專利名稱：：用于非恢復(fù)性睡眠的α-2-δ配體的制作方法用于非恢復(fù)性睡眠的a-2-5配體
背景技術(shù)：
：睡眠問題在世界范圍流行，參見Roth，T等人，SleepMed6:487-95(2005)。當描述睡眠問題時，患者通常會抱怨難以入睡(DIS)、難以維持睡眠(DMS)、早晨醒得太早或這些癥狀的組合。但是，在最近幾年，關(guān)于睡眠不良的第四種抱怨被描述為非恢復(fù)性睡眠(NRS)-一種睡眠事件是不振作精神的或不恢復(fù)精神的感覺，或DSM-IV描述為輕度、不寧或睡眠質(zhì)量不好的感覺。參見美國精神病學(xué)協(xié)會，(AmericanPsychiatricAssociation)DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(4thed.，TextRevision,2000)。受NRS困擾的患者的抱怨包括早晨開始困難，白天疲勞，白天睡眠，白天一般無力活動，警覺問題，情緒不好以及工作和學(xué)習表現(xiàn)不好。但是，對于那些受NRS困擾的患者而言，這些抱怨可能不是入睡困難或難以維持睡眠引起的。這在一個包括25，000以上個體的多國流行病學(xué)研究中得以證實，該研究顯示約11%研究群體經(jīng)歷了NRS,約3%研究群體雖然經(jīng)歷了NRS但沒有DIS或DMS的典型癥狀。參見M.Ohayon，ArchInternMed165:35-41(2005)。已知a-2-5(oc25)配體與鈣通道的a25亞基結(jié)合。已公布的申請?zhí)枮?005/0059654的美國專利申請描述了用于治療哺乳動物的抑郁癥以及抑郁癥和并發(fā)疾病的方法，所述并發(fā)疾病包括焦慮、睡眠障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，該方法包括給予oc25配體與5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)或與選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRI)或與兩者的不同組合。已公布的申請?zhí)枮?004/0092522的美國專利申請描述了用于治療疼痛的oc25配體與環(huán)鳥苷3，，5，-單磷酸磷酸二酯酶5型(PDEV)抑制劑的組合。已公布的申請?zhí)枮?004/0180959的美國專利申請描述了環(huán)型oc25配體治療纖維肌痛或纖維肌痛和并發(fā)障礙的用途，以及其與人生長激素或人生長激素促分泌素聯(lián)合用于增加慢波睡眠的用途。已公布的申請?zhí)枮?004,/0186177的美國專利申請描述了非環(huán)型cc25配體用于治療包括纖維肌痛和熱潮紅的多種疾病的用途。已公布的申請?zhí)枮?003/0195251和2005/0124668的美國專利申請描述了與鈣通道的oc25亞基結(jié)合并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的P-氨基酸。已<^布的申請?zhí)枮?003/0212133的美國專利申請描述了環(huán)型ct25配體治療失眠的用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及治療非恢復(fù)性睡眠(NRS)的方法。為了本發(fā)明的目的，將NRS定義為不振作精神的或不恢復(fù)精神的覺醒。這些癥狀不是由入睡困難、難以維持睡眠或醒得過早引起的。NRS不僅僅在另一種睡眠障礙或精神障礙的過程中出現(xiàn)，也不是由物質(zhì)或一般醫(yī)學(xué)狀況的直接生理效應(yīng)引起的。被診斷為NRS，受試者或患者(a)在社交、工作或其它白天活動的領(lǐng)域中表現(xiàn)出臨床明顯的痛苦或損害；(b)沒有報告(通過多導(dǎo)睡眠描記法主觀或客觀地)入睡困難(DIS)或難以維持睡眠(DMS);以及(c)在至少一個月的期間，每周至少3次表現(xiàn)出(a)中的癥狀。本發(fā)明提供了治療需要這種治療的受試者的非恢復(fù)性睡眠的方法。該方法包括給予治療上有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物(或其鹽)是a25配體。本發(fā)明的一方面提供的化合物是Y-氨基酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面提供的化合物是加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面提供的化合物是普瑞巴林或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面提供的a25配體是式1或1A的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R是氫或具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；并且!