專利名稱：含有磺酰胺化合物的穩(wěn)定的水溶液組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶液組合物，其含有降低眼壓作用優(yōu)異的磺酰胺化合物或者其 可藥用鹽，并具有能室溫保存的高穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
通常，在眼球中眼房水不斷循環(huán)而維持一定的眼壓。但是，如果作為房水的出口的 小梁中的流量逐漸減少，或者前房角變窄而使房水的流動(dòng)受阻，則眼球中的眼壓就會(huì)上升， 其結(jié)果，視神經(jīng)受到壓迫而使導(dǎo)致視力異常的青光眼或雖然不伴有視力異常但長(zhǎng)期極可能 發(fā)展為青光眼的高眼壓癥等發(fā)病。在該青光眼或高眼壓癥的治療上，需要將上升的眼壓降 低，雖然在實(shí)際的醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)中使用腎上腺素等擬交感神經(jīng)藥、鹽酸毛果蕓香堿等擬副交感 神經(jīng)藥、噻嗎心安等β -受體阻滯藥、異丙基烏諾前列酮等前列腺素類藥、多佐胺等碳酸酐 酶抑制劑，但是每一種治療藥的降低眼壓作用都不能說(shuō)十分理想。近年來(lái)，以增強(qiáng)降低眼壓作用為目的，有文獻(xiàn)報(bào)告了將β -受體阻滯藥、前列腺素 類藥、碳酸酐酶抑制劑組合的治療(參照非專利文獻(xiàn)1)，或者將β-受體阻滯藥和海藻酸組 合來(lái)維持降低眼壓作用的方法(參照專利文獻(xiàn)1)。而且，最近還有報(bào)告稱具有Mio激酶抑 制活性的化合物對(duì)青光眼的預(yù)防和治療效果優(yōu)異，具有很強(qiáng)的降低眼壓作用(參照專利文 獻(xiàn)2)，還有將具有他0激酶抑制活性的化合物與磷酸或硼酸組合而增強(qiáng)降低眼壓作用的方 法的報(bào)告(參照專利文獻(xiàn)3和4)。另外，在青光眼中也有很多患有不伴有眼壓上升的青光眼(正常眼壓青光眼)的 患者，但是為了其治療必須將正常的眼壓進(jìn)一步降低?？墒?，降低正常眼壓比使上升的眼壓 降低更困難，上述的現(xiàn)有藥物或它們的組合在正常眼壓青光眼的治療上存在極限。因此，在 醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)需要提供具有更優(yōu)異的降低眼壓作用的藥物。另外，在并用多種藥物的情況下，存 在患者的依從性變差的問(wèn)題，在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)要求提供能夠以盡量少的藥劑達(dá)到較強(qiáng)的降低眼 壓效果的藥劑。另一方面，已知(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷或其鹽、或者 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其鹽通過(guò)阻斷肌球蛋白控制輕鏈 的磷酸化而具有降低眼壓作用和嗜中性白細(xì)胞的遷移阻斷作用，作為青光眼等的預(yù)防/治 療劑有用(參照專利文獻(xiàn)5)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1 日本特表2002-511430號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)2 國(guó)際專利公開(kāi)W000/9162號(hào)小冊(cè)子
專利文獻(xiàn)3 國(guó)際專利公開(kāi)W006/68208號(hào)小冊(cè)子
專利文獻(xiàn)4 日本特開(kāi)2006-290827號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)5 國(guó)際專利公開(kāi)第W02007/(^6664號(hào)小冊(cè)子
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1 眼科診療7 ^ r ^ (眼科診療實(shí)踐)4(5) 2-6，2001

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人深入研究了含有上述(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷 或其鹽、或者(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷或其鹽作為有效成分 的水溶液組合物形態(tài)的滴眼劑，但是在該研究中，上述有效成分在某種水溶液組合物中不 穩(wěn)定，將該水溶液組合物保存于室溫時(shí)，會(huì)面臨有效成分發(fā)生分解的問(wèn)題。為了將含有上述 有效成分的藥物供于醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)，需要制備即便是于室溫下保存也能長(zhǎng)期穩(wěn)定的水溶液組合 物。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種水溶液組合物，該水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，并且具有能室溫保存的高穩(wěn)定性。本發(fā)明人為了解決上述問(wèn)題進(jìn)行深入研究的結(jié)果，將損害上述有效成分的物質(zhì)穩(wěn) 定性的物質(zhì)確定為檸檬酸或其鹽，發(fā)現(xiàn)如果水溶液組合物中共存有檸檬酸或其鹽，則該水 溶液組合物的長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性會(huì)顯著降低，還發(fā)現(xiàn)通過(guò)不使用檸檬酸及其鹽來(lái)制備水溶液 組合物可以提供穩(wěn)定的水溶液組合物。另外，本發(fā)明人確定了該水溶液能夠穩(wěn)定存在的PH 值區(qū)域，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在該區(qū)域中上述有效成分的降低眼壓作用增強(qiáng)。另外，本發(fā)明人遇到了上述有效成分在含有0.9%氯化鈉的溶液(以下有時(shí)將該 溶液稱為“生理鹽水溶液”)中受到5，000勒克斯(Iux)光照10天(1，200，OOOlux · hr) 的作用會(huì)分解的問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)該水溶液組合物一方面在中性條件下吸收波長(zhǎng)為350nm以下的 光，另一方面幾乎不吸收波長(zhǎng)為350nm以上的光，還發(fā)現(xiàn)通過(guò)防止波長(zhǎng)為350nm以下的紫外 線，可以長(zhǎng)期穩(wěn)定地保存該水溶液組合物，通過(guò)這樣的特定的包裝形態(tài)，可以使該水溶液組 合物長(zhǎng)期穩(wěn)定地流通并保存。本發(fā)明是基于這些想法而完成的。也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。