專利名稱：Vr1的苯并咪唑類調(diào)節(jié)劑的制作方法
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背景技術(shù)：
有害的化學(xué)刺激、熱刺激和機(jī)械刺激會(huì)刺激源自感覺(jué)神經(jīng)節(jié)(例如背根神經(jīng)節(jié)、結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié))的小直徑感覺(jué)神經(jīng)元(傷害性感受器)的外周神經(jīng)末梢，并發(fā)出感知疼痛的信號(hào)。這樣的傷害性感受神經(jīng)元(即傷害性感受器)對(duì)于探測(cè)傷害性或潛在傷害性刺激(例如有害的熱刺激、化學(xué)刺激和/或機(jī)械刺激)來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的，這些刺激是來(lái)自炎癥、局部缺血或其它創(chuàng)傷性病癥期間胞外環(huán)境的改變，并能引起或可能會(huì)引起組織損傷(Wall，P.D.和Melzack，R.，Textbook of Pain，1994，New YorkChurchill Livingstone)。
傷害性感受器傳導(dǎo)有害刺激，導(dǎo)致膜去極化而產(chǎn)生動(dòng)作電位，隨之傳導(dǎo)給CNS，最終感受疼痛、不適等及其某些反應(yīng)。在分子水平上，傷害感受是由離子通道和/或感受器進(jìn)行的。已知來(lái)源于植物的香草素化合物(例如辣椒素和樹(shù)膠脂毒素(resiniferatoxin))能選擇性極化傷害性感受器并引起灼痛感覺(jué)這種感覺(jué)通常由含辣椒素的智利辣椒引起。因此，辣椒素可模擬生理性/內(nèi)源性刺激物的作用，活化“傷害感受途徑”。目前在疼痛生物學(xué)研究方面的進(jìn)展已經(jīng)鑒定出一種感受器，稱為VR1(a.k.a.辣椒素感受器或TRPV1)，用于香草素、質(zhì)子和有害加熱。因?yàn)閭π愿惺芷髟谌撕蛣?dòng)物體內(nèi)是不想要的疼痛和炎性病癥的驅(qū)動(dòng)器，所以對(duì)其作用進(jìn)行調(diào)節(jié)是用于緩解和其它鎮(zhèn)痛治療的有效策略。
經(jīng)過(guò)市售VR1靶向藥物的臨床應(yīng)用或VR1調(diào)節(jié)劑在疾病的動(dòng)物模型中的功效證明，作為VR1調(diào)節(jié)劑(競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性激動(dòng)劑或拮抗劑[對(duì)于辣椒素和/或其識(shí)別位點(diǎn)]和別構(gòu)調(diào)節(jié)劑)的化合物具有廣泛治療潛力。此外，已經(jīng)知道VR1激動(dòng)性調(diào)節(jié)劑因其激動(dòng)劑特性、其自身能力和/或產(chǎn)生激動(dòng)劑介導(dǎo)的脫敏作用(這將會(huì)間接表現(xiàn)為功能性拮抗作用)而可具有臨床用途。同樣，拮抗劑調(diào)節(jié)劑可通過(guò)上述脫敏機(jī)制而表現(xiàn)出直接拮抗劑(競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性)特性和/或間接拮抗劑特性。還知道正性和負(fù)性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑可產(chǎn)生某種或全部上述功能性后果，而且也具有臨床用途。因此，本發(fā)明涉及各類這樣的調(diào)節(jié)劑。
已經(jīng)知道在炎癥性疼痛、神經(jīng)病性疼痛和內(nèi)臟痛狀態(tài)下能有效使用VR1激動(dòng)劑。在實(shí)驗(yàn)性人類疼痛模型中，皮膚辣椒素預(yù)處理能減少皮內(nèi)注射酸性溶液所引起的疼痛(Bianco，E.D.；Geppetti，P.；Zippi，P.；Isolani，D.；Magini，B.；Cappugi，P.Brit J of Clin Pharmacol1996，41，1-6)，這表明VR1激動(dòng)劑在炎癥性疼痛治療中的益處。已經(jīng)知道VR1激動(dòng)劑在炎癥和炎癥性疼痛中的一個(gè)特別作用例如樹(shù)膠脂毒素能預(yù)防卡拉膠引起的炎性超敏反應(yīng)和水腫(Kissin，I.；Bright，C.A.；Bradley，E.L.，Jr.Anesth Analg 2002，94，1253-1258)。
另外，含辣椒素的乳膏劑(例如

和

)是市售的，用于糖尿病性神經(jīng)病和皰疹后神經(jīng)痛相關(guān)疼痛的皮膚止痛藥，表明VR1激動(dòng)劑在治療神經(jīng)病性疼痛狀態(tài)中的用途。此外，已經(jīng)知道這類乳膏劑能減輕手術(shù)后神經(jīng)病性疼痛(Ellison，N.，Loprinzi，C.L.，Kugler，J.，Hatfield，A.K.，Miser，A.，Sloan，J.A.，Wender，D.B.，Rowland，K.M.，Molina，R.，Cascino，T.L.，Vukov，A.M.，Dhaliwal，H.S.和Ghosh，C.J.Clin.Oncol.152974-2980，1997)。對(duì)于癌癥患者，已經(jīng)知道，太妃糖載體(taffy vehicle)中含有的辣椒素能基本減輕化療和放療引起的口腔粘膜炎疼痛(Berger，A.，Henderson，M.，Naadoolman，W.，Duffy，V.，Cooper，D.，Saberski，L.和Bartoshuk，L.J.Pain Sympt.Mgmt 10243-248，1995。
VR1在膀胱排空的生理學(xué)上也起作用。VR1由膀胱感覺(jué)神經(jīng)元表達(dá)，在此它能調(diào)節(jié)膀胱對(duì)液體充盈的反應(yīng)性。VR1激動(dòng)劑樹(shù)膠脂毒素以劑量依賴性方式使膀胱傳入脫敏(Avelino，A.；Cruz，F(xiàn).；Coimbra，A.Eur.J Pharmacol.1999，378，17-22)，這支持了它在過(guò)度活躍性膀胱的治療用途(Chancellor，M.B.；De Groat，W.C.J.Urol.(Baltimore)1999，162，3-11)。的確，在正常大鼠和脊髓損傷大鼠中，經(jīng)囊內(nèi)給予辣椒素或樹(shù)膠脂毒素均能抑制膀胱收縮(Komiyama，I.；Igawa，Y.；Ishizuka，O.；Nishizawa，O.；Andersson，K.-E.J.Urol.(Baltimore)1999，161，314-319)，這表明VR1激動(dòng)劑在神經(jīng)損傷的尿失禁患者中的用途。在臨床研究中已經(jīng)證實(shí)了辣椒素或樹(shù)膠脂毒素對(duì)脊髓損傷患者的尿失禁的治療有效性(de Seze，M.；Wiart，L.；deSeze，M.-P.；Soyeur，L.；Dosque，J.-P.；Blajezewski，S.；Moore，N.；Brochet，B.；Mazaux，J.-M.；Barat，M.；Joseph，P.-A.Journal ofUrology(Hagerstown，MD，United States)2003，171，251-255)。
