專利名稱：：包括n-乙酰半胱氨酸的化妝品或皮膚用制備物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包括N-乙酰半胱氨酸的用于局部應(yīng)用的氣味得到改善的化妝品或皮膚用制備物。N-乙酰半胱氨酸(以下也稱為NAC)是事實(shí)上無(wú)副作用的安全的藥物，主要用作溶粘蛋白劑。此外，已經(jīng)報(bào)告了NAC是用于治療幾種另外的疾病和病況的活性劑，包括皮膚病況例如皺紋、斑點(diǎn)和與皮膚老化有關(guān)或與暴露于外界因素有關(guān)的其它組織學(xué)改變；皮膚病，例如包括hypercheratosis和由蛋白酶類介導(dǎo)的疾病(參見(jiàn)例如WO9500136)、牛皮癬、干燥病、鱗褲、palmarhypercheratosis和plantarhypercheratoses(參見(jiàn)例如EP1570840)在內(nèi)的病理學(xué)。然而，由N-乙酰半胱氨酸散發(fā)的使人不愉快的硫的氣味及其化學(xué)不穩(wěn)定性使包含N-乙酰半胱氨酸的制備物的局部應(yīng)用產(chǎn)生問(wèn)題。以前已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來(lái)控制包含N-乙酰半胱氨酸的組合物中有惡臭的硫化合物的釋放。US5733535描述了使用常規(guī)的螯合劑例如鋅鹽來(lái)減少由N-乙酰半胱氨酸及其硫醇和氫硫化物降解產(chǎn)物產(chǎn)生的惡臭。還進(jìn)行了使用香料和作為氣味掩蔽材料的特定的化學(xué)芳香劑的組合來(lái)減少惡臭水平的多種嘗試。在WO9304669、WO9534280和WO9600060中也描述了使用鋅或鋅衍生物來(lái)清除與N-乙酰半胱氨酸有關(guān)的惡臭。在US5691380中考慮了通過(guò)使用硅基乳劑系統(tǒng)來(lái)減少或除去來(lái)自4包含N-乙酰半胱氨酸的組合物的使人不愉快的氣味的問(wèn)題。此外，還已知使用環(huán)糊精作為氣味吸附用化合物(參見(jiàn)例如EP1006"3和US5879666)?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)與包含N-乙酰半胱氨酸的局部用制備物有關(guān)的惡臭產(chǎn)生的問(wèn)題可以通過(guò)向所述制備物加入包括一種或多種多元醇作為氣味控制劑的多元醇系統(tǒng)而得以解決。因此，本發(fā)明的目的是提供氣味得到改善的用于局部應(yīng)用的皮膚用或美容用制備物，所述制備物包括NAC和生理學(xué)可以接受的載體，其特征在于所述制備物包括多元醇系統(tǒng)作為氣味控制劑。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"多元醇系統(tǒng)"是指選自以下的一種或多種多元醇甘油；甘油脂肪酸酯，即用脂肪酸部分酯化的甘油，所述脂肪酸選自碳數(shù)為8到22的脂肪酸，包括辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸和亞油酸；聚甘油脂肪酸酯，即被脂肪酸部分酯化(優(yōu)選單酯化)的聚合度為3-10、優(yōu)選為3-6、更優(yōu)選為3的聚甘油，所述脂肪酸選自碳數(shù)為8到20的飽和和部分不飽和脂肪酸，包括辛酸、壬酸、癸酸、十二烷酸(月桂酸)、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十六烷酸(棕櫚酸)、十八烷酸(硬脂酸)、異十八烷酸(異硬脂酸)、順式-9-十八碳烯酸(油酸)、順式-9，12-十八碳二烯酸(亞油酸)、二十酸(花生酸)、二十二烷酸(山崳酸)和順式-13-二十二碳烯酸(芥酸)；糖多元醇，選自赤蘚糖醇、木糖醇、甘露醇和山梨醇；和糖類，選自葡萄糖、蔗糖、乳糖和麥芽糖糊精。