^-R"各自獨立地選自氫、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、氟、氯、溴、羥基、羥曱基、氨基、氨甲基、三氟甲基、-C02H、-C02R15、-CH2C02H、-CH2C02R15或-0R15，其中R15是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或節(jié)基，并且W-R8不同時是氫。本發(fā)明的另一方面提供的化合物是(3S，4S)-(l-氨甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面提供的化合物是P-氨基酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也提供了治療需要治療的受試者的非恢復(fù)性睡眠的方法，該方法包括診斷患有非恢復(fù)性睡眠的受試者，以及對該受試者給予治療上有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物(或其鹽)是oc25配體。本發(fā)明的一方面是，化合物選自(3S，4S)-(l-氨甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸、加巴噴丁和普瑞巴林或上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。有用的化合物是oc25配體，并且包括在公布的申請?zhí)枮?005/0059654、2004/0092522、2004/0180959、2004/0186177、2003/0195251、2005/0124668和2003/0212133的美國專利申請以及公布的公開號為WO04，054，566的國際專利申請中所描述的化合物。有用的化合物包括ct25配體(3S，4S)-(1-氨曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸、(l-氨甲基-環(huán)己基)-乙酸(加巴噴丁)和4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸(普瑞巴林)的S-(+)對映體。確定一個特定的化合物是不是ot25配體(即一個特定的化合物是否與鈣通道的ct25亞基結(jié)合)的方法包括N.S.Gee等人在J.Biol.Chem.271:5768-5776(1996)中；E.Marais等人在Mol.Pharmacol.59:1243-1248(2001)中;H.C.Gong等人在J.Membr.Biol.184:35—43(2001)中;以及N.Qin等在Mol.Pharmacol.62:485-496(2002)中描迷的那些方法。有用的化合物通常表現(xiàn)出的ICs。(50。/。抑制時的濃度)約為ljiM或更小或約為0.5pM或更小。有用的化合物包括其所有藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物、鹽、溶劑化物和水合物，以及其所有立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和包括所有晶型和無定型的多晶型形式，無論它們是純的、基本上純的還是混合物。還可以將有用的化合物與其它藥劑(包括增加睡眠誘導(dǎo)性效果的藥劑組合。這類藥劑包括褪黑激素、色氨酸、纈草、西番蓮、抗組胺藥，諸如鹽酸苯海拉明或琥珀酸多西拉敏、苯二氮革類，以及非苯二氮革類催眠藥。發(fā)明詳迷除非另有說明，本公開內(nèi)容使用如下所提供的定義。一些定義和式包括破折號("-")以表示原子間的價鍵或與命名的或未命名的原子或原子基團的連接點。"取代的"基團是指那些一個或多個氫原子已被一個或多個非氫原子或基團取代的基團，前提是滿足價鍵需要并由該取代生成了化學(xué)穩(wěn)定的化合物。當與可測量的數(shù)字變量結(jié)合使用時，"約"或"大約"指所顯示的變量的值以及所有在所示值的試驗誤差范圍內(nèi)(例如，在均值的95%可信區(qū)間內(nèi))或在所示值的±10%范圍內(nèi)的變量的值，以大的范圍為準。"烷基"指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，并且包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔-丁基和戊基。"烷氧基"指烷基-0-，其中垸基如上所定義，并且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基和戊氧基。"烷氧羰基"指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基如上所定義，并且包括甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、2-丁氧羰基、叔-丁氧羰基和戊氧羰基。"