辣椒素能降低SHR和WKY大鼠的血壓，表明VR1激動(dòng)劑在降低高血壓方面的有效性(Li，J.；Kaminski，N.E.；Wang，D.H.Hypertension 2003，41，757-762)。辣椒素也具有針對(duì)胃竇潰瘍的胃保護(hù)作用(Yamamoto，H.；Horie，S.；Uchida，M.；Tsuchiya，S.；Murayama，T.；Watanabe，K.Eur.J.Pharmacol.2001，432，203-210)。
VR1拮抗劑也可用于炎癥性疼痛、神經(jīng)病性疼痛和內(nèi)臟疼痛。例如，已經(jīng)知道VR1拮抗劑在內(nèi)臟炎性病癥中的治療性用途。在炎性腸病患者的結(jié)腸神經(jīng)纖維中VR1升高，而VR1拮抗劑能減輕疼痛和運(yùn)動(dòng)紊亂(Yiangou，Y.；Facer，P.；Dyer，N.H.；Chan，C.L.；Knowles，C.；Williams，N.S.；Anand，P.Lancet 2001，357，1338-1339)。VR1拮抗劑可緩解毒素A或葡聚糖硫酸鈉引起的嚙齒動(dòng)物腸炎(McVey，D.C.；Schmid，P.C.；Schmid，H.H.O.；Vigna，S.R.J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，713-722)。另外，合成VR1拮抗劑在幾個(gè)重要終點(diǎn)上能降低結(jié)腸炎評(píng)分(包括目測(cè)的損傷、顯微鏡觀察的上皮損傷、髓過(guò)氧化物酶水平和腹瀉評(píng)分)，都強(qiáng)烈支持VR1拮抗劑在炎性腸病中的治療性用途(Kimball，E.S.；Wallace，N.H.；Schneider，C.R.；D′Andrea，M.R.；Hornby，P.J.Neurogasteroenterology 2004，16，811-818)。在豚鼠(Walker，K.M.；Urban，L.；Medhurst，S.J.；Patel，S.；Panesar，M.；Fox，A.J.；McIntyre，P.J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，56-62)和大鼠(Pomonis，J.D.；Harrison，J.E.；Mark，L.；Bristol，D.R.；Valenzano，K.J.；Walker，K.J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，306，387-393)的炎癥性疼痛和神經(jīng)病性疼痛模型中，VR1拮抗劑辣椒平(capsazepine)和BCTC能逆轉(zhuǎn)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏。
在VR1敲除小鼠中，LPS所致的發(fā)熱被緩解(Lida，T.；Shimizu，I.；Nealen，M.L.；Campbell，A.；Caterina，M.Neurosci.Lett.2005，378，28-33)。辣椒平可抑制VR1激動(dòng)劑所誘導(dǎo)的體核溫度上升，表明VR1拮抗劑在治療熱病(pyresis)中的用途(Ohnluki，K.；Haramizu，S.；Watanabe，T.；Yazawa，S.；Fushiki，T.J.Nutr.Sci.Vitaminol.(Tokyo)2001，47，295-298)。
VR1激動(dòng)劑也調(diào)節(jié)體溫和發(fā)熱。在白鼬(ferret)、大鼠和小鼠中，給予樹(shù)膠脂毒素會(huì)導(dǎo)致體溫過(guò)低(Woods，A.J.；Stock，M.J.；Gupta，A.N.；Wong，T.T.L.；Andrews，P.L.R.Eur.J.Pharmacol.1994，264，125-133)。另外，在低劑量腹膜內(nèi)給予辣椒素而脫敏的動(dòng)物中，不會(huì)發(fā)生LPS(脂多糖)所致的I相發(fā)熱(Romanovsky，A.A.Frontiers in Bioscience 2004，9，494-504)。
發(fā)現(xiàn)VR1拮抗劑能拮抗辣椒素和酸誘導(dǎo)的支氣管收縮，這證明了VR1拮抗劑在炎性支氣管病癥中的治療潛力(Nault，M.A.；Vincent，S.G.；Fisher，J.T.J.Physiol.1999，515，567-578)。相關(guān)發(fā)現(xiàn)證明，VR1拮抗劑辣椒平能緩解豚鼠由花生四烯酸乙醇胺誘導(dǎo)的咳嗽(Jia，Y.；McLeod，R.L.；Wang，X.；Parra，L.E.；Egan，R.W.；Hey，J.A.Brit.J.Pharmacol.2002，137，831-836)。
已經(jīng)知道，使用高架十字迷宮(elevated plus maze)，VR1拮抗劑辣椒平能顯著減少大鼠的焦慮樣行為(Kasckow，J.W.；Mulchahey，J.J.；Geracioti，T.D.Jr.Progress in Neuro-Psychopharmacol.andBiological Psychiatry 2004，28，291-295)。因此，VR1拮抗劑可能在治療焦慮癥、驚恐障礙、恐怖癥或其它非適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)中有用。
美國(guó)專利6,299,796B1公開(kāi)了包含下式單元的電致發(fā)光元件
因此，需要強(qiáng)效VR1調(diào)節(jié)劑，具體地講，需要對(duì)人和大鼠VR1離子通道具有強(qiáng)結(jié)合親和性的新型苯并咪唑化合物。也需要作為人和大鼠VR1離子通道的強(qiáng)效功能性拮抗劑和/或激動(dòng)劑的新型苯并咪唑化合物。最終，需要以高親和性與VR1結(jié)合并作為人和大鼠VR1離子通道的強(qiáng)效功能性拮抗劑的新型苯并咪唑。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及下式(I)化合物及其一種形式，以及它們作為VR1的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑的用途
其中R1、R2、R3a、R3b、R4、p、q、r、L和A1如本文中定義。
本發(fā)明也涉及治療有需要的患者VR1離子通道介導(dǎo)疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及式(I)化合物及其鹽的制備方法。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及下式(I)化合物及其一種形式
