專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的12員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法以及該化合物的制造方法。
背景技術(shù)：
式(I) 所表示的12員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物(以下稱為大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B)是一種從鏈霉菌屬(Streptomyces sp.)Mer-11107株的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性化合物，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，通過以該化合物及其類似物為原料化學(xué)合成得到具有更優(yōu)良的抗腫瘤活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物(參閱WO02/060890)。但是，這些大環(huán)內(nèi)酯類化合物特別是在水中的穩(wěn)定性不充分，因而需要開發(fā)一種穩(wěn)定性的改善方法以及有效的制造方法。
另一方面，環(huán)糊精類是葡萄糖分子通過β-1，4-鍵結(jié)合成環(huán)狀的非還原性糖，且葡萄糖殘基分別為6個、7個、8個的α-、β-、γ-環(huán)糊精通常是已知的。環(huán)糊精類具有在位于其中央部分的空洞中包接其他化合物的性質(zhì)，并被用于所包接的化合物的穩(wěn)定化、可溶化、抗氧化、難揮發(fā)化等。另外，還已知在抗生素蘭卡殺菌素(ランカシジン)的發(fā)酵生產(chǎn)中，如果在培養(yǎng)基中添加環(huán)糊精類，則具有提高其生產(chǎn)率的效果(參閱特開昭58-177949號公報和特開昭58-179496號公報)。但是，環(huán)糊精類并不是能夠包接任何化合物，另外，即使能夠包接，也未必提供穩(wěn)定化的效果。同樣地，也不是在任何化合物的發(fā)酵生產(chǎn)中都具有提高生產(chǎn)率的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法以及該化合物的有效的制造方法。
本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物(1)的穩(wěn)定化方法，其特征在于使式(1)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物(以下稱為大環(huán)內(nèi)酯類化合物(1))與環(huán)糊精類共存。
[式(1)中，n表示0至4的整數(shù)；W表示＝或者 R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb是相同的或者不同的，并且表示(1)氫原子、(2)羥基、(3)可分別具有取代基的、a)C1-22烷基、b)C1-22烷氧基、
c)ArCH2O-(式中，Ar表示可分別具有取代基的、C6-14芳基或者5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基)、d)甲酰氧基、e)C2-22酰氧基、f)不飽和C3-23酰氧基、g)RCOCOO-(式中，RCO表示可分別具有取代基的、C6-14芳基、5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基、C1-22烷氧基、不飽和C2-22烷氧基、C6-14芳氧基或5員環(huán)至14員環(huán)雜芳氧基)、h)C1-22烷基磺酰氧基、i)C6-14芳基磺酰氧基、或者j)Rs1Rs2Rs3SiO-(式中，Rs1、Rs2和Rs3是相同的或者不同的，并表示C1-6烷基或C6-14芳基)、(4)鹵原子，或(5)RN1RN2N-RM-(式中，RM表示單鍵或者-CO-O-，RN1和RN2表示1)相同或不同的a)氫原子、b)可分別具有取代基的、(i)C1-22烷基、(ii)不飽和C2-22烴基、(iii)C2-22酰基、(iv)不飽和C3-23酰基、(v)C6-14芳基、(vi)5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基、(vii)C7-15芳烷基、(viii)C1-22烷基磺?；?、或者(ix)C6-14芳基磺酰基、或者2)RN1和RN2與所結(jié)合的氮原子一起表示可具有取代基的3員環(huán)至14員環(huán)含氮非芳香雜環(huán))；R12和R14是相同的或者不同的，表示氫原子或者可具有取代基的C1-6烷基，其中，1)R2可與R3a和R3b的任一個一起形成如下結(jié)構(gòu)部分、 2)R3a和R3b可以與所結(jié)合的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或者肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(式中，ROX表示可分別具有取代基的、C1-22烷基、不飽和C2-22烴基、C6-14芳基、5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基或者C7-15芳烷基)}、3)R3a和R3b的任一個與R6a和R6b的任一個可以通過所結(jié)合的碳原子與氧原子結(jié)合形成如下結(jié)構(gòu)部分、 4)R4可以與R5a和R5b的任一個一起形成如下結(jié)構(gòu)部分、 5)R5a與R5b可以與所結(jié)合的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或者肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(ROX表示上述含義)}、6)R6a和R6b可以與所結(jié)合的碳原子一起形成螺環(huán)氧環(huán)或者外亞甲基、7)R6a和R6b的任一個與R7a和R7b的任一個可以與所結(jié)合的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)、8)R7a和R7b可以與所結(jié)合碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或者肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(ROX表示上述含義)}、9)R8可以與R9a和R9b的任一個一起形成如下結(jié)構(gòu)部分、 10)R9a和R9b可以與所結(jié)合的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(ROX表示上述含義)}、11)Rna和Rnb可以與所結(jié)合的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(ROX表示上述含義)}。]另外，本發(fā)明涉及選自(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，20，21-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十二碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-5，7-二乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7-二乙酰氧基-6，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-3，6，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(12E，14E)-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-9-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-12，14-二烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基甲基-3，6，7，21-四羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯的3位異構(gòu)體、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21，22-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羥基-6，10，12，16，18-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-5-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯以及(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-內(nèi)酯所組成的組(以下稱為大環(huán)內(nèi)酯類化合物(2)組)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的制造方法，其特征在于使環(huán)糊精存在于具有生產(chǎn)該大環(huán)內(nèi)酯類化合物能力的放線菌的培養(yǎng)液中。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中，必須使大環(huán)內(nèi)酯類化合物(1)與環(huán)糊精類共存?？梢允弓h(huán)糊精類共存在包含大環(huán)內(nèi)酯類化合物(1)的固相或溶液中，特別是在溶液中，優(yōu)選含水溶液中。