(1) 一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基 吡咯烷及其可藥用鹽、以及(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可 藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，并且不含有檸檬酸或其鹽；(2)如上述(1)所述的水溶液組合物，其中，其含有(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽作為有效成分；(3)如上述(1)所述的水溶液組合物，其中，其含有(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可藥用鹽作為有效成分；(4)如上述(1) (3)任一項(xiàng)所述的水溶液組合物，其中，可藥用鹽為氫鹵酸鹽；(5)如上述(4)所述的水溶液組合物，其中，可藥用鹽為單鹽酸鹽；(6)如上述(1)至(5)任一項(xiàng)所述的水溶液組合物，其中，水溶液的pH為5 9 ；(7)如上述(6)所述的水溶液組合物，其中，其進(jìn)一步含有除了檸檬酸或其鹽以外 的PH調(diào)節(jié)劑；(8)如上述(7)所述的水溶液組合物，其中，除了檸檬酸或其鹽以外的pH調(diào)節(jié)劑為選自由磷酸及其鹽、乙酸及其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷及其鹽、以及硼酸及其鹽組成的組 中的1種或2種以上的pH調(diào)節(jié)劑；(9)如上述(7)或⑶所述的水溶液組合物，其中，pH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度與選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩 爾濃度之比為1 10 200 1 ；(10) 一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基 吡咯烷及其可藥用鹽、以及(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可 藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，所述水溶液的pH為7 9 ；(11)如上述(10)所述的水溶液組合物，其中，水溶液的pH為7 9;(12) 一種水溶液組合物的穩(wěn)定化方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，其中，所述方法包括以下工序在不存在檸檬酸或其鹽的條件下，使用除了檸檬 酸或其鹽以外的PH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)整，使pH為5 9 ；(13) 一種水溶液組合物的制備方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，并能夠長(zhǎng)期保存，其中，所述方法包括以下工序在不存在檸檬酸或其鹽的條件 下，使用PH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)整，使pH為5 9 ；(14) 一種藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物中，選自由(S)-l_(4-氯-5-異 喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及6)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲 氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的降低眼壓作用得以增 強(qiáng)；其中，所述方法將所述物質(zhì)制備成PH7 9的水溶液組合物；(15) 一種增強(qiáng)物質(zhì)的降低眼壓作用的方法，所述物質(zhì)為選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)，其 中，所述方法將該物質(zhì)制成PH7 9的水溶液來(lái)使用；(16) 一種水溶液組合物的制備方法，所述水溶液組合物含有降低眼壓作用得到增 強(qiáng)的物質(zhì)，且能夠長(zhǎng)期保存，所述物質(zhì)為選自由( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基 吡咯烷及其可藥用鹽、以及(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可 藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)，所述制備方法包括如下工序在不存在檸檬酸 或其鹽的條件下，使用PH調(diào)節(jié)劑將所述物質(zhì)制備成水溶液組合物，使PH為7 9 ；(17) 一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基 吡咯烷及其可藥用鹽、以及(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可 藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，所述水溶液組合物填充在波長(zhǎng) 為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的 紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(18) 一種滴眼用水溶液組合物，其含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙 酸或其鹽，并且，不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用水溶液組合物的PH為7 9，所述滴眼用 水溶液組合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填 充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(19) 一種滴眼用水溶液組合物，其含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、 或者乙酸或其鹽，并且，不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用水溶液組合物的PH為7 9，所述 滴眼用水溶液組合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和 /或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(20) 一種滴眼用水溶液組合物，其含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基 吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙 酸或其鹽，并且，不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用水溶液組合物的PH為7 9，所述滴眼用 