Y-氨基酸"指分別具有選自(4-氨基-丁酸)-3-基和(4-氨基-丁酸)-3,3-二基的單價或二價的基團的化合物。氨基酸"指具有選自(3-氨基-丙酸)-2-基和(3-氨基-丙酸)-3-基的單價基團的化合物。千基和苯基可以是未取代的或由1-3個選自羥基、羧基、烷氧羰基、囟素、-CF3、硝基、烷基和烷氧基的取代基取代。優(yōu)選的取代基包含一個或多個卣素。"受試者，，指哺乳動物，包括人。"藥學(xué)上可接受的"物質(zhì)指在合理醫(yī)療判斷范圍內(nèi)的那些物質(zhì)，其適用于與受試者的組織接觸，且沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，有與之相當?shù)暮侠淼睦?風險比，并且對它們計劃的用途來說是有效的。"治療"指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制這個術(shù)語用于的疾病或病癥的進展，或預(yù)防這個術(shù)語用于的疾病或病癥，或逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制這種疾病或病癥的一種或多種癥狀的進展，或預(yù)防這種疾病或病癥的一種或多種癥狀。"治療"指上一段所定義的"治療"的行為。"藥物"、"藥物物質(zhì)"、"活性藥物成分"等指可用于治療需要治療的受試者的化合物(例如，式1和式1A的化合物，以及上述特別命名的化合物)。藥物的"治療有效劑量"指可用于治療受試者的藥物的量，其尤其取決于受試者的體重和年齡以及給藥途徑。"惰性"物質(zhì)指可以影響藥物生物利用度但不另外具有藥理活性的那些物質(zhì)。"賦形劑"或"助劑"指任何惰性物質(zhì)。"藥物組合物"指一種或多種藥物物質(zhì)與一種或多種賦形劑的組合。"藥物產(chǎn)品"、"藥物劑型"、"劑型"、"最終劑型"等指給予需要治療的受試者的藥物組合物，其一般可以是片劑、膠囊、含粉的嚢劑或顆粒，液體溶液或懸浮液、貼劑、膜劑等?？捎糜谥委焹許的許多化合物包括式1、式1A表示的化合物以及如上特別命名的化合物，可形成藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物、鹽、溶劑化物和水合物。這些鹽包括酸加成鹽(包括二-酸)和堿鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括從諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸和亞磷酸等無機酸衍生的無毒鹽，以及從諸如脂肪單-和二羧酸、苯基取代鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂肪族和芳香磺酸等有機酸衍生的無毒鹽。這類鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、笨甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽。藥學(xué)上可接受的堿鹽包括從堿衍生的無毒鹽，所述堿包括金屬陽離子，諸如堿或堿土金屬陽離子，以及胺。適合的金屬陽離子的實例包括鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、鎂離子(Mg2+)、鈣離子(Ca，、鋅離子(Zn2+)和鋁離子(A廣)。適合的胺的實例包括精氨酸、N，N，-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、二環(huán)己胺、乙二胺、甘氨酸、賴氨酸、N-曱基葡萄糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羥甲基-丙烷-1，3-二醇和普魯卡因。關(guān)于有用的酸加成鹽和堿鹽的討論，參見S.M.Berge等人，"PharmaceuticalSalts,，，66J.Pharm.Sci.1-19(1977);也可參見Stahl和We醒th，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(2002)?？赏ㄟ^多種方法制備藥學(xué)上可接受的鹽。例如，可將式1的化合物與適合的酸或堿反應(yīng)得到需要的鹽。也可將式l化合物的前體與酸或堿反應(yīng)除去對酸-或堿-不穩(wěn)定的保護基或打開前體的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺基團。另外，可通過用適當?shù)乃峄驂A處理或與離子交換樹脂接觸將式1化合物的鹽轉(zhuǎn)化為另一種鹽。反應(yīng)后，如果鹽從溶液中析出，那么可過濾分離鹽，或通過蒸發(fā)回收鹽。鹽的離子化程度在完全離子化和幾乎無離子化之間變化。用于治療NRS的化合物還可以是非溶劑化和溶劑化形式。