包含大環(huán)內(nèi)酯類化合物固相的代表實(shí)例可以列舉出常規(guī)的制劑載體，并可以通過常規(guī)方法制造。即，在制備經(jīng)口用固體制劑的情形中，可以在大環(huán)內(nèi)酯化合物(1)中加入賦形劑，進(jìn)而根據(jù)需要加入結(jié)合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、除味除臭劑等，然后通過常規(guī)方法制成片劑、包覆片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。在這些片劑、顆粒劑中，當(dāng)然還可以根據(jù)需要適當(dāng)涂布糖衣、明膠衣。
在本發(fā)明中，由鏈霉菌屬的菌、其變異菌得到的發(fā)酵產(chǎn)物及其衍生物，對于固體癌等來說也是有效的抗癌劑。
作為大環(huán)內(nèi)酯類化合物(1)的溶液，除了水溶液之外，還可以列舉出包含50體積％以下與水相溶的有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈等)的含水溶液，優(yōu)選水溶液。溶液中的大環(huán)內(nèi)酯類化合物(1)的濃度并沒有特別的限定，優(yōu)選為0.001～5重量％，更優(yōu)選為0.005～0.5重量％。
相對于大環(huán)內(nèi)酯類化合物(1)，使環(huán)糊精類共存時的環(huán)糊精類的量，以摩爾比計優(yōu)選為0.1～1000倍量，更優(yōu)選為1～100倍量。
作為本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中所使用的大環(huán)內(nèi)酯類化合物(1)，可以列舉出式(1-1)或(1-2)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。
式(1-1)中，n、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R12、R14、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb與式(1)的定義相同。
式(1-2)中，n、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R12、R14、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb與式(1)的定義相同。
本申請說明書中所使用的“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本申請說明書中所使用的“C1-22烷基”表示碳原子數(shù)為1～22的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等，優(yōu)選表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷基(C1-6烷基)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
本申請說明書中所使用的“不飽和C2-22烴基”表示碳原子數(shù)為2至22個的直鏈或支鏈烯基、或者碳原子數(shù)為2至22個的直鏈或支鏈炔基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，6-己二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，6-己二炔基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為2至10個的直鏈或支鏈烯基、或者碳原子數(shù)為2至10個的直鏈或支鏈炔基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
本申請說明書中所使用的“C6-14芳基”表示由6至14個的碳原子構(gòu)成的芳族烴環(huán)基，例如包含單環(huán)基、二環(huán)基、三環(huán)基等的稠合環(huán)基。例如苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、引達(dá)省(indacenyl)基、苊基、芴基、1H-苯并[i，j]萘基、菲基、蒽基等，優(yōu)選苯基、1-萘基、2-萘基等。
本申請說明書的“5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基”表示包含1個或多個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的5至14員芳族雜環(huán)基等。如果列舉適當(dāng)?shù)膶?shí)例，作為含氮芳族雜環(huán)基，可列舉例如吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫亞吲哚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并噠嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡啶基等；作為含硫芳族雜環(huán)基，可列舉例如噻吩基、苯并噻吩基等；作為含氧芳族雜環(huán)基，可列舉例如呋喃基、吡喃基、環(huán)戊吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基等；作為包含2個或多個不同雜原子的芳族雜環(huán)基，可列舉例如噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、異唑基、呋咱基、吩嗪基、唑基、異唑基、苯并唑基、二唑基、吡唑并唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并嗪基等，優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
本申請說明書中所使用的“3員環(huán)至14員環(huán)含氮非芳香雜環(huán)”是指包含1個或多個氮原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)3至14員環(huán)非芳香族雜環(huán)。如果列舉優(yōu)選的實(shí)例，包括例如吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、嗎啉基、咪唑啉基、唑啉基、奎寧環(huán)基等。另外，在該含氮非芳香雜環(huán)中，還包含由吡啶酮環(huán)衍生而來的基團(tuán)、非芳香族性的縮合環(huán)(例如由苯鄰二甲酰亞胺環(huán)、琥珀酰亞胺環(huán)等衍生而來的基團(tuán))。
本申請說明書中所使用的“C2-22酰基”表示在上述定義的“C1-22烷基”中，其末端為羰基的基團(tuán)，例如乙?；⒈；⒍□；惗□；?、戊?；愇祯；⑿挛祯；?、己?；?、癸?；⒃鹿瘐；⑷舛罐Ⅴ；⒆貦磅；?、硬脂?；?、花生?；?，優(yōu)選碳原子數(shù)為2至6個的酰基，例如例如乙酰基、丙酰基、丁?；惗□；取?br> 本申請說明書中所使用的“不飽和C3-23?；北硎驹谏鲜龆x的“不飽和C2-22烴基”中，其末端結(jié)合有羰基的基團(tuán)，例如丙烯?；?、丙?；?、丁烯?；惗∠；⒂王；?、亞麻酰基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為3至6個的不飽和?；绫；?。
本申請說明書中所使用的“C2-22酰氧基”是指在上述定義的“C1-22酰基”中，其末端結(jié)合有氧原子的基團(tuán)，作為合適的基團(tuán)，可以列舉出例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、癸酰氧基、月桂酰氧基、肉豆蔻酰氧基、棕櫚酰氧基、硬脂酰氧基、花生酰氧基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為2至6個的酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等。
本申請說明書中所使用的“不飽和C3-23酰氧基”是指，在上述定義的“不飽和C3-23?；敝校淠┒私Y(jié)合有氧原子的基團(tuán)，作為合適的基團(tuán)，包括例如丙烯酰氧基、丙酰氧基、丁烯酰氧基、異丁烯酰氧基、油酰氧基、亞麻酰氧基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為3至6個的不飽和酰氧基，例如丙烯酰氧基等。
本申請說明書中所使用的“C7-15芳烷基”是指，在上述定義的“C1-22烷基”中，可取代的部分被上述定義的“C6-14芳基”所取代的7至15個的碳原子所構(gòu)成的基團(tuán)，具體來說，包括例如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為7至10個的芳烷基，例如芐基、苯乙基等。
本申請說明書中所使用的“C1-22烷氧基”是指，在上述定義的“C1-22烷基”中，其末端結(jié)合有氧原子的基團(tuán)，作為合適的基團(tuán)，可以列舉出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。