其中 式(I)中位置1、2和3之間的虛線表示互變異構(gòu)體雙鍵的位置， 其中如果雙鍵在位置1和2之間形成，則存在R3b，和 其中如果雙鍵在位置2和3之間形成，則存在R3a； p為1或2； q為0或1； r為0、1、2或3； L為C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或環(huán)丙基； A1選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基和吲哚基； 每個(gè)R1選自羥基、氰基、鹵素、甲酰基、羧基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基-氧基、氨基、(C1-6烷基)1-2氨基、(C3-8環(huán)烷基)1-2氨基、(C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基)1-2氨基、氨基羰基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基亞磺?；被被酋；?、(C1-4烷基)1-2氨基磺酰基、氨基磺?；被?C1-6烷基)1-2氨基磺?；被? 其中烷基任選被以下基團(tuán)取代C1-8烷氧基、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被被酋；被?C1-6烷基)1-2氨基磺?；被?、羥基和苯基， 其中苯基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷基磺?；?，和 其中，在各種情況下的烷基和烷氧基被任選全氟化； R2選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、硝基、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基和氰基， 其中，在各種情況下的烷基和烷氧基被任選全氟化； R3a和R3b各自選自氫和任選全氟化的C1-4烷基；和 每個(gè)R4選自鹵素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu代C1-6烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基-氧基、氨基、(C1-6烷基)1-2氨基、(C3-8環(huán)烷基)1-2氨基、(C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基)1-2氨基、氨基羰基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、鹵代C1-6烷基磺?；被1-6烷基亞磺?；被?、氨基磺?；?C1-4烷基)1-2氨基磺?；? 其中，在各種情況下的烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-8烷氧基、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被⒀醮土u基，和 其中，在各種情況下的烷基和烷氧基被任選全氟化。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)化合物或其一種形式，其中q為0。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)化合物或其一種形式，其中A1選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、喹啉基和吲哚基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)化合物或其一種形式，其中 每個(gè)R1選自羥基、鹵素、甲酰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氨基磺?；?、(C1-4烷基)1-2氨基磺?；桶被酋；被?， 其中烷基任選被以下基團(tuán)取代氨基、(C1-4烷基)1-2氨基、氨基磺?；被蛄u基，而且其中，烷基被任選全氟化。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)化合物或其一種形式，其中R2選自鹵素和C1-4烷基，其中烷基被任選全氟化。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)化合物或其一種形式，其中R3a和R3b各自選自氫和C1-4烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)化合物或其一種形式，其中每個(gè)R4選自鹵素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、鹵代C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵代C1-6烷基磺?；?、(C1-6烷基)1-2氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基和鹵代C1-6烷基磺?；被渲型榛屯檠趸蝗芜x全氟化。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)化合物或其一種形式，其中 p為1或2； q為0； r為0、1、2或3； L為C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或環(huán)丙基； A1選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、喹啉基和吲哚基； 每個(gè)R1選自羥基、鹵素、甲?；?、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被?、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被被酋；?、(C1-4烷基)1-2氨基磺?；桶被酋；被?， 其中烷基任選被以下基團(tuán)取代氨基、(C1-4烷基)1-2氨基、氨基磺?；被蛄u基，而且其中烷基被任選全氟化； R2選自鹵素和C1-4烷基，其中烷基被任選全氟化； R3a和R3b各自選自氫和C1-4烷基；和 每個(gè)R4選自鹵素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、鹵代C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵代C1-6烷基磺?；?、(C1-6烷基)1-2氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被望u代C1-6烷基磺?；被?，其中烷基和烷氧基被任選全氟化。
