專利名稱：：包含解離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑和免疫抑制劑的用于治療干眼癥的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于干眼癥治療的藥物組合物。特別地，本發(fā)明涉及用于治療干眼癥綜合征的藥物組合物，其包含解離(dissociated)的糖皮質(zhì)激素受體激動劑("DIGRA")。此外，本發(fā)明涉及使用所述DIGRA治療或改善干眼癥綜合征的方法。
背景技術(shù)：
：干眼癥，也稱為干燥性角結(jié)膜炎("KCS")，其是每年侵襲數(shù)百萬人的常見的眼科疾病。干眼癥病癥可能是由多種因素引起。越來越多的證據(jù)表明在KCS的發(fā)病機(jī)理中炎癥可能是重要因素。例如，淚腺和瞼板腺的炎癥可以抑制眼淚的產(chǎn)生。此外，已經(jīng)在患有全身性自身免疫性疾病如干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome)的患者的結(jié)膜組織中檢測到包括IL-1在內(nèi)的促炎介質(zhì)的水平提高。這些患者還患有嚴(yán)重的干眼癥。干燥綜合征是慢性疾病，其中白細(xì)胞攻擊產(chǎn)生水分的腺體如淚腺和唾液腺。干眼癥可以使個體遭受不同嚴(yán)重度的痛苦。在輕度癥狀的情況下，患者可能經(jīng)受灼熱的感覺，干的感覺以及眼睛不適的其他癥狀。在嚴(yán)重的情況下，視覺基本上可能受損。雖然干眼癥可能具有多種不相關(guān)病因，其都有共有的影響，破壞眼睛淚液膜，使暴露的眼睛表面脫水并接著使其損傷。對于干眼癥，現(xiàn)有技術(shù)的治療包括姑息劑(palliativeagent)如人工淚液制劑及藥物如局部用甾類、局部用類維生素A(例如維生素A)、口服毛果蕓香堿和局部用環(huán)孢霉素。通常，姑息性治療能夠短期緩解某些干眼癥狀，但是由于這些產(chǎn)品通常不消除干眼癥病癥的生理學(xué)上根源，因此需要對眼睛頻繁施用姑息產(chǎn)品以維持這種緩解。現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)提出的藥物治療已在治療干眼癥病癥中取得了有限的成績。現(xiàn)有技術(shù)藥物治療的有效性有限的一個原因常常歸因于藥物不能消除或減少干眼癥病癥的根源。甾體藥物還具有威脅患者的整體健康的副作用。已知，某些糖皮質(zhì)激素類(在此也稱為"皮質(zhì)甾類")與該類中其他化合物相比，對于升高眼內(nèi)壓("IOF，)具有更高的可能性。例如，已知非常有效的眼用抗炎劑潑尼松龍，同具有中等的眼用抗炎活性的氟米龍相比對于升高IOP具有更強(qiáng)的傾向。還已知，與局部眼用糖皮質(zhì)激素類相關(guān)的IOP升高的風(fēng)險隨時間增加。換句話講，長時間(即長期)使用這些藥物增加了顯著IOP升高的風(fēng)險。不同于需要約數(shù)周的短期治療的與身體創(chuàng)傷有關(guān)的細(xì)菌感染或急性眼睛炎癥，干眼癥病癥需要治療持續(xù)的時間，通常為數(shù)月或更多。這種皮質(zhì)甾類的長時間使用顯著地增加了IOP升高的風(fēng)險。此外，還已知以劑量依賴性(dose-dependent)的方式和持續(xù)時間依賴性(duraticm-dependent)的方式使用皮質(zhì)甾類增加了白內(nèi)障形成的風(fēng)險。一旦形成白內(nèi)障，盡管停止皮質(zhì)甾類治療，其仍可能發(fā)展。長期給藥糖皮質(zhì)激素類也可以導(dǎo)致由于減少腸內(nèi)鈣吸收并抑制骨形成引起的藥物造成的骨質(zhì)疏松癥。由于糖皮質(zhì)激素類對身體代謝過程的作用，長期給藥這些藥物的其他不利副作用包括高血壓、高血糖癥、高脂血癥(甘油三酯水平升高)及高膽固醇血癥(膽固醇水平的升高)。因此，持續(xù)需要提供藥物化合物和組合物以治療或者減少干眼癥病癥，所述化合物和組合物與用于治療或減少相同病癥的至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素相比至少一種不良副作用的水平降低。
發(fā)明內(nèi)容通常，本發(fā)明提供治療或減少對象的干眼癥病癥或者需要多次再濕潤眼睛的其他疾病(例如，需要恢復(fù)正常眼淚功能的疾病)的藥物化合物和組合物，所述化合物和組合物與用于治療或減少相同病癥或疾病的至少一種現(xiàn)^:技術(shù)的糖皮質(zhì)激素相比至少一種不良副作用的水平降低。在一個方面，所述藥物化合物和組合物包含治療或減少這種病征或疾病的至少一種糖皮質(zhì)激素的模擬物(mimetic)。在另一個方面，所述藥物化合物和組合物包含至少一種解離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑("DIGRA")。在另一個方面，本發(fā)明的藥物組合物包含眼用局部制劑、可注射制劑或可植入制劑或裝置。在另一個方面，所述至少一種不良副作用是在體內(nèi)或體外顯現(xiàn)。通過以下的詳細(xì)的說明書和權(quán)利要求，本發(fā)明的其他特征和益處將變得顯而易見。具體實(shí)施例方式本文中使用的解離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑("DIGRA")是能夠結(jié)合至糖皮質(zhì)激素受體(其是多肽)的化合物，而且一旦結(jié)合，其能夠產(chǎn)生區(qū)別水平的基因表達(dá)的反式阻抑和反式激活。結(jié)合至多肽的化合物在本文中有時稱為配體。本文中使用的術(shù)語"烷基"或"烷基基團(tuán)"是指直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴一價基團(tuán)，其可以是未取代的或取代的?；鶊F(tuán)可以是用鹵素原子(F、Cl、Br或I)部分或完全取代的。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、l,l-二甲基乙基(叔丁基)等。其可以縮寫為"Alk"。本文中使用的術(shù)語"烯基"或"烯基基團(tuán)"是指包含至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂肪烴一價基團(tuán)。此術(shù)語的實(shí)例為乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。本文中使用的術(shù)語"炔基"或"炔基基團(tuán)"是指包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的脂肪烴一價基團(tuán)。此術(shù)語的實(shí)例為如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等的基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"亞烷基"或"亞垸基基團(tuán)"是指具有特定數(shù)量的碳原子的直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴二價基團(tuán)。此術(shù)語的實(shí)例為如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等的基團(tuán)，并且在本文中可以選擇性地且等效地表示為-(垸基》。術(shù)語"亞烯基"(alkenylene)或"亞烯基基團(tuán)"是指具有指定數(shù)量的碳原子及至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂肪烴二價基團(tuán)。此術(shù)語的實(shí)例為如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等的基團(tuán)，并且在本文中可以選擇性地且等效地表示為-(烯基)-。術(shù)語"亞炔基"或"亞炔基基團(tuán)"是指包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的脂肪烴的二價基團(tuán)。所述術(shù)語的實(shí)例為如亞乙炔基、亞丙炔基、亞正丁炔基、2-亞丁炔基、3-甲基亞丁炔基、正亞戊炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞癸炔基等的基團(tuán)，并且在本文中可以選擇性地等效地表示為-(炔基)-。本文中使用的術(shù)語"芳基"或"芳基基團(tuán)"是指具有單環(huán)(例如苯基或亞苯基)、多個稠環(huán)(例如萘基或蒽基)或多個橋環(huán)(例如聯(lián)苯基)的5-14個碳原子的芳香族的碳環(huán)的一價或二價基團(tuán)。除非另外指出，否則芳環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上，如果發(fā)生取代，可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上取代。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯(lián)苯基等。其可以縮寫為"Ar"。術(shù)語"雜芳基"或"雜芳基基團(tuán)"是指穩(wěn)定的芳香族的5-至14-元、單環(huán)或多環(huán)的一價或二價基團(tuán)，其可以包含一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)基團(tuán)，其在環(huán)內(nèi)具有l(wèi)-4個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可以任選地被氧化且任何氮雜原子可以任選地被氧化或季銨化。除非另外指出，否則雜芳環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上，如果發(fā)生取代，可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上被取代。雜芳基的非限制性實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜吲哚基、二氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜異吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、二氫苯并噻吩基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜B引唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并妣啶基、噁唑并嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、苯并二氫吡喃基、氮雜苯并二氫吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、氮雜噌啉基、酞嗪基、氮雜酞嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基、喹喔啉基、氮雜喹喔啉基、萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基、蝶啶基、咔哇基、吖啶基、吩嗪基、和吩噻嗪基和吩噁嗪基等。術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基團(tuán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)基基團(tuán)"、"雜環(huán)的"或"雜環(huán)的基團(tuán)"是指穩(wěn)定的非芳香族的5-至14-元的單環(huán)的或多環(huán)的一價或二價的環(huán)，其可以包含一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選是5-至7-元的單環(huán)或7-至10-元的二環(huán)，在至少一個環(huán)上具有1-3個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可以任選地被氧化，任何氮雜原子可以任選地被氧化或季銨化。本文中使用的雜環(huán)基不包括雜環(huán)垸基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)炔基。除非另外指出，否則雜環(huán)基的環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上，如果發(fā)生取代，可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上被取代。雜環(huán)的非限制性實(shí)例包括吡咯啉基、吡咯垸基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基等。術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷基基團(tuán)"是指僅由碳原子和氫原子構(gòu)成的穩(wěn)定的脂肪族的飽和的3-至15-元單環(huán)或多環(huán)的一價殘基，其可以包含一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元二環(huán)。除非另外指出，否則環(huán)烷基環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，如果發(fā)生取代，可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性的環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片烷基、金剛垸基、四氫萘基(四氫萘)、l-萘垸基、二環(huán)[2.2.2]辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等。術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯基基團(tuán)"是指具有至少一個碳碳雙鍵并僅由碳原子和氫原子構(gòu)成的穩(wěn)定的脂肪族的5-至15-元的單環(huán)或多環(huán)的一價基團(tuán)，其可以包含一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元二環(huán)。除非另外指出，否則環(huán)烯基環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，如果發(fā)生取代，可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、降冰片烯基、2-甲基環(huán)戊烯基、2-甲基環(huán)辛烯基等。41術(shù)語"環(huán)炔基"或"環(huán)炔基基團(tuán)"是指具有至少一個碳-碳三鍵并僅由碳原子和氫原子構(gòu)成的穩(wěn)定的脂肪族的8-至15-元的單環(huán)或多環(huán)的一價基團(tuán)，其可以包含一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選是8-至10-元的單環(huán)或12-至15-元的二環(huán)。除非另外指出，否則環(huán)炔基環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，如果發(fā)生取代，可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性的環(huán)炔基基團(tuán)包括環(huán)辛炔基、環(huán)壬炔基、環(huán)癸炔基、2-甲基環(huán)辛炔基等。.術(shù)語"碳環(huán)"或"碳環(huán)基團(tuán)"是指僅由碳原子和氫原子構(gòu)成的穩(wěn)定的脂肪族的3-至15-元的單環(huán)或多環(huán)的一價或二價基團(tuán)，其可以包含一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選是5-至7-元單環(huán)或7-至10-元二環(huán)。除非另外指出，否則碳環(huán)可以連接在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，如果發(fā)生取代，可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。術(shù)語包含環(huán)烷基(包括螺環(huán)垸基)、環(huán)亞烷基、環(huán)烯基、環(huán)亞烯基、環(huán)炔基和環(huán)亞炔基等。術(shù)語"雜環(huán)烷基"、"雜環(huán)烯基"和"雜環(huán)炔基"分別是指在至少一個環(huán)上具有至少一個雜原子的環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。糖皮質(zhì)激素類("GCs")是用于治療過敏性和慢性炎性疾病的最具活性的藥物之一。然而，如上所述，使用GCs長期治療常常伴隨大量不良副作用如糖尿病、骨質(zhì)疏松、高血壓、青光眼或白內(nèi)障。像其他生理學(xué)現(xiàn)象--樣，這些副作用是造成這些疾病的基因異常表達(dá)的結(jié)果。最近十年的研究已經(jīng)提供了對于GC-應(yīng)答基因的表達(dá)的GC-介導(dǎo)的作用的分子基礎(chǔ)的重要的認(rèn)知。通過結(jié)合細(xì)胞質(zhì)的GC受體("GR")，GCs發(fā)揮出其最大的基因組效應(yīng)。GC結(jié)合GR引起GC-GR絡(luò)合物易位至細(xì)胞核，在此其通過積極(反式激活)或消極(反式阻抑)的調(diào)節(jié)模式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。越來越多的證據(jù)表明，GC治療的有益和不期望的作用是這兩種機(jī)制未區(qū)分水平的表達(dá)的結(jié)果；換句話講，其以相似的有效性水平進(jìn)行。即使仍然沒有可能確定GC在慢性炎癥疾病中的作用的最關(guān)鍵性的方面，但已經(jīng)有證據(jù)表明GC對于細(xì)胞因子合成的抑制作用可能是特別重要的。通過反式阻抑機(jī)制，GCs抑制多種與炎癥疾病有關(guān)的細(xì)胞因子以及將炎性細(xì)胞吸引至炎癥位點(diǎn)的趨化因子的轉(zhuǎn)錄，所述細(xì)胞因子包括IL-ip(白細(xì)胞介素-l(3)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-ll、TNF-a(腫瘤壞死因子-a)、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)，所述趨化因子包括IL-8、RANTES、MCP-I(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)、MCP隱3、MCP-4、MIP-la(巨噬細(xì)胞-炎性蛋白-la)以及嗜酸細(xì)胞活化趨化因子。PJ.Bames，Clin.Sci,，Vol.94,557-572(1998)。在另一個方面，存在有說服力的證據(jù)表明GC增加對NF-kB促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子具有抑制效果的蛋白質(zhì)IkB激酶的合成。這些促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)編碼多種炎性蛋白如細(xì)胞因子、炎性酶、粘附分子和炎性受體的基因的表達(dá)。S.Wissink等人，Mol.Endocrinol"Vol.12,No.3，354-363(1998)、PJ.Barnes和M.Karin，NewEngl.J.Med.，Vol.336,1066-107791997)。因此，針對不同基因的GC的反式阻抑和反式激活功能產(chǎn)生了抑制炎癥的有益效果。在另一個方面，甾類化合物誘導(dǎo)的糖尿病和青光眼看來似乎是由GC對造成這些疾病的基因的反式激活作用產(chǎn)生的。H.SchScke等人，Pharmacol.Ther.,Vol.96,23-43(2002)。因此，當(dāng)通過GC的某些基因的反式激活產(chǎn)生有益效果時，通過相同GC的其他基因的反式激活可以產(chǎn)生不期望的副作用。因此，非常期望提供對于治療或減少慢性炎性病癥的GC-應(yīng)答基因產(chǎn)生區(qū)別水平的反式激活和反式阻抑活性的藥物化合物和組合物。一般而言，本發(fā)明提供了治療或減少對象的干眼癥病癥或需要再濕潤眼睛的其他疾病(例如需要恢復(fù)正常眼淚功能的疾病)的藥物化合物和組合物，所述化合物和組合物與用于治療或減少相同病癥或疾病的至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素相比降低至少一種不良副作用的水平。所述病癥或疾病具有慢性炎癥的病因。在一個方面，所述至少一種不良副作用選自青光眼、白內(nèi)障、高血壓、高血糖、高脂血癥(甘油三酯水平升高)及高膽固醇血癥(膽固醇水平升高)。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種不良副作用的水平在所述化合物或組合物第一次給藥至所述對象并存在于所述對象體內(nèi)之后約1天測定。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種不良副作用的水平在該化合物或組合物第一次給藥至所述對象并存在于所述對象體內(nèi)之后約30天測定。選擇性地，所述至少一種不良副作用的水平在所述化合物或組合物第一次給藥至所述對象并存在于所述對象體內(nèi)之后約2、3、4、5或6個月測定。在另一個方面，所述至少一種用于治療或減少相同病癥或者疾病的現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素的給藥劑量和頻率足以在相同的經(jīng)過時間之后對所述病癥或疾病產(chǎn)生與本發(fā)明的化合物或組合物相同的有益效果。而在另一個方面，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素選自21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、乙酸氟輕松、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、乙酸氟培龍、乙酸氟甲叉龍、氟潑尼松龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、乙酸鹵潑尼松、hydrocortarnate、氫化可的松、依碳酸氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲基潑尼松龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己酸丙炎松、其生理學(xué)上可接受的鹽、其組合及其混合物。在一個實(shí)施方案中，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素選自地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、甲羥松、曲安西龍、依碳酸氯替潑諾、其生理學(xué)上可接受的鹽、其組合及其混合物。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素是眼用可接受的。在一個方面，藥物化合物和組合物包含治療或減少所述病征或疾病的至少一種糖皮質(zhì)激素的模擬物。在另一個方面，藥物化合物和組合物包含至少一種解離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑("DIGRA")。在另一個方面，藥物化合物和組合物包含至少一種DIGRA的前藥或藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個方面，所述至少一種DIGRA具有式I。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中A和Q獨(dú)立地選自未取代的和取代的芳基和雜芳基、未取代的和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代的和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代的和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代的和取代的雜環(huán)基團(tuán)；R'和R2獨(dú)立地選自氫、未取代的Crds(選擇性地，d-Cu)或d-C5或C,-C3)直鏈或支鏈的烷基、取代的C,-C,5(選擇性地，C,-C,?；駽rC5或d-C3)直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-d5環(huán)烷基以及取代的C3-d5(選擇性地，C3-C6或C3-C5)環(huán)烷基；W選自氫、未取代的d-ds(選擇性地，C,-Ch)或CrCs或d-C3)直鏈或支鏈的烷基、取代的Crds(選擇性地，C,-do或d-Cs或d-C3)直鏈或支鏈的垸基、未取代的C3-C"選擇性地，C3-C6或CVC5)環(huán)烷基和雜環(huán)垸基、取代的CVd"選擇性地，C3-C6或C3-C5)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)；B包含羰基、氨基、二價烴或雜烴基團(tuán)；E是羥基或氨基；D不存在或包含羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包含未取代的或取代的C,-C,5(選擇性地，C,-C,?；駽,-C5或C廣C3)直鏈或支鏈的烷基；其中Ri和W—起可以形成未取代的或取代的C3-Ci5環(huán)烷基。在一個實(shí)施方案中，B可以包含一個或多個不飽和的碳-碳鍵。在另一個實(shí)施方案中，B可以包含亞烷基羰基、亞垸氧基羰基、亞垸基羰氧基(alkylenecarbonyloxy)、亞垸氧基羰基氨基、亞烷基氨基、亞烯基羰基、亞烯氧基羰基、亞烯基羰氧基(alkenylenecarbonyloxy)、亞烯氧基羰基氨基、亞烯基氨基、亞炔基羰基、亞炔氧基羰基、亞炔基羰氧基、亞炔氧基羰基氨基、亞炔基氨基、芳基羰氧基、芳氧基羰基或脲基。在另一個實(shí)施方案中，A和Q獨(dú)立地選自用至少一個鹵原子、氰基、羥基或CrC,。烷氧基(優(yōu)選為d-Cs烷氧基，或者更優(yōu)選為CrC3烷氧基)取代的芳基和雜芳基；R1、W和W獨(dú)立地選自未取代的和取代的Q-CV烷基(優(yōu)選是Q-CV烷基)；B為C,-C5亞垸基(選擇性地，C,-C3烷基)；D為-NH-或-NR'-基團(tuán)，其中R'為Q-C5烷對優(yōu)選地，C廣CV烷基)；且E為羥基。在另一個實(shí)施方案中，A包括用鹵原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括用C,-Cu)烷基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和W獨(dú)立地選自未取代的和取代的d-C5烷基(優(yōu)選為d-Q烷基);B為C,-C3亞烷基；D為-NH-基團(tuán);E為羥基；RS包括完全鹵代的d-Qo垸基(優(yōu)選地，完全卣代的CKV烷基;更優(yōu)選地，完全鹵代的d-C3垸基)。在另一個實(shí)施方案中，A包括用氟原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括用甲基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和W獨(dú)立地選自未取代的和取代的C,-Cs垸基；B為C,-C3亞垸基；D為-NH-基團(tuán)；E為羥基；113包括三氟甲基。在另外的實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式II或III。R4(II)F(HI)其中W和RS獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C,-Cu)(選擇性地，d-C5或C,-C3)烷氧基、未取代的C廣do(選擇性地，Q-Cs或C,-C3)直鏈或支鏈的烷基、取代的Q-do(選擇性地，d-C5或d-C3)直鏈或支鏈的烷基、未取代的Crd。(選擇性地，Q-C6或C3-Cs)環(huán)烷基以及取代的C3-do(選擇性地，CrC6或C3-C5)環(huán)垸基。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式IV。46在例如美國專利6,897,224、6,903,215、6，960，581中公開了制備式I、II、III或IV的化合物的方法，其通過引用以全文并入本文。制備所述化合物的其他方法也可以在PCT專利申請WO2006/050998Al中找到。式I化合物的非限制性實(shí)例包括5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-l-甲基異喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹諾-l(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2,6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉、5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[lH]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-,5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基異喹諾-1-[211]-酮及其對映體。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立地選自Q-CV烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、CrCV烷?；;-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、C,-Q烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrQ烷基氨基羰氧基、d-C5二垸基氨基羰氧基、CrC5垸酰基氨基、C,-Cs烷氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、Q-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CVC5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CVC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C,-Cs烷基；(C)RS為三氟甲基；(d)B為d-C5烷基、C2-C5烯基或CVC5炔基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為CVCV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代(OXO);(e)D不存在；(f)E為羥基；禾卩(g)Q為氮雜吲哚基，其任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為Q-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C,-C5烷氧基羰基、d-C5垸酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、CrCs烷?；被?、C,-C5垸氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺酰基氨基、氨基磺?；?、C,-C5烷基氨基磺?；?、C,-Cs二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基，其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、d-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-GH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟一4-甲基-4-苯基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基彈酚、U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇和4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(iH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自d-Cs烷基、CVCV烯基、C2-CV炔基、C,-CV烷?；?