前必須保持無菌。因此，眼治療劑或者是無菌包裝的一一這種包裝很繁瑣且價格昂貴；或者經(jīng)加熱滅菌。遺憾的是，很多治療劑不是氧化穩(wěn)定的，尤其是在較高的溫度時。圖2，CAS#87912-00-3,聚合內(nèi)酰胺例如聚乙烯吡咯烷酮，聚氨基羧酸例如二亞乙基三胺五乙酸以及三亞乙基三胺五乙酸，聚合胺例如聚丙烯胺、冠醚例如18-冠-6、21-冠-7和24-冠-8,纖維素及其衍生物，以及N,N,N，,N，,N",N"-六(2-p比啶基)-l,3,5-三(氨甲基)苯，和特定的大環(huán)類配體例如冠醚，具結(jié)酉己體和索烴類酉己體(catenand)(見DavidA.LeighetalAngew.ChemInt.Ed.,2001,40,No.8,pgs.1538-1542andJean-ClaudeChambronetal.Pure&Appl.Chem.,1990,Vol.62,No.6，pgs.1027-1034)。優(yōu)選的穩(wěn)定劑是聚氨基羧酸，諸如二亞乙基三胺五乙酸和三亞乙基三胺五乙酸。尤其優(yōu)選的穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸("DTPA"),或DTPA的鹽，諸如CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。術(shù)語"有效量，，指抑制藥物成分的氧化降解所需的穩(wěn)定劑的量。在大多數(shù)情況下，存在于眼用組合物中的金屬與螯合劑的摩爾比例優(yōu)選地為1:1,更優(yōu)選地為約1摩爾金屬對大于約1摩爾螯合劑組合物，最優(yōu)選地為約1摩爾金屬對大于或等于約2摩爾螯合劑組合物。就濃度限度而言，所述穩(wěn)定劑優(yōu)選地具有在眼用組合物中的濃度為從約2.5微摩/升至約5000微摩/升，更優(yōu)選地為從約20微摩/升至約1000微摩/升，更優(yōu)選地為從約100微摩/升至約1000微摩/升，最優(yōu)選地為從約100微摩/升至約500微摩/升。除了所述氧化不穩(wěn)定藥物成分和穩(wěn)定劑外，所述眼用組合物包含適當(dāng)?shù)难塾幂d體。適當(dāng)?shù)妮d體包括抗氧化劑(自由基清除劑)、潤滑劑、抗菌劑、增溶劑、表面活性劑、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、螯合劑、防腐劑、濕潤劑、增稠劑、水、鹽溶液、液態(tài)石蠟、石蠟?zāi)z、水溶性溶劑例如(:15-20醇類、d5-20酰胺、兩性離子取代的d5-20醇類、植物油或液態(tài)石蠟(含有0.5wt.y。-5wt.o/()羥乙基纖維素)、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和其它眼用的無毒水溶性聚合物例如纖維素衍生物(例如曱基纖維素)、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、鞋甲基纖維素、鞋乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、殼聚糖和小核菌葡萄聚糖、丙烯酸酯或異丁烯酸酯，例如聚合(丙烯酸)的鹽或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺、天然產(chǎn)物例如明膠、藻朊酸鹽、果膠、西黃蓍膠、卡拉雅膠、黃單胞菌膠、角叉膠、瓊脂和阿拉伯膠、淀粉衍生物例如淀粉醋酸鹽和羥丙基淀4分，及其它合成產(chǎn)物，例如聚羥體(poloxamers)例如泊洛沙姆F127、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基曱基醚、聚氧化乙烯，優(yōu)選的交聯(lián)的聚合(丙烯酸)例如中性聚羧乙烯，或者這些聚合物的混合物。優(yōu)選的載體為水、纖維素衍生物例如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、中性聚羧乙烯，或者它們的混合物。所述載體的濃度是例如其活性成分組合物等等的0.1~100,000倍。當(dāng)所述眼用組合物是滴眼劑時，優(yōu)選的載體包括水、pH緩沖鹽溶液、它們的混合物等等。所述優(yōu)選載體是含有鹽的水鹽溶液，其含有的鹽包括但不限于氯化鈉、硼砂、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氬鈉、或同樣的相應(yīng)的鉀鹽。這些成分通常結(jié)合形成包括酸及其共軛堿的緩沖溶液，這樣加入酸或者堿僅使得pH值產(chǎn)生相對小的變化。所述緩沖溶液又可包括2-(N-嗎啉代)乙磺酸(MES)、氬氧化鈉、2,2-二(羥曱基)-2,2，,2"-次氮基三乙醇、n-三(羥甲基)甲基-2-氨基乙磺酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸、醋酸鈉、乙二胺四乙酸等等和它們的混合物。最優(yōu)選地，所述載體是硼酸鹽緩沖鹽水溶液或磷酸鹽緩沖鹽水溶液。本發(fā)明進(jìn)一步包括含有氧化不穩(wěn)定藥物成分和有效量的穩(wěn)定劑的眼用組合物。