術(shù)語"溶劑化物"描述了分子絡(luò)合物，其包含化合物和一種或幾種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如EtOH)。術(shù)語"水合物"是溶劑為水的溶劑化物。藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括那些溶劑可以是同位素取代的溶劑化物(例如020、d6-丙酮、d廣DMS0)。用于治療NRS的化合物還可以是多組分絡(luò)合物(除鹽和溶劑化物以外)，其中所述化合物(藥物)和至少一種其它成分以化學(xué)計量的或非化學(xué)計量的量存在。這類絡(luò)合物包括包合物(藥物-宿主體的包合絡(luò)合物)和共晶體。共晶體被典型定義為通過非共價相互作用結(jié)合在一起的中性分子成分的晶體絡(luò)合物，但也可以是中性分子與鹽的絡(luò)合物?？赏ㄟ^熔體結(jié)晶、從溶劑中重結(jié)晶或?qū)⒔M分一起物理研磨制備共晶體。參見，例如0.Almarsson和M.J.Zaworotko，Chem.Commun.17'.1889-1896(2004)。關(guān)于多組分絡(luò)合物的一般綜述，參見J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.64(8):1269-88(1975)。所有對化合物，包括式1的化合物、式U的化合物和說明書中描述和命名的化合物的參照，一般包括其所有的多晶型物和晶體習性、前藥、代謝物、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，以及其所有的同位素標記的化合物。"前藥"指具有很少藥理活性或無藥理活性的化合物，其在體內(nèi)代謝時可以轉(zhuǎn)化成具有需要的藥理活性的化合物。用所述的"前結(jié)構(gòu)部分(pro-moieties)"代替藥理活性化合物中的適當官能度可以制備前藥，例如，在H.Bundgaar,DesignofProdrugs(1985)中描述的。前藥的實例包括式1的化合物、式U的化合物和說明書中描述和命名的化合物的酯或酰胺衍生物，所述衍生物分別具有羧酸或氨基官能團。關(guān)于前藥的進一步討論，參見，例如，T.Higuchi和V.Stella"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"ACSSymposiumSeries14(1975)和E.B.Rocheed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign(1987)。"代謝物"指給予藥理活性化合物后在體內(nèi)生成的化合物。實例包括式1化合物、式IA化合物和說明書中描述和命名的化合物的羥甲基、羥基、仲氨基、伯氨基、酚和羧酸衍生物，所述衍生物分別具有曱基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基團。本文描述的某些化合物有立體異構(gòu)體。這些化合物中的一些化合物可以單個對映異構(gòu)體(對映純(enantiopure)化合物)或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物(富集的和外消旋樣品)形式存在，這取決于樣品中的一種對映異構(gòu)體相對于另一種對映異構(gòu)體的相對過量，可能表現(xiàn)出旋光活性。這類非.疊加鏡像的立體異構(gòu)體有一個立體生成(stereogenic)軸或一個或多個立體生成中心(即手性)。其它化合物可以是非鏡像的立體異構(gòu)體。這類立體異構(gòu)體，又稱非對映異構(gòu)體，可以是手性的或非手性的(不含立體生成中心)。它們包括含有烯基或環(huán)狀基團的分子，因此可能有順/反(或Z/E)立體異構(gòu)體，或包括兩個或更多個立體生成中心的分子，其中單個立體生成中心的反轉(zhuǎn)產(chǎn)生對應(yīng)的非對映異構(gòu)體。除非陳述或另有澄清(例如通過使用立體鍵、立體中心描述詞等)，本發(fā)明和公開內(nèi)容的范圍一般包括提及化合物和它的立體異構(gòu)體，無論它們各自是純的(例如對映純)還是混合物(例如對映異構(gòu)體富集的或外消旋的)。"互變異構(gòu)體"指可經(jīng)過低能壘互變的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。互變異構(gòu)的異構(gòu)(互變異構(gòu))可采用質(zhì)子互變異構(gòu)或價互變異構(gòu)的形式，質(zhì)子互變異構(gòu)中化合物包括，例如亞氨基、酮基或肟基；價互變異構(gòu)中化合物包含芳香部分。本文描述的化合物也包括所有的藥學(xué)上可接受的同位素變異體(variation)，其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子量與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子量不同的原子代替。