、CrC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-Cs烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；,-Cs垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、Q-C5烷酰基氨基、C,-C5烷氧基羰基氨基、Q-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；,-C5烷基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基；(b)R1和W各自獨(dú)立地為氫或C,-Cs垸基，或者R1和R2與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Cs螺環(huán)烷基環(huán)；(C)B為亞甲基或羰基；(d)fe為碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-Cs烷基、芳基-C,-C8烷基、芳基-d-C8鹵代垸基、雜環(huán)基-d-C8烷基、雜芳基-d-Cs垸基、碳環(huán)^2-08烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代；(e)D為-NH-基團(tuán)；(f)E為羥基，和(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-舊-苯并[(1][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-芐基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-111-苯并[(1][1,2]噁嗪-6-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪-6-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪-6-基)酰胺、2-芐基-2-羥基-4-甲基-4-甲基戊酸(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪-6-基)酰胺和2-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-l-氧代-lH-苯并[d][l,2]噁嗪-6-基)酰胺。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Q垸基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C,-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5垸氧基、C2-C5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、Q-C5垸基氨基羰氧基、CrC5二垸基氨基羰氧基、C,-Cs烷?；被?、C，-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被?、氨基磺?；-Cs烷基氨基磺?；,-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Q烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或CrC5烷基，或者R1和R2與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；(c)R為三氟甲基；(d)B為C廣Q烷基、C2-Cs烯基或C2-CV炔基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基，禾口(g)Q為1-3個取代基的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Q垸基、C2-Cs烯基、C2-Q炔基、Q-Q烷?；?、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs垸氧基、C2-CV烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C,-Q垸氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、d-C5烷基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、d-CV烷?；被,-C5烷氧基羰基氨基、Q-CV烷基磺?；被?、氨基磺?；?、CrC5垸基氨基磺酰基、C,-C5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三50氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrCV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基，其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、C,-CV烷氧基、?；-C3硅垸基氧基、C,-CV烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrCV烷基取代的脲基和三氟甲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-(3,5-二氟芐基)-l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-聯(lián)苯基-4-基甲基-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3,5-二甲基芐基H，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-溴芐基)-l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3,5-二氯芐基)-l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二-三氟甲基芐基)-l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯萄-4-甲基戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基芐基-)-l,U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊_2_醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]芐腈、2-(3，5-二溴芐基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基或C5-C,5環(huán)烷基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-C5烷基、CVC5烯基、CrC5炔基、C,-C3垸?；3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrC5垸氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；rC5垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、d-C5垸基氨基羰氧基、d-Cs二烷基氨基羰氧基、d-C5烷?；被?、C,-CV烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被被酋；?、Q-Q烷基氨基磺?；-C5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任51一氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；(b)R'和le各自獨(dú)立地為氫、d-Q垸基、Q-d5芳烷基，或者R'和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)垸基環(huán)；(C)W為三氟甲基；(d)B為羰基或亞甲基，其任選地獨(dú)立地用1-2個選自Q-Cs垸基、羥基和鹵素的取代基取代；(e)D不存在；(f)E為羥基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基單-或二-取代的氨基；禾口(g)Q包括吡咯垸、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、lH-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、2,5-二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷、2，3,4，5-四氫苯并[b][l，4]二氮雜草、二氫喹啉、四氫喹啉、5,6，7,8-四氫-lH-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-lH-異吲哚、2，3-二氫-lH-吲哚、苯并二氫吡喃、1，2，3，4-四氫喹噁啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪、4H-苯并[1,4]噻嗪、3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪、1,2-二氫苯并[d][l,3]噁嗪4-酮、3，4-二氫苯并[l,4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3,4-二氫-lH-喹噁啉-2-酮、11^-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4-酮、lH-[l,5]萘啶-4-酮、5，6,7,8-四氫-lH-[I，-5]萘啶-4-酮、2,3-二氫-lH-[l,5]萘啶-4-酮、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3,4-c]吡啶-l,3-二酮、1,2-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l,4]二氮雜草酮基團(tuán)，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-CV烷氧基、C2-Q烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、C,-C5烷氧基羰基、d-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-Cs烷基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、C,-C5烷?；被-C5烷氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被?、d-C5烷基氨基磺?；?、d-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-CV烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3烷基、CrCV烷氧基、C,-C3烷氧基羰基、酰基、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基單-或二-取代的氨基、或其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-l,l,l-三氣_4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2,3-二氫-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(3-氟苯基)-2-羥基_4_甲基_2-三氟甲基戊基]-111-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基—2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-2,4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-lH-吡啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(6-溴苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(4-羥基聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3,5-二甲基異噁唑—4-基)-2-甲氧基苯基]—2-輕基-4-甲基-2-三氟甲基戊基HH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、4-甲氧基-3-[4，4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(4-氧代-411-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-出-喹啉-4-酮、1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-乙?；?2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[3,3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯并二氫吡喃-4-基甲基)-2-羥基丙基]-lH-喹啉-4-酮、1-(4-{3-[1-(芐氧基亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-乙?；?2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-出-喹啉-4-酮、1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]苯基》-4-甲基-2-三氟甲基戊基HH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-溴-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥基亞氨基)乙基]苯基》-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(3,5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-111-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,5]萘啶-4-酮、1-[4-(3-[1,3]二噁烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-舊-喹啉-4-酮、1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-lH-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥基甲基-3，5-二甲基-lH-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羥基甲基-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2_羥基_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-lH-喹啉-4-酮、6-氯-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1^喹啉-4-酮、l-[-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-聯(lián)苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基54-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(3-乙氧基苯基)-2-羥基—4-甲基-2_三氟甲基戊基]—〖H-喹啉-4-酮、1_[2_羥基一4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2,5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-lH-吡啶-4-酮、7-氟-l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基—4_甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1—(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、8-氟-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]—H-喹啉-4-酮、1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、8-氟-l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲基磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-11^-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-lH-吡啶-2-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、l-[4-(3-[l，3]二噁垸-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、2-(1，1-二氧代-2,3-二氫-111-1人6-苯并[l,4]噻嗪-4-基甲基)-l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，3-二氫苯并[l,4]噁嗪4-基甲基)-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉_4—酮、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-[I,5]萘啶—4-酮、l-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、l-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、l-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-(4-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-lH-喹啉-4-酮、l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l，2-二氫吲唑-3-酮、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氫-出-1八苯并[1，4-]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇、l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥基甲基-3,5-二甲基-lH-吡啶—4-酮、1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮和l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-喹啉-4-酮。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、R1、R2、B、D、E和Q具有以上公開的含義，且113為氫、CrCs垸基、CrC8烯基、C2-CV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-C8垸基、羧基、烷氧基羰基、芳基-Q-Q垸基、芳基-CrC8鹵代烷基、雜環(huán)基-d-Q烷基、雜芳基-(VC8垸基、碳環(huán)-CrC8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-CV烯基或雜芳基-C2-Cs烯基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中W的各個取代基獨(dú)立地為CKV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、Cr-Q環(huán)烷基、苯基、C,-CV烷氧基、苯氧基、d-CV烷酰基、芳酰基、CrQ垸氧基羰基、C,-C5垸酰氧基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-C5烷基氨基羰基、C,-C5二烷基氨基羰基、C,-C5烷?；被?、CrCV烷氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被?、d-Q垸基氨基磺?；-C.5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；其中113不能為三氟甲基。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基或C5-C,5環(huán)垸基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Cs垸基、C2-Q烯基、CVC5炔基、CrC3烷?；rC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCV烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、d-Cs二垸基氨基羰氧基、d-C5垸?；被?、CrC5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、d-C5烷基氨基磺酰基、C,-C5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-CV烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C,-Cs垸基，或者R1和R2與其常規(guī)連接的碳原子一起形成CVC8螺環(huán)垸基環(huán)；(c)R3為三氟甲基；(d)B為羰基；(e)D為-NH-基團(tuán)；(f)E為羥基；禾口(g)Q包括下式的任選地被取代的苯基其中X，、X2、X3和X4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C，-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、d-Cs烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基、CrCV烷?；?、CrCV烷氧基羰基、C,-C5酰氧基、d-CV烷酰基氨基、CrCs氨甲酰氧基、脲、芳基和其中氮原子可以獨(dú)立地用CpC5垸基單-或二-取代的氨基、其中所述芳基任選地用一個或多個羥基或C,-C5烷氧基取代，其中脲的氮原子可以獨(dú)立地用C,-C5烷基取代；或者Q為在環(huán)上具有l(wèi)-4個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的芳香族的5-至7-元的單環(huán)，其任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、CrC5垸基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、d-Q烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C廣Cs烷硫基、C,-C5烷?；?、d-CV烷氧基羰基、C,-C5酰氧基、C「C5烷?；被?、C,-Cs氨甲酰氧基、脲、任選地用一個或多個羥基或C,-C5垸氧基取代的芳基及其中氮原子可以獨(dú)立地用C,-Cs垸基單-或二-取代的氨基，其中脲的氮原子可以獨(dú)立地用C,-C5垸基取代。這些化合物的非限制性實(shí)例包括4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2,6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，3-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基_4_甲基_2_三氟甲基_戊酸(3,5_二_三氟甲基_苯基)_酰胺、4_(5_氟_2_羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3,5-二氟-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3,5-二溴-苯基)-酰胺。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Cs烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、d-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCV烷氧基、CVC5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；-Q垸氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、CrCV烷?；被?VC5烷氧基羰基氨基、C,-Cs烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、Q-Cs烷基氨基磺?；?、C,-Cs二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCV烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C廣Cs烷基；(c)R3為CrQ烷基、C2-Cs烯基、CVCV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-C8烷基、芳基-C,-C8垸基、芳基-C,-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C,-CV烷基、雜芳基-C,-Cs烷基、碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-CVC8烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中W的各個取代基獨(dú)立地為C,-C5烷基、C2-Q烯基、C2-Q炔基、CrC8環(huán)垸基、苯基、C,-C5垸氧基、苯氧基、Q-Cs垸?；⒎减；?、C,-C5烷氧基羰基、(VC5烷酰氧基、氨基羰氧基、Q-C5烷基氨基羰氧基、d-Cs二垸基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-Cs烷基氨基羰基、CVC5二烷基氨基羰基、C,-C5垸?；被rC5烷氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被?、CVCs烷基氨基磺酰基、Q-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5垸基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基；其中113不能是三氟甲基；(d)B為C,-C5亞垸基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-CV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基，禾口(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為CrCs烷基、C2-Cs烯基、C2-(V炔基、CVC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVCs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5烷氧基羰基、d-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5垸基氨基羰氧基、Q-C5二烷基氨基羰氧基、C,-C5烷酰基氨基、C,-C5垸氧基羰基氨基、C,-CV烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C,-C5垸基氨基磺?；?、d-Q二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基選自C,-CV烷基、CrCV烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)丁蜀苯酚、4-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1,1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-4-曱基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、U，l-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，l-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、U，l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(IH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(出-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1^1-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥60基-l,l-二甲基-3-(3-甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、5-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(舊-吡咯并[3,2<]吡啶-2-基甲基)丁基〗戊-2-醇、U,l-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(1&吡咯并[2，3-c]-[3-甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(1&吡咯并[2,3-￡0-[2-氟吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚和4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(111-吡咯并[2,3-01-[2-三氟甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自d-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、Q-C3烷酰基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、C,-Cs垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5烷基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、C,-Cs烷?；被?、d-C5烷氧基羰基氨基、CrCs烷基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Q烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs垸硫基；(b)R1和W各自獨(dú)立地為氫或CrC5烷基，或者R1和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；(c)113為三氟甲基；(d)B為d-C5亞烷基、CrC5亞烯基或C2-C5亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為C,-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D是不存在；(f)E為羥基；禾口(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自CrCs烷基、CVC5烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷酰基、CrQ環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVC5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；,-C5垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、C,-C5烷?；被?、C,-Cs烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、CrC5垸基氨基磺酰基、C,-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C廣Cs垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5垸硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自CrC3烷基、CVC3烷氧基、?；?