在上述的甘油脂肪酸酯中，優(yōu)選單酯類，更優(yōu)選與硬脂酸、異硬脂酸和油酸形成的單酯，特別是甘油硬脂酸酯和甘油油酸酯。在上述聚甘油脂肪酸酯中，優(yōu)選聚合度為3-6、更優(yōu)選為3的單酯化的聚甘油；更優(yōu)選與硬脂酸或異硬脂酸形成的單酯，最優(yōu)選聚甘油基-2-二硬脂酸酯、二異硬脂?；?聚甘油基-3-二亞油酸酯(diinolate)和聚甘油基-3-二異硬脂酸酯。在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，多元醇系統(tǒng)是一種聚甘油脂肪酸酯，尤其是聚甘油基-2-二異硬脂酸酯、聚甘油基-3-二異硬脂酸酯或其混合物。在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，所述多元醇系統(tǒng)是兩種、超過(guò)兩種多元醇的組合；在更優(yōu)選的方面中，所述多元醇系統(tǒng)是如下的組合，所述組合包括一種或多種、優(yōu)選兩種聚甘油脂肪酸酯和一種或多種、優(yōu)選兩種上述定義的糖多元醇；在更優(yōu)選的方面中，所述多元醇系統(tǒng)是如下的組合，所述組合包括兩種聚甘油硬脂酸或異硬脂酸單酯，特別是聚甘油基-2-二異硬脂酸酯和聚甘油基-3-二異硬脂酸酯和至少一種上述定義的糖類，尤其是木糖醇。所述多元醇系統(tǒng)不僅能夠控制使人不愉快的氣味而獲得氣味得到改善的制備物，而且能夠增加所述制備物的穩(wěn)定性。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"控制"是指所述多元醇系統(tǒng)能夠預(yù)防、減少、和/或消除由NAC制備物產(chǎn)生的惡臭發(fā)展。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"氣味得到改善的"是指由NAC制備物散發(fā)的惡臭被減少或不存在，尤其是涉及使人不愉快的硫的氣味。所述制備物沒(méi)有必要是無(wú)氣味的；如果需要，可以加入香料和芳香劑。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"局部，，是指應(yīng)用于皮膚的表面上。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"生理學(xué)可以接受的，，是指與皮膚相容而沒(méi)有過(guò)度的毒性、不相容性、不穩(wěn)定性或過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明的制備物為包括油相和水相的乳劑形式，優(yōu)選'力水包油乳劑。在本發(fā)明定義的"生理學(xué)可以接受的載體"包括油相組分和水相組分。油相組分包括支鏈和非支鏈的烴，例如凡士林油(礦脂)、石蠟油、角鯊?fù)?、角鯊烯、聚異丁烯和聚癸烯，?yōu)選凡士林油、聚癸烯和角鯊?fù)?；硅氧烷油類，例如二甲硅油、苯基三曱基硅氧?phenyltrimethicone)、環(huán)五珪氧烷(cyclopentasiloxane)和聚二曱基珪氧烷(dimethiconol);選自8-20個(gè)碳原子的飽和和部分不飽和脂肪酸的脂肪酸，例如辛酸、壬酸、癸酸、十二烷酸(月桂酸)、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十六烷酸(棕櫚酸)、十八烷酸(硬脂酸)、異十八烷酸(異硬脂酸)、順式-9-十八碳烯酸(油酸)、順式-9,12-十八碳二烯酸(亞油酸)、二十甲酸(花生酸)、二十二烷酸(山崳酸)和順式-13-二十二碳烯酸(芥酸)；具有1G-2Q個(gè)碳原子的飽和和部分不飽和脂肪酸的d-C2。