本發(fā)明還涉及下式Ia或Ib的化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1獨(dú)立地為羥基；鹵素、C1-6鏈烷基；氟代C1-6鏈烷基；C1-6鏈烷基氧基；氟代C1-6鏈烷基氧基；C1-6鏈烷基硫基；氟代C1-6鏈烷基硫基；C1-6鏈烷基磺?；?；氟代C1-6鏈烷基磺?；?；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基；C1-4鏈烷基；C3-8環(huán)烷基氧基；C3-8環(huán)烷基；C1-4鏈烷基氧基；氨基；(C1-6鏈烷基)1-2氨基；(C3-8環(huán)烷基)1-2氨基；(C3-8環(huán)烷基；C1-4鏈烷基)1-2氨基；氰基；氨基羰基；(C1-6鏈烷基)1-2氨基羰基；C1-6鏈烷基羰基氨基；氟代C1-6鏈烷基羰基氨基；C1-6鏈烷基氧基羰基氨基；C0-6鏈烷基氨基羰基氨基；C1-6鏈烷基磺?；被?；氟代C1-6鏈烷基磺?；被?；氨基磺?；?；(C1-8鏈烷基)1-2氨基磺酰基；氟代(C1-8鏈烷基)1-2氨基磺酰基；其中R1的任何含鏈烷基取代基中的鏈烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氨基、(C1-8鏈烷基)1-2氨基、C1-6鏈烷基羰基氨基；氟代C1-6鏈烷基羰基氨基；C1-6鏈烷基氧基羰基氨基；C0-6鏈烷基氨基羰基氨基；C1-6鏈烷基磺?；被?；氟代C1-6鏈烷基磺?；被?；鹵素、氧代基、羥基、氟代鏈烷基和C1-8鏈烷基氧基； p為1或2； R2獨(dú)立選自鹵素；C1-4鏈烷基；氟代C1-4鏈烷基；C1-4鏈烷基氧基；氟代C1-6鏈烷基氧基；C1-4鏈烷基磺?；?；氟代C1-4鏈烷基磺?；?；硝基；(C1-4鏈烷基)1-2氨基；氰基； n為0或1； R3獨(dú)立選自氫、C1-4鏈烷基和氟代C1-4鏈烷基； L為C2-3烷二基， A1選自苯基和萘基； R4獨(dú)立地為鹵素、C1-6鏈烷基；氟代C1-6鏈烷基；C1-6鏈烷基氧基；氟代C1-6鏈烷基氧基；C1-6鏈烷基硫基；氟代C1-6鏈烷基硫基；C1-6鏈烷基磺?；环鶦1-6鏈烷基磺?；籆3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基；C1-4鏈烷基；C3-8環(huán)烷基氧基；C3-8環(huán)烷基；C1-4鏈烷基氧基；氨基；(C1-6鏈烷基)1-2氨基；(C3-8環(huán)烷基)1-2氨基；(C3-8環(huán)烷基；C1-4鏈烷基)1-2氨基；氰基；氨基羰基；(C1-6鏈烷基)1-2氨基羰基；C0-6鏈烷基羰基氨基；氟代C1-6鏈烷基羰基氨基；C1-6鏈烷基氧基羰基氨基；C0-6鏈烷基氨基羰基氨基；C1-6鏈烷基磺酰基氨基；氟代C1-6鏈烷基磺酰基氨基；氨基磺?；?；(C1-8鏈烷基)1-2氨基磺酰基；氟代(C1-8鏈烷基)1-2氨基磺酰基；其中R1的任何含鏈烷基的取代基中的鏈烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氧代基、羥基、氟代鏈烷基和C1-8鏈烷基氧基；任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素的取代基取代的苯基；C1-4鏈烷基；氟代C1-4鏈烷基；C1-4鏈烷基氧基；氟代C1-4鏈烷基氧基；C1-4鏈烷基磺?；环鶦1-4鏈烷基磺?；幌趸?；氰基；和 r為0、1或2。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括選自以下的化合物及其對(duì)映體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、溶劑合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
化合物1 化合物2化合物3 化合物4
化合物5 化合物6 化合物7 化合物8
化合物9 化合物10化合物11 化合物12
化合物13 化合物14 化合物15化合物16
化合物17 化合物18 化合物19 化合物20
化合物21 化合物22 化合物23 化合物24
化合物25 化合物26 化合物27 化合物28
化合物29 化合物30 化合物31 化合物32
化合物33化合物34 化合物35 化合物36
化合物37 化合物38 化合物39 化合物40
化合物41 化合物42 化合物43 化合物44
化合物45 化合物46 化合物47 化合物48
化合物49化合物50 化合物51 化合物52
化合物53 化合物54化合物55 化合物56
化合物57 化合物58 化合物59 化合物60
化合物61 化合物62化合物63化合物64
化合物65 化合物66 化合物67 化合物68
化合物69 化合物70 化合物71化合物72
化合物73 化合物74化合物75 化合物76
化合物77 化合物78 化合物79 化合物80
化合物81 化合物82化合物83化合物84
化合物85 化合物86 化合物87化合物88
化合物89 化合物90化合物91化合物92
化合物93 化合物94化合物95 化合物96
化合物97 化合物98 化合物99 化合物100
化合物101 化合物102 化合物103化合物104
化合物105 化合物106 化合物107 化合物108
化合物109 化合物110 化合物111 化合物112
化合物113 化合物114 化合物115 化合物116
化合物117 化合物118 化合物119 化合物120
化合物121 化合物122 化合物123 化合物124
化合物125化合物126 化合物127 化合物128
化合物129化合物130 化合物131 化合物132
化合物133化合物134 化合物135化合物136
化合物137化合物138 化合物139 化合物140
化合物141 化合物142 化合物143 化合物144
化合物145 化合物146 化合物147 化合物148
化合物149 化合物150 化合物151 化合物152
化合物153 化合物154 化合物155 化合物156
化合物157 化合物158 化合物159 化合物160
化合物161 化合物162 化合物163 化合物164
化合物165 化合物166 化合物167 化合物168
化合物169 化合物170 化合物171化合物172
化合物173 化合物174 化合物175 化合物176
化合物177 化合物178 化合物179 化合物180
化合物181 化合物182 化合物183 化合物184
化合物185化合物186 化合物187 化合物188
化合物189 化合物190 化合物191 化合物192
化合物193 化合物194 化合物195 化合物196
化合物197 化合物198 化合物199 化合物200
化合物201化合物202 化合物203 化合物204
化合物205化合物206 化合物207化合物208
化合物209化合物210 化合物211 化合物212
化合物213 化合物214 化合物215 化合物216
化合物217 化合物218 化合物219 化合物220
化合物221化合物222 化合物223 化合物224
化合物225 化合物226 化合物227 化合物228
化合物229 化合物230 化合物231化合物232
化合物233化合物234 化合物235化合物236
化合物237 化合物238 化合物239化合物240