、C,-C3硅垸基氧基、C,-C5烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基取代的脲基或三氟甲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括4-環(huán)己基-1,1,1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-嘧啶-5-基-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-嘧啶-5-基-2-[4,4，4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)—4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4,6-二甲基-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)-l，U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5，7-二甲基-lH-吡咯并[2，3<]吡啶-2-基甲基)-1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯并[3,2-b]卩比啶-5-腈、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1&吡咯并[3，2-c)吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-111-吡咯并[3,2-01吡啶-6-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊62基]-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-腈、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(511-吡咯并[3,2-￡1]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1,1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4,6-二甲基-11-吡咯并[3,2-(;]吡啶-2-基甲基)-1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(4,6-二甲基-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-l,l,l-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-腈、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l,l-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-lH-吡咯并[2,3-0]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(511-吡咯并[3,2-c]-噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,U-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3,2-c]噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(1-11-吡咯并[2，3-(1]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基一2-(4-甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(5，7-二氯-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氣-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-口比咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,U-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、l，U-三氟隱4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-異丙氧基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-lH-吡咯射2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-2-(5-甲氧基-1&吡咯并[2，3-(:]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟_4_(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-冚-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5陽氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1,1-三氟-2-(5-異丙氧基-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-2-(7-氟-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲基氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-l,l，l-三氟-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-l-基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基-舊-吡咯并[2，3《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、l,l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1,1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(5-芐氧基-出-吡咯并[2,3-0]吡啶-2-基甲基)-l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5-芐氧基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-4-甲基戊-2-醇、1,U-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-c-]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-[5-(甲基氨基)-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(5-氨基-1&吡咯并[2,3{]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-氨基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，U-三氟-2-(5-氨基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基氨基-111-吡咯并[2，3-0]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、7-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎗氯化物、6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鑰氯化物、4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l,l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、U，l-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(111-吡咯并[2，3-(:]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(6-氧基(oxy)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-l，l，l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2』引唑-1-基甲基-4-甲基戊-2-醇、U,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,4-二甲基-1-噻吩并[2,3《]吡啶-2-基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二甲基-1-噻吩并[2，3<]吡啶-2-基戊-2-醇、1，1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基甲基-l-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-呋喃并[2，3-0|吡啶-2-基-2,4-二甲基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-l-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2,4-二甲基戊-2-醇、1，U-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇-、1,1,1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(11^吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(3-二甲基氨基甲基-舊-吡咯并[3，2《]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-c]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3,2-b]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l，l-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3,2《]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-l，U-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3,2-b]吡啶小基甲基戊-2-醇、1,1,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-(4,4,4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-呋喃并[3,2《]吡啶-2-基甲基-3-羥基-l,l-二甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4,4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基-3-吡咯并[3,2-b]吡啶-l-基甲基丁基)苯酚、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟65甲基戊基]-lH-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-基》嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-6-羧酸酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-羧酸酰胺、4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(5-硝基-舊』引哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-6-腈、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-6-腈、N-(2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基)乙酰胺、1，1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-氟-4-甲基-1H』引哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、5-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(7-氟-4-甲基-冚-吲哚-2-基甲基)-3-羥基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[4-(3-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅烷基乙基酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(4-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-5-基}哌啶-1-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基)妣咯烷-l-基甲酮、1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]lH-吲哚-5-羰基》哌啶-4-酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸(2-羥基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基)(4-羥基哌啶-l-基)甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基K3-羥基吡咯烷-l-基)甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基K4-甲基哌嗪-l-基)甲酮、66((2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5陽羰基}氨基)乙酸甲酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸氨甲酰甲基酰胺、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羰基)氨基)丁酸甲酯、({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羰基)氨基)乙酸、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-腈、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-(5-三氟甲基-111-吲哚-2-基甲基)丁萄苯酚、2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-5-羧酸、2-[4—(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺、2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、{2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111』引哚-5-基}吡咯烷-l-基甲酮、{2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-lH-吲哚-5-基〉嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基_4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-5-羧酸酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)_2_輕基_4_甲基-2-三氟甲基戊基]-1H』引哚-5-基}嗎啉-4-基甲酮、2-(4-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、U,l-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇、2-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲基磺?；?2-,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、7-(4,4，4-三氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)-2，3-二氫苯并呋喃-5-腈、2-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲基烷硫基(sulfanyl)-lH』引哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基烷硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-月青、2-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚_3-月青、2-[4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-苯基-lH-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-叔丁基-2-羥基苯基)_2_羥基—4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-異丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-羥基-2,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-11^-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l-甲基-lH-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l-甲基-1H』引哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲磺?；交?-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-lH』引哚-6-腈、1，1,1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-鄰-甲苯基戊陽2-醇、1,1,1-三氟-4-甲基-2-喹啉_4-基甲基-4-間-甲苯基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(2-氟苯基)_4_甲基_2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1,1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(11^』引哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1,1,l-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、l，l,l-三氟_4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、3-(4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、1,1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1,1,1-三氟-2-(111-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、l，l，l-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-l,l,l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-l,l，l,-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-l，U-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-聯(lián)苯基-3-基-1,1,1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(3-溴苯基)-l，l,l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-l,U-三氟-2-(lH』引哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-聯(lián)苯基-3-基-l,l,l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，6-二氫吡咯射2,3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-l,6-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羥基_4-甲基_2-三氟甲基戊基]_4_甲基_1,4_二氫吡咯并[3,2七]吡啶-5-酮、U，l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(6-甲氧基-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1,5-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3a-二氫吡咯并[3,-2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,7-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4,6-二酮、6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-l,7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-2,4-二酮、2_[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-l，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-l，6-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-l,4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-l，5-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-l,5-二氫吡咯并[3,2-c]吡啶-6-酮、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-2-(6-甲氧基-5,6-二氫-111-吡咯并[3，2-01吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,7-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-4,6-二酮、6-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-l,7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-2,4-二酮、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-5-腈、1,1，l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)戊-2-醇、U，l-三氟-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-(lH-吡咯并[2-,3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-出-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基_4_甲基_2-三氟甲基戊基]-111-吡咯并[2，3《]吡啶-5-基}呋喃-2-基甲酮、l，l,卜三氟-2-(lH-吲哚，2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-甲基_4_吡啶_4_基_2_喹啉_4_基甲基戊_2-醇、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1,1,1-三氟_4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)—4,4,4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、1,1,1-三氟-4,4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-吡啶-4-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-[4,4,4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-3-羥基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[3-(2-溴吡啶-4-基甲基)-4，4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-(6,8-二甲基喹啉-4-基甲基)-l,l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶-2-腈、2,6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]煙腈、4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]煙腈、2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-[3-(2,6-二氯喹啉-4-基甲基)-4,4,4-三氟-3-羥基-l，l-二甲基丁基]-4-氟苯酚、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1,1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-l,l,l-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-l，l,l-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-l,l，l-三氟-4-甲基-4-間-甲苯基戊-2-醇、1,1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羥基-l,U-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、4_氟-2_[4,4,4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(2-甲基喹啉-4-基甲基)丁基]苯酚、2-(2,6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1,1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(7-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4,4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯酚和2-(5，7-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-醇。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自d-Q垸基、C2-Cs烯基、C2-CV塊基、CrCV烷?；rC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVCs垸氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、C,-CV烷氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5烷基氨基羰氧基、CrC5二垸基氨基羰氧基、C,-C5垸?；被?、C,-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺酰基氨基、氨基磺?；?、CPC5烷基氨基磺?；rC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或CrC5垸基；(c)113為氫、d-Q垸基、C2-Q烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-Q垸基、羧基、垸氧基羰基、芳基-Q-Q垸基、芳基-C廣Q鹵代垸基、雜環(huán)基-CKV烷基、雜芳基-CrQ烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-CrC8烯基或雜芳基-C2-Q烯基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中R的各個取代基獨(dú)立地為C,-C5垸基、CrC5烯基、C2-C5炔基、CrC8環(huán)烷基、苯基、C,-C5垸氧基、苯氧基、CVCs烷?；?、芳?；?、CrCs垸氧基羰基、C,-Cs烷酰氧基、氨基羰氧基、C,-CV烷基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-Cs垸基氨基羰基、CrC5二烷基氨基羰基、C,-C5烷?；被?、Q-C5烷氧基羰基氨基、CrC5垸基磺?；被-C5烷基氨基磺?；,-Cs二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C廠Cs烷71基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基；其中113不能為三氟甲基；(d)B為Q-C5亞垸基、C2-C5亞烯基或CrCs亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為CrCV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在;(f)E為羥基；禾口(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C,-C5垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-CV烷?；?、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-Cs烯氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、?；?、d-CV烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、Q-Cs烷基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、Q-C5烷?；被,-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、Q-C5烷基氨基磺?；?、CrC5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用Ci-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的c,-cv烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3烷基、d-C3烷氧基、?；-C3硅垸基氧基、CKV烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-Q烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用Q-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(lH-吡咯射2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基_4_甲基_2_(1!^吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)戊酸甲酯、2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-環(huán)丙基-4-甲基-l-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-環(huán)丙基-4-甲基-l-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶72-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二甲基-l-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,2,5-三甲基-3-(111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-環(huán)己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基M-甲基-l-(]H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-4-(出-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5,5-三甲基-4-(1^1-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、U-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1-環(huán)己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基-)-2,2,5-三甲基-3-(111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-環(huán)丁基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,6，6-三甲基-4-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2，3陽c]吡啶-2-基甲基)己-l-烯-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-l-炔-3-醇、l-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[2，3<]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2,2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-3-(111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、U，l-三氟-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基-l-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,2,5-三甲基-3-(lH-吡咯射2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2，5-三甲基-3-噻吩并[2,3-0]吡啶-2-基甲基己-3-醇、1,1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(111-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,5-二甲基-3-(111-吡咯并[3,2-01吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,2,5-三甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(l-氟環(huán)丙基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-l-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(l-氟環(huán)丙基)_4_(4_氟苯基)_4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇、2-[4,4-二氟-3-羥基-l,l-二甲基-3-(舊-吡咯并[3,2-01吡啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚、5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2,5-三甲基-3-(111-吡咯并[3，2《]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l-二氟-4-甲基-2-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-l,l-二氟-4-甲基-2-吡咯并[3,2-b]吡啶-l-基甲基戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,2，5-三甲基-3-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2,5-三甲基-3-(3-甲基-m-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(3-甲基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,5-二甲基-3-(5-苯基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,2，5-三甲基-3-(5-苯基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-(5-苯基-lH-吡咯射2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2,4-二甲基-l-(5-苯基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-111-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2,5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-5-甲基-3-(5-苯基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2,4-二甲基一l-(5-苯基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、1,1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-溴-lH』引哚-2-基甲基)-l,l-二氟-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊-2-醇和2-[2-二氟甲基-2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-(V烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C,-C3烷?；3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、CrCV炔氧基、芳氧基、?；?、Q-Cs烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、CVCV烷?；被-Q垸氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺?；,-C5垸基氨基磺?；?、C,-Cs二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧塞、氰基、三氟，基、三*￥秉基-、-難蟇、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)R"和RS各自獨(dú)立地為C,-CV烷基，其中一個或兩個獨(dú)立地用羥基、C,-C5烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CVC5烷基或芳基單-或二-取代的氨基取代；(c)W為氫、CKV烷基、C2-Q烯基、C2-CV塊基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-Q烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-Q-C8烷基、芳基-C,-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-d-CV烷基、雜芳基-CrQ烷基、碳環(huán)-C2-CV烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-CV烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中R3的各個取代基獨(dú)立地為C,-C5垸基、C2-C5'烯基、CrCV炔基、C3-Cs環(huán)烷基、苯基、CKV烷氧基、苯氧基、d-CV烷?；?、芳?；rC5烷氧基羰基、CrCV烷酰氧基、氨基羰氧基、C,-CV烷基氨基羰氧基、CVC5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、d-Cs烷基氨基羰基、C,-C5二垸基氨基羰基、CVC5烷?；被rC5垸氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被,-C5垸基氨基磺?；?、d-Cs二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CVC5烷硫基；(d)B為Q-Cs亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為Q-C3垸基、羥基、鹵素、氨基或氧代，(e)D不存在，(f)E為羥基，禾口(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自Q-CV烷基、C2-Cs烯基、CrCV炔基、CKV烷?；?、(:3-(38環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、CVC5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、C,-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、d-Cs烷基氨基羰氧基、Ci-C5二烷基氨基羰氧基、C,-CV烷?；被?、d-C5烷氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5二垸基氨基磺?；⒇账?、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCV烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、C,-CV烷氧基、?；?、硅烷基氧基、C,-C5烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs垸基取代的脲基或三氟甲基。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A是芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)垸基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、Cr(V烷酰基、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-CV席氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、d-CV烷氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、d-C5垸?；被,-C5烷氧基羰基氨基、d-CV烷基磺?；被被酋；,-Q垸基氨基磺?；,-Cs二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；(b)R)和W各自獨(dú)立地為氫、CrCs垸基、CVd5芳基烷基，或者R1和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)垸基環(huán)；(c)B為羰基或亞甲基，其任選地獨(dú)立地用一個或兩個選自C,-C3垸基、羥基和鹵素的取代基取代；(d)W為三氟甲基、(e)D不存在；(f)E為羥基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs烷基單-或二-取代的氨基；禾口(g)Q包括稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元的雜環(huán)基環(huán)，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為Q-C5垸基、CrC5烯基、CrCV炔基、(33-(:8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、CVC5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、C,-Cs烷氧基羰基、C,-Cs烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-CV烷基氨基羰氧基、CrCs二烷基氨基羰氧基、C,-CV烷?；被,-C5垸氧基羰基氨基、d-C5垸基磺?；被?、C,-C5垸基氨基磺酰基、C,-Cs二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用cvc5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、CrC3垸氧基、CrC3垸氧基羰基、酰基、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrCV烷基單-或二-取代的氨基、和其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能為lH-[l，5]萘啶-4-酮。這些化合物的非限制性實(shí)例包括4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、771-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-[1,6]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-411-噻吩并[3,2七]吡啶-7-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺酰基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、l-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-出-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羥基一4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、3-溴-1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、6-溴-4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、3-氯-l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、l-[4-(5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-[l,6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-[l,6]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-lH-[l,7]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-3,5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-IH-[1,6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,7]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑射4,5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊78基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5,4-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2,3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1,4-二氫吡咯并[3,2-13]吡啶-7-酮、l-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5,6，7,8-四氫-1H-[l，6]萘啶-4-酮、l-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基〗-6-甲基-5，6,7,8-四氫-lH-[l，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)誦2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，8]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,7]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-44^-噻唑并[4,5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4,5-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-酮、7畫[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2,3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-l,4-二氫吡咯并[3,2-b]吡啶-7-酮、l-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5,6，7，8-四氫-lH-[l,6]萘啶-4-酮、1-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-舊-[1,6]萘啶-4-酮、l-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5,6,7，8-四氫-lH-[l,5]萘啶-4-酮、l-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5,6,7,8-四氫-111-[1，5]萘啶-4-酮、4-[2-羥基=4=(4=甲氧基聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-411-噻吩并[3,2七]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(4-羥基聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基_5_嘧啶_5_基苯基)_4_甲基_2_三氟甲基戊基]—4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯(lián)苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-出-[1，6]萘啶-4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[1，6]萘啶_4-酮、l-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-[1，6]萘啶-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基>2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-酮、l-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-111-吡啶并[2,3-(1]噠嗪-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-c]噠嗪-8-酮、4-[4-(2-二氟(fifluix))甲氧基-3-甲基苯基-)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-l-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1&[1,6]萘啶-4-酮、4-(4-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-(4-苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、l-(4-苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4=甲基-2-三氟甲基戊基)-3-氯-1&[1,6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、3-氯-l-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、3-氯-1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、l-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-[l,6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶氺基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-州-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(-2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-(4-聯(lián)苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-聯(lián)苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4H-噻吩并[-3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基^lH-卩，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-{4-[5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基HH-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-州-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡嗪-2-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-噴啶-2-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-lH-[l，6]萘啶_4-酮、5-{7-[3-(6-氯-7-氧代-711-噻吩并[3,2-13]吡啶-4-基甲基)-4,4,-4-三氟-3-羥基-1,1-二甲基丁基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-基}煙腈、4-{4-甲氧基-3-[4,4,4-三氟-3-羥基-U-二甲基-3-(7-氧代-7H-噻吩并[3,2-b]吡啶-4-基甲基)丁基]苯基}吡啶-2-腈、6-氯-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲氧基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基MH-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{2-羥基-4-[5-(lH-咪唑-4-基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基〉-lH-[l，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嗎啉-4-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮和l-[2-羥基-4-甲基-4-(5=哌啶-1-基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-11^[1,6]萘啶-4-酮。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R1和W具有以上公開的含義，而R3為氫、CrCs垸基、C2-Q烯基、C2-C881炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-CrQ烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-CrCs垸基、芳基-d-Cs鹵代烷基、雜環(huán)基-CrCs烷基、雜芳基-CrCg烷基、碳環(huán)-C2-(V烯基、芳基-CVQ烯基、雜環(huán)基-C2-Cs烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中W的各個取代基獨(dú)立地為C,-C5烷基、CrC5烯基、C2-C5炔基、C3-Cs環(huán)烷基、苯基、C廣C5烷氧基、苯氧基、CrQ烷?；?、芳?；?、Q-CV烷氧基羰基、C,-CV烷酰氧基、氨基羰氧基、C,-Q烷基氨基羰氧基、d-Cs二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-C5垸基氨基羰基、Q-C5二垸基氨基羰基、d-C5垸?；被?、C,-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺酰基氨基、C,-Q垸基氨基磺?；,-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs垸硫基；其中W不能為三氟甲基。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)垸基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自CrQ烷基、C2-CV烯基、CrC5炔基、CVCV烷?；?、C3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-CV烷氧基、CVC5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、酰基、C,-C5垸氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、CrQ二垸基氨基羰氧基、d-CV烷酰基氨基、d-CV烷氧基羰基氨基、d-C5烷基磺?；被被酋；?、d-C5烷基氨基磺酰基、CrCs二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基；(b)W和R2各自獨(dú)立地為氫或d-Cs垸基；(c)R為三氟甲基、(d)B為Q-Cs亞烷基、CVC5亞烯基或C2-C5亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-CV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基，和(g)Q包含任選地用1-3個取代基取代的吲哚基，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為CrCs垸基、CVC5烯基、C2-Cs炔基、(^3-(:8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Ci-Cs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5烷氧基羰基、CrC5垸酰氧基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氮基羰氧基、C,-C5烷?；被?、C,-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被被酋；?、CrC5烷基氨基磺酰基、d-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs垸硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自CVC3烷基、.d-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1，l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、4-(2,3-二氫-5-氰基苯并呋喃-7-基)-l,U-三氟-2-(lH-吲哚-2-基-甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1，1-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1,1,1-三氟-2-(舊』引哚—2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-l,l，l-三氟-2-(lH-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH』引哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[4-(5-溴-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-lH』引哚-6-腈、2-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-5-腈、4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-2-(7-氟-11^吲哚-2-基甲基)4-甲基戊-2-醇、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-lH-吲哚-3-腈、4-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-lH』引哚-2-基甲基)戊-2-醇和1,1，1-三氟-2-(11^』引哚-2-基甲基M-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。在另外的實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自Ci-Cs垸基、CrCs烯基、CVC5炔基、C,-C3垸?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C「C5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、d-CV烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、C,-Cs二烷基氨基羰氧基、C,-Cs烷?；被?、C,-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；?、CVC5烷基氨基磺酰基、d-C5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)R'和R2各自獨(dú)立地為氫或CKV烷基，或者R"和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；(c)W為碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-C8垸基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-CV烷基、芳基-d-Cs鹵代垸基、雜環(huán)基-Q-CV烷基、雜芳基-CrQ烷基、碳環(huán)-C2-CV烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-C2-Q烯基或雜芳基-CrCs烯基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中W的各個取代基獨(dú)立地為CrQ烷基、C2-C5烯基、CrCs炔基、(>(:8環(huán)烷基、苯基、C廣C5烷氧基、苯氧基、d-C5烷酰基、芳?；?、C,-C5烷氧基羰基、C廣Cs垸酰氧基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-C5烷基氨基羰基、C,-C5二烷基氨基羰基、C,-C5烷酰基氨基、C-C5烷氧基羰基氨基、CrC5垸基磺?；被?、d-C5烷基氨基磺?；?