專利名稱：用于減輕干燥性角結(jié)膜炎的方法
用于減輕干燥性角結(jié)膜炎的方法
背景技術(shù)：
有多達九百萬年齡在50歲以上的美國人患有稱為干燥性角結(jié)膜炎 或干眼癥的病癥。干眼癥帶來的不適從輕度的灼燒感到眼瞼下持續(xù)的 擦傷感。干眼癥不僅僅帶來疼痛，而且該病癥可以使得容易患有眼睛 感染，并且還產(chǎn)生模糊視覺。據(jù)信，干眼癥是由于不能產(chǎn)生足夠的眼 淚或者外眼有炎癥。
以前和目前對于干眼癥所采取的努力包括各種人造眼淚滴眼液以 及含有環(huán)孢菌素的滴眼液，環(huán)孢菌素是用于減輕眼睛炎癥的一種藥物。 人造眼淚滴眼液和環(huán)孢菌素滴眼液經(jīng)常引起局部刺激、灼燒感和刺痛， 可以才莫糊— 見覺以及效果不佳。在用環(huán)孢菌素滴眼液治療的患者的臨床 試-驗中，在6個月的治療期間，只有15%用環(huán)孢菌素滴眼液治療的患 者表現(xiàn)出眼淚產(chǎn)生的任何增加。因此，非常需要治療干眼癥的方法， 其能更有效，并且可以產(chǎn)生較少的不利眼睛反應例如刺痛或才莫糊視覺。 本發(fā)明提供了這樣的方法和組合物。
發(fā)明概述
增加眼淚產(chǎn)生的改進方法是通過給眼淚產(chǎn)生不足的患者鼻內(nèi)施用 治療有效量的辣椒素類(capsaicinoid)化合物。使用鼻內(nèi)給藥途徑來 治療眼睛病癥是令人驚奇以及出人意料的。據(jù)本發(fā)明人所知，沒有關(guān) 于使用鼻用制劑來治療眼睛的報道。任選向該鼻內(nèi)用制劑中加入局部 皮質(zhì)甾類藥物或局部麻醉化合物來減輕可能有時伴隨辣椒素類化合物 鼻內(nèi)給藥的短暫鼻刺痛或灼燒感。
治療干燥性角結(jié)膜炎_還稱為干眼癥的方法是通過給鼻粘膜施用 有效量的適于鼻內(nèi)給藥的包含辣椒素類化合物的組合物，從而顯著增 加眼睛眼淚產(chǎn)生，并且減輕灼燒感、刺痛、視覺沖莫糊以及干眼的其他 不利癥4犬和特;f正。
合適的辣椒素類化合物包括辣椒堿(capsaicin )、 civamide、辣杯又 石威和civamide的乙酰化衍生物(congenure ),或所有上述辣椒素類化合 物的鹽。辣椒素類化合物在本發(fā)明制劑中的含量為約0.001%重量-約5.0%重量。
適于對鼻粘膜給藥的組合物的載體是溶液、懸浮液、霜劑、膏劑、
凝膠劑或粘膜貼劑的載體。
局部麻醉劑或局部皮質(zhì)甾類化合物任選與辣椒素類化合物一起包
括在內(nèi)，以減輕可能由辣椒素類化合物產(chǎn)生的鼻粘膜刺激。合適的局 部麻醉劑是普拉莫卡因、利多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他們的鹽 以及相關(guān)化合物。局部麻醉劑的含量為約0.1%-約5.0%重量。合適的 局部皮質(zhì)甾類化合物包括氫化可的松、去炎松、倍他米松、他們的鹽 以及相關(guān)化合物。局部皮質(zhì)甾類化合物的含量為約0.01%-約2.5%重量。
發(fā)明詳述
本發(fā)明人最近發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生增加的眼淚生成(流淚)，同時沒有用于治 療干眼癥患者的各種滴眼液所具有的不利眼內(nèi)副作用的方法。所述方 法包括鼻內(nèi)給藥稱為辣椒素類化合物的 一類化學物質(zhì)，使得眼淚生成 增加，同時對于眼睛自身沒有顯著刺激。本發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)，為了 減輕偏頭痛而施用辣椒素類化合物使得個體中的眼淚生成增加。
在該新方法中使用的辣椒素類化合物當中，最安全有效的是 civamide (順式-8-甲基-N-香草基-壬烯酰胺)，該化合物是以前的兩個 U.S.專利(No. 5,063,060和7,244,446)的主題，這兩篇美國專利引入 本文以供參考。在進行使用鼻內(nèi)辣椒素類化合物治療頭痛和神經(jīng)痛以 及鼻塞的大量臨床研究過程中，驚奇地發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)給藥辣椒素類化合物 增加了眼睛眼淚生成，同時對于眼睛沒有頻發(fā)的不利作用。
