一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 布可利嗪藥物主要用于治療各種過敏性皮膚病、過敏性鼻炎和過敏性結(jié)膜炎，近 年來在防治過敏性哮喘方面也取得一定效果，其可以通過多途徑阻斷I型變態(tài)反應的發(fā)生 過程，其拮抗氣道炎癥的藥理機制主要有以下幾方面:抗組胺作用:對H1受體具有高度的選 擇性，對H1受體的選擇性優(yōu)于其它抗組胺藥物如特非那丁、氯雷他定、阿司米唑和撲爾敏 等，具有較強的抗組胺作用。臨床研究證實可以強力地拮抗由吸入組胺所誘發(fā)的支氣管痙 攣和降低組胺誘發(fā)的氣道高反應性，其作用強度也大于其它第二代抗組胺藥物?？梢燥@著 抑制由吸入變應原所導致的狗支氣管內(nèi)的嗜酸細胞游走和浸潤。研究發(fā)現(xiàn)可以顯著地降低 由變應原所誘發(fā)的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細胞的增多，從而治療過敏性哮喘的機理可能 與抑制嗜酸細胞有關(guān)。還可抑制特應性患者體內(nèi)T細胞的趨化活性及游走，其機理可能與選 擇性抑制T細胞表面的幾種粘附分子的表達有關(guān)。4-叔丁基芐氯作為布可利嗪藥物中間體， 其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol， 氯乙烷（3)溶液5301111，甲胺（4)2.1-2.3111〇1，氯化亞銅1.6111〇1，草酸3101111，控制攪拌速度 150-190rpm，升高溶液溫度70-75°C，加入環(huán)己烷210ml，加完后繼續(xù)攪拌反應10-13h，降 低溶液溫度至40--45°C，分出油層，鹽溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸 餾，收集90--95Γ的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得4-叔丁基芐氯（1);其中，步驟(i)所述的草酸 質(zhì)量分數(shù)為30-35%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為40-45%，步驟（i)所述的鹽溶液 為溴化鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為20-25%，
[0005] 步驟（i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種，步驟（i)所述的 減壓蒸餾所處壓力為2.1-2.3kPa，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為70-75%。
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] -種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol，氯乙 烷(3)溶液530ml，甲胺(4) 2. lmo 1，氯化亞銅1.6mol，質(zhì)量分數(shù)為30 %草酸310ml，控制攪拌 速度150rpm，升高溶液溫度70°C，加入質(zhì)量分數(shù)為40%環(huán)己烷210ml，加完后繼續(xù)攪拌反應 l〇h，降低溶液溫度至40°C，分出油層，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為20 %亞硫酸鉀溶液洗 滌，無水硫酸鈣脫水，2. lkPa減壓蒸餾，收集90--95°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為70%甲苯中重 結(jié)晶，得4-叔丁基芐氯243.03g，收率83%。
[0013] 實例2:
[0014]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol，氯乙 烷(3)溶液5301111，甲胺(4)2.2111〇1，氯化亞銅1.6111〇1，質(zhì)量分數(shù)為32%草酸3101111，控制攪拌 速度170rpm，升高溶液溫度72°C，加入質(zhì)量分數(shù)為42%環(huán)己烷210ml，加完后繼續(xù)攪拌反應 1 lh，降低溶液溫度至42°C，分出油層，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為22 %亞硫酸鉀溶液洗 滌，活性氧化鋁脫水，2.2kPa減壓蒸餾，收集90--95°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為72%甲苯中重 結(jié)晶，得4-叔丁基芐氯251.81g，收率86 %。
[0015]實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol，氯乙 烷(3)溶液5301111，甲胺(4)2.3111〇1，氯化亞銅1.6111〇1，質(zhì)量分數(shù)為35%草酸3101111，控制攪拌 速度190rpm，升高溶液溫度75°C，加入質(zhì)量分數(shù)為45%環(huán)己烷210ml，加完后繼續(xù)攪拌反應 13h，降低溶液溫度至45°C，分出油層，溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為25 %亞硫酸鉀溶液洗 滌，無水硫酸鈣脫水，2.3kPa減壓蒸餾，收集90-95°C的餾分，在質(zhì)量分數(shù)為75%甲苯中重 結(jié)晶，得4-叔丁基芐氯266.45g，收率91 %。
【主權(quán)項】
1. 一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol，氯乙烷(3) 溶液530ml，甲胺（4)2.1 - 2.3mol，氯化亞銅1.6mol，草酸310ml，控制攪拌速度150 - 190rpm，升高溶液溫度70-75°C，加入環(huán)己烷210ml，加完后繼續(xù)攪拌反應10-13h，降低溶 液溫度至40--45°C，分出油層，鹽溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收 集90--95Γ的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得4-叔丁基芐氯（1);其中，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量 分數(shù)為30-35%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為40-45%，步驟（i)所述的鹽溶液為溴 化鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為20-25%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為2.1- 2.3kPa。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為70-75%。
【專利摘要】一種布可利嗪藥物中間體4-叔丁基芐氯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入叔丁基苯1.6mol,氯乙烷溶液530ml,甲胺2.1—2.3mol,氯化亞銅1.6mol,草酸310ml,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度70--75℃，加入環(huán)己烷210ml,加完后繼續(xù)攪拌反應10—13h,降低溶液溫度至40--45℃，分出油層，鹽溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在甲苯中重結(jié)晶，得4-叔丁基芐氯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C22/04, C07C17/263
【公開號】CN105601470
【申請?zhí)枴緾N201510990961
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月25日