、d-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用Q-CV烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CKV烷硫基；84(d)B為亞甲基或羰基;(e)D為-NH-基；(f)E為羥基；和(g)Q包含以下基團(tuán)o這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-芐基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2，4-二苯基戊酸(l-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊酸(l-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-(3-甲氧基芐基)4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-U-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-叔丁基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-聯(lián)苯基-4-基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-(3-羥基芐基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-芐基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基_4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3,4-二氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3,4-二氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(3-甲基芐基)戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(3-甲基芐基)戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3,5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基芐基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2,5-二氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯萄-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基芐基)戊酸(1-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氯芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-2-(2-甲氧基芐基)4-甲基戊酸(1=氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(l-氧代-U-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-2-(2-羥基芐基)-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊斷1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羥基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基芐基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羥基芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3,5-二甲氧基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二羥基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l，3-二氫異苯并呋喃-5-基)-酰胺、2-羥基-2-(2-甲氧基芐基)4-甲基-4-苯基戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、12-羥基-2-(2-羥基芐基)_4_甲基_4_苯基戊酸(1_氧代_1,3_二氫異苯并呋喃_5_基)酰胺、2_羥基_2-[2-(4-羥基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、15-[2-芐基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-3H-異苯并呋喃-l-酮、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(l-苯基乙烯基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-吡啶-2-基甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(l-苯基乙基)戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(l-苯基乙基)戊酸(l-氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1,氧代-l,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺和2_芐基_2_羥基善(1_氧代_1,3_二氫異苯并呋喃_5_基)4_苯基_丁酰胺。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、d-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Q炔氧基、芳氧基、酰基、CVC5垸氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CVC5垸基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、Q-CV烷?；被,-C5烷氧基羰基氨基、d-CV烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C,-C5垸基氨基磺?；?、d-Cs二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-CV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基；(b)R'和R2各自獨(dú)立地為氫或CrCV烷基，或者R'和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成CVCs螺環(huán)烷基環(huán)；(c)W為三氟甲基、(d)B為d-C5亞垸基、C2-C5亞烯基或CVC5亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為-NR6R7，其中116和R7各自獨(dú)立地為氫、d-C8烷基、(32-(38烯基、C2-Cs炔基、C,-C8垸氧基、C2-Q烯氧基、C2-Q炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、酰基、雜芳基、碳環(huán)-C,-Q烷基、芳基-d-Q烷基、芳基-C,-Q鹵代烷基、雜環(huán)基-Q-CV烷基、雜芳基-d-CV烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基、雜芳基-C2-Q烯基或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中W和R7的各個取代基獨(dú)立地為CrCV烷基、C2-C5烯基、CVC5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、d-C5烷氧基、苯氧基、d-C5垸?；?、芳酰基、Q-Cs烷氧基羰基、C,-Cs烷酰氧基、氨基羰基、d-Q垸基氨基羰基、d-C5二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5烷基氨基羰氧基、CrC5二垸基氨基羰氧基、d-C5烷?；被?、d-C5垸氧基羰基氨基、d-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C,-C5垸基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基88磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；和(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的雜芳基，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為d-Cs垸基、C2-Cs烯基、CVC5炔基、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVCV烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、CrCV烷氧基羰基、d-CV烷酰氧基、氨基羰基、CrC5垸基氨基羰基、C廣C5二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-CV烷基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、d-CV烷?；被?、d-CV烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被?、氨基磺?；?、crc5烷基氨基磺?；?、c,-c5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrCV烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-Cs烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自Q-C3烷基、d-CV烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-l-(吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l-(lH-吲哚-2-基甲基)_3_甲基_1_三氟甲基_丁胺、1_(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、l-(4，6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基_苯基)_3_甲基小三氟甲基_丁胺、3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-l-(3-甲基-lH-吲哚-2-基甲基)-l-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1&吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-111-吲哚-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基l-(3-甲基-1&吲哚-2-基甲基)-1-三氟-甲基-丁胺、3-苯并呋喃-7-基-l-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-l-(6-氟-111-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基小喹啉-4-基甲基小三氟甲基-丁胺、l-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基_苯基)_3_甲基小三氟甲基_丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、7-[3-氨基-3-(lH-苯并咪唑-2-基甲基)-4,4,4-三氟-l,l-二甲基-丁基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-腈、1-(6-氟-11"1-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、2-[3-氨基-3-(lH-苯并咪唑-2-基甲基)-4,4,4-三氟-U-二甲基-丁基]4-氟-苯酚、1-(111-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(4-氟-苯基)_3_甲基—L三氟甲基-丁胺、1-(111-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-l-三氟甲基-丁胺、l-(lH-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-4-基-l-三氟甲基-丁胺、3-甲基-l-(3-甲基-lH-吲哚-2-基甲基)-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、l-(6-氟-lH-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-l-三氟甲基-丁胺、3-(2,3-二氫-苯并呋喃-7-基)-l-(lH-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-甲基-胺、乙基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-丙胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-異丁胺、丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟-甲基-丁基]-二甲基胺、^[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-乙酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-甲酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲磺胺、1-(2，6"二甲基-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1&吡咯射2,3-0]吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-4-甲基-lH-吲哚-6-腈、>^-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-l-三氟甲基-丁基]-羥基胺和2-(3-氨基-4,4，4-三氟-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基-丁基)-4-氟-苯酚。在另一個實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R'、R2、116和117具有以上公開的含義，而R3為d-Cs垸基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-CV烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-C8垸基、芳基-CrQ鹵代垸基、雜環(huán)基-d-C8烷基、雜芳基-CVCV烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-Q烯基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中W的各個取代基獨(dú)立地為C,-C5垸基、CrCV諒基、CrCV炔基、CVC8環(huán)烷基、苯基、CrCs垸氧基、苯氧基、d-C5垸?；?、芳?；?、CrCs烷氧基羰基、d-Q烷酰氧基、氨基羰氧基、Ci-C5垸基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-Cs烷基氨基羰基、CVC5二垸基氨基羰基、c,-cv烷酰基氨基、C,-C5垸氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被?、C,-CV烷基氨基磺?；?、d-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrCV烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；其中W不能為三氟甲基。這些化合物的非限制性實(shí)例包括1-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l,3-二甲基-丁胺、l-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-丁胺、l-環(huán)己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l-(lH-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-丁胺、l-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-l-環(huán)戊基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-批啶-4-基甲基)-1-環(huán)戊基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-l，3-二甲基-l-喹啉-4-基甲基-丁胺、l-環(huán)丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-喹啉-4-基甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基H,3-二甲基-l-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基)-丁胺、1-環(huán)丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(111-吡咯并[2,3-01-吡啶-2-基甲基)-丁胺、2-[3-氨基-l,l,3-三甲基-4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-丁基]-4-氟畫苯酚、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2，4-二甲基-戊基]-4-甲基-1H』引哚-6-腈?？梢杂米鱀IGRA的其他化合物及其制備方法公開于例如美國專利申請公開2004/0029932、2004/0162321、2004/0224992、2005/0059714、2005/0176706、2005/0203128、2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561和2006/0116396中，上述公開全部通過引用以全文并入本文。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療或緩解干眼癥病癥或需要再濕潤眼睛的其他眼科疾病的眼科的藥物組合物。所述眼科的藥物組合物包含至少一種DIGRA、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個方面，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體。在所述眼藥組合物中DIGRA、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度可以在約0.001-約1000mg/ml(或，選擇性地，約0.001-約500mg/ml，或約0.01-約300mg/ml、或約0.1-約250mg/ml、或約0.1-約100mg/ml)的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是混懸劑或分散劑的形式。在另一個實(shí)施方案中，混懸劑或分散劑以水溶液為基礎(chǔ)。例如，本發(fā)明的組合物可以包含無菌鹽水溶液。在另一個實(shí)施方案中，DIGRA、或其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽的微米尺寸或納米尺寸的顆?？梢杂蒙韺W(xué)上可接受的表面活性劑(其非限制性實(shí)例是如下公開的表面活性劑)包衣，然后將包衣的顆粒分散于液體介質(zhì)中。包衣可以在混懸劑中保持顆粒。在另一個方面，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含非離子型表面活性劑如聚山梨酯類(如聚山梨酯80(聚氧化乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧化乙烯失水山梨糖醇單硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧化乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯)，其通常以商品名Tween80、Tween60、Tween20為人所知)；泊洛沙姆(氧化乙烯和氧化丙烯的合成的嵌段聚合物，如通常以商品名Pluronic為人所知的那些，例如PluronicF127或PluronicF108))，或者泊洛沙胺(poloxamines)(與乙二胺連接的氧化乙烯和氧化丙烯的合成的嵌段聚合物，如通常以商品名Tetronic為人所知的那些，例如Tetronic1508或Tetronic908等，其他非離子表面活性劑如Brij、Myrj及具有包含約12個或更多個碳原子(例如約12-約24個碳原子)的碳鏈的長鏈脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二烷六烯?；?docosohexanoylalcohol)等)。所述化合物描述于Martindale，第34版,1411-1416頁(Martindale，"TheCompleteDrugReference,"S.C.Sweetman(編輯),PharmaceuticalPress,London，2005)及Remington,"TheScienceandPracticeofPharmacy,"第2版，291頁和22章的內(nèi)容，LippincottWilliams&Wilkins，NewYork,2006)，這些章節(jié)的內(nèi)容通過引用并入本文。當(dāng)本發(fā)明的組合物中存在非離子型表面活性劑時，其濃度范圍可以在約0.001-約5重量百分比(或選擇性地，約0.01-約4、或約0.01-約2、或約0.01-約1重量百分比)的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的組合物可以包含添加劑如緩沖劑、稀釋劑、載體、佐劑或賦形劑。可以使用適用于施用至眼睛的藥學(xué)上可接受的緩沖劑。為了多種目的，可以在組合物中使用其他試劑。例如，可以使用緩沖劑、防腐劑、共溶劑、油、濕潤劑、軟化劑(emollient)、穩(wěn)定劑或抗氧化劑?？墒褂玫乃苄苑栏瘎┌▉喠蛩釟溻c、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、苯扎氯銨、氯丁醇、硫柳汞、乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、芐醇和苯乙醇。這些物質(zhì)各自存在的量可以為約0.001-約5%重量(優(yōu)選約0.01%-約2%重量)。根據(jù)美國食品和藥品監(jiān)督管理局("USFDA"沐t準(zhǔn)的期望的給藥途徑，可使用的適合的水溶性緩沖劑是碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等。這些制劑可以足以將系統(tǒng)的pH保持在約2-約11之間的量存在。同樣地，緩沖劑可以多至總組合物重量的約5%重量。電解質(zhì)類，例如但不限于氯化鈉和氯化鉀，也可以包含在制劑中。在一個方面，組合物的pH在約4.5-約11的范圍內(nèi)。選擇性地，組合物的pH在約6-約9或約6.5-約8的范圍內(nèi)。在另一個方面，組合物包含pH在該pH范圍之內(nèi)的緩沖劑。在另一個方面，組合物的pH為約7。選擇性地，組合物的pH在約7-約7.5的范圍內(nèi)。在另一個方面，組合物的pH為約7.4。在另外的方面，為治療干眼癥-類型的疾病和病征配制的本發(fā)明的組合物也可以包含設(shè)計用以提供立即、短期緩解干眼癥-類型病癥的載體。所述載體可以配制為磷脂載體或人工淚液載體，或兩者的混合物。磷脂載體包含一種或多種潤滑、濕潤、使接近內(nèi)生眼淚的稠度、有助于天然眼淚形成，或當(dāng)眼睛給藥時提供干眼癥狀和病征的暫時緩解的磷脂。磷脂載體制劑的非限制性實(shí)例包括美國專利4,804,539、4,883,658、4,914,088、5,075,104、5,278,151、5,294,607、5,371,108、5,578,586中描述的那些，以上專利通過引用并入本文，至其公開了可用作本發(fā)明的磷脂載體的磷脂組合物的程度。在另一個方面，組合物也可以包含設(shè)計用于潤滑、濕潤、使接近內(nèi)生眼淚的稠度、有助于天然眼淚形成，或當(dāng)眼睛給藥時提供提供干眼癥狀和病征的暫時緩解的粘度調(diào)節(jié)化合物。所述化合物可以增加組合物的粘度，且包括但不限于單體的多元醇類如丙三醇、丙二醇、丙二醇、乙二醇，聚合的多元醇類如聚乙二醇，纖維素類的多種聚合物如羥丙甲基纖維素("HPMC")、羧甲基纖維素("CMC")鈉、羥丙基纖維素("HPC")，多糖類如透明質(zhì)酸及其鹽，硫酸軟骨素及其鹽，葡聚糖如葡聚糖70，水溶性蛋白質(zhì)類如明膠，乙烯聚合物類如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、聚維酮，卡波姆如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P以及丙烯酸聚合物。通常，期望的粘度可以在約l-約400厘泊("cps")的范圍內(nèi)。在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療或緩解干眼癥病癥或需要再潤濕眼睛的眼科疾病的組合物。所述組合物包含(a)至少一種DIGRA、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)免疫抑制藥；所述DIGRA、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽及免疫抑制藥以有效治療或緩解所述干眼癥病癥或者眼科疾病的量存在。在一個實(shí)施方案中，所述免疫抑制藥包含環(huán)孢霉素如環(huán)孢霉素A。在所述組合物中環(huán)孢霉素的濃度可以在約0.01-約2%重量，或約0.1-約1.5%重量，或約0.2-約1%重量的范圍內(nèi)。其他免疫抑制藥如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司水合物、霉酚酸酯、霉酚酸、吡美莫司(或其水合物)或西羅莫司(或其水合物)也是適合的。在一個實(shí)施方案中，免疫抑制藥可以是生物學(xué)地衍生的物質(zhì)，如含免疫球蛋白的抗體。在另一個方面，制備本發(fā)明組合物的方法包括使至少一種DIGRA、其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體組合。在一個實(shí)施方案中，所述載體可以是無菌鹽水溶液或生理學(xué)上可接受的緩沖劑。生理學(xué)上可接受的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽緩沖劑或Tris-HCl緩沖齊'J(包含三(羥基甲基)氨基甲烷和HC1)。例如，pH為7.4的Tris-HCl緩沖劑包含3g/l的三(羥基甲基)氨基甲垸和0.76g/l的HCl。在另一個方面，緩沖劑是1GX磷酸鹽緩沖劑生理鹽水("PBS")或5XPBS溶液。其他緩沖劑也可以適于或期望用于某些環(huán)境中，如基于下列化合物的緩沖劑在25。C下pKa為7.5且pH在約6.8-8.2的范圍內(nèi)的HEPES(N-{2-羥基乙基)哌嗪(peperazine)-N'-(2-乙磺酸))；在25。C下pKa為7.1且pH在約6.4-7.8的范圍內(nèi)的BES(N，N-雙(2-羥基乙基)2-氨基乙磺酸)；在25GC下pKa為7.2且pH在約6.5-7.9的范圍內(nèi)的MOPS(3-(N-嗎啉代)丙磺酸)；在250C下pKa為7.4且pH在約6.8-8.2的范圍內(nèi)的TES(N-三(羥基甲基卜甲基-2-氨基乙磺酸)；在25QC下pKa為7.6且pH在約6.9-8.3的范圍內(nèi)的MOBS94(4-(N-嗎啉代)丁磺酸)；在25^下pKa為7.52且pH在約7-8.2的范圍內(nèi)的DIPSO(3-(N,N-雙(2-羥基乙基)氨基)-2-羥基丙烷))；在25QC下pKa為7.61且pH在約7-8.2的范圍內(nèi)的TAPSO(2-羥基-3{三(羥基甲基)甲氨基}-1-丙磺酸))；在25GC下pKa為8.4且pH在約7.7-9.1的范圍內(nèi)的TAPS({(2-羥基-l,l-雙(羥基甲基)乙基)氨基卜l-丙磺酸))；在25GC下pKa為8.9且pH在約8.2-9.6的范圍內(nèi)的TABS(N-三(羥基甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)；在25GC下pKa為9.0且pH在約8.3-9.7的范圍內(nèi)的AMPSO(N-(l,l-二甲基-2-羥基乙基)-3-氨基-2-羥基丙磺酸))；在25GC下p&為9.5且pH在約8.6-10.0的范圍內(nèi)的CHES(2-環(huán)己基氨基)乙磺酸)；在25GC下pKa為9.6且pH在約8.9-10.3的范圍內(nèi)的CAPSO(3-(環(huán)己基氨基)-2-羥基-l-丙磺酸)；或在250C下pKa為10.4及pH在約9.7-11.1的范圍內(nèi)的CAPS(3-(環(huán)己基氨基)-1-丙磺酸)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物在具有微酸性pH如約6-約6.8的緩沖劑中配制。在所述實(shí)施方案中，組合物的緩沖劑能力理想地使組合物在給藥至患者體內(nèi)之后快速達(dá)到生理學(xué)pH。實(shí)施例實(shí)施例1通過混合表1中列出的成分分別制備兩種溶液I和II。將5份(重量)的混合物I與20份(重量)的混合物II混合15分鐘或者更久。使用1NNaOH將合并的混合物的pH調(diào)節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實(shí)施例2:通過混合表2中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。將5份(重量)的混合物I與20份(重量)的混合物II混合15分鐘或者更久。使用1NNaOH將合并的混合物的pH調(diào)節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表2成分量混合物I卡巴普934PNF0.25g純水99.75g混合物II丙二醇5gEDTAO.lmg式IV的化合物50g環(huán)胞霉素A5g實(shí)施例3:通過混合表3中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。將5份(重量)的混合物I與20份(重量)的混合物II混合15分鐘或者更久。使用1NNaOH將合并的混合物的pH調(diào)節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表3成分量混合物I卡巴普934PNF0.25g純水99.75g混合物II丙二醇3g三醋汀7g式II的化合物50g環(huán)胞霉素A5gEDTAO.lmg實(shí)施例5:將表5中列出的成分在一起混合至少15分鐘。使用1NNaOH將混合物的pH調(diào)節(jié)至6.2-6.4，以得到本發(fā)明的組合物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>:HAP"表示膦酸羥基烷基酯如商品名Dequest⑧已知的那些。實(shí)施例4:通過混合表4中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。將5份(重量)的混合物I與20份(重量)的混合物II混合15分鐘或者更久。使用1NNaOH將合并的混合物的pH調(diào)節(jié)至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>注"BAK"表示苯扎氯銨。實(shí)施例6:將表6中列出的成分在一起混合至少15分鐘。使用1NNaOH將混合物的pH調(diào)節(jié)至6.2-6.4，以得到本發(fā)明的組合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>實(shí)施例7:將表7中列出的成分在一起混合至少15分鐘。使用1NNaOH將混合物的pH調(diào)節(jié)至6.2-6.4，以得到本發(fā)明的組合物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>在另一個方面，將DIGRA、其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽加入包含生物可降解物質(zhì)的眼用裝置，且將該裝置植入對象體內(nèi)以提供對慢性炎性病癥的長期(例如，長于約1周，或者長于約1、2、3、4、5或6個月)治療。所述裝置可以通過熟練的醫(yī)師植入對象的眼睛或眼周組織。在另一個方面，用于治療、減少或緩解干眼癥病癥或病因是炎癥的眼科疾病的方法包括(a)提供包含DIGRA、其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，禾口(b)以足以治療、減少或緩解對象的干眼癥病癥或眼科疾病的頻率向?qū)ο蠼o藥一定量的組合物。在一個實(shí)施方案中，DIGRA選自以上公開的那些DIGRA。在另一個實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包含選自以上公開的那些免疫抑制劑的免疫抑制劑。DIGRA、其前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽，或免疫抑制劑的濃度選自以上公開的范圍。在另一個方面，將本發(fā)明的組合物局部地給藥至對象的眼瞼下或眼睛表面上。在另一個方面，將本發(fā)明的組合物注射入對象的結(jié)膜組織。在另一個方面，每日一次、每日多于一次、每隔一天一次或每周一次局部地給藥本發(fā)明的組合物。糖皮質(zhì)激素類和DIGRA的比較糖皮質(zhì)激素療法的最常見的不良作用之一是甾類糖尿病。