水溶液組合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的塑料制容器中，和 /或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(21) 一種滴眼用水溶液組合物，其含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、 或者乙酸或其鹽，并且，不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用水溶液組合物的PH為7 9，所述 滴眼用水溶液組合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的塑料制容 器中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器 中；(22)如上述(1) 任一項(xiàng)所述的水溶液組合物，其填充在波長(zhǎng)為350nm以下 的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射 率為20%以下、優(yōu)選為10%以下的包裝容器中的容器中；(23)如上述0 所述的水溶液組合物，其中，所述容器為滴眼用容器；(24)如上述0 所述的水溶液組合物，其中，填充水溶液組合物的容器為滴眼用 容器；(25)如上述0 、(23)或Q4)所述的水溶液組合物，其中，所述填充水溶液組合 物的容器由塑料制成；(26) 一種水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⑺芤航M合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的 紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率 為20%以下的包裝容器中的容器中；(27) 一種水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，其包括以下工序?qū)⑸鲜?1) (11)任 一項(xiàng)所述的水溶液組合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器 中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下、優(yōu)選為10%以下的包 裝容器中的容器中；(28) 一種滴眼用水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述滴眼用水溶液組合物含有(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或 其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙酸或其鹽，并且不含有檸檬酸或其鹽，所述滴 眼用水溶液組合物的pH為7 9，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⒌窝塾盟芤航M合 物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng)為 350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(29) 一種滴眼用水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述滴眼用水溶液組合物含有 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼 酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙酸或其鹽，并且不含有檸檬酸或其鹽，所述 滴眼用水溶液組合物的pH為7 9，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⒌窝塾盟芤航M 合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng) 為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(30) 一種滴眼用水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述滴眼用水溶液組合物含有 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其 鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙酸或其鹽，并且不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用 水溶液組合物的pH為7 9，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⒌窝塾盟芤航M合物填 充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的塑料制容器中，和/或填充在波長(zhǎng) 為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(31) 一種滴眼用水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述滴眼用水溶液組合物含有 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼 酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙酸或其鹽，并且不含有檸檬酸或其鹽，所述 滴眼用水溶液組合物的pH為7 9，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⒌窝塾盟芤航M 合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的塑料制容器中，和/或填充 在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中。本發(fā)明提供的上述水溶液組合物(優(yōu)選為上述(8)至(10)任一項(xiàng)所述的水溶液 組合物)具有能夠在室溫中長(zhǎng)期穩(wěn)定地保存、并且有效成分的降低眼壓作用得以增強(qiáng)的優(yōu) 異的性質(zhì)。因此，將本發(fā)明的水溶液組合物作為滴眼用制劑用于臨床時(shí)，在可直接對(duì)患者進(jìn) 行給藥而無(wú)需花時(shí)間將固體制劑在使用時(shí)溶解的方面是有利的，而且通過(guò)增強(qiáng)的降低眼壓 作用能夠以較少的給藥次數(shù)達(dá)到針對(duì)青光眼或高眼壓癥的預(yù)防和/或治療效果。另外，根 據(jù)其他方式，可以通過(guò)在使用時(shí)用適當(dāng)?shù)南♂屢簩⒈景l(fā)明的水溶液組合物稀釋至適當(dāng)?shù)臐?度而進(jìn)行滴眼給藥。另外，還可以抑制處于保存狀態(tài)的水溶液的PH值的上升以及上述由有 效成分的分解而導(dǎo)致的有效成分含量的降低。進(jìn)而，通過(guò)將上述水溶液組合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為 40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下、優(yōu)選為 10%以下的包裝容器中的容器中，可以顯著抑制保存時(shí)和流通時(shí)以及使用時(shí)由曝光導(dǎo)致的 有效成分的分解，因此可以以藥物的形式進(jìn)一步穩(wěn)定地提供該水溶液組合物。