本申請說明書中所使用的“不飽和C2-22烷氧基”是指，在上述定義的“不飽和C2-22烴基”中，其末端結(jié)合有氧原子的基團(tuán)，作為合適的基團(tuán)，可以列舉出例如乙烯基氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基、炔丙基氧基、2-丁炔氧基等。
本申請說明書中所使用的“C6-14芳氧基”是指，在上述定義的“C6-14芳基”中，其末端結(jié)合有氧原子的基團(tuán)，具體來說，可以列舉出例如苯氧基、茚氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、薁氧基、庚搭烯氧基、引達(dá)省(indacenyl)氧基、苊氧基、芴氧基、1H-苯并[i，j]萘氧基、菲氧基、蒽氧基等。
本申請說明書中所使用的“5員環(huán)至14員環(huán)雜芳氧基”是指，在上述定義的“5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基”中，其末端結(jié)合有氧原子的基團(tuán)，具體來說，可以列舉出例如吡咯氧基、吡啶氧基、噠嗪氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、三唑氧基、四唑氧基、苯并三唑氧基、吡唑氧基、咪唑氧基、苯并咪唑氧基、吲哚氧基、異吲哚氧基、二氫亞吲哚氧基、嘌呤氧基、吲唑氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基、喹嗪氧基、酞嗪氧基、萘啶氧基、喹喔啉氧基、喹唑啉氧基、噌啉氧基、蝶啶氧基、咪唑并三嗪氧基、吡嗪并噠嗪氧基、吖啶氧基、菲啶氧基、咔唑氧基、咔唑啉氧基、萘嵌間二氮雜苯氧基、菲咯啉氧基、吩嗪氧基、咪唑并吡啶氧基、咪唑并嘧啶氧基、吡唑并吡啶氧基、吡唑并吡啶氧基、噻吩氧基、苯并噻吩氧基、呋喃氧基、吡喃氧基、環(huán)戊吡喃氧基、苯并呋喃氧基、異苯并呋喃氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并噻二唑氧基、吩噻嗪氧基、異唑氧基、呋咱氧基、吩嗪氧基、唑氧基、異唑氧基、苯并唑氧基、二唑氧基、吡唑并唑氧基、咪唑并噻唑氧基、噻吩并呋喃氧基、呋喃并吡咯氧基、吡啶并嗪氧基等，優(yōu)選噻吩氧基、呋喃氧基、吡啶氧基、噠嗪氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等。
本申請說明書中所使用的“C1-22烷基磺?；笔侵福Y(jié)合有上述定義的“C1-22烷基”的磺?；唧w來說，可以列舉出例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺?；?、異丙基磺酰基等。
本申請說明書中所使用的“C6-14芳基磺酰基”是指，結(jié)合有上述定義的“C6-14芳基”的磺?；?，具體來說，可以列舉出例如苯磺?；?-萘磺?；?、2-萘磺?；?。
本申請說明書中所使用的“C1-22烷基磺酰氧基”是指，在上述定義的“C1-22烷基磺?；敝校淠┒私Y(jié)合有氧原子的基團(tuán)，可以列舉出例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基等。
本申請說明書中所使用的“C6-14芳基磺酰氧基”是指，在上述定義的“C6-14芳基磺?；敝校淠┒私Y(jié)合有氧原子的基團(tuán)，例如，苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基等。
本申請說明書中所使用的“可具有取代基的”的取代基是選自下列基團(tuán)所組成的組中的基團(tuán)(1)鹵原子、(2)羥基、(3)硫醇基、(4)硝基、(5)亞硝基、(6)氰基、(7)羧基、(8)羥基磺?；?、(9)氨基、(10)C1-22烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)、(11)不飽和C2-22烴基(例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等)、(12)C6-14芳基
(例如，苯基、1-萘基、2-萘基等)、(13)5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、(14)3員環(huán)至14員環(huán)含氮非芳香雜環(huán)(例如，吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、咪唑啉基、唑啉基、奎寧環(huán)基等)、(15)C1-22烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、(16)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)、(17)C7-22芳烷氧基(例如，芐基氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等)、(18)5員環(huán)至14員環(huán)雜芳氧基(例如，噻吩氧基、呋喃氧基、吡啶氧基、噠嗪氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等)、(19)C2-23酰基(例如，乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；⒓乎；⒐秕；?、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕櫚酰基、硬脂酰基、花生?；?、(20)C7-15芳?；?例如，苯甲?；?、1-萘甲?；?、2-萘甲酰基等)、(21)C3-23不飽和?；?例如，丙烯?；?、丙?；?、丁烯?；?、異丁烯?；?、油?；?、亞麻酰基等)、(22)C2-23酰氧基
(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基等)、(23)C2-22烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、(24)不飽和C3-22烷氧基羰基(乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、異丙烯氧基羰基、炔丙氧基羰基、2-丁炔氧基羰基)、(25)C1-22烷基磺?；?例如，甲基磺酰基、乙基磺?；⒄酋；?、異丙基磺酰基等)、(26)C6-14芳基磺?；?例如，苯磺?；?、1-萘磺?；?、2-萘磺?；?以及(27)C1-22烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基等)。
作為式(1-1)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的具體實(shí)例，可以列舉出(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，20，21-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十二碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-5，7-二乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7-二乙酰氧基-6，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-3，6，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(12E，14E)-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-9-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-12，14-二烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，7，21-三羥基-6，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基甲基-3，6，7，21-四羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯的3位異構(gòu)體、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21，22-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羥基-6，10，12，16，18-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-5-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯等。
另外，作為式(1-2)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的具體實(shí)例，可以列舉出(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-內(nèi)酯等。