其原因是通過誘導(dǎo)涉及糖異生和由蛋白質(zhì)的降解(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)而產(chǎn)生的游離氨基酸代謝的肝酶的轉(zhuǎn)錄而刺激肝臟中的糖異生。肝臟中的分解代謝的關(guān)鍵酶是酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶("TAT")。此酶的活性可以由經(jīng)治療大鼠的肝細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物通過光度法測定。因此，通過測量此酶的活性，可以比較由于糖皮質(zhì)激素的糖異生與由于DIGRA的糖異生。例如，在一個方法中，將細(xì)胞用試驗(yàn)物質(zhì)(DIGRA或糖皮質(zhì)激素)處理24小時，然后測量TAT活性。然后比較所選的DIGRA和糖皮質(zhì)激素的TAT活性?？梢杂闷渌蚊溉缌姿嵯┐急狒燃っ?、葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-2,6-二磷酸酶替代TAT。選擇性地，可以直接測量動物模型中的血糖的水平，并對用糖皮質(zhì)激素治療給定病征及用DIGRA治療相同病征的個體對象進(jìn)行比較。糖皮質(zhì)激素治療的另外的不期望的結(jié)果是對象體內(nèi)IOP的增加。對于病征，可以直接測量并比較用糖皮質(zhì)激素和DIGRA治療的對象的IOP。試驗(yàn)式IV的DIGRA與兩種皮質(zhì)甾類及一種NSAID在治療炎癥中的比較1.介紹炎性過程的起源是多面的，且特征在于涉及還未鑒定的大量組分的復(fù)雜的細(xì)胞和分子事件。前列腺素在這些介體中，并在眼睛炎癥的某些形式中具有重要作用。由于血-房水屏障("BAB")的破裂，兔眼睛前房的穿刺誘發(fā)炎癥反應(yīng)，其至少部分是由前列腺素E2介導(dǎo)的[以下參考1-3]。PG仏的眼內(nèi)或局部給藥破壞BAB[以下參考4]。此研究采用的治療方案類似于外科醫(yī)生用于白內(nèi)障手術(shù)前的患者的臨床NSAIDs(歐可芬)治療方案。通過評價含水生物標(biāo)記水平及虹膜-睫狀體MPO活性的兔穿刺模型，研究了不同劑量的解離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑("BOL-303242-X"，具有以上式IV的化合物)與載體、地塞米松、氯替潑諾和氟比洛芬的比較。2.方法2.1藥物和物質(zhì)1002丄1.試驗(yàn)物品BOL-303242-X(0.1%、0.5%禾卩1%局部用制劑)、批次2676-MLC-107,Bauch&LombIncorporated("B&L'》Rochester,USA。載體(10。/oPEG3350、l%Tween80、磷酸鹽緩沖劑pH7.00),批次2676-MLC-107，B&LRochester,USA。Visumetazone⑧(0.1。/。地塞米松局部用制劑)，批次T253,Visufarma,Rome,Italy。Lotemax(0.5%氯替潑諾局部用制劑)，批次078061，B&LIOM,Macherio,Italy。Ocufen(0.03%氟比洛芬局部用制劑),批次E45324,Allergan,Westport,Ireland。2.2動物物種兔品種新西蘭來源Morini(ReggioEmila,Italy)性別雄性實(shí)驗(yàn)開始時的年齡10周。實(shí)驗(yàn)開始時的重量范圍2.0-2.4Kg動物的總數(shù)28只鑒別耳朵用字母數(shù)字編碼標(biāo)記(即Al指試驗(yàn)物品A和動物1)。合理性兔是用于藥效學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)的非嚙齒動物物種。根據(jù)研究者的判斷，此研究中所用的兔的數(shù)量是徹底地進(jìn)行這種類型研究所需的最小數(shù)，而且其符合世界范圍的規(guī)章的指導(dǎo)方針。新環(huán)境適應(yīng)/檢疫到達(dá)之后，獸醫(yī)工作人員評價動物的整體健康。收到動物和開始實(shí)驗(yàn)之間經(jīng)過7天，以使動物適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境并觀察其傳染性疾病的發(fā)生。動物詞養(yǎng)在清潔和消毒的房間內(nèi)喂養(yǎng)全部動物，所述房間具有恒定的溫度(22士1^)、濕度(相對濕度30%)且處于恒定的晝夜循環(huán)(在8.00-20.00之間開燈)。商購的食物和自來水不限量。實(shí)驗(yàn)將要開始之前測量其體重(表T-l)。全部動物的體重處于體重分布曲線(10%)的中部之內(nèi)。由于其中三只顯示出眼睛炎癥的體征而一只在到達(dá)時已經(jīng)死亡，因此將這四只兔用來自相同廠商的類似年齡和體重的動物替換。動物福利規(guī)定對于研究中的動物的使用，所有實(shí)驗(yàn)都是根據(jù)ARVO(AssociationforResearchinVisionandOphthalmology)的指導(dǎo)方針完成。不存在已經(jīng)充分證實(shí)允許在此研究中代替使用活的動物的可作為替代方案的試驗(yàn)系統(tǒng)。進(jìn)行充分地努力以獲得最大量的信息，同時將此研究所需的動物數(shù)減至最少。就我們所知，此研究并非不必要的或重復(fù)的。實(shí)驗(yàn)方案已通過UniversityofCatania(卡塔尼亞大學(xué))的InstitutionalAnimalCareandUseCommittee(IACUC)的檢查和批準(zhǔn)，并符合可接受的動物福利護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)。2.3實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備2.3.1研究設(shè)計和隨機(jī)化將28只兔隨機(jī)分成7組(每組4只動物)，如下表所示'表8<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>CTR-載體、BOL=BOL-303242-X、LE:依碳酸氯替潑諾、Dex-地塞米F二氟比洛芬對各個試驗(yàn)物品隨機(jī)分配A-G的字母八=載體(10%PEG3350/1%Tween80/PBpH7.00)B=歐可芬(氟比洛芬0.03%)C=Visumetazone(地塞米松0.1%)D二Lotemax(依碳酸氯替潑諾0.5%)E=BOL-303242-X0,1%(1mg/g)F=BOL-303242-X0,5%(5mg/g)G=BOL-303242-X1%(10mg/g)2.3.2用于MPO分析的試劑制備2.3.2.1磷酸鹽緩沖劑(50mM、pH=6)用水將3.9g的NaH2PO42H2O溶解于容量瓶中至500ml。用3NNaOH調(diào)節(jié)pH至pH-6。2.3.2.2十六垸基-三甲基-溴化銨(0.5%)將0.5g的十六烷基-三甲基-溴化銨溶解于100ml的磷酸鹽緩沖劑中。2.3.2.3鄰聯(lián)茴香胺2HC1(0.0167%)/H202(0.0005%)溶液新制得此溶液。將10微升的H202(30重量％)用水稀釋至lml(溶液A)。將7.5mg鄰聯(lián)茴香胺2HC1溶解于45ml磷酸鹽緩沖劑中并加入75(^1溶液A。2.4實(shí)驗(yàn)方案2.4.1動物治療和樣品采集將各兔置于約束裝置中并用字母數(shù)字編碼標(biāo)記。在第一次穿刺前180、120、90和30分鐘將制劑滴入(50pl)雙眼的結(jié)膜囊，然后在第一次穿刺后15、30、90分鐘將制劑滴入(50pl)雙眼的結(jié)膜囊。為了進(jìn)行第一次穿刺，通過靜脈注射5mg/kg的Zoletil(維克(Virbac);2.5mg/kg替來他明HC1和2.5mg/kg唑拉西泮HC1)使動物麻醉，并向眼睛給藥一滴局部麻醉藥(Novesina,Novartis)。用連接結(jié)核菌素注射器的26G針頭進(jìn)行前房穿刺，針頭通過角質(zhì)層引入前房，小心不要損傷組織。在第一次穿刺兩小時之后，用0.4mlTanax(IntervetInternationalB.V.)處死動物并進(jìn)行第二次穿刺。在第二次穿刺時取出約lOOpl的房水。將房水立即分成4等份，并在-8(^C103下貯存直至分析。然后摘除雙眼并小心地切除虹膜-睫狀體，放入聚丙烯管，并在-80、下貯存直至分析。2.4.2瞳孔直徑測量在第一次穿刺前180分鐘和5分鐘以及第二次穿刺前5分鐘，使用Castroviejo測徑器測量雙眼的瞳孔直徑。2.4.3臨床評價在第一次穿刺前180分鐘和5分鐘以及第二次穿刺前5分鐘，使用狹縫燈(4179-T、Sbis釓Italy)進(jìn)行雙眼的臨床評價。根據(jù)以下方案指定臨床得分0=正常1=虹膜和結(jié)膜血管個別擴(kuò)張2=虹膜和結(jié)膜血管適度擴(kuò)張3=前房中帶有紅腫的高度虹膜充血4=前房中帶有紅腫的高度虹膜充血并存在纖維質(zhì)的滲出物。2.4.4前列腺素E2(PGE》測量使用PGE2免疫測定試劑盒(R&DSystems;Cat.No.KGE004;Lot.No.240010)定量測定房水中的PGE2。將llpl或16^1房水用試劑盒提供的校準(zhǔn)器稀釋溶液稀釋至110|il或160pd。將100微升的樣品及標(biāo)準(zhǔn)品裝入96-孔板并在板面上記錄。根據(jù)試劑盒中所述的測定方法處理樣品。使用設(shè)定在450nm(在540nm下波長校正)下的酶標(biāo)儀(GDV;Italy;DV990B/V6型)校準(zhǔn)并分析樣品。2.4.5蛋白質(zhì)測量使用蛋白質(zhì)定量試劑盒(Fluka、Cat.No.77371;Lot.No.l303129)測定房水中的蛋白質(zhì)濃度。用水將5微升的房水稀釋至lOO(il。將20微升的樣品和標(biāo)準(zhǔn)品裝入96-孔板并在板面上記錄。根據(jù)試劑盒中所述的測定方法處理樣品。使用設(shè)定在670nm下的酶標(biāo)儀(GDV;Italy;DV990B/V6型)校準(zhǔn)并分析樣品。2.4.6白細(xì)胞(PMN)測量使用血球細(xì)月包計數(shù)器(ImprovedNeubauerChamber;Brigth-line,HausserScientific)和Polyvar2顯微鏡(Reichert-Jung)測定白細(xì)胞數(shù)。2.4.7白三烯B4(LTB4)觀iJ量使用LTB4免疫測定試劑盒(R&DSystems;Cat.No.KGE006;Lot.No,243623)定量測定房水中LTB4的濃度。將的房水用試劑盒提供的校準(zhǔn)器稀釋溶液稀釋至llO(il。將100pl的樣品和標(biāo)準(zhǔn)品裝入96-孔板并在板面上記錄。根據(jù)試劑盒中所述的測定方法處理樣品。使用設(shè)定在450nm(在540nm下波長校正)下的酶標(biāo)儀(GDV,Italy;DV9卯B/V6型)校準(zhǔn)并分析樣品。2.4.8'髓過氧化物酶(MPO)測量根據(jù)Williams等人[5]的先前描述測量MPO的活性。將虹膜-睫狀體小心地干燥、稱重并浸入lml的十六烷基-三甲基-溴化銨溶液。然后，通過超聲勻漿器(HD2070，Bandelinelectronic)在冰上將樣品聲波處理10秒，冷凍-解凍三次，聲波處理10秒并在14,000g下離心分離10分鐘以除去細(xì)胞碎片。將上清液的等分試樣(40-200W)用鄰聯(lián)茴香胺2HC1/H202溶液稀釋至3ml。通過分光光度計(UV/VisSpectrometerLambdaEZ201;PerkinElmer)連續(xù)地監(jiān)測在460nm下的吸光度的改變，持續(xù)5分鐘。測定各個樣品的線的斜率(A/min)，并用其根據(jù)下式計算組織中MPO的單位數(shù)￡=11.3mM"1。數(shù)值以MPO單位/每g組織表示。2.5數(shù)據(jù)分析將瞳孔直徑、PGE2、蛋白質(zhì)、PMN和MPO表示為平均值士SEM。使用單側(cè)ANOVA，然后使用Newman-Keuls事后比較檢驗(yàn)(posthoctest)進(jìn)行統(tǒng)計分析。臨床得分表示為眼睛的百分比，使用Kmskal-Wallis，然后使用Dimn事后比較檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。在兩種情況下都認(rèn)為PO.05是具有統(tǒng)計學(xué)意義的。使用Prism4軟件(GraphPadSoftware,Inc.)分析和作圖。3.結(jié)果3.1瞳孔直徑測量原始數(shù)據(jù)示于表T-2和T-3。在CRT和所有治療之間沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)3.2臨床評價原始數(shù)據(jù)示于表T-4和T-5。與CTR比較，僅有0.5X的LE組顯示出顯著差異(p0.05)。3.3前列腺素E2(PGE》測量原始數(shù)據(jù)示于表T-6和T-7。與CTR比較，0.03%F、0.5%LE、0.1%BOL和0.5%BOL的治療具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p0.05)。3.4蛋白質(zhì)測量原始數(shù)據(jù)示于表T-8和T-9。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與CTR比較，0.03%F和l%BOL的治療具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(PO.OOl)，與CTR比較，0.5%BOL的治療具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(P0.05)。原始數(shù)據(jù)示于表T-10和T-11。與CTR比較，全部治療都有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p〈0.001)。顯著性。1063.6白三烯B4(LTB4)測量全部樣品處于測定的定量限(約0.2ng/ml)之下。3.7髓過氧化物酶(MPO)測量原始數(shù)據(jù)示于表T-12和T-13。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與CTR比較，全部治療都有統(tǒng)計學(xué)顯著性，0.03。/。F為P〈0.01，而0,l。/oDex、0.5%%LE、0.1%BOL、0.5%BOL禾P1%BOL為PO.001。4.討論從數(shù)據(jù)中得到初步結(jié)論*在這個模型中BOL-303242-X是有效的。*在這些濃度的BOL-303242-X和NSAID及甾類陽性對照之間沒有大的差異。對于BOL-303242-X不存在顯著的劑量響應(yīng)，這可能因?yàn)樵谶@些劑量下處于最大的有效性或最大的藥物暴露。然而，結(jié)果顯示BOL-303242-X是與常規(guī)可接受的現(xiàn)有技術(shù)甾類或NSAID—樣有效的抗炎藥。一些其他非常初步的數(shù)據(jù)(未示出)顯示BOL-303242-X不具有皮質(zhì)甾類的某些副作用。5.參考文獻(xiàn)1.EakinsKE(1977).Prostaglandinandnonprostaglandin-mediatedbreakdownoftheblood-aqueousbarrier.ExpEyeRes,25，483-498。2.NeufeldAH,SearsML(1973).ThesiteofactionofProstaglandinE2onthedisruptionoftheblood-aqueousbarrierintherabbiteye.ExpEyeRes,17,445-448。3.UngerWG,ColeDP,HammondB(1975).Disruptionoftheblood-aqueousbarrierfollowingparacentesisintherabbit.ExpEyeRes，20，255-270。4.StjernschantzJ(1984).Autacoidsand'Neuropeptides.In:Sears,ML(ed)PharmacologyoftheEye.Springer-Verlag，NewYork,pp311-365。5.WilliamsRN,Pat固nCA，EakinsKE，BhattacherjeeP(1983)Quantificationofocularinflammation:evaluationofpolymorphonuclearleukocyteinfiltrationbymeasuringmyeloperoxidaseactivity.Cwt五少e2:465-469。表T-1:實(shí)驗(yàn)將要開始前測量的兔的體重兔ID性別體重(g)AlM20卯A2M2140A3M2100A4M2320BlM2270B2M2190B3M2340B4M2300CIM2160C2M2160C3M2280C4M2400DlM2220D2M2200D3M2180D4M2260ElM2170E2M2330E3M2350E4M2300FlM2190F2M2240F3M2120108<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>表T-2在-180分鐘(基點(diǎn))、-5分鐘(第一次穿刺前5分鐘)和+115分鐘(第二次穿剌前5分鐘)時的瞳孔直徑的原始數(shù)據(jù)，計算+115分鐘時的值和-180分鐘時的值之間的差異。<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>表T-3在丁3=+115分鐘(第二次穿刺前5分鐘)及在丁1=-180分鐘(基點(diǎn))時瞳孔直徑值的差異(平均值±SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>表T-4在-180分鐘(基點(diǎn))、-5分鐘(第一次穿刺前5分鐘)和+l15分鐘(第<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>表T-5以在-180分鐘(基點(diǎn))、-5分鐘(第一次穿刺前5分鐘)和在+115分鐘(第二次穿刺前5分鐘)時眼睛百分比表示的臨床得分<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>表T-6在第二次穿刺時收集的房水樣品中PGE2水平的原始數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>表T-9在第二次穿刺時收集的房水樣品中蛋白質(zhì)的水平(平均值士SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>表T-IO在第二次穿刺時收集的房水樣品中PMN數(shù)量的原始數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>N/A=未獲得表T-ll在第二次穿刺時收集的房水樣品中的PMN數(shù)量(平均值±SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>G2-SX39.91000.0180.40G3-DX41.31000馬0.34G3-SX44.91000.0521.02G4-DX36.61000.0130.31G4-SX36.91000.0180.43體積=用于分析的稀釋至3ml上清液的等分試樣Oil)。'A/分鐘=5分鐘內(nèi)每15秒記錄的線的斜率的平均值。;N/A=未獲得表T-13在第二次穿刺后收集的虹膜-睫狀體樣品中的MPO活性(平均值±SEM)治療樣品組平均值MPO單位/gSEMnCTRA1.7030.29780.03%FBO.麵0.15180.1%DexC0.6180.10680.5%LED0.6610.1026O.簡OLE0.9710.07980.50/oBOLF0.7750.058810/0BOLG0.5420.0838盡管本發(fā)明的特定實(shí)施方案已經(jīng)在以上描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以獲得多種等價物，對其進(jìn)行修飾、替換和變化，而不背離由所附權(quán)利要求中限定的本發(fā)明的精神和范圍。12權(quán)利要求1、組合物，其包含(a)解離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑(“DIGRA”)、其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)免疫抑制劑。2、如權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步包含生理學(xué)上可接受的載體。3、如權(quán)利要求2所述的組合物，其中(a)所述DIGRA、其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)所述免疫抑制劑在組合物中存在的量足以有效治療或減少干眼癥病癥或者需要再濕潤眼睛的眼科疾病。4、如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述DIGRA包括式I的化合物其中A和Q獨(dú)立地選自未取代的和取代的芳基和雜芳基、未取代的和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代的和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代的和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代的和取代的雜環(huán)基團(tuán)；W和R2獨(dú)立地選自氫、未取代的Crds直鏈或支鏈的烷基、取代的d-d5直鏈或支鏈的垸基、未取代的C3-Q5環(huán)烷基以及取代的Crd5環(huán)烷基；K選自氫、未取代的d-ds直鏈或支鏈的烷基、取代的C,-d5直鏈或支鏈的垸基、未取代的C3-d5環(huán)烷基和雜環(huán)垸基、取代的C3-d5環(huán)垸基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)；B包括羰基、氨基、二價烴或雜烴基團(tuán)；E為羥基或氨基；D不存在或包括羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包括未取代的或取代的C,-C,5直鏈或支鏈的垸基；其中W和W—起可以形成未取代的或取代的C3-C,5環(huán)垸基。5、如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述組合物與用于治療或減少相同病癥或疾病的至少一種糖皮質(zhì)激素相比，在對象體內(nèi)導(dǎo)致至少一種不良副作用的水平的降低。6、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述至少一種糖皮質(zhì)激素選自地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、甲羥松、曲安西龍、依碳酸氯替潑諾、其生理學(xué)上可接受的鹽、其組合、及其混合物。7、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述至少一種不良副作用選自青光眼、白內(nèi)障、高血壓、高血糖、甘油三酯水平升高及膽固醇水平升高。8、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述至少一種不良副作用的水平在所述組合物第一次給藥至所述對象并存在于所述對象體內(nèi)之后約30天測定。9、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I其中A和Q獨(dú)立地選自用至少一個鹵原子、氰基、羥基或d-do烷氧基取代的芳基和雜芳基；R1、W和W獨(dú)立地選自未取代的和取代的d-C5垸基；B為C廣Cs亞烷基；D為-NH-或-NR'-基團(tuán)，其中R'為C,-C5烷基；且E為羥基。10、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A包括用鹵原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括用Crdo烷基取代的喹啉基或異喹啉基;R1和W獨(dú)立地選自未取代的和取代的d-C5烷基；B為d-C3亞烷基；D為-NH-基團(tuán)；E為羥基；W包括完全鹵代的Q-Cw烷基o11、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中A包括用氟原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括用甲基取代的喹啉基或異喹啉基；R'和R"獨(dú)立地選自未取代的和取代的d-C5烷基；B為C廣C3亞垸基；D為-NH-基團(tuán)；E為羥基；113包括三氟甲基。12、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIGRA具有式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>F(II)其中W和RS獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、d-Cu)烷氧基、未取代的CVdo直鏈或支鏈的烷基、取代的d-d。直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-do環(huán)烷基以及取代的CVd。環(huán)烷基。13、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIGRA具有式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(in)其中114和115獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C,-C,o烷氧基、未取代的C,-C,o直鏈或支鏈的烷基、取代的d-do直鏈或支鏈的垸基、未取代的C3-C,o環(huán)烷基以及取代的C3-d。環(huán)垸基。14、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIGRA具有式IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)。15、如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包含環(huán)孢霉素A。16、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立地選自d-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-C3垸?；?、CVC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Q炔氧基、芳氧基、酰基、CpC5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、d-C5垸基氨基羰氧基、d-Cs二烷基氨基羰氧基、d-C5垸?；被?、CrC5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C,-Q垸基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地用d-CV烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或CrC5烷基；(C)R為三氟甲基；(d)B為C,-Cs烷基、C2-C5烯基或C2-CV炔基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-CV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基；禾口(g)Q為氮雜吲哚基，其任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為d-C5垸基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CpC5垸氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、d-C5烷氧基羰基、d-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、C,-CV二烷基氨基羰氧基、C,-CV烷?；被-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被?、氨基磺酰基、C,-Cs烷基氨基磺酰基、C,-C5二烷基氨基磺酰基、卣素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs垸硫基，其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中所述取代基選自d-C3烷基、(VC3垸氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。17、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自CpC5烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C「C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-Cs烷氧基、CVC5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5垸氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-Cs垸基氨基羰氧基、C,-q二垸基氨基羰氧基、d-C5烷?；被-Q烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5二垸基氨基磺酰基、卣素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或CVC5垸基，或者R'和R2與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；(C)B為亞甲基或羰基；(d)W為碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-C8垸基、芳基-C,-Cs烷基、芳基-C!-C8鹵代垸基、雜環(huán)基-CrCs烷基、雜芳基-d-CV烷基、碳環(huán)-C2-CV烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-Q烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代；(e)D為-NH-基團(tuán)；(f)E為羥基，禾口(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。18、如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Cs垸基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、CrCV烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CrCs烷氧基、C2-CV烯氧基、CrCs炔氧基、芳氧基、酰基、CrCs烷氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5烷基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、Q-Cs烷?；被?、CrC5垸氧基羰基氨基、CrQ烷基磺?；被?、氨基磺?；?、CrC5烷基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺?；⒇账?、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C，-CV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的Q-C5烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或CrC5垸基，或者R1和R2與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；(c)pe為三氟甲基；(d)B為d-Cs烷基、C2-Cs烯基或CrCs炔基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-CV烷基、羥基、卣素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基，禾口(g)Q為1-3個取代基的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自d-C5烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-Cs烷氧基、CVC5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；,-Cs烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、CrCs垸基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、d-Cs垸?；被?、CrCs烷氧基羰基氨基、Q-Cs烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、d-C5烷基氨基磺?；?、Q-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrCs烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、C,-CV烷氧基、?