適合于包含在化合物中的同位素包括，例如，氫的同位素，諸如211和31{;碳的同位素，諸如"C、"C和"C;氮的同位素，諸如"N和"N;氧的同位素，諸如150、170和180;疏的同位素，諸如35S;氟的同位素，諸如18F;氯的同位素，諸如"C1和碘的同位素，諸如1231和1251。采用同位素變異體(例如氘，2H)可提供一定的治療優(yōu)勢，所述治療優(yōu)勢由更大的代謝穩(wěn)定性，例如體內(nèi)半衰期的延長或劑量需求的減少引起。另外，公開的化合物的某些同位素變異體可包括放射性同位素(例如氚，3H或"C)，其可用于藥物和/或底物的組織分布研究。用發(fā)射正電子的同位素，諸如"C、18F、150和13N的取代可用于正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)研究，該研究用于檢測底物受體的占有。用適當?shù)耐凰貥擞浀脑噭┐娣菢擞浀脑噭?，通過與本公開內(nèi)容其他地方描迷的方法相似的方法，可以制備同位素標i己的4b合物。應(yīng)評估式1、式1A的化合物和如上描述和命名的化合物以及它們藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物、鹽、溶劑化物和水合物的生物藥劑學(xué)特征，諸如溶解性和在pH下的溶液穩(wěn)定性、滲透性等，以選擇合適的劑型和給藥途徑。計劃用于藥用的化合物可作為晶體或無定型產(chǎn)物給予，并且可通過諸如沉淀、結(jié)晶、凍干、噴霧干燥、蒸發(fā)干燥、微波干燥或射頻干燥等方法以例如固體塞、粉劑或膜劑的形式獲得。用于治療NRS的化合物可被制備和采用廣泛多種的口服和腸胃外劑型給藥。因此，化合物可經(jīng)注射即靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、十二指腸內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射給予。另外，本發(fā)明的化合物也可經(jīng)吸入給藥，例如，鼻內(nèi)。另外，化合物可透皮給藥。當描述劑型時，所述活性藥物組分指式l、式1A和如說明中描述和命名的化合物以及它們藥學(xué)上可接受的絡(luò)合物、鹽、溶劑化物和水合物。除了活性藥物組分(API)以外，藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的固體或液體載體。固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠嚢、扁嚢劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體一般是惰性的，并且包括一種或多種物質(zhì)(賦形劑)，所述物質(zhì)還可，例如，作為稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包嚢材料起作用。對于粉劑，載體是細粉碎的固體，該固體在含細粉碎的API的混合物之中；對于片劑，API典型寸。一、、、，、'、、粉劑和片劑一般包含約5%-約70%重量的API。適當?shù)馁x形劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"可包括含作為栽體的包嚢材料的API的制劑，其可提供膠囊，其中活性成分被載體包圍，含有或不含有其它載體，因此栽體與活性成分結(jié)合。片劑、粉劑、膠嚢、扁嚢劑和錠劑可用作適于口服給藥的固體劑型。為制備栓劑，首先熔化諸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物等低熔點蠟，然后經(jīng)攪拌將API均勻分散至蠟中。然后將熔融的均質(zhì)混合物倒入適宜尺寸的模子中，允許其冷卻并因此固化。液態(tài)藥物組合物包括溶液、懸浮液和乳液，其包括，例如，水或含水丙二醇溶液。在含水丙二醇溶液中可以配制適用于腸胃外注射的液態(tài)制劑。將API溶于水，并且如果需要，加入適當?shù)闹珓?、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備適用于口服使用的水溶液。將細粉碎的API分散到含諸如天然或合成的樹膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉等粘性物質(zhì)和其它懸浮劑的水中，可以制備含水懸浮液。有用的藥物組合物也包括固體制劑，計劃將該固體制劑在使用前立即轉(zhuǎn)化成適于口服給藥的液態(tài)藥物組合物。這類液態(tài)劑型包括溶液、懸浮液和乳液。除API外，這些制劑還包括著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。