氧化不穩(wěn)定的藥物成分、有效量和穩(wěn)定劑這些術(shù)語全部具有其上文所述的含義和優(yōu)選的范圍。如本文所述的"氧化不穩(wěn)定賦形劑"指在氧和特定的過渡金屬存在時能降解的眼用組合物的成分。不穩(wěn)定賦形劑的實(shí)例包括但不限于收斂劑、濕潤劑、潤滑劑、高滲透性試劑、油狀的試劑、張力劑、擬粘膜劑等等。特別地，不穩(wěn)定賦形劑的實(shí)例包括但不限于纖維素衍生物、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、透明質(zhì)酸、甲基纖維素、右旋糖酐、明膠、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇(propyleneglyxol)、聚乙烯醇、聚維酮羊毛脂、液狀石蠟、石蠟、凡士林、白軟膏、白凡士林、白蠟、黃蠟。術(shù)語"穩(wěn)定劑"和"有效量，，具有其上文所述的含義和優(yōu)選的范圍。本發(fā)明還進(jìn)一步包括含有氧化不穩(wěn)定賦形劑和有效量的穩(wěn)定劑的眼用組合物。術(shù)語"氧化不穩(wěn)定賦形劑"、"穩(wěn)定劑"和"有效量"具有其上文所述的含義和優(yōu)選的范圍。本發(fā)明還進(jìn)一步包括用于含有氧化不穩(wěn)定賦形劑的眼用組合物的容器，其中所述容器包含有效量的穩(wěn)定劑(用可聚合基團(tuán)功能化)和至少一種類型的可聚合單體的聚合產(chǎn)物。術(shù)語氧化不穩(wěn)定賦形劑、有效量、穩(wěn)定劑、可聚合基團(tuán)和可聚合單體全部具有其上文所述的含義和優(yōu)選的范圍。[21本發(fā)明的組合物和方法具有很多優(yōu)點(diǎn)。首先，已知酮替芬是一種氧化不穩(wěn)定藥物成分。含有富馬酸酮替芬的組合物是已知的。這些組合物含有EDTA且這些組合物的pH值為約5.5。這些EDTA溶液使所述富馬酸酮替芬對抗氧化降解而穩(wěn)定，這些溶液的pH值低于眼部知覺的閾值，一些^:用該溶液的患者將可能由于該溶液的低pH值而感覺不適。見Tang,I.,Wong,D.M.,Yee,D.J.andHams,M.G.1996ThepHofmulti-purposesoftcontactlenssolutions.Optom.Vis.Sci.73:746-749.Adler,F.H.1959PhysiologyoftheEye.第三片反.p.40.Brawner,L.W.andJessop,D.G.1962.Areviewofcontactlenssolutions.Contacto6:49-51。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的穩(wěn)定劑將在更高的pH值下減少富馬酸酮替芬(其溶液含有EDTA)的降解。本發(fā)明的眼用組合物的pH值優(yōu)選地在約6.6與約7.2之間，更優(yōu)選i也在約6.8和約7.0之間。[22第二，已經(jīng)表明含有DTPA的富馬酸酮替芬溶液的儲存期要長于含有EDTA或PAA的富馬酸酮替芬溶液的儲存期。第三，已知加熱能提高很多藥物成分的降解速率。已經(jīng)表明本發(fā)明的穩(wěn)定劑可用于減少與較高溫度相關(guān)的降解，例如滅菌溫度。[23為說明本發(fā)明，包括下列實(shí)施例。這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。它們僅意味提出實(shí)施本發(fā)明的方法。在隱形眼鏡和其它專業(yè)的那些知識中能夠查找到實(shí)施本發(fā)明的其它方法。然而，那些方法被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。具體實(shí)施例方式下文使用下列縮寫PAA[24具有200,000平均分子量的聚丙烯酸納鹽EDTA[251乙二胺四乙酸溶液A[26含有以重量計(jì)的下列成分的去離子水NaCl(0.83%)、硼酸(0.91%)、十水合四硼酸鈉(0.1%)。確定成分適用性的初試27已知過量的特定的過渡金屬及其鹽將降解富馬酸酮替芬。市售的成分中所含有的金屬和鹽的量是不同的，因此按下述方法來評價溶液A的試驗(yàn)批次。在室溫下將200g溶液A混合，加入富馬酸酮替芬(5mg土2mg)且混合均勻。向六個玻璃瓶中加入3mL的該溶液。用聚四氟乙烯("PTFE")瓶塞塞緊瓶，三個瓶在124。C下加熱十八分鐘。用HPLC分析每個處理過的瓶中的樣品(1.0-1.5mL)并與未處理的對照品進(jìn)4亍比較。如果在處理的瓶中酮替芬的量減少了小于或等于百分之五(^5%),則確定所述成分適合于進(jìn)一步的研究，并用這些成分制備更多批次的溶液A。實(shí)施例1含有PAA、EDTA的富馬酸酮替芬的制備[28將PAA(2000ng/mL)加入到溶液A中,將50ng/mL的富馬酸酮替芬(大約36pg/mL的酮替芬)溶解到所述系統(tǒng)中。將EDTA(100^g/mL)加入到另一個批次的溶液A中，將50|Lig/mL的富馬酸酮^齊芬溶解到所述系統(tǒng)中。將負(fù)一和負(fù)十二(-1.0和-12)屈光度的etafilconA隱形眼鏡加入到含有3mL每種上述溶液的瓶中。所述瓶用PTFE涂漬的橡皮塞封住，在124。C下滅菌18分鐘，在室溫下保存一年。