化合物241 化合物242 化合物243 化合物244
化合物245 化合物246 化合物247化合物248
化合物249 化合物250 化合物251化合物252
化合物253 化合物254 化合物255 化合物256
化合物257 化合物258化合物259 化合物260
化合物261 化合物262 化合物263化合物264
化合物265 化合物266化合物267化合物268
化合物269 化合物270 化合物271 化合物272
化合物273 化合物274 化合物275 化合物276
化合物277 化合物278 化合物279化合物280
化合物281 化合物282 化合物283 化合物284
化合物285 化合物286 化合物287 化合物288
化合物289 化合物290 化合物291 化合物292
化合物293化合物294化合物295 化合物296
化合物297 化合物298 化合物299 化合物300
化合物301 化合物302 化合物303 化合物304
化合物305 化合物306 化合物307 化合物308
化合物309化合物310化合物311化合物312
化合物314化合物315化合物316化合物317
化合物318化合物319化合物320化合物321
化合物322化合物323化合物324化合物325
化合物326化合物327化合物328化合物329
化合物330化合物331化合物332化合物333
化合物334化合物335化合物336化合物337
化合物338化合物339化合物340化合物341
化合物342化合物343化合物344化合物345
化合物346化合物347化合物348化合物349
化合物350化合物351化合物357化合物358
化合物359化合物360化合物361化合物362
化合物363化合物364化合物365化合物366
化合物367化合物368化合物369化合物370
化合物371化合物372化合物373化合物374
化合物375化合物376化合物378化合物379
化合物380化合物383化合物384化合物385
化合物386化合物387化合物388化合物389
化合物390 化合物391化合物392化合物393
化合物394化合物395化合物396化合物397
化合物398化合物399化合物400化合物402
化合物404化合物405化合物406化合物407
化合物408化合物409化合物410化合物411
化合物412化合物413化合物414化合物415
化合物416化合物417化合物418化合物419
化合物420化合物421化合物422化合物423
化合物424化合物425化合物426化合物427
化合物428化合物429化合物430化合物431
化合物432化合物433化合物434化合物435
化合物436化合物437化合物438化合物439
化合物440化合物441化合物442化合物443
化合物444化合物445化合物446化合物447
化合物448化合物449化合物450化合物451
化合物452化合物453化合物454化合物455
化合物456化合物457化合物458化合物459
化合物460化合物461化合物462化合物463
化合物464 化合物465化合物466化合物467
化合物468 化合物469化合物470化合物471
化合物472化合物473化合物474化合物475
化合物476化合物477化合物478化合物479
化合物480化合物481化合物482化合物483
化合物484化合物485化合物486化合物487
化合物488化合物489化合物490 化合物491
化合物492化合物494化合物497化合物498
化合物499化合物500化合物501化合物502
化合物503化合物504化合物505化合物506
化合物507化合物508 作為香草素VR1離子通道的調(diào)節(jié)劑，式(I)化合物可用于治療患者的VR1離子通道介導(dǎo)疾病的方法，所述疾病受到一種或多種香草素受體調(diào)節(jié)的影響。
因此，本發(fā)明涉及治療有需要的患者VR1離子通道介導(dǎo)疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。
化合物形式 當(dāng)涉及本發(fā)明化合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)“形式”是指但不限于以鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、晶型、多晶型、非晶型、溶劑合物、水合物、酯、前藥或代謝物的形式存在的那些。本發(fā)明包括所有這樣的化合物形式及其混合物。
當(dāng)涉及本發(fā)明化合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)“分離形式”是指以基本純化狀態(tài)存在的那些，例如但不限于對(duì)映體、外消旋混合物、幾何異構(gòu)體(例如順式或反式立體異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體混合物等。本發(fā)明包括所有這樣的分離形式及其混合物。
某些式(I)化合物可以各種立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式及其混合物形式存在。本發(fā)明包括所有這樣的化合物及其混合物。
本發(fā)明的化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。對(duì)于醫(yī)學(xué)用途而言，本發(fā)明化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指無(wú)毒酸性/陰離子鹽形式或堿性/陽(yáng)離子鹽形式。
合適的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，它們可以是例如通過(guò)將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合而形成，所述酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
另外，當(dāng)本發(fā)明化合物攜帶酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽例如例如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。