藥物組合物優(yōu)選呈單位劑型。在這類情況中，將藥物組合物再分成含適當量API的單位劑量。單位劑型可以是經(jīng)包裝的制劑，含有離散量的制劑的包裝，諸如小瓶或安瓿中的經(jīng)包裝的片、膠嚢和粉劑。另外，單位劑型也可是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適當數(shù)目的包裝形式的這些中的任一種。根據(jù)具體應(yīng)用和活性成分的效價，單位劑量制劑中活性成分的量可以在0.lmg-lg之間變化或調(diào)整。為了治療NRS，通常在睡覺前每天給藥一次，所給予的藥物為例如，含lmg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mgAPI的膠嚢或片劑。如果需要，組合物也可含其它可配伍的治療劑。為了治療性應(yīng)用，在本發(fā)明公開的方法中使用的化合物可以按每天約0.01mg/kg-約100mg/kg的起始劑量給藥。每天典型劑量范圍是約0.02mg/kg-約10mg/kg。但是根據(jù)患者需要、所治療疾病的嚴重性和采用的化合物，可變化劑量。本領(lǐng)域的技術(shù)可確定用于特定情況的適當劑量。在某些情況中，采用比化合物最佳劑量更低的較小劑量開始治療。此后，以小增量增加給藥劑量直到達到該情況中的最佳效果。具體實施方式實施例下列實施例打算是說明性的和非限制性的，并且表示本發(fā)明的具體實施方案。術(shù)語"化合物A"指oc25配體(3S，4S)-(l-氨曱基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸。方法學(xué)研究設(shè)計。進行隨機、雙盲、以安慰劑和活性劑為參照、多中心、四水平交叉(4-waycrossover)研究，以評價化合物A在NRS人群中的效果。符合篩選要求的NRS受試者初始被隨機選入研究，并且每天接受四種處理中的一種處理(化合物A25mg，化合物A50mg,哇，比旦10mg或安慰劑)，處理持續(xù)2周，接著是l周的清除期。然后使受試者交叉3次接受剩余的處理，每個處理持續(xù)2周并隨后有1周的清除期。每個受試者接受口服給藥(盲化(blinded)膠嚢)，化合物A或安慰劑在睡覺前1小時給予，唑吡旦或安慰劑在睡覺前30分鐘給予。每次處理在餐后至少2小時給予。診斷和主要包含標準。本研究選擇的受試者是年齡在18-64歲(含端值)的男性和/或非受孕、非授乳女性，至少在之前3個月他們規(guī)律地(>3次/周)不振作精神地或不恢復(fù)精神地醒來，引起顯著的痛苦或在社交、工作或其它日間重要領(lǐng)域中活動減少。功效及安全性評估。本研究中的主要終點是在每個2周處理期間結(jié)束時的恢復(fù)性睡眠調(diào)查表-每周(RSQ-W)總得分。下列的RSQ-W是上一周早晨精神恢復(fù)的患者報告結(jié)果測量，其中較大值的總得分對應(yīng)于較好的精神恢復(fù)。認為所有剩余的功效/結(jié)果終點是次要的。安全性數(shù)據(jù)，包括不良事件信息、臨床試驗室數(shù)據(jù)、身體檢查、生命指征和心電圖(ECGs)是在本研究期間收集的。統(tǒng)計方法。采用完全分析集(FullAnalysisSet)分析所有功效/結(jié)果終點，完全分析集由所有隨機選定的受試者組成，所述受試者接受任何一種本研究的藥物處理且具有基線，在至少一個功效/結(jié)果變量上具有至少一個基線后(post-baseline)測量。需要時，用全方案分析集(Per-ProtocolAnalysisset)對某些功效/結(jié)果終點進行靈敏度分析。全方案分析集包括所有不具有大試驗方案偏差的來自完全分析集的受試者。試驗方案偏差包括隨機化前測定的主要包含/排除標準和隨機化后測定的主要試驗方案偏差或偏離(violations)。全方案分析集可能已包括接受錯誤處理的受試者(作為隨機化后測定的試驗方案偏差)的部分數(shù)據(jù)。用安全性分析集分析安全性數(shù)據(jù)。安全性分析集由接受任何本研究藥物處理的所有隨機化受試者組成。對于主要功效終點，將每個活性劑處理與安慰劑對比。對于每個活性劑處理，檢驗的無效假設(shè)是在活性劑處理與安慰劑之間這個終點的真正均值無差異。相對應(yīng)的備擇假設(shè)是具有有利于活性劑處理的與安慰劑相比這個終點的真正均值的差異。每個比較在標稱的a=0.05水平(單側(cè)的)上進行，認為允許至少一種1型誤差的概率可大于0.05但不大于Q.15。以模型為基礎(chǔ)的總結(jié)。本研究的主要終點是在每個2周處理期間結(jié)束時的RSQ-W總得分。用線性模型分析這個終點，所述線性模型包括作為固定因素的順序、期間和處理，以及作為隨機因素的順序內(nèi)的受試者和受試者內(nèi)的誤差。在顯著性的10%標稱水平考查和檢測一階延滯效應(yīng)(first-ordercarryovereffects)。以最終線性模型為基礎(chǔ)進行逐對比較。