在全年中收集樣品并通過HPLC進(jìn)行分析以確定酮替芬的存在。所述結(jié)果見圖l和圖2。這些結(jié)果表明PAA和EDTA存在時隨著時間的經(jīng)過酮替芬存在實(shí)質(zhì)性的降解。實(shí)施例2含有PAA、DTPA的富馬酸酮替芬的制備[29向溶液A的單獨(dú)的批次中加入Ca2DTPA(100pg/mL和300pg/mL,分別213和640微摩/L)和2000|ug/mL(0.2%，大約18.51mmole/L異丁烯酸含量)的PAA,以及將大約25pg/mL的富馬酸酮替芬(大約18pg/mL的酮替芬)溶解到每個所述系統(tǒng)中。將3mL每種溶液的樣品加入到含有隱形眼鏡的單獨(dú)的瓶中。每組瓶用PTFE瓶塞密封，在124。C下滅菌18分鐘，在80。C下保存兩周。在不同時間間隔收集樣品并用HPLC分析酮替芬的存在。所述結(jié)果見圖3。這些結(jié)果表明PAA存在時隨著時間的經(jīng)過酮替芬實(shí)質(zhì)性地降解，但DTPA的鉤鹽存在時不存在酮替芬的實(shí)質(zhì)性降解。實(shí)施例3含有氧化催化劑的富馬酸酮替芬溶液[30將富馬酸酮替芬(50pg/mL,大約36(ig/mL的酮替芬)溶解在含有大約500(ig/mL的DTPA(大約1272微摩/L的DTPA)或EDTA的納鹽(Na2C10H14O8N2'2H20,1344微摩/L的EDTA)的溶液A中。將大約50pg/mL的表1中所列的鹽溶解到每種所述的溶液中，將約3mL的每種所述溶液加入到幾個瓶中。所述瓶用PTFE涂漬的橡膠塞封住并實(shí)施零個、一個、兩個或三個滅菌周期，如表1中所示。一個滅菌周期為在124。C下加熱十八分鐘。按表2中所示的時間間隔用HPLC測定樣品中酮替芬的濃度。該數(shù)據(jù)表明在存在氧化催化劑的情況下，與EDTA相比，DTPA降低了氧化降解的量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1.一種使含有氧化不穩(wěn)定藥物成分的眼用組合物穩(wěn)定的方法，其中所述方法包括將有效量的穩(wěn)定劑加入到所述眼用組合物中。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自由以下所組成的組二氧化硅；曱殼素衍生物，諸如殼聚糖、纖維素及其衍生物；和N,N,N，,N，,N",N"-六(2-吡啶基)-l,3,5-三(氨曱基)苯；二亞乙基三胺五乙酸；以及二亞乙基三胺五乙酸的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸的鹽所組成的組。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約2.5微摩/升至約5000微摩/升。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約20微摩/升至約1000微摩/升。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約600微摩/升。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸或其鹽，所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約1000微摩/升。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由以下所組成的組阿卩戈其斤汀、安〗也唑啉、阿司n米唾、阿^W也定、氮卓斯汀、布克力嗪、布比卡因、西替利嗪、氯馬斯汀、賽克力嗪、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后馬托品、羥。秦、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、洛美沙星、美克洛。秦、曱哌卡因、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、米安色林、諾阿斯米唑、去曱依巴斯汀、氧氟沙星、羥甲唑啉、非尼拉敏、毒扁豆堿、哌香豆司特、異丙。秦、東萊菪堿、特非那定、四水合妥拉唑林、硫乙拉。秦、p塞嗎洛爾、阿利馬口秦、曲普利啶、其藥學(xué)上可接受的鹽及混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由以下所組成的組阿伐斯汀、安他唑淋、阿司。米唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯馬斯汀、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后馬托品、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、美克洛嗪、美查他。秦、甲地嗪、美沙吡林、諾阿斯米唑、去曱依巴斯汀、羥甲唑啉、毒扁豆堿、哌香豆司特、異丙。秦、東t菪堿、特非那定、四水合妥拉唑林、非米洛、阿利馬。