圖1是表示使用(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷水溶液對(duì) 兔子滴眼的眼壓下降實(shí)驗(yàn)的圖。
圖2是表示白色遮光容器在190 700nm處的透射率的譜圖。圖3是表示黃色遮光容器在190 700nm處的透射率的譜圖。圖4是表示藍(lán)色遮光容器在190 700nm處的透射率的譜圖。圖5是表示紫外線遮光透明袋在190 700nm處的透射率的譜圖。圖6是表示紫外線遮光橙色袋在190 700nm處的透射率的譜圖。圖7是表示紫外線遮光灰色袋在190 700nm處的透射率的譜圖。圖8是表示紫外線遮光深灰色袋在190 700nm處的透射率的譜圖。
具體實(shí)施例方式作為本發(fā)明水溶液組合物的有效成分而使用的( -1-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-氨基吡咯烷或(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷可以按照國(guó) 際專利公開(kāi)第W02007/026664號(hào)小冊(cè)子記載的方法分別制備。上述化合物優(yōu)選以可藥用鹽 的形態(tài)使用。這樣的鹽是常用的無(wú)毒性的鹽，可以舉出無(wú)機(jī)酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽)或有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、甲基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)等，其中優(yōu) 選氫商酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽)，特別優(yōu)選鹽酸鹽。游離態(tài)的化合物或者其可藥用鹽 可以形成水合物或溶劑化物。對(duì)加成的水或溶劑的個(gè)數(shù)沒(méi)有特別的限定，可以使用任意的 水合物或溶劑化物。與1價(jià)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成鹽的情況下，無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸可以加成到2個(gè)，但 是優(yōu)選所加成的1價(jià)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的個(gè)數(shù)為1個(gè)。與2價(jià)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成鹽 的情況下，所加成的2價(jià)的無(wú)機(jī)酸的個(gè)數(shù)可以舉出1個(gè)或1/2個(gè)，但是優(yōu)選為1/2個(gè)。最 優(yōu)選的是單鹽酸鹽。例如優(yōu)選為(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷 單 鹽酸鹽和/或(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷 單鹽酸鹽，特別 優(yōu)選(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷 單鹽酸鹽。也有特別優(yōu)選 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷 單鹽酸鹽的其他方式。將加成了 2個(gè)1 價(jià)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽、或加成了 1個(gè)2價(jià)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽用于本發(fā)明時(shí)，優(yōu)選較 快地制備本發(fā)明的水溶液組合物。作為本發(fā)明的水溶液組合物中優(yōu)選的一種方式，優(yōu)選選自由(S)-l_(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的總質(zhì)量相對(duì)于水溶液組 合物的總體積為0. 001 5W/v%的比例的方式，更優(yōu)選為0. 003 0. 5W/v%，特別優(yōu)選為 0. 005 0. 5w/v%。作為本發(fā)明的水溶液組合物中的另一種方式，優(yōu)選選自由(S)-l_(4-氯-5-異喹 啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨 基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩爾濃度的總和的下限值 為0. 03mM以上的方式，更優(yōu)選為0. OSmM以上的方式，特別優(yōu)選為0. 14mM以上的方式。作 為該總和的上限值，可以舉出該化合物在該水溶液中處于飽和溶解度以下的方式，優(yōu)選為 140mM以下的方式，特別優(yōu)選為14mM以下的方式。本發(fā)明的水溶液組合物為不含有檸檬酸或其鹽的水溶液組合物，在本發(fā)明的水溶 液組合物的制備中可以使用除了檸檬酸或其鹽以外的PH調(diào)節(jié)劑。作為pH調(diào)節(jié)劑可以使用酸和堿、或者各種緩沖劑，例如可以舉出磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或 其鹽、或者乙酸或其鹽等。優(yōu)選為磷酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或硼酸或其 鹽，特別優(yōu)選磷酸或其鹽。也有特別優(yōu)選三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽的其他方式。或者， 也有優(yōu)選硼酸或其鹽的其他方式。pH調(diào)節(jié)劑的添加量可以根據(jù)所需要的pH及溶液量適當(dāng)選擇。作為本發(fā)明的水溶 液組合物的PH，從水溶液組合物的穩(wěn)定性觀點(diǎn)出發(fā)優(yōu)選為pH5 9。另外，從增強(qiáng)降低眼壓 作用的觀點(diǎn)出發(fā)優(yōu)選為PH7以上，進(jìn)一步，特別優(yōu)選為pH8 9。因此，作為本發(fā)明的水溶液 組合物的pH，7 9為特別優(yōu)選的區(qū)域，pH8 9是最優(yōu)選的pH區(qū)域。本發(fā)明的水溶液組 合物中PH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度與選自由(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及 其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組 成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩爾濃度的總和之比優(yōu)選為1 10 400 1，更優(yōu) 選為1 2 400 1，進(jìn)一步優(yōu)選為1 2 200 1，特別優(yōu)選為2 1 30 1，特別 非常優(yōu)選為2 1 20 1。