烷基和烯基酯，例如油酸癸基酯、油酸異癸基酯、馬來(lái)酸二辛酯、棕櫚酸二異丙基酯、棕櫚酸異己基酯、棕櫚酸乙基己基酯、乳酸月桂基酯、乳酸十四烷基酯、乳酸十六烷基酯、新戊酸異十八烷基酯、異硬脂酸乙基己基酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、月桂酸己基酯、月桂酸異己基酯、棕櫚酸異己基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸十六烷基酯、硬脂酸癸基酯、異硬脂酸異丙基酯、己二酸二異丙基酯、己二酸二異己基酯、己二酸二己基癸基酯、硬脂酰硬脂酸異十六烷基酯、乳酸的d「C"烷基酯、及其組合，優(yōu)選油酸癸基酯、棕櫚酸乙基己基酯、乳酸月桂基酯；馬來(lái)酸二辛酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、棕櫚酸異丙酯、和新戊酸異硬脂酸酯；脂肪醇，例如月桂醇、十四烷醇、鯨蠟醇、十六垸醇、十八烷醇、異十八烷醇、羥基十八烷醇、油醇、山崳醇、和瓢兒菜醇，優(yōu)選十六烷醇和十六烷基-十八醇；脂肪酸甘油三酯及其混合物，例如辛酸/癸酸甘油三酯。油相另外包括如上述定義的多元醇系統(tǒng)的甘油脂肪酸酯和聚甘油脂肪酸酯組分。7水相組分包括水；有機(jī)鹽，例如檸檬酸鈉、酒石酸鉀鈉、和乙二胺四乙酸二鈉(EDTA二鈉)；無(wú)才幾鹽，例如氯化鈉、焦亞疏酸鈉、和石克酸鎂；緩沖劑，例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鎂、磷酸氫二鈉、乙酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、馬來(lái)酸鈣、油酸釣及其組合；防腐劑，例如甘氨酸脂肪酸衍生物(glycinelipoderivative)，諸如例如，甘氨酸-辛酸和甘氨酸-十一烯酸，精油，諸如例如，桉樹(shù)油、麝香草油(tymol)、桂皮油、和香茅油，和葡萄糖酸氯己定(chlorexidinedigluconate);氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸；膠凝劑，例如纖維素衍生物、黃原膠、藻酸鹽和角叉菜膠、丙烯酸聚合物，例如卡波姆和甲基丙烯酸酯衍生物。水相另外包括甘油、多元醇系統(tǒng)的糖多元醇和糖類組分以及NAC。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的水是去離子水。在本發(fā)明的制備物中使用的水的量相對(duì)于所用的其它組分的總量使得制備物的重量等于局部用制備物的100重量％。油相的量為制備物總重量的約25重量％-約45重量％。優(yōu)選地，油相的量為約20重量％-30重量％。水相的量為制備物總重量的約55重量％-約85重量％。優(yōu)選地，水相的量為約60重量％-70重量％。多元醇系統(tǒng)以制備物總重量的約0.5重量％-約30重量％的量存在。優(yōu)選地，多元醇系統(tǒng)的量為約2重量％-10重量、NAC的量為制備物總重量的約1重量°/。-約15重量％。優(yōu)選地，NAC的量為約5重量％-10重量°/。如果需要，本發(fā)明的制備物可以包括多種任選的組分，諸如例如，香料、植物提取物、防曬劑和著色劑。這種任選的組分可以在已經(jīng)將油相和水相合并或混合在一起之后加入到制備物中。在油相和水相充分結(jié)合之后加入到制備物中的組分;f皮稱為"組合后組分"。