因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括以下乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟腦磺酸鹽(或樟磺酸鹽)、碳酸鹽、氯化物、膽堿、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、二鈉鹽、乙二胺四乙酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、海巴胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、硫代硫酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙氫萘酸鹽、軟脂酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、氨丁三醇、甲苯磺酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽等。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例包括式(I)化合物及其鹽形式，其中鹽選自二鈉鹽、鹽酸鹽和鈉鹽。
本發(fā)明包括各種異構(gòu)體及其混合物的化合物。術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”是指組成和分子量相同而理化性質(zhì)不同的化合物。這類物質(zhì)具有相同的原子數(shù)和種類，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可以是組成上(幾何異構(gòu)體)或旋轉(zhuǎn)偏振光平面的能力上的差異(立體異構(gòu)體)。
術(shù)語(yǔ)“旋光異構(gòu)體”是指組成相同而僅僅是基團(tuán)空間排列不同的異構(gòu)體。旋光異構(gòu)體以不同方向旋轉(zhuǎn)偏振光平面。術(shù)語(yǔ)“旋光性”是指旋光異構(gòu)體旋轉(zhuǎn)偏振光平面的程度。
術(shù)語(yǔ)“外消旋體”或“外消旋混合物”是指兩種對(duì)映體的等摩爾混合物，其中每種分離物各自以相反方向旋轉(zhuǎn)偏振光平面，而使混合物缺乏旋光性。
術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”是指具有非重疊(nonsuperimposable)鏡像的異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映體”是指并非對(duì)映體的立體異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“手性”是指在給定構(gòu)型中不能與其鏡像重疊的分子。這與非手性分子相反，非手性分子可以與其鏡像重疊。
本發(fā)明被認(rèn)為包括所有式(I)化合物的互變異構(gòu)體形式。另外，對(duì)于本發(fā)明的手性實(shí)施方案，本發(fā)明被認(rèn)為包括純對(duì)映體、外消旋混合物、以及具有0.001％至99.99％對(duì)映體過(guò)量的對(duì)映體混合物。另外，某些式(I)化合物可以是前藥，即與活性藥物相比具有更好的遞送性和治療價(jià)值的藥物衍生物。前藥通過(guò)體內(nèi)酶促或化學(xué)過(guò)程轉(zhuǎn)化為活性藥物。
也已知手性分子的兩種不同鏡像形式是左旋(左手，縮寫(xiě)為L(zhǎng))或右旋(右手，縮寫(xiě)為D)，取決于它們旋轉(zhuǎn)偏振光的方式。符號(hào)“R”和“S”表示立構(gòu)(stereogenic)碳原子周圍的基團(tuán)構(gòu)型。
分離自外消旋混合物的對(duì)映體富集形式的實(shí)例包括右旋對(duì)映體，其中混合物基本上不含左旋異構(gòu)體。在這種情況下，基本上不含是指按照下式，左旋異構(gòu)體的范圍為小于25％混合物、小于10％、小于5％、小于2％或小于1％混合物
同樣，分離自外消旋混合物的對(duì)映體富集形式的實(shí)例包括左旋對(duì)映體，其中混合物基本上不含右旋異構(gòu)體。在這種情況下，基本上不含是指按照下式，右旋異構(gòu)體的范圍為小于25％混合物、小于10％、小于5％、小于2％或小于1％混合物
“幾何異構(gòu)體”是指相對(duì)于碳-碳雙鍵、環(huán)烷環(huán)或橋聯(lián)雙環(huán)系而言取代基原子方向不同的異構(gòu)體。碳-碳雙鍵每一側(cè)的取代基原子(并非氫)可以呈E或Z構(gòu)型。在“E”構(gòu)型中，取代基在碳-碳雙鍵的相反一側(cè)。在“Z”構(gòu)型中，取代基在碳-碳雙鍵的同一側(cè)。本發(fā)明的范圍包括所有這樣的“E”和“Z”異構(gòu)體。
與環(huán)系連接的取代基原子(并非氫)可以呈順式或反式構(gòu)型。在“順式”構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的同側(cè)；而在“反式”構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的相反一側(cè)。具有“順式”和“反式”種類的混合物的化合物稱為“順/反”。本發(fā)明的范圍包括所有這樣的“順式”和“反式”異構(gòu)體。
異構(gòu)體描述符(“R”、“S”、“E”和“Z”)表示相對(duì)于核心分子的原子構(gòu)型，可按照文獻(xiàn)所定義來(lái)使用。
此外，本發(fā)明的化合物可具有至少一種晶型、多晶型或非晶型形式。本發(fā)明的范圍包括多種這樣的形式。另外，某些化合物可與水(即水合物)或常用有機(jī)溶劑(例如有機(jī)酯，例如乙醇合物等)形成溶劑合物。本發(fā)明的范圍也包括多種這樣的溶劑合物。
化學(xué)命名法和定義 取代基變量與環(huán)系之間鍵的連線表明取代基可連接在任何可取代環(huán)原子上。
本文所定義的以下術(shù)語(yǔ)具有以下含義(提供額外定義用于本說(shuō)明書(shū)全文)。本文的定義可規(guī)定具有指定式子的化學(xué)術(shù)語(yǔ)。所提供的特定式子并非用于限制本發(fā)明的范圍，而是為了說(shuō)明術(shù)語(yǔ)并包含本領(lǐng)域普通技術(shù)人員預(yù)期包含的多個(gè)變量。
定義 術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”或“烷基”是指包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴烷基。非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基等。該術(shù)語(yǔ)還包括以其任何組合的烷基(例如C1-2、C1-3、C1-4等)。烷基可通過(guò)可用的價(jià)位與核心分子連接。