作為本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中所使用的環(huán)糊精類，可以列舉出α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、六(2，3，6-三-O-乙?；?-α-環(huán)糊精、七(2，3，6-三-O-乙酰基)-β-環(huán)糊精、八(2，3，6-三-O-乙酰基)-γ-環(huán)糊精、乙?；?環(huán)糊精、乙?；?環(huán)糊精、乙?；?環(huán)糊精、六(2，3，6-三-O-甲基)-α-環(huán)糊精、七(2，3，6-三-O-甲基)-β-環(huán)糊精、八(2，3，6-三-O-甲基)-γ-環(huán)糊精、七(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精、部分甲基化α-環(huán)糊精、部分甲基化β-環(huán)糊精、部分甲基化γ-環(huán)糊精、七(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精、2-O-(2-羥基)丙基-α-環(huán)糊精、2-O-(2-羥基)丙基-β-環(huán)糊精、2-O-(2-羥基)丙基-γ-環(huán)糊精、(2-羥基)丙基-α-環(huán)糊精、(2-羥基)丙基-β-環(huán)糊精、(2-羥基)丙基-γ-環(huán)糊精、羧甲基化α-環(huán)糊精、羧甲基化β-環(huán)糊精、羧甲基化γ-環(huán)糊精、琥珀?；?環(huán)糊精、琥珀?；?環(huán)糊精、琥珀?；?環(huán)糊精、七(3-O-烯丙基-2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精、羧乙基化α-環(huán)糊精、羧乙基化β-環(huán)糊精、羧乙基化γ-環(huán)糊精、六(2，6-二-O-正戊基)-α-環(huán)糊精、七(2，6-二-O-正戊基)-β-環(huán)糊精、八(2，6-二-O-正戊基)-γ-環(huán)糊精、六(3-O-正丁基-2，6-二-O-正戊基)-α-環(huán)糊精、七(3-O-正丁基-2，6-二-O-正戊基)-β-環(huán)糊精、八(3-O-正丁基-2，6-二-O-正戊基)-γ-環(huán)糊精、七(2，6-二-O-正丁基)-β-環(huán)糊精、正丁基化α-環(huán)糊精、正丁基化β-環(huán)糊精、正丁基化γ-環(huán)糊精、六(2，3，6-三-O-苯甲酰基)-α-環(huán)糊精、七(2，3，6-三-O-苯甲?；?-β-環(huán)糊精、八(2，3，6-三-O-苯甲?；?-γ-環(huán)糊精、棕櫚?；?環(huán)糊精、6-O-單甲苯磺?；?環(huán)糊精、乙基化α-環(huán)糊精、乙基化β-環(huán)糊精、乙基化γ-環(huán)糊精、七(2，6-二-O-乙基)-β-環(huán)糊精、六(2，3，6-三-O-乙基)-α-環(huán)糊精、七(2，3，6-三-O-乙基)-β-環(huán)糊精、八(2，3，6-三-O-乙基)-γ-環(huán)糊精、6-單脫氧-6-單氨基-β-環(huán)糊精鹽酸鹽、六(3-O-乙?；?2，6-二-O-正戊基)-α-環(huán)糊精、七(3-O-乙酰基-2，6-二-O-正戊基)-β-環(huán)糊精、八(3-O-乙?；?2，6-二-O-正戊基)-γ-環(huán)糊精、六(2，6-二-O-正戊基-3-O-三氟乙?；?-α-環(huán)糊精、七(2，6-二-O-正戊基-3-O-三氟乙?；?-β-環(huán)糊精、八(2，6-二-O-正戊基-3-O-三氟乙?；?-γ-環(huán)糊精、六(2，6-二-O-甲基-3-O-正戊基)-α-環(huán)糊精、七(2，6-二-O-甲基-3-O-正戊基)-β-環(huán)糊精、八(2，6-二-O-甲基-3-O-正戊基)-γ-環(huán)糊精、(2-羥基)乙基化α-環(huán)糊精、(2-羥基)乙基化β-環(huán)糊精、(2-羥基)乙基化γ-環(huán)糊精、六(2，3，6-三-O-正辛基)-α-環(huán)糊精、七(2，3，6-三-O-正辛基)-β-環(huán)糊精、八(2，3，6-三-O-正辛基)-γ-環(huán)糊精、六(2，3-二-O-乙酰基-6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-α-環(huán)糊精、七(2，3-二-O-乙?；?6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-β-環(huán)糊精、八(2，3-二-O-乙?；?6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-γ-環(huán)糊精、琥珀?；?2-羥基)丙基α-環(huán)糊精、琥珀?；?2-羥基)丙基β-環(huán)糊精、琥珀?；?2-羥基)丙基γ-環(huán)糊精、六(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-α-環(huán)糊精、七(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-β-環(huán)糊精、八(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-γ-環(huán)糊精、六(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2，3-二-O-甲基)-α-環(huán)糊精、七(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2，3-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精、八(6-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2，3-二-O-甲基)-γ-環(huán)糊精、六(2，6-二-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-α-環(huán)糊精、七(2，6-二-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-β-環(huán)糊精、八(2，6-二-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基)-γ-環(huán)糊精、亞辛基-γ-環(huán)糊精、六(2，3，6-三-O-三氟乙?；?-α-環(huán)糊精、七(2，3，6-三-O-三氟乙酰基)-β-環(huán)糊精、八(2，3，6-三-O-三氟乙?；?-γ-環(huán)糊精、磺丙基化α-環(huán)糊精、磺丙基化β-環(huán)糊精、磺丙基化γ-環(huán)糊精、6-O-單麥芽糖基-β-環(huán)糊精、6-O-麥芽糖基-β-環(huán)糊精、(2-甲氧羰基)丙氧基-β-環(huán)糊精、七(3-O-乙?；?2，6-二-O-正丁基)-β-環(huán)糊精、(2-氰基)乙基-α-環(huán)糊精、(2-氰基)乙基-β-環(huán)糊精、(2-氰基)乙基-γ-環(huán)糊精、6-單脫氧-6-單疊氮-β-環(huán)糊精、6-單脫氧-6-單碘-β-環(huán)糊精、6a，6B-單脫氧-6a，6B-二碘-β-環(huán)糊精、6-單脫氧-6-單溴-β-環(huán)糊精、6a，6B-單脫氧-6a，6B-二溴-β-環(huán)糊精等。
在這些環(huán)糊精類中，優(yōu)選選自β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、部分甲基化β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、糖基-β-環(huán)糊精以及羥丙基-β-環(huán)糊精的環(huán)糊精。這些環(huán)糊精類可單獨(dú)使用，也可以將2種或更多種混合后使用。
在本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的制造方法中，可以使環(huán)糊精類存在于具有生產(chǎn)選自上述大環(huán)內(nèi)酯類化合物(2)組的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的能力的放線菌的培養(yǎng)液中。
作為選自上述大環(huán)內(nèi)酯類化合物(2)組的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，優(yōu)選(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯(大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B)。
作為具有生產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類化合物的能力的放線菌，只要是具有生產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類化合物的能力的放線菌，就沒有特別的限制，可以列舉出屬于鏈霉菌屬的放線菌，特別是從土壤分離得到的鏈霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107，或者作為Mer-11107的變異株的Streptomyces sp.A-1532、Streptomyces sp.A-1533以及Streptomyces sp.A-1534等，優(yōu)選Mer-11107。
另外，Streptomyces sp.Mer-11107于平成13年11月27日以保藏號FERM BP-7812；Streptomyces sp.A-1532于平成14年1月18日以保藏號FERM BP-7849；Streptomyces sp.A-1533于平成14年1月18日以保藏號FERM BP-7850；Streptomyces sp.A-1534于平成14年1月18日以保藏號FERM BP-7851分別國際保藏在日本305-8566茨城縣筑波市東1丁目1-1，中央第6的獨(dú)立行政法人產(chǎn)業(yè)技術(shù)綜合研究所特許生物保藏中心(IPOD)下面針對本發(fā)明所使用的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的生產(chǎn)菌，特別是Mer-11107的性狀、培養(yǎng)法、大環(huán)內(nèi)酯類化合物的精制法進(jìn)行詳細(xì)的說明。