18 1附近是優(yōu)選方式之一。本發(fā)明的水溶液組合物中的pH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度與選自由(S)-1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩爾濃度的總和之比在 1 10 5 1附近時(shí)，存在相比于所需要的pH偏酸性的可能性，這種情況下，將摩爾濃度 比提高到1 10 5 1以上或者用堿進(jìn)行pH調(diào)節(jié)即可。作為所述堿優(yōu)選使用固體或高 濃度的水溶液。除了上述pH調(diào)節(jié)劑以外，本發(fā)明的水溶液組合物可以根據(jù)需要添加選自等滲劑、 增稠劑和防腐劑等中的1種或2種以上的制劑用添加劑。作為等滲劑的例子，可以舉出氯化鈉、氯化鉀等。作為增稠劑的例子，可以舉出甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。另外，作為防腐劑的例子，可以舉出對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥 基苯甲酸乙酯、苯甲醇、氯丁醇等。對(duì)本發(fā)明水溶液的滲透壓沒(méi)有特別的限定，通常為200 700m0sm/Kg，優(yōu)選為 200 600m0sm/Kg，相對(duì)于生理鹽水的滲透壓比為0. 6 3，特別優(yōu)選為0. 6 2。作為本發(fā)明水溶液組合物優(yōu)選的方式，例如可以舉出含有(S)-1-(4-氯-5-異喹 啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷作為有效成分、不含有檸檬酸或其鹽、且含有除了檸檬酸或 其鹽以外的PH調(diào)節(jié)劑的pH 5 9的水溶液組合物。該水溶液組合物在40°C保存6個(gè)月后 或在80°C保存2個(gè)月后，( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷的純度為 98%以上，作為滴眼藥具有足夠的穩(wěn)定性。在( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨 基)吡咯烷的生理鹽水溶液中會(huì)確認(rèn)到PH的經(jīng)時(shí)的增加，但是在含有pH調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明 的水溶液組合物中PH的增加被抑制。通過(guò)對(duì)含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨 基吡咯烷的單鹽酸鹽的本發(fā)明的水溶液組合物進(jìn)行相同的試驗(yàn)，可以確認(rèn)長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性 和pH維持效果。本發(fā)明水溶液中，準(zhǔn)備( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷水溶 液的PH為4、5、6、7、8或9的水溶液，給健康兔子滴眼，經(jīng)時(shí)性地測(cè)定眼壓，結(jié)果降低兔子眼 壓的作用PH依賴性地增強(qiáng)，即pH越高，降低兔子眼壓的作用越強(qiáng)。對(duì)于(S)-l-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷水溶液，通過(guò)進(jìn)行相同試驗(yàn)也可以確認(rèn)該作用。
本發(fā)明的水溶液組合物對(duì)正常眼壓也可以發(fā)揮優(yōu)異的降低眼壓的作用。因此，含 有本發(fā)明的水溶液組合物的藥物作為用于預(yù)防和/或治療青光眼的藥物、用于預(yù)防和/或 治療高眼壓癥的藥物等是有用的。作為青光眼，例如可以舉出原發(fā)性開(kāi)角青光眼、正常眼壓 性青光眼、房水分泌過(guò)多性青光眼、高眼壓癥、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高褶 虹膜綜合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、類固醇性青光眼、晶體的囊膜性青 光眼、色素性青光眼、淀粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼等。對(duì)含有本發(fā)明的水溶液組合物的藥物的給藥途徑?jīng)]有特別的限定，作為特別優(yōu)選 的給藥途徑可以舉出滴眼。因此，含有本發(fā)明的水溶液組合物的滴眼用制劑是本發(fā)明適宜 的方式之一。滴眼劑優(yōu)選制備成無(wú)菌制劑，可以通過(guò)公知的方法進(jìn)行減少細(xì)菌和/或無(wú)菌 過(guò)濾等來(lái)制備無(wú)菌制劑。作為填充有本發(fā)明的水溶液組合物的容器，優(yōu)選350nm以下的紫外線的透射率為 40%以下的容器，更優(yōu)選為30%以下的容器。在本發(fā)明中，作為用于容納填充有水溶液組合物的容器的包裝容器，優(yōu)選350nm 以下的紫外線透射率為20%以下的包裝容器，其中進(jìn)一步優(yōu)選350nm以下的紫外線透射率 為10%以下的包裝容器，特別優(yōu)選為5%以下，最優(yōu)選為以下。對(duì)該包裝容器的形狀也 沒(méi)有特別的限定，可以舉出箱狀、袋裝等作為優(yōu)選的例子。在350nm以下的紫外線的透射率為40%以下、優(yōu)選為30%以下的容器中填充本發(fā) 明的水溶液組合物，并且將該容器容納于50nm以下的紫外線透射率為20%以下的、優(yōu)選為 10%以下的包裝容器中的方式是本發(fā)明的特別優(yōu)選的方式。實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體的說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不限于下述的實(shí) 施例。[例1]( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽的制備根據(jù)國(guó)際專利公開(kāi)第W02007/(^6664號(hào)小冊(cè)子記載的方法，以鹽酸鹽(1. 50g)的 形式得到(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷，將其溶于水(52mL)中。 劇烈攪拌該溶液，在冰冷條件下，緩慢滴入2mol/L氫氧化鈉水溶液(4. 13mL，和光純藥社制 造)。將所得到的懸浮液在室溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)后，加入二氯甲烷(30mL)，分離有機(jī)層。 進(jìn)一步用二氯甲烷(30mL)萃取水層，將合并的有機(jī)層用水(50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行 干燥。