用最小二乘(LS)均值和適當?shù)臉藴收`差構(gòu)建安慰劑調(diào)整的處理效果的點估計值和90%置信區(qū)間(Cis)。描述性總結(jié)。對于RSQ-W的每個項目和總得分，由處理和訪問提供描迷性統(tǒng)計數(shù)字。為次要的/探索性目的，用以模型為基礎(chǔ)的統(tǒng)計學(xué)方法分析某些次要功效終點。對于這些終點中的每一個終點，無效假設(shè)是在活性劑處理與安慰劑之間真正平均值無差異。相對應(yīng)的備擇假設(shè)是與安慰劑相比具有有利于活性劑處理的真正平均值的差異，同時應(yīng)理解單側(cè)的備擇假設(shè)的指向取決于被檢測終點的指向(即單側(cè)的備擇假設(shè)的指向是終點特異性的)。所有比較被認為是次要的/探索性的，并且每個比較在標稱的ot-O.05水平(單側(cè)的)上進行。沒有進行多重比較調(diào)整。對所有次要的功效終點進行描述性總結(jié)。為次要的/探索性的目的，用與主要終點的那些相似的適當?shù)囊阅Ｐ蜑榛A(chǔ)的統(tǒng)計學(xué)方法分析下列量表和分量表恢復(fù)的睡眠調(diào)查表-每天(以下稱RSQ-D):總得分的每周均值；睡眠的日常結(jié)果調(diào)查表(DCSQ):總得分；疲勞的多維評估(MAF):總體疲勞指數(shù)，影響分量表;主，見性睡眠調(diào)查表(SSQ):睡眠質(zhì)量；Sheehan失能量表(SDS):總得分；SF-36v2:精神部分總結(jié)、身體部分總結(jié)、生命力分量表；變化的臨床總體印象(CGIC):狀態(tài)得分；以及變化的患者總體印象(PGIC):狀態(tài)得分。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>□3未進行H英語(US)給藥方法□1自己月艮用□2輔助的請在你早晨起床并開始一天后約半小時完成本調(diào)查表。請盡量認真完成本調(diào)查。即使你每天的感覺一樣，我們也想知道你每天的感覺。1.你幾點醒來起床并開始一天？小時分鐘2.現(xiàn)在是幾點？小時分鐘對于每個問題，請在最能代表你的感受的空格中(每個問題只V一個空格)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結(jié)果受試者安排和人口統(tǒng)計?？偣埠Y選149位受試者，分配58位受試者接受處理。其中，化合物A50mg和唑吡旦處理各自以51位受試者完成，化合物A25mg和安慰劑處理各自以50位受試者完成。共有9位受試者中途退出本研究。功效結(jié)果。關(guān)于主要功效參數(shù)，與安慰劑(58.8)和唑吡旦(57.7)相比，化合物A25mg劑量組(63.6)的RSQ-W總得分的估計平均值(LS平均值)有統(tǒng)計學(xué)顯著差異，與唑吡旦相比，化合物A5Omg劑量組(62.5)的LS平均值有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。與安慰劑相比，唑吡旦無統(tǒng)計學(xué)顯著差異，與25mg劑量相比，化合物A50mg無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。對于次要功效參數(shù)，與安慰劑相比，化合物A各劑量的第2周RSQ-D總得分無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。與唑吡旦(57.7)相比，化合物A25mg劑量(61.5)有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。所有處理組的DCSQ得分(在Q-IOO刻度上，變化范圍是85.7-87.6)均顯示良好的白天活動；與安慰劑相比，各處理組均無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。對于第2周的MAF指數(shù)，影響分量表得分低(表明疲勞產(chǎn)生的影響低)且在所有處理組中等效。與安慰劑相比，化合物A各劑量無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。所有處理組的總體疲勞指數(shù)得分均^f氐，化合物A25mg和50mg組中觀測到的LS均值(分別為11.3和12.4)最低，但與安慰劑(13.4)相比，無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。與安慰劑(LS均值是73.3)相比，化合物A25mg劑量(LS均值是76.8)的SSQ得分在統(tǒng)計學(xué)上顯著較高，與安慰劑(4.5)相比，化合物A25mg組(3.4)的笫2周SDS總得分在統(tǒng)計學(xué)上顯著較低(表示較低的無能)。與安慰劑相比，化合物25mg劑量組的SF-36v2的精神和身體部分總結(jié)未觀察到統(tǒng)計學(xué)顯著差異。