本發(fā)明還包括制備用于處理哺乳動(dòng)物，特別是人，的皮膚表面的局部用藥物和/或美容用制備物的方法，所述方法包括將NAC與生rf爭(zhēng)《8可以接受的栽體共混，其中所述制備物包括多元醇系統(tǒng)作為氣味控制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是本發(fā)明的制備物用于治療美容學(xué)病況和/或皮膚學(xué)病癥的用途。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"美容學(xué)病況"包括但不限于表面的皺紋和粗糙、深的皺紋、皮紋線、下垂、變色、老年斑和其它皮膚老化跡象；使毛孔減?。皇蛊つw發(fā)亮；由于紫外輻射暴露、創(chuàng)傷、低濕度、粗糙的表面活性劑、磨擦劑等引起的皮膚刺激。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"皮膚學(xué)病癥"包括色素過(guò)多癥(hypercheratosis)、千燥病、由蛋白酶類介導(dǎo)的疾病、鱗癬、牛皮褲、尋常痤瘡和由白三烯傳播的皮膚炎癥。本發(fā)明的制備物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法來(lái)制備。一般說(shuō)來(lái)，這種制備方法包括在單獨(dú)的容器中制備油相和水相的步驟，然后將所述油相和水相合并。油相是通過(guò)將油相組分在與包含水相組分的混合容器分開(kāi)的混合容器中在恒定的攪拌下混合一段時(shí)間來(lái)制備的，所述時(shí)間取決于所用的混合容器的大小，因此，充分的混合時(shí)間可為幾分鐘到幾小時(shí)。如果需要將固體組分熔融，可以將油相在約40-約9(TC、優(yōu)選約60-約75。C的溫度加熱。水相是通過(guò)在溫和的攪拌下將固體和液體組分溶解在水中一段時(shí)間來(lái)制備的，所述時(shí)間取決于所用的混合容器的大小，因此，充分的混合時(shí)間可為幾分鐘到幾小時(shí)。如果需要得到乳劑，可以將水相加入到與熔融的油相相同的溫度。9然后在恒定的攪拌下將油相與水相混合在一起，直到實(shí)現(xiàn)均質(zhì)。兩相的混合可以在原來(lái)在其中混合油相或水相的相同的容器或罐中進(jìn)行。將得到的混合物在適合類型的已知冷卻容器中在約室溫冷卻，直到混合物達(dá)到期望的溫度。如果需要，可以在持續(xù)的緩慢攪拌下共混入上述定義的組合后組分，直到實(shí)現(xiàn)均質(zhì)。然后可將混合物儲(chǔ)存在密封容器中，然后包裝。本發(fā)明的制備物的所有組分都是市售的化合物，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法容易地制備。為了更好地舉例說(shuō)明本發(fā)明，提供以下實(shí)施例。在本文中和在隨后的權(quán)利要求中的所有的份、百分比和比例都是以重量計(jì)(整個(gè)組合物)，除非另有陳述。實(shí)施例1制備物A組分占總制備物的重量％油相凡士林油10%角鯊?fù)?0%油酸癸基酯5%聚甘油基-3-二異硬脂酸酯5%水相山梨醇1%氫氧化鈉1.3%氯化鈉0.5%10EDTA二鈉鹽0.01%MC5%焦亞硫酸鈉0.01%水補(bǔ)足到100%下面描述使用上述組分生產(chǎn)制備物A的方法。在室溫下將油相組分在不銹鋼容器中混合在一起，在恒定的攪拌下15分鐘。同時(shí)，也將水相組分混合在一起。在單獨(dú)的容器中，將水相的固體組分干法共混在一起，然后緩慢地加入到去離子水的混合渦流中并且繼續(xù)混合約5分鐘，使得一旦得到均質(zhì)的分散體，則加入剩余的水相組分。然后在恒定攪拌下將油相加入到水相中并且得到期望的乳劑，攪拌約15分鐘。根據(jù)類似的方法制備下列的制備物W和B。