秦、曲普利啶及其藥學(xué)上可接受的鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由以下所組成的組非尼拉敏、酮替芬、富馬酸酮替芬、富馬酸去甲酮替芬奧洛他定及其混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由酮替芬、其藥學(xué)上可接受的鹽及它們的混合物所組成的組。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由以下所組成的組維生素A、D、E;葉黃素；玉米黃素；碌u辛酸；黃酮類；適合眼用的脂肪酸，諸如co3和co6脂肪酸；以及它們的組合。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸或其鹽，所述所述穩(wěn)定劑的所述有效量是約100微摩/升至約1000微摩/升，以及所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由酮替芬、其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物所1且成的纟且。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸釣鹽，所述穩(wěn)定劑的所述有效量是約100微摩/升至約1000微摩/升，以及所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由酮替芬、酮替芬的藥學(xué)上可接受的鹽及它們的混合物所組成的組。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述眼用組合物的pH值為約6.6至約7.2。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述眼用組合物的pH值為約6.8至約7.2。18.—種眼用組合物，其含有氧化不穩(wěn)定藥物成分和有效量的穩(wěn)定劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自由以下組成的組二氧化硅；曱殼素衍生物，諸如殼聚糖、纖維素及其衍生物；和N,N,N，,N，,N",N"-六(2-吡啶基)-l,3,5-三(氨曱基)苯；二亞乙基三胺五乙酸以及二亞乙基三胺五乙酸的鹽；以及酸。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸的鹽所組成的組。21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約2.5微摩/升至約5000微摩/升。22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約1000微摩/升。23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約600微摩/升。24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸。25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸或其鹽，以及所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約1000微摩/升。26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由以下所組成的組阿伐斯汀、安他哇啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、布克力嗪、布比卡因、西替利嗪、氯馬斯汀、賽克力嗪、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后馬托品、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、洛美沙星、美克洛嗪、曱哌卡因、美喹他。秦、曱地。秦、美沙吡林、米安色林、諾阿斯米唑、去甲依巴斯汀、氧氟沙星、羥甲唑啉、非尼拉敏、毒扁豆堿、哌香豆司特、異丙嗪、東莨菪堿、特非那定、四水合妥拉唑林、硫乙拉溱、噻嗎洛爾、阿利馬嗪、曲普利啶、其藥學(xué)上可接受的鹽及混合物。27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由以下所組成的組阿伐斯汀、安他J坐啉、阿司咪唑、阿4W也定、氮卓斯汀、氯馬斯汀、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后馬托品、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利。秦、美克洛嗪、美喹他。秦、曱地溱、美沙吡林、諾阿斯米唑、去甲依巴斯汀、羥曱唑啉、毒扁豆堿、哌香豆司特、異丙嗪、東t菪堿、特非那定、四水合妥拉唑林、非米洛、阿利馬溱、曲普利啶及其藥學(xué)上可接受的鹽。28.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由以下所組成的組非尼拉敏、酮替芬、富馬酸酮替芬、富馬酸去甲酮替芬、奧洛他定及其混合物。29.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由酮替芬、其藥學(xué)上可接受的鹽及它們的混合物所組成的組。