但是與安慰劑(60.2)相比，化合物A25mg劑量組(66.O)的生命力測量有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。與安慰劑(3.3)相比，化合物A25mg和50mg劑量(分別為3.0和3.1)的第2周的CGIC沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)顯著差異。以PGIC得分為基礎(chǔ)，所有處理組均報告最小改善，無顯著處理差異。關(guān)于晚上活動量表，化合物A各劑量組的受試者一般報告比服用安慰劑更好的活動，以及與服用唑吡旦相似的活動水平。結(jié)論與安慰劑相比，cc2&配體，(3S，4S)-(l-氨甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸在有非恢復(fù)性睡眠的患者中顯示對在主要終點RSQ-W的陽性處理效果。唑吡旦與安慰劑無區(qū)別。對次要功效參數(shù)的相似結(jié)果支持了對主要終點的發(fā)現(xiàn)。所有處理均被很好地耐受。沒有報告嚴重的不良事件，與篩選時相比沒有觀測到試驗室數(shù)值、生命指征測量或ECG結(jié)果的臨床顯著變化。在本說明書和所附的權(quán)利要求中使用的單數(shù)冠詞，諸如"一個""一位"和"所述的"指單個對象或多個對象，除非上下文另外清楚地說明。因此，例如，提及包含"化合物"的組合物可包括單個化合物或兩個或更多個化合物。本文描述的有一個或多個終點的所有數(shù)字范圍包括終點和終點之間的所有數(shù)值。上面的描述旨在是說明性的而不是限制性的。當讀完上述描述后，很多實施方案對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)根據(jù)所附的權(quán)利要求而確定并包括該權(quán)利要求所屬的等價物的完整范圍。通過參考將所有文章和參考文獻，包括專利、專利申請和出版物的公開內(nèi)容完整地并入本文并用于所有目的。權(quán)利要求1.處理患有非恢復(fù)性睡眠的受治療者的方法，該方法包括給予治療上有效量的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物是α2δ配體。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是y-氨基酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是加巴噴丁或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是普瑞巴林或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物由式1或式1A表或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R是氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R1-R"各自獨立地選自氫、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、氟、氯、溴、羥基、羥甲基、氨基、氨甲基、三氟甲基、-歸、-C02R15、_CH2C02H、-CH2C02R15、_0R15，其中R"是具有l(wèi)至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或千基，并且R1-R8不同時是氬。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是(3S，4S)-(1-氨曱基-3,4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是3-氨基酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求1至8任何一項所述的方法，該方法進一步包括診斷患有非恢復(fù)性睡眠的患者。9.權(quán)利要求1至7任何一項中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療非恢復(fù)性睡眠的用途。10.權(quán)利要求1至7任何一項中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療非恢復(fù)性睡眠的藥劑中的用途。全文摘要公開了α-2-δ配體或其藥學(xué)上可接受的鹽治療非恢復(fù)性睡眠的用途。文檔編號A61K31/185GK101420947SQ200780013784公開日2009年4月29日申請日期2007年2月22日優(yōu)先權(quán)日2006年3月6日發(fā)明者B·G·麥卡錫,D·M-C·奧萊特,D·Y·米歇爾,J·小沃思,T·J·格里芬,T·P·斯特恩申請人:輝瑞產(chǎn)品公司