1.Mer-11107株的細(xì)菌學(xué)的性狀(1)形態(tài)從基生菌絲上延伸出螺旋狀的氣生菌絲。在成熟的氣生菌絲末端形成的孢子鏈由約10-20個圓柱形孢子組成。孢子的大小為0.7××1.0μm位，孢子的表面顯示平滑(smooth)，沒有觀察到象胞子囊、菌核、鞭毛等特殊器官。
(2)各種培養(yǎng)基上的生長發(fā)育狀態(tài)在各種培養(yǎng)基上在28℃下培養(yǎng)2周后的培養(yǎng)性狀如下所示。用Tresner’s Color wheels所示的顏色名稱和括號內(nèi)的符號對色調(diào)進(jìn)行了描述。
1)酵母·麥芽瓊脂培養(yǎng)基生長發(fā)育良好，且在其表面附生有氣生菌絲，可以觀察到灰色的孢子(Light gray；d)。培養(yǎng)內(nèi)表面為亮瓜黃色(Light melon yellow)(3ea)。未產(chǎn)生溶解性色素。
2)燕麥片瓊脂培養(yǎng)基生長發(fā)育程度中等，在其表面少量附生有氣生菌絲，可以觀察到灰色孢子(Gray；g)。培養(yǎng)內(nèi)表面為肉褐色(Nude tan)(4gc)或者亮灰褐色(Putty)(11/2ec)。未產(chǎn)生溶解性色素。
3)淀粉·無機(jī)鹽瓊脂培養(yǎng)基生長發(fā)育良好，且在其表面附生有氣生菌絲，并可以觀察到灰色的孢子(Gray；e)。培養(yǎng)內(nèi)表面為淺黃褐色(Fawn)(4ig)或者灰色(Gray)(g)。未產(chǎn)生溶解性色素。
4)丙三醇·天冬酰胺瓊脂培養(yǎng)基生長發(fā)育良好，且在其表面附生有氣生菌絲，可以觀察到白色的孢子(White；a)。培養(yǎng)內(nèi)表面為珍珠粉色(Pearl pink)(3ca)。未產(chǎn)生溶解性色素。
5)蛋白胨·酵母·鐵瓊脂培養(yǎng)基生長發(fā)育差，在表面未附生氣生菌絲。培養(yǎng)內(nèi)表面為亮瓜黃色(Lightmelon yellow)(3ea)。未產(chǎn)生溶解性色素。
6)酪氨酸瓊脂培養(yǎng)基生長發(fā)育良好，并且在其表面附生有氣生菌絲，可以觀察到白色孢子(White；a)。培養(yǎng)內(nèi)表面為珍珠粉(Pearl pink)(3ca)。未產(chǎn)生溶解性色素。
(3)各種碳源的同化性在Pridham-Gottlieb瓊脂培養(yǎng)基中加入各種碳源，28℃下、培養(yǎng)2周后的生長發(fā)育狀況如下所示。
1)L-阿拉伯糖 ±2)D-木糖 ±3)D-葡萄糖 +4)D-果糖 +5)蔗糖 +6)肌醇 +7)L-鼠李糖 -
8)D-甘露糖 +9)D-棉子糖 +(+表示發(fā)生同化、±表示或多或少發(fā)生同化、-表示幾乎未發(fā)生同化。)(4)各種生理學(xué)性質(zhì)本菌體的各種生理學(xué)性質(zhì)如下所示。
(a)生長發(fā)育溫度范圍(酵母·麥芽瓊脂培養(yǎng)基、培養(yǎng)2周)12℃～37℃(b)最適宜的溫度范圍(酵母·麥芽瓊脂培養(yǎng)基、培養(yǎng)2周)21℃～33℃(c)明膠的液化(葡萄糖·蛋白胨·明膠培養(yǎng)基) 陰性(d)牛奶的凝固(脫脂乳培養(yǎng)基) 陰性(e)牛奶的蛋白胨化(脫脂乳培養(yǎng)基) 陰性(f)淀粉的水解(淀粉·無機(jī)鹽瓊脂培養(yǎng)基) 陽性(g)黑素樣色素的產(chǎn)生(蛋白胨·酵母·鐵瓊脂培養(yǎng)基) 陰性(酪氨酸培養(yǎng)基) 陰性(h)硫化氫的產(chǎn)生(蛋白胨·酵母·鐵瓊脂培養(yǎng)基) 陰性(i)硝酸鹽的還原(含0.1％硝酸鉀的肉湯) 陰性(j)食鹽耐性(酵母·麥芽瓊脂培養(yǎng)基、培養(yǎng)2周) 在食鹽含量為4％以下時生長發(fā)育(5)菌體成分從本菌體的細(xì)胞壁檢測出LL-二氨基庚二酸。
2.生產(chǎn)菌的培養(yǎng)法在本發(fā)明中，大環(huán)內(nèi)酯類化合物是通過將上述菌株接種到營養(yǎng)源培養(yǎng)基中，進(jìn)行好氣性培養(yǎng)而制造的。
上述微生物的培養(yǎng)方法，除了使環(huán)糊精類存在之外，原則上按照通常的微生物的培養(yǎng)方法進(jìn)行，通常優(yōu)選在通氣攪拌等好氣性條件下實(shí)施液體培養(yǎng)的振蕩培養(yǎng)。作為培養(yǎng)中所使用的培養(yǎng)基，可以使用包含鏈霉菌屬的微生物所能夠利用的營養(yǎng)源的培養(yǎng)基，也可以使用各種合成、半合成培養(yǎng)基、天然培養(yǎng)基等。作為培養(yǎng)基組成，作為碳源，可以單獨(dú)或組合使用葡萄糖、蔗糖、果糖、甘油、環(huán)糊精、淀粉、糖蜜、大豆油等。作為氮源，可以單獨(dú)或組合使用pharma培養(yǎng)基、蛋白胨、肉膏、大豆粉、酪蛋白、氨基酸、酵母抽提物、尿素等有機(jī)氮源，硝酸鈉、硫酸銨等無機(jī)氮源。另外，也可以根據(jù)需要添加使用例如氯化鈉、氯化鉀、碳酸鈣、硫酸鎂、磷酸鈉、磷酸鉀、氯化鈷等鹽類，重金屬鹽類，維生素B以及生物素等維生素類。
在本發(fā)明中，使環(huán)糊精類存在于上述培養(yǎng)液中。培養(yǎng)液中的環(huán)糊精類的濃度可以在不抑制所使用的微生物的發(fā)育的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇，優(yōu)選為0.1～100mg/mL，更優(yōu)選為10～30mg/mL。
環(huán)糊精類的添加時機(jī)并沒有特別的限制，在將大環(huán)內(nèi)酯類化合物的生產(chǎn)菌接種到培養(yǎng)基中之前或之后均可，但優(yōu)選在大環(huán)內(nèi)酯類化合物的生產(chǎn)菌生產(chǎn)目的物質(zhì)之前，將環(huán)糊精類加到培養(yǎng)基中。
作為本發(fā)明的制造方法中所使用的環(huán)糊精類，可以列舉出上述大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法一欄中所例示的環(huán)糊精類，優(yōu)選選自β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、部分甲基化β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、糖基-β-環(huán)糊精以及羥丙基-β-環(huán)糊精所組成的組中的環(huán)糊精。這些環(huán)糊精類可以單獨(dú)使用，或者將2種以上混合后使用。
另外，在培養(yǎng)中顯著發(fā)泡的情形中，可以將各種消泡劑添加到適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基中。在添加消泡劑時，必須是不對目標(biāo)物質(zhì)的生產(chǎn)產(chǎn)生過大不良影響的濃度，例如作為使用濃度，優(yōu)選為0.3％以下。
培養(yǎng)條件可以在該菌株能夠良好地生長發(fā)育并能夠生產(chǎn)上述物質(zhì)的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。例如培養(yǎng)基的pH為5～9左右，通常優(yōu)選為中性附近。培養(yǎng)溫度通常為20～40℃，優(yōu)選保持在28～35℃。培養(yǎng)天數(shù)為2～8日左右，通常為3～6日左右。當(dāng)然，可以根據(jù)所使用的微生物的種類或特性、外部條件等適當(dāng)?shù)馗淖兩鲜龈鞣N培養(yǎng)條件，以便能夠選擇最佳的條件。積蓄在培養(yǎng)液中的大環(huán)內(nèi)酯類化合物可以通過利用其性狀的常規(guī)分離方法，例如溶劑提取法、吸附樹脂法等回收。
3.大環(huán)內(nèi)酯類化合物的精制法培養(yǎng)結(jié)束后，為了從培養(yǎng)液中提取大環(huán)內(nèi)酯類化合物，可以利用通常用于將微生物代謝產(chǎn)物從其培養(yǎng)液中分離出來所使用的分離、精制方法。例如，①使用甲醇、乙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、氯仿等的有機(jī)溶劑提取、②使用Diaion、HP-20等疏水性吸附樹脂的吸附脫附處理法、③各種離子交換色譜、④使用Sephadex LH-20等的硅膠過濾色譜、⑤活性炭、⑥利用硅膠等的吸附色譜、或者利用薄層色譜的吸附脫附處理、或者⑦使用反相柱的高效液相色譜等已知的方法。另外，并不限于這里所示的方法。
通過單獨(dú)使用、或者以任意順序組合使用、或者反復(fù)使用這些方法，可以分離·精制大環(huán)內(nèi)酯類化合物。
通過本發(fā)明的穩(wěn)定化方法，可以在固相或溶液中使大環(huán)內(nèi)酯類化合物穩(wěn)定化。另外，通過本發(fā)明的制造方法，可以有效地制造大環(huán)內(nèi)酯類化合物。


圖1為實(shí)施例2所得到的相對于β-環(huán)糊精濃度的倒數(shù)，對1/(k0-kobs)作圖的結(jié)果的示意圖。
實(shí)施例下面通過例示實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的說明，但本發(fā)明并不受到這些實(shí)施例的任何限制。另外，在下述說明中，除非特別說明，表示的濃度為體積％。