30.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由以下所組成的組維生素A、D、E;葉黃素；玉米黃素；辟u辛酸；黃酮類；適合眼用的脂肪酸，諸如①3和co6脂肪酸；以及其組合。31.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸或其鹽，所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約200微摩/升至約1000微摩/升，以及所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由酮替芬、其藥學(xué)上可4妻受的鹽和它們的混合物所組成的組。32.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸鈣鹽，所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約1000微摩/升，以及所述氧化不穩(wěn)定藥物成分選自由酮替芬、酮替芬的藥學(xué)上可接受的鹽及它們的混合物所組成的組。33.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述pH值為約6.6至約7.2。34.根據(jù)權(quán)利要求18所述的眼用組合物，其中所述pH值為約6.8至約7.2。35.—種使含有氧化不穩(wěn)定賦形劑的眼用組合物穩(wěn)定的方法，其中所述方法包括將有效量的穩(wěn)定劑加入到所述眼用組合物中。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述氧化不穩(wěn)定賦形劑選自由以下所組成的組纖維素衍生物、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、鞋丙纖維素、透明質(zhì)酸、甲基纖維素、右旋糖酐、明膠、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇、聚維酮羊毛脂、液狀石蠟、石蠟、凡士林、白軟膏、白凡士林、白蠟和黃蠟。37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自由以下所組成的組二氧化硅；曱殼素衍生物，諸如殼聚糖、纖維素及其衍生物；和N,N,N，,N，,N，，,N"-六(2-吡啶基)-l,3,5-三(氨曱基)苯；二亞乙基三胺五乙酸以及二亞乙基三胺五乙酸的鹽。38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸的鹽所組成的組。39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約20微摩/升至約1000孩i摩/升。40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100樣t摩/升至約600樣i摩/升。41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸。42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸或其鹽，所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約1000微摩/升。43.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸釣鹽，所述穩(wěn)定劑的所述有效量是約100微摩/升至約1000微摩/升，以及所述氧化不穩(wěn)定賦形劑選自由以下所組成的組羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、透明質(zhì)酸、甲基纖維素、右旋糖酐、明膠、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇及其混合物。44.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述眼用組合物的pH值為約6.6至約7.2。45.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述眼用組合物的pH值為約6.8至約7.2。46.—種眼用組合物，其中含有氧化不穩(wěn)定賦形劑和有效量的穩(wěn)定劑。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自由以下所組成的組二氧化硅；曱殼素衍生物，諸如殼聚糖、纖維素及其衍生物；和N,N,N，,N，,N",N，，-六(2-p比啶基)-l,3,5-三(氨甲基)苯；二亞乙基三胺五乙酸以及二亞乙基三胺五乙酸的鹽；以及酸。48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸的鹽所組成的組。49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約20微摩/升至約1000微摩/升。50.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約600微摩/升。