根據(jù)本發(fā)明，含有約0.001%-約5.0%重量的辣椒堿、civamide或 辣椒堿和civamide的乙?；苌锏倪m于鼻內(nèi)給藥的制劑例如溶液、 懸浮液、洗劑、霜劑和凝膠劑通過辣椒素類化合物的溶液或懸浮液的 滴液或噴霧而引入到鼻腔內(nèi)，以及以凝膠劑、霜劑、洗劑或膏劑的形 式施加到鼻粘膜上。
雖然上述方法產(chǎn)生了眼淚生成增加的有效刺激并且沒有不希望的 眼睛副作用例如眼睛中的刺痛或模糊視覺，但是仍然有很多個體在鼻 粘膜中經(jīng)歷短暫灼燒感或刺痛感。因此向鼻給藥用辣椒素類化合物組 合物內(nèi)摻入一定量局部麻醉劑(0.1-5%重量)或局部有效皮質(zhì)甾類化
5合物(0.01-2.5%重量)來調(diào)整組合物以降低鼻內(nèi)副作用的頻率和/或嚴 重程度。這樣的局部麻醉劑包括例如利多卡因、丙胺卡因、普拉莫卡 因和地布卡因。這樣的局部有效皮質(zhì)甾類化合物包括例如氬化可的松 及其各種鹽、去炎松及其鹽倍他米松和及其鹽。
定量測定眼淚產(chǎn)生量的方法是，在施加眼淚之前稱重干濾器或吸 水紙，并且在施加眼淚之后測定重量。重量差就是分泌的眼淚的量。
實施例
提供實施例只是為了舉例說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實施例1
將三十(30)名正常志愿者分成3個單獨的個體組，每個組有10名 個體，參與多-劑量14天耐受試驗，評估每日給藥兩次的0.0075%重量 civamide鼻噴霧劑、每日》會藥兩次的0.01%重量civamide和每日給藥 一次的0.015%重量civamide的局部作用。對于每日接受兩次civamide 的兩個組，每組中的10名個體當中有10名個體(100%)敘述其體-驗 到流淚(眼淚產(chǎn)生)增加，而對于每日4吏用一次0.015%重量civamide 的組，10名個體當中有9名個體(90%)體-驗到流淚增加 。
實施例2
五十五(55)名患有血管舒縮性鼻炎(非變應性鼻炎)的患者參與雙 盲安慰劑對照的兩周癥狀緩解評估試驗，患者接受0.01%重量civamide 鼻噴霧劑或安慰劑鼻噴霧劑(活性產(chǎn)品的載體)。在使用0.01%重量 civamide噴霧劑的患者當中，有31%的患者^艮告流淚增加，而在^f吏用 安慰劑的患者當中，有0%的患者注意到這樣的副作用。
實施例3
給三十四(34)名偏頭痛患者的鼻粘膜施用0.025%重量辣椒堿霜劑 以緩解其頭痛。施用0.025%重量辣椒堿霜劑4小時后，73%的患者注 意到他們頭痛的一些緩解。有44%的患者報告作為副作用的流淚增力口。
實施例4在使用0.025%重量civamide滴鼻液的試驗中，其中給患有復發(fā)性 叢集性頭痛(episodic cluster headache)(通常在4-24周叢集中發(fā)生的 一種嚴重形式的血管舒縮性頭痛)的28名患者每天給藥一次所述滴鼻 液，給藥一周，在接受civamide滴鼻液的18名患者當中，有9名患者
(50%)的流淚增加，而在接受載體對照的10名患者當中，沒有患者
(0%)發(fā)生流淚增加。
實施例5
在每天給藥0.01%重量civamide鼻噴霧劑或無活性對照(10% NaCl)兩次的112名復發(fā)性叢集性頭痛中，有36名接受civamide鼻噴 霧劑的患者(51%)和3名接受對照的患者(7%)報告流淚增加。
實施例6
給兩名偏頭痛患者鼻內(nèi)施用0.025%重量辣椒堿霜劑來快速緩解他 們的偏頭痛。這兩名患者都報告在施用辣椒石咸霜劑后30分鐘內(nèi)有流淚 增力口。
實施例7
可以制備civamide鼻噴霧劑，使其含有0.1%-5.0%重量的低劑量 的各種局部麻醉劑，包括普拉莫卡因、利多卡因、地布卡因、丙胺卡 因、他們的鹽以及相關(guān)化合物，或0.01%-2.5%重量的局部皮質(zhì)甾類化 合物，包括氬化可的松、去炎松、倍他米松、他們的鹽以及相關(guān)化合 物，以減輕由辣椒素類化合物產(chǎn)生的鼻刺激反應。