；,-C3硅烷基氧基、d-C5垸氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基取代的脲基和三氟甲基。19、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基或C5-d5環(huán)垸基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-CV烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C廣C3烷酰基、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、d-C5烷酰基氨基、C,-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被被酋；?、d-Q烷基氨基磺酰基、C,-C5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)R'和R"各自獨(dú)立地為氫、d-C5垸基、C5-C。芳垸基，或者R'和w與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；(C)RS為三氟甲基；(d)B為羰基或亞甲基，其任選地獨(dú)立地用1或2個選自C,-Cs烷基、羥基和鹵素的取代基取代；(e)D不存在；(f)E為羥基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基單-或二-取代的氨基；禾口(g)Q包括吡咯垸、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、lH-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、lH-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚垸、2,3，4,5-四氫苯并[b][l,4]二氮雜草、二氫喹啉、四氫喹啉、5,6,7,8-四氫-lH-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2,3-二氫-lH-異吲哚、2，3-二氫-lH-吲哚、苯并二氫吡喃、1,2,3,4-四氫喹噁啉、1,2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪、1,2-二氫苯并[d][l,3]噁嗪4-酮、3,4-二氫苯并[l，4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3,4-二氫-lH-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4-酮、1H-[l，5]萘啶-4-酮、5,6，7,8-四氫-lH-[I,-5]萘啶-4-酮、2，3-二氫-lH-[l,5]萘啶-4-酮、1,2畫二氫吡啶并[3，2-d][1,3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3,4-c]吡啶-l，3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l，4]二氮雜罩酮基團(tuán)，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為CVCs烷基、CVC5烯基、CrCV炔基、C3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVC5烷氧基、CVC5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5垸氧基羰基、d-C5烷酰氧基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5垸基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、c廣C5烷?；被?、crc5烷氧基羰基氨基、crc5烷基磺?；被k:5烷基氨基磺?；VC5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CVC5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-CV烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-CV烷基、d-C3垸氧基、d-C3烷氧基羰基、?；?、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CKV烷基單-或二-取代的氨基、或其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs烷基取代的脲基。20、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基或Q-Q5環(huán)垸基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-C5垸基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C,-C3垸?；3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5烷基氨基羰氧基、CVC5二垸基氨基羰氧基、C,-C5烷?；被?、d-C5垸氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被?、氨基磺?；-C5烷基氨基磺?；-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；(b)R'和W各自獨(dú)立地為氫、d-Cs烷基、Cs-d5芳烷基，或者R'和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；(c)W為氫、C,-Cs烷基、C2-C8烯基、C2-CV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-CV烷基、羧基、垸氧基羰基、芳基-d-Cs烷基、芳基-C,-Q鹵代垸基、雜環(huán)基-d-CV烷基、雜芳基-d-CV烷基、碳環(huán)-C2-Cs烯基、芳基-CrCV烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-Q烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中R3的各個取代基獨(dú)立地為C,-Cs烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、CVC8環(huán)烷基、苯基、d-CV烷氧基、苯氧基、CKV烷酰基、芳?；?、CrCV烷氧基羰基、d-Cs垸酰氧基、氨基羰氧基、d-Cs烷基氨基羰氧基、Q-Cs二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-C5烷基氨基羰基、c,-c5二烷基氨基羰基、CrC5烷?；被rC5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺酰基氨基、d-C5烷基氨基磺酰基、C,-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CVC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；其中W不能為三氟甲基；(d)B為羰基或亞甲基，其任選地獨(dú)立地用選自C,-C5烷基、羥基和鹵素的一個或兩個取代基取代；(e)D不存在；(f)E為羥基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs垸基單-或二-取代的氨基；(g)Q包括吡咯垸、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、lH-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、lH-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、2,5-二氮雜二環(huán)并[2.2.1廣烷、2,3,4,5-四氫苯并[b][l，4]二氮雜罩、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6,7,8-四氫-lH-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2,3-二氫-lH-異吲哚、2,3-二氫-lH-吲哚、苯并二氫吡喃、1,2,3,4-四氫喹噁啉、1,2-二氫吲唑-3-酮、3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪、4H-苯并[1,4]噻嗪、3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噻嗪、1，2-二氫苯并[d][l，3]噁嗪4-酮、3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪4-酮、3H-喹唑啉4-酮、3,4-二氫-lH-喹噁啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉4-酮、lH-[l,5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氫-lH-[I，-5]萘啶-4-酮、2,3-二氫-lH-[l，5]萘啶-4-酮、1,2-二氫吡啶并[3，2-d][1,3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3,4-c]吡啶-l,3-二酮、1,2-二氫吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][l,4]二氮雜萆酮基團(tuán)，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為d-C5烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、CrQ垸氧基羰基、d-Cs垸酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5垸基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、CVC5垸?；被?、C，-C5烷氧基羰基氨基、CVC5烷基磺酰基氨基、cvc5烷基氨基磺酰基、CrC5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-Cs烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自C,-C3烷基、d-C3垸氧基、C,-C3垸氧基羰基、酰基、芳基、芐基、雜芳棊、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs烷基取代的脲基。21、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基或C5-C,5環(huán)垸基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自CrCs烷基、C2-Cs烯基、CVC5炔基、C,-C3垸?；?、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、CrC5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、CVQ烷基氨基羰氧基、CpC5二烷基氨基羰氧基、C,-C5烷酰基氨基、CrCs浣氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被被酋；,-C5烷基氨基磺?；?、C,-C5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或CrC5烷基，或者R1和R2與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；(c)RS為三氟甲基；(d)B為羰基；(e)D為-NH-基團(tuán)；(f)E為羥基；禾口(g)Q包括具有下式的任選地取代的苯基其中X,、X2、&和X4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C,-CV烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、d-CV烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基、d-C5垸?；?、C,-CV烷氧基羰基、C,-C5酰氧基、CrCs垸酰基氨基、C,-CV氨甲酰氧基、脲、芳基和氨基，其中氮原子可以獨(dú)立地用d-C5烷基單-或二-取代，其中所述芳基任選地用一個或多個羥基或C,-C5烷氧基取代，其中脲基的任一氮原子可以獨(dú)立地用d-C5垸基取代；或者Q為芳香族的5-至7-元的單環(huán)，在環(huán)上具有1-4個獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，其任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基選自氫、囟素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、CrCs烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、C,-Cs烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-Q烷硫基、d-C5烷?；?、d-C5烷氧基羰基、d-Cs酰氧基、C廣C5烷?；被?、d-C5氨甲酰氧基、脲、任選地用一個或多個羥基或d-CV烷氧基取代的芳基及其中氮原子可以獨(dú)立地用CrCs烷基單-或二-取代的氨基，并且其中脲基的任一氮原子可以獨(dú)立地用C,-Q烷基取代。22、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、CrCV烷?；3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CVC5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、Q-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C!-C5烷基氨基羰氧基、C!-C5二烷基氨基羰氧基、CrC5烷?；被rC5垸氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、d-C5垸基氨基磺?；rC5二垸基氨基磺?；?、卣素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或d-C5烷基；(c)R3為d-C8垸基、CrC8烯基、C2-CV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-Cs烷基、芳基-C,-C8烷基、芳基-d-Cs鹵代烷基、雜環(huán)基-CrCV烷基、雜芳基-d-Cs垸基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中W的各個取代基獨(dú)立地為d-C5烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、C3-C8環(huán)垸基、苯基、C,-Cs垸氧基、苯氧基、d-Cs烷?；?、芳?；?、C,-CV烷氧基羰基、C,-Cs烷酰氧基、氨基羰氧基、C,-CV烷基氨基羰氧基、Q-C5二垸基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-C5垸基氨基羰基、d-C5二垸基氨基羰基、C廣C5烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被,-C5垸基氨基磺?；?、C,-Q二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用c,-cv烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；其中W不能是三氟甲基；(d)B為d-Cs亞烷基、C2-Cs亞烯基或C2-C5亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-CV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基，禾口(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為C,-C5垸基、C2-CV烯基、C2-Q炔基、CrQ環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5烷氧基、C2-CV烯氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、酰基、CrCs垸氧基羰基、d-CV烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5烷基氨基羰氧基、CrC5二烷基氨基羰氧基、Q-(V烷酰基氨基、C,-C5烷氧基羰基氨基、Ci-CV烷基磺?；被?、氨基磺?；-C5烷基氨基磺?；rC5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C，-C5烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3烷基、C,-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。23、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自d-CV烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、C,-C3烷酰基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CpCV烷氧基、C2-CV烯氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、?；?、d-C5垸氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、C,-C5二垸基氨基羰氧基、C,-C5垸?；被?、Ci-C5垸氧基羰基氨基、d-C5垸基磺酰基氨基、氨基磺?；?、d-C5烷基氨基磺?；-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或CrC5烷基，或者R1和R2與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Cs螺環(huán)垸基環(huán)；(C)RS為三氟甲基；(d)B為CrCs亞烷基、C2-Cs亞烯基或C2-C5亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為C,-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基；禾口(g)Q包括任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Q烷基、CVC5烯基、CrCs炔基、C,-CV烷?；?^3-(:8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-C5垸氧基、C2-Cs烯氧基、C2-Q炔氧基、芳氧基、?；?、CrC5烷氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5垸基氨基羰氧基、d-C5二垸基氨基羰氧基、CrC5烷?；被?、CVC5垸氧基羰基氨基、C,-CV烷基磺?；被被酋；?、C,-C5垸基氨基磺酰基、CrCs二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自Ci-C3烷基、C,-C3垸氧基、?；,-C3硅烷基氧基、CrCs垸氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。24、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、d-C3烷?；?、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；pCV烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-Cs烷基氨基羰氧基、d-Cs二烷基氨基羰氧基、C,-CV烷?；被?、C,-C5烷氧基羰基氨基、d-Q烷基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-Q垸硫基；(b)R1和W各自獨(dú)立地為氫或Q-C5烷基；(c)113為氫、d-Cs烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-Cs烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-Cs烷基、芳基-C,-Cs鹵代烷基、雜環(huán)基-C,-C8垸基、雜芳基-C,-C8垸基、碳環(huán)-C2-CV烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-CV烯基或雜芳基-C2-CV烯基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中W的各個取代基獨(dú)立地為C,-C5垸基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、C3-Q環(huán)烷基、苯基、C,-Cs烷氧基、苯氧基、Q-C5烷?；?、芳?；?、Cj-Cs烷氧基羰基、CrCs烷酰氧基、氨基羰氧基、d-Cs烷基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、d-C5烷基氨基羰基、C，-Cs二垸基氨基羰基、d-C5烷?；被?、CrC5烷氧基羰基氨基、d-Cs烷基磺?；被?、C,-CV烷基氨基磺?；,-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C廣C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；其中W不能為三氟甲基；(d)B為d-Cs亞烷基、C2-C5亞烯基或C,-C5亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為C,-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基；禾口(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C,-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、d-CV烷?；?、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、d-Cs烷氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CVCV烷基氨基羰氧基、C,-C5二垸基氨基羰氧基、C,-CV烷?；被?、d-CV烷氧基羰基氨基、C,-CV烷基磺?；被被酋；?、C,-C5烷基氨基磺?；?、d-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-CV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CVC5烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自CrC3烷基、C,-CV烷氧基、?；?、Q-C3硅烷基氧基、Ci-Cs烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基或三氟甲基。25、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Cs烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、d-C3烷?；?、CrC8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d，C5垸氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氮基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-Cs烷基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、C,-Cs烷酰基氨基、C,-Cs烷氧基羰基氨基、C,-Cs烷基磺?；被?、氨基磺?；,-C5烷基氨基磺酰基、d-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的c,-cv烷硫基；(b)R1和W各自獨(dú)立地為C,-C5烷基，其中的一個或兩個獨(dú)立地用羥基、C,-C5烷氧基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基取代；(c)113為氫、C!-Q烷基、C2-Cs烯基、C2-(V炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-Q烷基、羧基、垸氧基羰基、芳基-d-CV烷基、芳基-C,-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-CrCs垸基、雜芳基-CrC8烷基、碳環(huán)-CVC8烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-CV烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中R3的各個取代基獨(dú)立地為CrCs烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-Cs環(huán)烷基、苯基、C,-Cs烷氧基、苯氧基、d-CV烷酰基、芳?；,-Cs烷氧基羰基、C,-CV烷酰氧基、氨基羰氧基、c,-cv烷基氨基羰氧基、C,-C5二垸基氨基羰氧基、氨基羰基、d-Cs垸基氨基羰基、C,-Cs二垸基氨基羰基、C,-Cs垸?；被rC5垸氧基羰基氨基、Q-C5烷基磺?；被,-C5垸基氨基磺?；?、d-C5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；(d)B為CrC5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-CV烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代，(e)D不存在，(f)E為羥基，禾口(g)Q包括任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C,-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C,-C3烷?；?、C3-Cs環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-Cs烷氧基、C2-Q烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；,-C5烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、CVC5烷基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、CpCV烷?；被?、d-C5烷氧基羰基氨基、d-Cs烷基磺?；被?、氨基磺?；?、C,-C5烷基氨基磺?；?、CrC5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CVC5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3垸基、C「C3烷氧基、?；?、d-C3硅垸基氧基、C,-C5烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用Q-C5垸基取代的脲基或三氟甲基。26、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-Q環(huán)烷基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、CVC3烷酰基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；,-C5烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、Q-CV烷基氨基羰氧基、C,-C5二垸基氨基羰氧基、d-C5烷酰基氨基、C,-C5烷氧基羰基氨基、CVC5垸基磺?；被?、氨基磺?；?、d-C5烷基氨基磺酰基、C,-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-(V烷硫基；(b)R'和W各自獨(dú)立地為氫、d-CV烷基、C5-C,5芳基烷基，或者R'和R"與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Cs螺環(huán)烷基環(huán)；(c)B為羰基或亞甲基，其任選地獨(dú)立地用一個或兩個選自C,-C3烷基、羥基和鹵素的取代基取代；(d)w為三氟甲基、(e)D不存在；(f)E為羥基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5垸基單-或二-取代的氨基；禾口(g)Q包括稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元的雜環(huán)基環(huán)，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為d-Q烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、Q-Cs烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-Cs炔氧基、芳氧基、?；?、d-Cs垸氧基羰基、CVC5烷酰氧基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、c,-cv烷酰基氨基、C,-C5垸氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被?、C,-C5垸基氨基磺?；?、d-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-Q烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自CrC3垸基、CrC3烷氧基、CrC3烷氧基羰基、?；?、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基單-或二-取代的氨基、和其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrCs烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能為lH-[l，5]萘啶-4-酮。27、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-Q環(huán)烷基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-Q垸基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、Q-C3垸?；3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-C5垸氧基、C2-C5烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；,-C5垸氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、CrCs烷基氨基羰氧基、C,-Q二烷基氨基羰氧基、d-CV烷?；被?、C,-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被被酋；,-CV烷基氨基磺?；?、C,-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrCV烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-CV烷硫基；d1,nd2夂白^b古Mi^每rv—n—r\—芏龍'H^龍、u乂丄、fHi、一口畫(=)'jA_L^j"iri/yai、、|_v^5/vu^tr、15—^1!)乂Jiiir'/yuitr，^vj'口丄、和R2與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)垸基環(huán)；(C)B為羰基或亞甲基，其任選地獨(dú)立地用一個或多個選自Q-C3垸基、羥基和鹵素的取代基取代；(d)R為氫、d-Q烷基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-d-C8烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-d-CV烷基、芳基-C,-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-d-Q烷基、雜芳基-C,-CV烷基、碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基-C2-Cs烯基、雜環(huán)基-C2-Cs烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中R的各個取代基獨(dú)立地為C,-C5垸基、CrC5烯基、C2-Cs炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C,-Cs烷氧基、苯氧基、d-CV烷?