實(shí)施例1各種環(huán)糊精類所產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化效果將大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B(以下、有時簡稱為11107B)和各種環(huán)糊精類溶解于Dulbecco’s PBS(-)中，直至其濃度分別達(dá)到0.1mg/mL和10mg/mL。將11107B溶液與環(huán)糊精溶液等體積混合，之后立即在25℃的恒溫槽中開始孵育。在初期(0小時)、經(jīng)過24小時以及經(jīng)過48小時后，采取溶液，在下述分析條件(A)下注入高效液相色譜(HPLC)，從所得到的色譜圖按照下式計算出11107B的純度。
結(jié)果如表1所示，由這些結(jié)果可知，在所研究的環(huán)糊精中，β-環(huán)糊精的穩(wěn)定化效果最高。
<環(huán)糊精的種類>
α-CDα-環(huán)糊精β-CDβ-環(huán)糊精γ-CDγ-環(huán)糊精HP-α-CD羥丙基-α-環(huán)糊精HP-β-CD羥丙基-β-環(huán)糊精HP-γ-CD羥丙基-γ-環(huán)糊精<HPLC分析條件(A)>
色譜柱L-柱，4.6×150mm，(財產(chǎn)法人)化學(xué)物質(zhì)評價研究機(jī)構(gòu)柱溫35℃流速1mL/min檢測波長241nm流動相A0.1％(v/v)甲酸·10％(v/v)乙腈流動相B0.1％(v/v)甲酸·90％(v/v)乙腈梯度程序B＝10％(最開始)→B＝40％(15分鐘)→B＝100％(20分鐘)→B＝10％(20.01分鐘)→B＝10％(23分鐘、停止)<計算式>
11107B的純度(％)＝[11107B的峰面積值/(11107B的峰面積值+雜質(zhì)和分解物的峰面積值的和)]×100
表1

實(shí)施例2大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B與β-環(huán)糊精(下面將環(huán)糊精簡稱為CD)的穩(wěn)定化系數(shù)的計算將大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B溶解于Dulbecco’s PBS(-)中，直至其濃度達(dá)到0.1mg/mL、將β-CD溶解于Dulbecco’s PBS(-)直至其濃度分別達(dá)到10、3、1和0.3mg/mL。將11107B溶液與β-CD溶液等體積混合，然后立即在40℃恒溫槽中開始孵育。在初期(0小時)、經(jīng)過1小時、2小時、4小時和6小時后采取溶液，在實(shí)施例1的分析條件(A)下進(jìn)行HPLC分析，計算出11107B的濃度。11107B濃度的對數(shù)相對于經(jīng)過時間所作的圖基本上為直線，由此可以認(rèn)為通過近似一次反應(yīng)產(chǎn)生分解，從其斜率計算出所觀察到的分解速度常數(shù)kobs。將不存在β-CD的情形下的kobs記為k0。根據(jù)Ma等人的報道(J.PhArm.Sci.(2000)，89(2)275-287)，相對于β-CD濃度的倒數(shù)，對1/(k0-kobs)作圖，從其截距求出kc即作為存在大量過剩的β-CD時的kobs、從其斜率求出穩(wěn)定化系數(shù)Kc。
結(jié)果如表2和圖1所示。從這些結(jié)果可知，由k0＝0.152hr-1、kc＝0.004hr-1可知，被包接的11107B和未被包接的11107B相比，分解速度達(dá)到30分之1以下。另外，由Kc為1500以上可知，在11107B與β-CD等摩爾混合而成的溶液中，幾乎全部的11107B都是以包接在β-CD的形式存在的。
表2

實(shí)施例3β-CD與甲基化β-CD所產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化效果將大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B、β-CD或者甲基化β-CD溶解于Dulbecco’s PBS(-)中，直至其濃度分別達(dá)到0.1mg/mL和10mg/mL。將11107B溶液與CD溶液等體積混合，然后立即在25℃的恒溫槽中開始孵育。在初期(0小時)、經(jīng)過24小時、48小時和120小時后采取溶液，在下述分析條件(B)下進(jìn)行HPLC分析。從所得到的色譜圖，按照實(shí)施例1的計算式計算出11107B的純度。
<HPLC分析條件(B)>
色譜柱Develosil ODS UG-3，4.6×50mm，3μm(野村化學(xué)社制造)柱溫40℃流速1.2mL/min檢測波長240nm洗脫液水/甲醇 梯度A＝水、B＝甲醇45-55％B(0～5分鐘)、55％B(5～13分鐘)55-70％B(13～21分鐘)、45％B(21～25分鐘)保持時間13分鐘(11107B)結(jié)果如表3所示。甲基化β-CD具有與β-CD相同或更好的穩(wěn)定化效果。
表3

實(shí)施例4向培養(yǎng)液中添加α-、β-和γ-CD的效果將可溶性淀粉2％、大豆粉(エスサンミ一ト、味之素(株)制造)2％、酵母提取物(オリエンタル酵母工業(yè)(株)制造)0.3％、磷酸二鉀0.1％、硫酸鎂7水和物0.25％以及碳酸鈣0.3％所組成的培養(yǎng)基60mL分別注入500mL體積的三角燒瓶中，滅菌、制備種母培養(yǎng)基。然后將鏈霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107(FERM BP-7812)的冷凍種母0.6mL接種到上述種母培養(yǎng)基中，在220rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩機(jī)上在25℃下培養(yǎng)2天，得到種母培養(yǎng)液。制備可溶性淀粉5％、pharma培養(yǎng)基3％和碳酸鈣0.1％所組成的培養(yǎng)基，通過氫氧化鈉調(diào)整至pH為7.5。將它各30mL地分批注入到250mL體積的三角燒瓶中，添加表4所示的濃度的α-、β-、γ-CD后滅菌，加入預(yù)先滅菌的葡萄糖直至其濃度達(dá)到1％，制備生產(chǎn)培養(yǎng)基。然后在其上移植上述種母培養(yǎng)液0.3mL，在220rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩機(jī)上在25℃下、培養(yǎng)5天。使用甲醇將該培養(yǎng)液稀釋6倍，然后，在實(shí)施例3的分析條件(B)下進(jìn)行HPLC，對11107B物質(zhì)進(jìn)行定量。結(jié)果如表4所示。
表4

實(shí)施例5各種β-CD向培養(yǎng)液中的添加效果將可溶性淀粉2％、大豆粉(エスサンミ一ト、味之素(株)制造)2％、酵母提取物(オリエンタル酵母工業(yè)(株)制造)0.3％、磷酸二鉀0.1％、硫酸鎂7水和物0.25％和碳酸鈣0.3％所組成的培養(yǎng)基60mL分別注入500mL體積的三角燒瓶中，然后滅菌，制備種母培養(yǎng)基。然后將0.6mL鏈霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107(FERM BP-7812)的冷凍種母接種到上述種母培養(yǎng)基中，在220rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩機(jī)上在25℃下培養(yǎng)2天，得到種母培養(yǎng)液。制備可溶性淀粉5％、pharma培養(yǎng)基3％和碳酸鈣0.1％所組成的培養(yǎng)基，通過氫氧化鈉調(diào)整至pH為7.5。將它各30mL地分批注入到250mL體積的三角燒瓶中，添加表5所示的各種β-CD衍生物2％，然后滅菌，加入預(yù)先滅菌的的葡萄糖直至其濃度達(dá)到1％，制備生產(chǎn)培養(yǎng)基。在其上移植0.3mL上述種母培養(yǎng)液，在220rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩機(jī)上在25℃下培養(yǎng)5天。通過甲醇將該培養(yǎng)液稀釋6倍，然后在實(shí)施例3的分析條件(B)進(jìn)行HPLC分析，對11107B物質(zhì)進(jìn)行定量。結(jié)果如表5所示。
表5

*環(huán)糊精混合物(鹽水港精糖社製總CD量80％以上、包含50％以上的麥芽糖基CD)實(shí)施例6從添加了β-CD的培養(yǎng)液精制大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B將可溶性淀粉2％、大豆粉(エスサンミ一ト、味之素(株)制造)2％、酵母提取物(オリエンタル酵母工業(yè)(株)制造)0.3％、磷酸二鉀0.1％、硫酸鎂7水和物0.25％和碳酸鈣0.3％所組成的培養(yǎng)基60mL分別注入500mL體積的三角燒瓶中后滅菌，制備種母培養(yǎng)基。然后將0.6mL鏈霉菌(Streptomyces sp.)Mer-11107(FERM BP-7812)的冷凍種母接種到上述種母培養(yǎng)基中，在220rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩機(jī)上在25℃下培養(yǎng)2天，得到種母培養(yǎng)液。制備可溶性淀粉5％、pharma培養(yǎng)基3％和碳酸鈣0.1％所組成的培養(yǎng)基，通過氫氧化鈉調(diào)整至pH為7.5。將它各30mL地分批注入到500mL體積的三角燒瓶中，然后添加β-CD直至其濃度達(dá)到2％，滅菌。進(jìn)而加入預(yù)先滅菌的葡萄糖直至其濃度達(dá)到1％，制備生產(chǎn)培養(yǎng)基。在其上移植0.6mL上述種母培養(yǎng)液，在220rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩機(jī)上在25℃下振蕩5天進(jìn)行培養(yǎng)。