51.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸。52.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸或其鹽，以及所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約10(H敖摩/升至約1000微摩/升。53.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其中所述穩(wěn)定劑是二亞乙基三胺五乙酸釣鹽，所述穩(wěn)定劑的所述有效量為約100微摩/升至約1000微摩/升，以及所述氧化不穩(wěn)定賦形劑選自由以下所組成的組羧甲基纖維素、鞋乙基纖維素、羥丙纖維素、透明質(zhì)酸、曱基纖維素、右旋糖酐、明膠、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇及其混合物。54.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其中所述pH值為約6.6至約7.2。55.根據(jù)權(quán)利要求46所述的眼用組合物，其中所述pH值為約6.8至約7.2。56.—種使含有氧化不穩(wěn)定藥物成分的眼用組合物穩(wěn)定的方法，其中所述方法包括(a)用可聚合基團(tuán)使所述穩(wěn)定劑功能化，(b)將有效量的步驟(a)產(chǎn)物與至少一種類型的可聚合單體聚合，以及(c)使所述含有氧化不穩(wěn)定藥物成分的眼用組合物與步驟(b)的聚合物接觸。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自由以下所組成的組二氧化硅；甲殼素衍生物，諸如殼聚糖，纖維素及其衍生物；和N,N,N，,N',N，，,N，，-六(2畫p比啶基)國l,3，5-三(氨曱基)苯；二亞乙基三胺五乙酸以及二亞乙基三胺五乙酸的鹽；以及酸。58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸的鹽所組成的組。59.—種使含有氧化不穩(wěn)定賦形劑的眼用組合物穩(wěn)定的方法，其中所述方法包括(a)用可聚合基團(tuán)使所述穩(wěn)定劑功能化，(b)將有效量的步驟(a)產(chǎn)物與至少一種類型的可聚合單體聚合，以及(c)使所述含有氧化不穩(wěn)定藥物賦形劑的眼用組合物與步驟(b)的聚合物接觸。60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自由以下所組成的組二氧化硅；甲殼素衍生物，諸如殼聚糖，纖維素及其衍生物；和N,N,N，,N，,N",N"-六(2-吡啶基)-l,3,5-三(氨甲基)苯；二亞乙基三胺五乙酸以及二亞乙基三胺五乙酸的鹽；以及酸。61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸的鹽所組成的組。62.—種用于含有氧化不穩(wěn)定賦形劑的眼用組合物的容器，其中所述容器包含由有效量的以可聚合基團(tuán)功能化的穩(wěn)定劑和至少一種類型的可聚合單體的聚合產(chǎn)物。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的容器，其中所述穩(wěn)定劑選自由以下所組成的組二氧化硅；甲殼素衍生物，諸如殼聚糖，纖維素及其衍生物；和N,N,N，,N，,N，，，N，，-六(2-吡啶基)-l,3,5陽三(氨曱基)苯；二亞乙基三胺五乙酸以及二亞乙基三胺五乙酸的鹽；以及酸。64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的容器，其中所述穩(wěn)定劑選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸的鹽所組成的組。65.—種用于含有氧化不穩(wěn)定賦形劑的眼用組合物的容器，其中所述容器包含由有效量的以可聚合基團(tuán)功能化的穩(wěn)定劑和至少一種類型的可聚合單體的聚合產(chǎn)物。66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的容器，其中所述穩(wěn)定劑選自由以下所組成的組二氧化硅；曱殼素衍生物例如殼聚糖，纖維素及其衍生物；和N,N,N，,N，,N，，,N，，-六(2-吡啶基)-l,3,5-三(氨甲基)苯；二亞乙基三胺五乙酸以及二亞乙基三胺五乙酸的鹽；以及酸。67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的容器，其中所述穩(wěn)定劑選自由二亞乙基三胺五乙酸和二亞乙基三胺五乙酸的鹽所組成的組。全文摘要本發(fā)明公開了眼用組合物及制備此種組合物的方法。文檔編號A61K47/16GK101420934SQ200780013776公開日2009年4月29日申請日期2007年3月16日優(yōu)先權(quán)日2006年3月17日發(fā)明者F·莫洛克,S·馬哈德文申請人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司