在減壓條件下餾去溶劑，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?IOmL)和正己烷(20mL)。將析出的 固體過(guò)濾，通過(guò)在減壓條件下以50°C加熱干燥20小時(shí)，得到了( -1-(4-氯-5-異喹啉磺 酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷(845mg)。另外，將濾液在減壓條件下餾去溶劑，在殘?jiān)屑尤?乙酸乙酯(3mL)和正己烷(6mL)。將析出的固體過(guò)濾，通過(guò)在減壓條件下以50°C加熱干燥 一夜，得到了(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷(195mg)。將⑶-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷(1.04g)溶于乙醇 (25mL)中。在室溫下，向該溶液中滴入5mol/L鹽酸(0. 606mL)。在室溫下進(jìn)一步攪拌8小 時(shí)30分鐘后，加入乙醇(20mL)。將析出的固體過(guò)濾，用乙醇洗凈后，在減壓條件下以60°C 加熱干燥一夜，從而得到了標(biāo)題化合物(1.06g)。對(duì)于例1所得到的化合物，通過(guò)以下的離子交換色譜條件確認(rèn)氯化物中氯的數(shù) 量，證明每1分子的(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷有1.0個(gè)氯離子，可以確認(rèn)該物質(zhì)是(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷上加成了 1 個(gè)鹽酸的鹽。[例2]不含有檸檬酸或其鹽的( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡 咯烷單鹽酸鹽水溶液的制備(1)生理鹽水溶液將18g氯化鈉溶于2L蒸餾水中，將其制成溶劑。在12mg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉 磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL溶劑溶解，測(cè)定pH。(2) IOmM磷酸緩沖劑(pH6)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加 將1. 432g十二水合磷酸氫二鈉溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為6. 0， 將其制成IOmM磷酸緩沖劑(pH6)溶劑。在12mg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM磷酸緩沖劑(pH6)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在6附 近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽/IOmM磷酸緩沖劑(pH6)溶液。(3) IOmM磷酸緩沖劑(pH7)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加 將1. 432g十二水合磷酸氫二鈉溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為7. 0， 將其制成IOmM磷酸緩沖劑(pH7)溶劑。在12mg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM磷酸緩沖劑(pH7)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在7附 近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽/IOmM磷酸緩沖劑(pH7)溶液。(4) IOmM磷酸緩沖劑(pH8)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加 將1. 432g十二水合磷酸氫二鈉溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為8. 0， 將其制成IOmM磷酸緩沖劑(pH8)溶劑。在12mg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM磷酸緩沖劑(pH8)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在8附 近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽/IOmM磷酸緩沖劑(pH8)溶液。(5) IOmM磷酸緩沖劑(pH5)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加 將1. 43g十二水合磷酸氫二鈉溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為5. 0，將 其制成IOmM磷酸緩沖劑(pH5)溶劑。在IOmg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨 基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入50mL IOmM磷酸緩沖劑(pH5)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在5附 近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽/IOmM磷酸緩沖劑(pH5)溶液。(6) IOmM乙酸緩沖劑(pH5)溶液將0. 48g三水合乙酸鈉溶于500mL例2(1)的溶劑中。在50mL該液體中添加將 0. 30g乙酸(100)溶解于500mL例2(1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為5. 0，將其制成IOmM 乙酸緩沖劑(PH5)溶劑。在IOmg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入50mL IOmM乙酸緩沖劑(pH5)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在5附近。將該溶液作 為約0. 55mM (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM乙酸緩 沖劑(pH5)溶液。(7) IOmM硼酸緩沖劑(pH8)溶液將0. 31g硼酸溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加將0. 48g十水 合四硼酸鈉溶解于500mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為8. 0，將其制成IOmM硼酸 緩沖劑(PH8)溶劑。在IOmg (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽中加入50mL IOmM硼酸緩沖劑(pH8)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在8附近。