術(shù)語(yǔ)“C2-3烯基”和“C2-3炔基”是指具有2-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，其中C2-3烯基鏈在鏈內(nèi)具有至少一個(gè)雙鍵，而C2-3炔基鏈在鏈內(nèi)具有至少一個(gè)三鍵。烯基和炔基可通過(guò)可用的價(jià)位與核心分子連接。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”和“烷氧基”是指包含1-6個(gè)碳原子的式-O-C1-6烷基的直鏈或支鏈烴烷基或烷二基(alkyldiyl)連接基團(tuán)。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。該術(shù)語(yǔ)還包括以其任何組合的烷氧基(例如C1-2、C1-3、C1-4等)。烷氧基可通過(guò)可用的價(jià)位與核心分子連接。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指由3-14個(gè)碳原子組成的飽和或部分不飽和單環(huán)、多環(huán)或苯稠合的烴環(huán)系。除非指明，否則該術(shù)語(yǔ)包括C3-8環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷基、C5-8環(huán)烷基、C5-12環(huán)烷基、C8-10環(huán)烷基、C9-13環(huán)烷基、C3-14環(huán)烷基或苯稠合的C3-14環(huán)烷基環(huán)系。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1H-茚基、茚滿基、金剛烷基、9H-芴基、1，2，3，4-四氫-萘基、苊基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基等。C3-14環(huán)烷基可與核心分子連接，并且當(dāng)可用價(jià)位允許時(shí)，在任何原子上還可進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)“苯稠合的”用作環(huán)系的前綴時(shí)，是指通過(guò)任何環(huán)系基團(tuán)與苯環(huán)稠合而成的基團(tuán)。苯稠合的基團(tuán)可通過(guò)雙環(huán)系的任一個(gè)環(huán)與核心分子連接，并且當(dāng)可用價(jià)位允許時(shí)，在任何原子上還可進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指環(huán)內(nèi)含6-12個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)系。實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基、薁基、蒽基等。芳基可與核心分子連接，并且當(dāng)可用價(jià)位允許時(shí)，在任何原子上還可進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)“芳族”是指具有不飽和、共軛π電子系的環(huán)烷基烴環(huán)系。
術(shù)語(yǔ)“雜”用作環(huán)系的前綴時(shí)，是指一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子置換至少一個(gè)環(huán)碳原子，其中氮原子和硫原子可以任何允許的氧化態(tài)存在。實(shí)例包括1、2、3或4個(gè)環(huán)原子為氮原子的環(huán)；或者0、1、2或3個(gè)環(huán)原子為氮原子、而1個(gè)環(huán)原子為氧原子或硫原子的環(huán)。當(dāng)可用價(jià)位允許時(shí)，至多兩個(gè)相鄰環(huán)原子可以是雜原子；其中一個(gè)雜原子是氮，而另一個(gè)是選自N、S或O的雜原子。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指非芳族(即飽和或部分不飽和)單環(huán)、多環(huán)或苯稠合的環(huán)系基。雜原子環(huán)成員選自N、O、S、S(O)或SO2中的至少一個(gè)，其中氮原子和硫原子可以任何允許的氧化態(tài)存在。實(shí)例包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基(也稱為4，5-二氫-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、噁唑烷基、四唑啉基(tetrazolinyl)、四唑烷基(tetrazolidinyl)、哌啶基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氫吡喃基、四氫-呋喃基、四氫-噻吩基、四氫-吡喃基、四氫-噠嗪基、六氫-1，4-二氮雜

基、六氫-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基(也稱為苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基)、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基(也稱為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基)等。雜環(huán)基可與核心分子連接，并且當(dāng)可用價(jià)位允許時(shí)，在任何原子上還可進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳族單環(huán)、多環(huán)或苯稠合的環(huán)系基。雜原子環(huán)成員選自N、O、S、S(O)或SO2中的至少一個(gè)，其中氮原子和硫原子可以任何允許的氧化態(tài)存在。
實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、1H-咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、1H-[1，2，3]三唑基、2H-[1，2，3]三唑基、4H-[1，2，4]三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、氮雜吲唑基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基等。雜芳基可與核心分子連接，并且當(dāng)可用價(jià)位允許時(shí)，在任何原子上還可進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基-C1-6烷基”是指下式基團(tuán)-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基羰基”是指下式基團(tuán)-C(O)-O-C1-6烷基。實(shí)例包括C1-4烷氧基羰基。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基羰基氨基”是指下式基團(tuán)-NH-C(O)-O-C1-6烷基。實(shí)例包括C1-4烷基羰基氨基。
術(shù)語(yǔ)“(C1-6烷基)1-2氨基”是指下式基團(tuán)-NH-C1-6烷基或-N(C1-6烷基)2。實(shí)例包括(C1-4烷基)1-2氨基。