；⒎减；,-CV烷氧基羰基、d-CV烷酰氧基、氨基羰氧基、d-C5垸基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、d-Cs烷基氨基羰基、CrC5二烷基氨基羰基、CrC5烷?；被?、d-Cs烷氧基羰基氨基、CrC5烷基磺?；被?、d-C5烷基氨基磺酰基、d-C5二院基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基，其中RS不能為三氟甲基；(e)D不存在；(f)E為羥基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5垸基單-或二-取代的氨基；禾口(g)Q包括稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元的雜環(huán)基環(huán)，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為Q-Cs垸基、C2-Cs烯基、C2-CV炔基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-CV烷氧基、C2-Q烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C廣Cs烷氧基羰基、d-Cs垸酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、CrCs烷基氨基羰氧基、CVC5二烷基氨基羰氧基、C,-Cs垸?；被,-C5烷氧基羰基氨基、C,-Cs垸基磺酰基氨基、C,-CV烷基氨基磺?；?、C,-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5'e其敏_1^一_助^的氙其1S由"一氮f5;"4先+tb燦古+論田r,.r.-檢其取件/、/uz十'~i~-^-t/vi\jHJ乂Vj、>—SIl丄5/々、j,丄^x^-^iuv^"^iji^〕/ylj-t:-i八i\j的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自Q-C3烷基、C,-C3烷氧基、d-C3垸氧基羰基、?；⒎蓟?、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrCV烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能為lH-[l，5]萘啶-4-酮。28、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C,-CV烷基、C2-Cs烯基、C2-C5炔基、C,-C3垸?；?、C3-Q環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-CV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；pCV烷氧基羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、c,-cv烷基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、d-C5烷酰基氨基、CrCs烷氧基羰基氨基、Ci-C5烷基磺?；被?、氨基磺酰基、Q-C5烷基氨基磺酰基、d-C5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用CrC5烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-Cs烷硫基；(b)Ri和R2各自獨(dú)立地為氫或C,-C5烷基；(c)W為三氟甲基；(d)B為C,-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為羥基，禾口(g)Q包含任選地用1-3個取代基取代的吲哚基，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為CrCV烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、C3-C8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳其.^萇其一廣._「_'1$氫其-r——r^檢氧其i廣廣，他氧其.^氡其.鵬其_:卞、/j、乂j,卞了、iv_^5/yu卞、一卞-、z"h~t~、，~f"、、丁、一~|—、乂v"t^v"、hi/u■irrr:、C,-C5烷氧基羰基、C,-Cs烷酰氧基、氨基羰基、院基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、C,-Q烷?；被-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C,-C5垸基氨基磺酰基、CrC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用CrCs烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CVCs烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自d-C3垸基、d-C3垸氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。29、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自d-CV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、d-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；,-C5烷氧基羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰氧基、G-Q垸基氨基羰氧基、CrC5二垸基氨基羰氧基、CVC5烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、CrCs垸基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、d-Q二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；(b)R'和R2各自獨(dú)立地為氫或C,-CV烷基，或者R'和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成Q-C8螺環(huán)烷基環(huán)；(c)W為碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-CV烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-C,-Q烷基、芳基-C,-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C,-C8烷基、雜芳基-C,-Cs烷基、碳環(huán)-C2-Q烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-C2-(V烯基或雜芳基-C2-Q烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中R的各個取代基獨(dú)立地為d-C5烷基、C2-Cs烯基、C2-Cs炔基、C3-Cs環(huán)院基、苯基、C,-C5垸氧基、苯氧基、C,-Cs垸?；⒎减；?、d-Cs垸氧基羰基、CrC5烷酰氧基、氨基羰氧基、C,-C5垸基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、C,-C5垸基氨基羰基、C,-Cs二垸基氨基羰基、d-CV烷?；被rC5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被?、d-C5烷基氨基磺酰基、C,-C5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；(d)B為亞甲基或羰基；(e)D為-NH-基；(f)E為羥基；禾口(g)Q包含以下基團(tuán)30、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C!-C5垸基、C2-Q烯基、C2-C5炔基、d-C3垸酰基、CrC8環(huán)垸基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-Cs烷氧基、C2-Cs烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；rCs烷氧基羰基、芳?；被驶?、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5垸基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、d-C5烷?；被?、C,-C5烷氧基羰基氨基、d-Cs烷基磺?；被被酋；rC5烷基氨基磺?；?、C,-C5二垸基氨基磺?；?、卣素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用c,-cv烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基；(b)W和R2各自獨(dú)立地為氫或CVCV烷基，或者R'和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Q螺環(huán)烷基環(huán)；(C)W為三氟甲基；(d)B為d-C5亞垸基、C2-C5亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為C,-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；(e)D不存在；(f)E為-NR6R7，其中116和R7各自獨(dú)立地為氫、C廣Q垸基、CrCs烯基、C2-Q炔基、d-C8烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、酰基、雜芳基、碳環(huán)-C,-C8烷基、芳基-C,-C8烷基、—芳基-c廣Cs鹵代荒基、雜《廣(:8烷基、—雜魏-—d-Q驢、,-02-(:8烯基、芳基-C2-Q烯基、雜環(huán)基-CVC8烯基、雜芳基-C2-C8烯基或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrC5烷硫基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中116和R7的各個取代基獨(dú)立地為d-CV烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、CrC8環(huán)烷基、苯基、d-C5烷氧基、苯氧基、Q-C5烷酰基、芳?；?、C,-Q烷氧基羰基、C,-Cs烷酰氧基、氨基羰基、C,-Cs垸基氨基羰基、C,-C5二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、d-C5烷基氨基羰氧基、CVC5二烷基氨基羰氧基、d-(V烷?；被-CV烷氧基羰基氨基、CrC5垸基磺?；被?、氨基磺酰基、CrC5烷基氨基磺酰基、d-Q二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C'-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的d-C5烷硫基；和(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的雜芳基，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為C-C5烷基、C2-C5烯基、C2-Cs炔基、CVC8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、d-CV烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-Q炔氧基、芳氧基、?；-C5烷氧基羰基、d-CV烷酰氧基、氨基羰基、Q-C5垸基氨基羰基、C,-C5二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、C,-Cs烷基氨基羰氧基、d-Cs二垸基氨基羰氧基、CrCs烷?；被,-Cs烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被?、氨基磺?；?、C,-C5垸基氨基磺酰基、d-C5二垸基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5垸基單-或二-取代的氨基；或其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs烷基取代的脲基；或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5烷硫基，其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自d-CV烷基、d-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。31、如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述DIAGRA具有式I，其中(a)A為芳基或雜芳基，各自任選地獨(dú)立地用l-3個取代基取代，所述取—代基獨(dú)立地選自i:廣C5織、c2-—C5，墓、——C2-Cs體、cv-€3基、c3—-c8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、C2-(V烯氧基、C2-CV炔氧基、芳氧基、?；?、Q-CV烷氧基羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、crc5垸基氨基羰氧基、d-C5二烷基氨基羰氧基、Q-Q烷酰基氨基、d-C5烷氧基羰基氨基、C,-C5垸基磺?；被被酋；rC5烷基氨基磺?；?、CrC5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基或芳基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-C5垸硫基；(b)R'和R2各自獨(dú)立地為氫或CrCs烷基，或者R'和W與其常規(guī)連接的碳原子一起形成C3-Cs螺環(huán)烷基環(huán)；(C)R3為C,-C8烷基、C2-C8烯基、C2-Q炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C,-CV烷基、羧基、烷氧基羰基、芳基-Q-Q烷基、芳基-C,-Cs鹵代垸基、雜環(huán)基-C,-CV烷基、雜芳基-d-Cs垸基、碳環(huán)-C2-CV烯基、芳基-02^8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中R3的各個取代基獨(dú)立地為d-CV烷基、C2-Q烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)垸基、苯基、C,-Cs烷氧基、苯氧基、d-Q烷?；⒎减；?、CrCs烷氧基羰基、d-CV烷酰氧基、氨基羰氧基、Q-C5垸基氨基羰氧基、C,-C5二烷基氨基羰氧基、氨基羰基、Q-CV烷基氨基羰基、d-C5二垸基氨基羰基、C,-C5烷酰基氨基、C,-C5烷氧基羰基氨基、c,-cv烷基磺?；被?、d-C5垸基氨基磺?；?、CrCs二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用d-Cs垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5垸基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CVC5垸硫基，其中W不能為三氟甲基；(d)B為d-C5亞垸基、C2-C5亞烯基或C2-Cs亞炔基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中B的各個取代基獨(dú)立地為d-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代，(e)D不存在，(f)E為-NR6117，其中116和R7各自獨(dú)立地為氫、C,-Q烷基、CrCV烯基、C2-Cs炔基、d-CV烷氧基、C2-CV烯氧基、C2-CV炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、酰基、雜芳基、碳環(huán)-C,-Cs垸基、芳基-C,-Cs垸基、芳基-CrCs鹵代烷基、雜環(huán)基-CrQ烷基、雜芳基-C,-CV烷基、碳環(huán)^2《8烯基、芳基-C2-CV烯基、雜環(huán)基-C2-Q烯基、雜芳基-C2-Q烯基或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CrCs垸硫基，各自任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，其中RS和R7的各個取代基獨(dú)立地為Q-Cs烷基、C2-C5烯基、C2-CV炔基、C3-Cs環(huán)烷基、苯基、d-C5垸氧基、苯氧基、d-C5烷?；?、芳?；,-C5垸氧基羰基、d-Cs垸酰氧基、氨基羰基、d-C5垸基氨基羰基、CrC5二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrC5烷基氨基羰氧基、CrC5二垸基氨基羰氧基、d-C5垸?；被,-CV烷氧基羰基氨基、C,-C5烷基磺?；被被酋；?、CVC5垸基氨基磺酰基、Q-C5二垸基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-Cs垸基單-或二-取代的氨基、其中任一氮原子任選地獨(dú)立地用d-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的CKV烷硫基；和(g)Q包括任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代的雜芳基，其中Q的各個取代基獨(dú)立地為Q-Cs烷基、C2-GV烯基、C2-Q炔基、C3-Q環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C,-CV烷氧基、CVC5烯氧基、CVC5炔氧基、芳氧基、?；,-C5烷氧基羰基、C,-CV烷酰氧基、氨基羰基、d-C5烷基氨基羰基、C「C5二垸基氨基羰基、氨基羰氧基、CrCV烷基氨基羰氧基、C,-C5二垸基氨基羰氧基、C,-C5烷?；被,-cv烷氧基羰基氨基、c,-cv烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?、C,-C5烷基氨基磺?；?、CVC5二垸基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選地獨(dú)立地用C,-C5烷基單-或二-取代的氨基、或其中任-一氮原子任選地獨(dú)立地用C,-CV烷基取代的脲基、或其中硫原子任選地被氧化成亞砜或砜的C,-Cs烷硫基；其中Q的各個取代基任選地獨(dú)立地用1-3個取代基取代，所述取代基選自CrCV烷基、CrC3垸氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。32、如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包含選自環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司水合物、霉酚酸酯、霉酚酸、吡美莫司、西羅莫司、吡美莫司水合物、西羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物的物質(zhì)。33、如權(quán)利要求33所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包含環(huán)孢霉素A。34、如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包含選自環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司水合物、霉酚酸酯、霉酚酸、吡美莫司、西羅莫司、吡美莫司水合物、西羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物的物質(zhì)。35、如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包含選自環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司水合物、霉酚酸酯、霉酚酸、吡美莫司、西羅莫司、吡美莫司水合物、西羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物的物質(zhì)。36、如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包含選自環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司水合物、霉酚酸酯、霉酚酸、吡美莫司、西羅莫司、吡美莫司水合物、西羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物的物質(zhì)。37、如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述免疫抑制劑包含環(huán)孢霉素38、治療、減少或緩解干眼癥病癥或病因是炎癥的眼科疾病的方法，所述方法包括(a)提供包含DIGRA、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，和(b)以足以治療、減少或緩解對象的所述干眼癥病癥或所述眼科疾病的頻率向?qū)ο蠼o藥一定量的所述組合物。39、如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述DIGRA具有式I其中A和Q獨(dú)立地選自未取代的和取代的芳基和雜芳基、未取代的和取代的環(huán)垸基和雜環(huán)烷基、未取代的和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代的和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代的和取代的雜環(huán)基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、未取代的C,-C,5直鏈或支鏈的垸基、取代的C廠ds直鏈或支鏈的垸基、未取代的C3-d5環(huán)垸基以及取代的C3-d5環(huán)垸基；W選自氫、未取代的Crds直鏈或支鏈的烷基、取代的Crd5直鏈或支鏈的烷基、未取代的<:3《15環(huán)'烷基和雜環(huán)烷基、取代的<:3-(:15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)；B包含羰基、氨基、二價烴或雜烴基團(tuán)；E為羥基或氨基；D不存在或包含羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包含未取代的或取代的CrC15直鏈或支鏈的垸基；其中R'和R2—起形成未取代的或取代的C3-Cl5環(huán)垸基。40、如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含免疫抑制劑。41、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述免疫抑制劑包括環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司水合物、霉酚酸酯、霉酚酸、吡美莫司、西羅莫司、吡美莫司水合物、西羅莫司水合物、免疫球蛋白抗體、其組合及其混合物。42、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求4所述的組合物。43、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求5所述的組合物。44、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求6所述的組合物。45、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求7所述的組合物。46、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求8所述的組合物。47、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求9所述的組合物。48、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求10所述的組合物。49、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求11所述的組合物。50、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求12所述的組合物。51、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求13所述的組合物。52、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求14所述的組合物。53、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求15所述的組合物。54、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求16所述的組合物。55、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求17所述的組合物。56、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求18所述的組合物。57、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求19所述的組合物。58、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求20所述的組合物。59、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求21所述的組合物。60、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求22所述的組合物。61、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求23所述的組合物。62、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求24所述的組合物。63、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求25所述的組合物。64、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求26所述的組合物。65、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求27所述的組合物。66、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求28所述的組合物。67、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求29所述的組合物。68、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求30所述的組合物。69、如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物包含如權(quán)利要求31所述的組合物。70、DIGRA、其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療干眼癥病癥或病因是眼組織炎癥的眼科疾病的組合物中的應(yīng)用。71、如權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其進(jìn)一步包括使用免疫抑制劑制備所述組合物。72、用于治療干眼癥病癥或病因是炎癥的眼科疾病的組合物的制備方法，所述方法包括、(a)提供DIGRA、其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)提供免疫抑制劑；和(c)將(i)所述DIGRA、其前藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽與(ii)所述免疫抑制劑與藥學(xué)上可接受的載體組合。73、如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述DIGRA具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中A和Q獨(dú)立地選自未取代的和取代的芳基和雜芳基、末取代的和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)垸基、未取代的和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代的和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代的和取代的雜環(huán)基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、未取代的C,-C,5直鏈或支鏈的烷基、取代的C,-Qs直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-d5環(huán)垸基以及取代的C3-d5環(huán)垸基；W選自氫、未取代的C,-C,5直鏈或支鏈的烷基、取代的CVC,5直鏈或支鏈的垸基、未取代的C3-C,5環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的CVC,5環(huán)垸基和雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)；B包含羰基、氨基、二價烴或雜烴基團(tuán)；E為羥基或氨基；D不存在或包含羰基、-NH-或-NR'-，其中R'包含未取代的或取代的d-C,5直鏈或支鏈的烷基；并且其中R'和W—起可以形成未取代的或取代的C3-C,5環(huán)垸基。74、如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述DIGRA具有式I其中A和Q獨(dú)立地選自用至少一個鹵原子、氰基、羥基或d-do烷氧基取代的芳基和雜芳基；R1、R"和W獨(dú)立地選自未取代的和取代的C,-C5垸基；B為C廣C5亞烷基；D為-NH-或-NR'-基團(tuán)，其中R'為C廣CV烷基；且E為羥基。75、如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述DIGRA具有式I其中A包括用鹵原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括用d-C,o垸基取代的喹啉基或異喹啉基;R1和R2獨(dú)立地選自未取代的和取代的C,-C5垸基；B為d-C3亞垸基；D為-NH-基團(tuán)；E為羥基；且R3包括完全鹵代的C,-C,o院基。76、如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述DIAGRA具有式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中114和115獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C,-Cu)垸氧基、未取代的Crd。直鏈或支鏈的垸基、取代的C,-Cu)直鏈或支鏈的垸基、未取代的CVC,o環(huán)烷基以及取代的C3-C,o環(huán)烷基。77、如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述DIGRA具有式m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中R"和RS獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、Crdo烷氧基、未取代的d-Cu)直鏈或支鏈的烷基、取代的CVCu)直鏈或支鏈的烷基、未取代的C3-C,o環(huán)烷基以及取代的Crdo環(huán)垸基。78、如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述DIGRA具有式IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>全文摘要用于治療或減少干眼癥病癥或病因是炎癥的眼科疾病的組合物，其包含解離的糖皮質(zhì)激素受體激動劑(“DIGRA”)。所述組合物可以被配制用于局部應(yīng)用、注射或植入。文檔編號A61K45/06GK101484187SQ200780025207公開日2009年7月15日申請日期2007年6月20日優(yōu)先權(quán)日2006年7月7日發(fā)明者夏爾寧,胡珍澤申請人:博士倫公司