將該溶液作為約 0. 55mM (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?_3_(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM硼酸緩沖劑 (pH8)溶液。(8) IOmM硼酸緩沖劑(pH9)溶液將0. 48g十水合四硼酸鈉溶解于500mL例2⑴的溶劑中。在50mL該液體中添加 將0. 31g硼酸溶于500mL例2⑴的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為9. 0，將其制成IOmM硼酸 緩沖劑(PH9)溶劑。在IOmg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽中加入50mL IOmM硼酸緩沖劑(pH9)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在9附近。將該溶液作為約 0. 55mM (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?_3_(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM硼酸緩沖劑 (pH9)溶液。(9)10mM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖劑(pH8)溶液將0. 12g三(羥甲基)氨基甲烷溶于SOmL例2(1)的溶劑中。在該液體中添加通 過(guò)準(zhǔn)確量取2mL 2mol/L的鹽酸并加入例2(1)的溶液而準(zhǔn)確定量為20mL的溶液，將pH調(diào)為 8. 0后，加入例2 (1)的溶劑而定量到IOOmL,將其制成IOmM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖劑 (pH8)溶劑。在IOmg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加 入50mL IOmM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖劑(pH8)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在8附近。將該 溶液作為約0. 55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?_3_(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM 三(羥甲基)氨基甲烷緩沖劑(PH8)溶液。[比較例1]含有檸檬酸或其鹽的( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基) 吡咯烷單鹽酸鹽水溶液的制備(1) IOmM檸檬酸緩沖劑(pH4)溶液將1.432g檸檬酸氫二鈉1.5水合物溶于400mL例2(1)的溶劑中。在50mL該液體 中添加將0. 84g檸檬酸一水合物溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為4. 0， 將其制成IOmM檸檬酸緩沖劑(pH4)溶劑。在12mg (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM檸檬酸緩沖劑(pH4)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在4 附近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽 酸鹽/IOmM檸檬酸緩沖劑(pH4)溶液。(2) IOmM檸檬酸緩沖劑(pH5)溶液將1.432g檸檬酸氫二鈉1.5水合物溶于400mL例2(1)的溶劑中。在50mL該液體 中添加將0. 84g檸檬酸一水合物溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為5. 0， 將其制成IOmM檸檬酸緩沖劑(pH5)溶劑。在12mg (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM檸檬酸緩沖劑(pffi)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在5附近。將該溶液作為約0.55mM(S)-l-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽 酸鹽/IOmM檸檬酸緩沖劑(pH5)溶液。(3) IOmM檸檬酸-磷酸緩沖劑(pH6)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉和1.05g檸檬酸一水合物溶于500mL例2(1)的溶劑 中。在50mL該液體中添加將1. 43g十二水合磷酸氫二鈉和118g檸檬酸鈉二水合物溶于 400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為6. 0，將其制成IOmM檸檬酸-磷酸緩沖劑 (pH6)溶劑。在IOmg (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入 50mL IOmM檸檬酸-磷酸緩沖劑(pH6)溶劑進(jìn)行溶解，確定pH在6附近。將該溶液作為約 0. 55mM(Q-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM檸檬酸-磷 酸緩沖劑(PH6)溶液。[試驗(yàn)例1]6)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽的水 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)在以下的試驗(yàn)中，40°C的恒溫器使用IN801 (大和科學(xué)株式會(huì)社)，50 80°C的恒 溫器使用IS600 (大和科學(xué)株式會(huì)社)。將例2的(1) (4)以及比較例1的(1)和O)的溶液用孔徑為0.22 μ m的膜濾 器過(guò)濾，并分別在18瓶褐色玻璃安瓿中各填充2mL，進(jìn)行熔封。將這些在40 80°C保存表 1所示的期間。[表1]
權(quán)利要求
1.一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷 及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽 組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，并且不含有檸檬酸或其鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的水溶液組合物，其中，其含有(S)-l-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽作為有效成分。
3.如權(quán)利要求1所述的水溶液組合物，其中，其含有(S)-l-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可藥用鹽作為有效成分。