制備物W組分占總制備物的重量％油相凡士林油10%角豊烷10%油酸癸基酯5%水相氬氧化鈉1.3%ii氯化鈉EDTA二鈉鹽NAC焦亞硫酸鈉水制備物B油相硅油辛酸/癸酸甘油三酯棕櫚酸異丙酯新戊酸異十八烷基酯聚甘油基-2-二異硬脂酸酯聚甘油基-3-二異硬脂酸酯水相NAC蔗糖葡萄糖丙二醇?xì)溲趸c硫酸鎂EDTA二鈉鹽焦亞硫酸鈉水實(shí)施例20.5%0.01%5%0.01%補(bǔ)足到100%占總制備物的重量％5%10%5%10%1%2%5%2%0.5%3%1.2%0.9%0.01%0.01%補(bǔ)足到100%c油相角鯊?fù)槿樗嵩鹿鸹プ貦八嵋一夯ゾ鄹视突?3-二異硬脂酸西水相MC歸HNaH具EDTA二鈉鹽焦亞硫酸鈉木糖醇芳香劑水匕占總制備物的重量％10%10%5%10%5%達(dá)到pH-6.3達(dá)到pH-6.30.02%0.01%3%0.01%補(bǔ)足到100%下面描述使用上述組分生產(chǎn)制備物C的方法。將油相組分在不銹鋼容器中混合在一起，并且加熱到60-8(TC的溫度，在恒定的攪拌下攪拌15分鐘。同時(shí)，也將水相組分混合在一起。在單獨(dú)的容器中，將水相的固體組分干法共混在一起，然后緩慢地加入到去離子水的混合渦流中并且繼續(xù)混合約5分鐘，使得一旦得到均質(zhì)的分散體，則加入剩余的水相組分。然后加熱水相并且加熱過(guò)程持續(xù)到水相達(dá)到60-8(TC的溫度。在水相和油相都達(dá)到60-80。C的溫度時(shí)，在恒定的攪拌下將油相加入到水相中，攪拌約15分鐘。然后將得到的乳劑在攪拌下冷卻，直到達(dá)到室溫。根據(jù)類似的方法制備下列的制備物D-G。制備物D油相角鯊?fù)轳R來(lái)酸二辛酯硅油聚甘油基-3-二異硬脂酸酯水相NACNaOHNaH2P04EDTA二鈉鹽焦亞》克酸鈉木糖醇芳香劑水占總制備物的重量％10%5%10%8%5%達(dá)到pH=6.3達(dá)到pH=6.30.02%0.01%3%0.01%補(bǔ)足到100%制備物E油相聚癸烯硬脂酸棕櫚酸乙基己基酯聚甘油基-2-二異硬脂i水相NAC木糖醇?xì)溲趸c3曰占總制備物的重量％12%4%8%10%10%3%2.5%14硫酸鎂EDTA二鈉鹽焦亞-克酸鈉水1%0.01%0.01%補(bǔ)足到100%:匕制備物F油相馬來(lái)酸二辛酯聚異丁烯十六烷基十八醇肉豆蔻酸十四烷基酯聚甘油基-2-二異硬脂酸酉；聚甘油基-3-二異硬脂酸亂水相N-乙酰半胱氨酸甘露醇乳糖甘油氫氧化鈉硫酸鎂EDTA二鈉鹽焦亞硫酸鈉水制備物G油相甘油單硬脂酸酯十六烷醇凡士林油聚甘油基-3-二異硬脂酸酯占總制備物的重量％9%2%4%15%3%6%7%2%0.5%3%1.8%0.3%0.01%0.01%補(bǔ)足到100%占總制備物的重-6%4%12%6%15水相N-乙酰半胱氨酸5%木糖醇2%麥芽糖糊精2%羥丙甲基纖維素0.5%氫氧化鈉1.2%氯化鈉0.5%EDTA二鈉鹽0.01%焦亞硫酸鈉0.01%水補(bǔ)足到實(shí)施例3為了證明多元醇系統(tǒng)的惡臭控制活性，使用實(shí)施例1的制備物A(即，包含惡臭控制用多元醇系統(tǒng)的制備物)和實(shí)施例1的制備物W(即不含所述系統(tǒng)的相應(yīng)制備物)進(jìn)行試驗(yàn)。在將制備物涂敷在手部皮膚表面IO分鐘之后，由IO名不同的評(píng)價(jià)者進(jìn)行主觀的氣味評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)者對(duì)制備物W給出了5的惡臭強(qiáng)度控制值。制備物A的評(píng)價(jià)結(jié)果在以下表中報(bào)告。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權(quán)利要求1.