雖然上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是對于本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說顯而易見的是，可以在不背離由權(quán)利要求書限定的本發(fā)明 范圍和實質(zhì)的情況下做出各種改變。
權(quán)利要求
1.有效量的適于對鼻粘膜鼻內(nèi)給藥的包含辣椒素類化合物的組合物在治療干燥性角結(jié)膜炎中的應用。
2. 權(quán)利要求1的應用，其中所述辣椒素類化合物選自辣椒堿、 civamide、辣椒堿和dvamide的乙酰化衍生物以及所有上述辣椒素類化 合物的鹽。
3. 權(quán)利要求2的應用，其中所述辣椒素類化合物在組合物中的含 量為約0.001%重量-約5.0%重量。
4. 權(quán)利要求1的應用，所述組合物還包含適于對鼻粘膜給藥的組 合物的載體，其中所述載體選自溶液、懸浮液、霜劑、膏劑、凝膠劑 和粘膜貼劑的載體。
5. 權(quán)利要求2的應用，其中所述組合物還包含局部麻醉劑或局部 皮質(zhì)甾類化合物。
6. 權(quán)利要求5的應用，其中所述局部麻醉劑選自普拉莫卡因、利 多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他們的鹽以及具有基本上相同功能的 化合物。
7. 權(quán)利要求6的應用，其中所述局部麻醉劑的含量為約0.1%重 量-約5.0%重量。
8. 權(quán)利要求5的應用，其中所述局部皮質(zhì)甾類化合物選自氳化可 的松、去炎松、倍他米松、他們的鹽以及相關(guān)化合物。
9. 權(quán)利要求8的應用，其中所述局部皮質(zhì)甾類化合物的含量為約 0.01%重量-約2.5%重量。
10. 通過施用有效量的適于對鼻粘膜鼻內(nèi)給藥的包含辣椒素類化 合物的組合物來治療干燥性角結(jié)膜炎的方法。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述辣椒素類化合物選自辣椒堿、 civamide、辣祐又堿和civamide的乙?；苌镆约八猩鲜隼苯匪仡惢?合物的鹽。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述辣椒素類化合物在組合物中的 含量為約0.001%重量-約5.0%重量。
13. 權(quán)利要求10的方法，所述組合物還包含適于對鼻粘膜給藥的 組合物的載體，其中所述載體選自溶液、懸浮液、霜劑、膏劑、凝膠 劑和粘膜貼劑的載體。
14. 權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物還包含局部麻醉劑或局部皮質(zhì)甾類化合物。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述局部麻醉劑選自普拉莫卡因、 利多卡因、地布卡因、丙胺卡因、他們的鹽以及具有基本上相同功能 的化合物。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述局部麻醉劑的含量為約0.1%重 量-約5.0%重量。
17. 權(quán)利要求14的方法，其中所述局部皮質(zhì)甾類化合物選自氫化 可的松、去炎松、倍他米松、他們的鹽以及相關(guān)化合物。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述局部皮質(zhì)甾類化合物的含量為 約0.01%重量-約2.5%重量。
全文摘要
增加眼淚產(chǎn)生的改進方法是通過給眼淚產(chǎn)生不足的患者鼻內(nèi)施用治療有效量的辣椒素類化合物。任選向該鼻內(nèi)用制劑中加入局部皮質(zhì)甾類藥物或局部麻醉化合物來減輕可能有時伴隨辣椒素類化合物鼻內(nèi)給藥的短暫鼻刺痛或灼燒感。
文檔編號A61K31/16GK101616663SQ200780013856
公開日2009年12月30日 申請日期2007年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月5日
發(fā)明者J·伯恩斯坦 申請人:溫斯頓實驗室有限公司