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的水溶液組合物，其中，可藥用鹽為氫鹵酸鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的水溶液組合物，其中，可藥用鹽為單鹽酸鹽。
6.如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的水溶液組合物，其中，水溶液的pH為5 9。
7.如權(quán)利要求6所述的水溶液組合物，其中，其進(jìn)一步含有除了檸檬酸或其鹽以外的 PH調(diào)節(jié)劑。
8.如權(quán)利要求7所述的水溶液組合物，其中，除了檸檬酸或其鹽以外的pH調(diào)節(jié)劑為選 自由磷酸及其鹽、乙酸及其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷及其鹽、以及硼酸及其鹽組成的組中 的1種或2種以上的pH調(diào)節(jié)劑。
9.如權(quán)利要求7或8所述的水溶液組合物，其中，pH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度與選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩 爾濃度之比為1 10 200 1。
10.一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯 烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用 鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，所述水溶液的pH為7 9。
11.如權(quán)利要求10所述的水溶液組合物，其中，水溶液的pH為7 9。
12.—種水溶液組合物的穩(wěn)定化方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，其中，所述方法包括以下工序在不存在檸檬酸或其鹽的條件下，使用除了檸檬 酸或其鹽以外的PH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)整，使pH為5 9。
13.—種水溶液組合物的制備方法，所述水溶液組合物含有選自由(S)-l-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，并能夠長(zhǎng) 期保存，其中，所述方法包括以下工序在不存在檸檬酸或其鹽的條件下，使用PH調(diào)節(jié)劑進(jìn) 行調(diào)整，使PH為5 9。
14.一種藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物中，選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉 磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨 基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的降低眼壓作用得以增強(qiáng)， 其中，所述方法將所述物質(zhì)制備成PH7 9的水溶液組合物。
15.一種增強(qiáng)物質(zhì)的降低眼壓作用的方法，所述物質(zhì)為選自由(S)-1-(4-氯-5-異喹 啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)，其中，所述方法將該物質(zhì)制 成pH7 9的水溶液來(lái)使用。
16.一種水溶液組合物的制備方法，所述水溶液組合物含有降低眼壓作用得到增強(qiáng)的 物質(zhì)，且能夠長(zhǎng)期保存，所述物質(zhì)為選自由( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯 烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用 鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)，所述制備方法包括如下工序在不存在檸檬酸或其 鹽的條件下，使用PH調(diào)節(jié)劑將所述物質(zhì)制備成水溶液組合物，使pH為7 9。
17.—種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯 烷及其可藥用鹽、以及(幻-1-(4_氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽 組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，所述水溶液組合物填充在波長(zhǎng)為350nm 以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的 透射率為20%以下的包裝容器中的容器中。
18.如權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所述的水溶液組合物，其填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫 外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為 20%以下的包裝容器中的容器中。
19.如權(quán)利要求18所述的水溶液組合物，其中，填充水溶液組合物的容器為滴眼用容器ο
20.如權(quán)利要求18或19所述的水溶液組合物，其中，填充水溶液組合物的容器由塑料 制成。
21.一種水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⑺芤航M合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的 紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率 為20%以下的包裝容器中的容器中。
22.—種水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，其包括以下工序?qū)?quán)利要求1至11任一項(xiàng) 所述的水溶液組合物填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和 /或填充在波長(zhǎng)為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中。
全文摘要
本發(fā)明提供一種組合物，其是水溶液組合物，含有(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷或(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷作為有效成分，并且不含有檸檬酸或其鹽，其具有能室溫保存的高穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102099037SQ200980128110
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月25日
發(fā)明者片山和彥, 神澤義仁, 西尾文秀 申請(qǐng)人:旭化成制藥株式會(huì)社