用于局部應(yīng)用的氣味得到改善的皮膚用或美容用制備物，所述制備物包含NAC和生理學(xué)可以接受的載體，其中所述制備物包含多元醇系統(tǒng)作為氣味控制劑。2.權(quán)利要求1的制備物，其中所述多元醇系統(tǒng)是選自甘油、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、糖多元醇和糖類中的多元醇或多元醇混合物。3.權(quán)利要求2的制備物，其中甘油脂肪酸酯包括用脂肪酸部分酯化的甘油，所述脂肪酸選自碳數(shù)為8到22的脂肪酸，包括辛酸、壬酸、癸酸、十二烷酸(月桂酸)、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸和亞油酸。4.權(quán)利要求2的制備物，其中聚甘油脂肪酸酯包括用脂肪酸部分酯化的聚合度為3-10的聚甘油，所述脂肪酸選自碳數(shù)為8-20的飽和和部分不飽和的脂肪酸，包括辛酸、壬酸、癸酸、十二烷酸(月桂酸)、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十六烷酸(棕櫚酸)、十八烷酸(硬脂酸)、異十八烷酸(異硬脂酸)、順式-9-十八碳烯酸(油酸)、順式-9，12-十八烷二烯酸(亞油酸)、二十酸(花生酸)、二十二烷酸(山崳酸)和順式-13-二十二碳烯酸(芥酸)。5.權(quán)利要求4的制備物，其中聚甘油脂肪酸酯具有3-6的聚合度，并且是單酯化的。6.權(quán)利要求2的制備物，其中糖多元醇包括赤蘚糖醇、木糖醇、甘露醇和山梨醇。7.權(quán)利要求2的制備物，其中糖類包括葡萄糖、蔗糖、乳糖和麥芽糖糊精。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的制備物，其另外包括香料、植物提取物、防曬劑和著色劑。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的制備物，為乳劑的形式。10.權(quán)利要求9的制備物，其中所述乳劑是包括油相和水相的水包油型乳液。11.權(quán)利要求i-io中任一項(xiàng)的制備物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療皮膚學(xué)病癥。12.權(quán)利要求11的用途，其中皮膚學(xué)病癥包括色素過(guò)多癥、干燥病、由蛋白酶類介導(dǎo)的疾病、鱗癬、牛皮癉、尋常痤瘡和由白三烯傳播的皮膚炎癥。13.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的制備物，其用于治療美容學(xué)病況。14.權(quán)利要求13的制備物，其中美容學(xué)病況包括表面的皺紋和粗糙、深的皺紋、皮紋線、下垂、變色、老年斑和其它皮膚老化跡象；使毛孔減?。皇蛊つw發(fā)亮；由于紫外輻射暴露、創(chuàng)傷、低濕度、粗糙的表面活性劑、摩擦劑等引起的皮膚刺激。15.用于處理哺乳動(dòng)物的皮膚表面的局部用藥物和/或美容用制備物的制備方法，所述方法包括將NAC與生理學(xué)可以接受的載體共混，其中所述制備物包括多元醇系統(tǒng)作為氣味控制劑。全文摘要本發(fā)明涉及包括N-乙酰半胱氨酸和多元醇系統(tǒng)的氣味得到改善的皮膚用制備物或美容用制備物，所述多元醇系統(tǒng)包含一種或多種多元醇作為氣味掩蔽劑。本發(fā)明的乳劑可用于治療皮膚學(xué)病癥或美容上的皮膚病況。文檔編號(hào)A61K8/34GK101489523SQ200780024976公開(kāi)日2009年7月22日申請(qǐng)日期2007年7月13日優(yōu)先權(quán)日2006年7月25日發(fā)明者A·墨里托,A·格拉薩諾,L·拉姆波爾蒂申請(qǐng)人:薩寶公司