將所得到的培養(yǎng)液放入離心管中，在3500rpm下離心10分鐘，分離上清液和菌體。將60mL上清液使用60mL甲苯提取。通過無水硫酸鈉對甲苯層進(jìn)行干燥，然后通過減壓濃縮甲苯得到0.1012g油狀粗11107B。使用TLC(Merck Art.105717、甲苯∶丙酮＝2∶1)對粗11107B進(jìn)行精制，得到84.3mg油狀物質(zhì)形式的11107B。
1H-NMR波譜(CD3OD，500MHz)δppm(積分、多重度、偶合常數(shù)J(Hz))0.93(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，t，J＝8.0Hz)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，s)，1.25(1H，m)，1.42(2H，m)，1.53-1.70(6H，m)，1.79(3H，d，J＝1.0Hz)，2.10(3H，s)，2.52(1H，m)，2.56(2H，m)，2.60(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，2.76(1H，dt，J＝2.4，5.7Hz)，3.56(1H，dt，J＝8.3，4.4Hz)，3.82(1H，m)，5.08(2H，d，J＝9.8Hz)，5.60(1H，dd，J＝9.8，15.2Hz)，5.70(1H，dd，J-8.3，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J-9.8，15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝9.8Hz)，6.36(1H，dd，J＝9.8，15.2Hz)實(shí)施例7HP-β-CD所產(chǎn)生的冷凍干燥制劑中的大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B的穩(wěn)定化效果將乳糖1水和物溶于精制水中直至其濃度達(dá)到10mg/mL，并將HP-β-CD溶于精制水中，直至其濃度達(dá)到0、10和200mg/mL。將大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B分別溶于這3種溶液中，直至其濃度達(dá)到0.1mg/mL。將這些溶液各1mL填充至管狀小瓶中，進(jìn)行冷凍干燥。在-20℃、40℃和60℃下將所得到的冷凍干燥制劑保存1個月，然后在各個管狀小瓶中加入1mL 50％的乙腈水溶液溶解制劑，在實(shí)施例1的分析條件(A)下進(jìn)行HPLC分析，按照實(shí)施例1的計算式，計算出11107B的純度。其結(jié)果如表6所示。
表6

由上述結(jié)果可知，大環(huán)內(nèi)酯類化合物11107B通過添加環(huán)糊精，即使在冷凍干燥制劑中的固體狀態(tài)下，也能夠得到充分的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.式(1)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法，其特征在于使式(1)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物與環(huán)糊精類共存 [式(1)中，n表示0至4的整數(shù)；W表示＝或者 R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb是相同的或者不同的，表示(1)氫原子、(2)羥基、(3)可分別具有取代基的、a)C1-22烷基、b)C1-22烷氧基、c)ArCH2O-(式中，Ar表示可分別具有取代基的、C6-14芳基或者5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基)、d)甲酰氧基、e)C2-22酰氧基、f)不飽和C3-23酰氧基、g)RCOCOO-(式中，RCO表示可分別具有取代基的、C6-14芳基、5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基、C1-22烷氧基、不飽和C2-22烷氧基、C6-14芳氧基或者5員環(huán)至14員環(huán)雜芳氧基)、h)C1-22烷基磺酰氧基、i)C6-14芳基磺酰氧基，或j)Rs1Rs2Rs3SiO-(式中，Rs1、Rs2和Rs3是相同的或者不同的，表示C1-6烷基或者C6-14芳基)、(4)鹵原子或者(5)RN1RN2N-RM-(式中，RM表示單鍵或-CO-O-、RN1和RN21)相同或不同，并表示a)氫原子、b)可分別具有取代基的、(i)C1-22烷基、(ii)不飽和C2-22烴基、(iii)C2-22?；?、(iv)不飽和C3-23酰基、(v)C6-14芳基、(vi)5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基、(vii)C7-15芳烷基、(viii)C1-22烷基磺酰基或(ix)C6-14芳基磺?；⒒蛘?)RN1和RN2與所結(jié)合的氮原子一起表示可具有取代基的3員環(huán)至14員環(huán)含氮非芳香雜環(huán))；R12和R14是相同的或者不同的，并表示氫原子或可具有取代基的C1-6烷基，其中1)R2可以與R3a和R3b的任一個一起形成如下結(jié)構(gòu)部分， 2)R3a和R3b可以與所結(jié)合的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(式中，ROX表示可分別具有取代基的、C1-22烷基、不飽和C2-22烴基、C6-14芳基、5員環(huán)至14員環(huán)雜芳基或者C7-15芳烷基)}、3)R3a和R3b的任一個與R6a和R6b的任一個通過所結(jié)合的碳原子與氧原子結(jié)合形成如下結(jié)構(gòu)部分、 4)R4可以與R5a和R5b的任一個一起形成如下結(jié)構(gòu)部分、 5)R5a和R5b可以與所結(jié)合的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(ROX表示上述含義)}、6)R6a和R6b可以與所結(jié)合的碳原子一起螺環(huán)氧環(huán)或外亞甲基、7)R6a和R6b的任一個與R7a和R7b的任一個可以與所結(jié)合的碳原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)、8)R7a和R7b可以與所結(jié)合碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(ROX表示上述含義)}、9)R8可以與R9a和R9b的任一個一起形成如下結(jié)構(gòu)部分、 10)R9a和R9b可以與所結(jié)合的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(ROX表示上述含義)}、11)Rna和Rnb可以與所結(jié)合的碳原子一起形成酮結(jié)構(gòu)(＝O)或肟結(jié)構(gòu){＝NOROX(ROX表示上述含義)}。]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法，其中式(1)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物為式(1-1)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物 式(1-1)中，n、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R12、R14、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb與權(quán)利要求1的式(1)的定義相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法，其中式(1-1)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物為選自(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，20，21-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十二碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-5，7-二乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7-二乙酰氧基-6，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-3，6，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(12E，14E)-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-9-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-12，14-二烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基甲基-3，6，7，21-四羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯的3位異構(gòu)體、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21，22-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羥基-6，10，12，16，18-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯以及(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-5-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯所組成的組中的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法，其中式(1)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物為式(1-2)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物 式(1-2)中，n、R2、R3a、R3b、R4、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9a、R9b、R10、R12、R14、R16a、R16b、R17a、R17b、Rna和Rnb與權(quán)利要求1的式(1)的定義相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法，其中式(1-2)所表示的大環(huán)內(nèi)酯類化合物為(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-內(nèi)酯或者(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-內(nèi)酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項所述的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法，其中，環(huán)糊精類為選自β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、部分甲基化β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、糖基-β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精所組成的組中的環(huán)糊精。
7.一種選自(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，16，21-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，20，21-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十二碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-5，7-二乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7-二乙酰氧基-6，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-3，6，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，20-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(12E，14E)-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-9-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-12，14-二烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基甲基-3，6，7，21-四羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯的3位異構(gòu)體、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6-乙酰氧基-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-2，6，10，12，16，20-六甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，21-二羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，7，21-三羥基-10，12，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基-6，6-(環(huán)氧基橋亞甲基)二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-6，7-二乙酰氧基-3，21-二羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21，22-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(4E，8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-4，8，12，14-四烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，5，6，21，22-五羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16-三羥基-6，10，12，16-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-3，6，7，21-四羥基-6，10，16，20-四甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17，21-四羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，17-三羥基-6，10，12，16，18-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十一碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯、(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-5-氧代-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯以及(8E，12E，14E，18E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基二十三碳-8，12，14，18-四烯-11-內(nèi)酯所組成的組中的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的制造方法，其特征在于使環(huán)糊精類存在于具有生產(chǎn)該大環(huán)內(nèi)酯類化合物能力的放線菌的培養(yǎng)液中。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，大環(huán)內(nèi)酯類化合物為(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，21-三羥基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-環(huán)氧基二十三碳-8，12，14-三烯-11-內(nèi)酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中，環(huán)糊精類為選自β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、部分甲基化β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、糖基-β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精所組成的組中的環(huán)糊精。
全文摘要
本發(fā)明提供大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法以及該化合物的有效制造方法。具體來說，提供使式(I)所表示的化合物等12員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物與環(huán)糊精類共存的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的穩(wěn)定化方法、以及使環(huán)糊精類存在于具有生產(chǎn)該大環(huán)內(nèi)酯類化合物能力的放線菌的培養(yǎng)液中的大環(huán)內(nèi)酯類化合物的制造方法。
文檔編號C12P17/08GK1914198SQ20058000322
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月29日
發(fā)明者石原比呂之, 竹田晉, 山田智也, 旭義明 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司, 美露香株式會社