術(shù)語(yǔ)“(C1-6烷基)1-2氨基-C1-6烷基”是指下式基團(tuán)-C1-6烷基-NH-C1-6烷基或-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。實(shí)例包括(C1-4烷基)1-2氨基-C1-6烷基。
術(shù)語(yǔ)“(C1-6烷基)1-2氨基羰基”是指下式基團(tuán)-C(O)-NH-C1-6烷基或-C(O)-N(C1-6烷基)2。實(shí)例包括(C1-4烷基)1-2氨基羰基。
術(shù)語(yǔ)“(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基”是指下式基團(tuán)-NH-C(O)-NH-C1-6烷基或-NH-C(O)-N(C1-6烷基)2。實(shí)例包括(C1-4烷基)1-2氨基羰基氨基。
術(shù)語(yǔ)“(C1-4烷基)1-2氨基磺?；笔侵赶率交鶊F(tuán)-SO2-NH-C1-4烷基或-SO2-N(C1-4烷基)2。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基羰基”是指下式基團(tuán)-C(O)-C1-6烷基。實(shí)例包括C1-4烷基羰基。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基羰基氨基”是指下式基團(tuán)-NH-C(O)-C1-6烷基。實(shí)例包括C1-4烷基羰基氨基。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基磺酰基”是指下式基團(tuán)-SO2-C1-6烷基。實(shí)例包括C1-4烷基磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基亞磺?；被笔侵赶率交鶊F(tuán)-NH-S(O)-C1-6烷基。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基磺?；被笔侵赶率交鶊F(tuán)-NH-SO2-C1-6烷基。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷硫基”是指下式基團(tuán)-S-C1-6烷基。實(shí)例包括C1-4烷硫基。
術(shù)語(yǔ)“氨基”是指下式基團(tuán)-NH2。
術(shù)語(yǔ)“氨基-C1-6烷基”是指下式基團(tuán)-C1-6烷基-NH2。
術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”是指下式基團(tuán)-C(O)-NH2。
術(shù)語(yǔ)“氨基羰基氨基”是指下式基團(tuán)-NH-C(O)-NH2。
術(shù)語(yǔ)“氨基磺?；笔侵赶率交鶊F(tuán)-SO2-NH2。
術(shù)語(yǔ)“氨基磺酰基氨基”是指下式基團(tuán)-NH-SO2-NH2。
術(shù)語(yǔ)“(C1-6烷基)1-2氨基磺酰基氨基”是指下式基團(tuán)-NH-SO2-NH-C1-6烷基或-NH-SO2-N(C1-6烷基)2。實(shí)例包括(C1-4烷基)1-2氨基磺?；被?br> 術(shù)語(yǔ)“氨基磺?；被?C1-6烷基”是指下式基團(tuán)-C1-6烷基-NH-SO2-NH2。
術(shù)語(yǔ)“(C1-6烷基)1-2氨基磺酰基氨基-C1-6烷基”是指下式基團(tuán)-C1-6烷基-NH-SO2-NH-C1-6烷基或-C1-6烷基-NH-SO2-N(C1-6烷基)2。
術(shù)語(yǔ)“羧基”是指下式基團(tuán)-C(O)OH。
術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基”是指下式基團(tuán)-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基。實(shí)例包括C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基。
術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基-C1-6烷氧基”是指下式基團(tuán)-O-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基。實(shí)例包括C3-8環(huán)烷基-C1-4烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基-氧基”是指下式基團(tuán)-O-C3-8環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“(C3-8環(huán)烷基)1-2氨基”是指下式基團(tuán)-NH-(C3-8環(huán)烷基)或-N(C3-8環(huán)烷基)2。
術(shù)語(yǔ)“(C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基)1-2氨基”是指下式基團(tuán)-NH-C1-4烷基-C3-8環(huán)烷基或-N(C1-4烷基-C3-8環(huán)烷基)2。
術(shù)語(yǔ)“甲?；笔侵赶率交鶊F(tuán)-C(O)H。
術(shù)語(yǔ)“氧代基”是指下式基團(tuán)＝O。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”是指氯、溴、氟或碘。
術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-6烷基”是指下式基團(tuán)-C1-6烷基(鹵代)n，其中“n”表示C1-6烷基上可用價(jià)位的數(shù)量，其可被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代而仍保持穩(wěn)定。實(shí)例包括二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氯甲基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-6烷氧基”是指下式基團(tuán)-O-C1-6烷基(鹵代)n，其中“n”表示C1-6烷氧基上可用價(jià)位的數(shù)量，其可被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代而仍保持穩(wěn)定。實(shí)例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氯甲氧基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-6烷基磺?；笔侵赶率交鶊F(tuán)-SO2-C1-6烷基(鹵代)n，其中“n”表示C1-6烷基上可用價(jià)位的數(shù)量，其可被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代而仍保持穩(wěn)定。實(shí)例包括三氟甲基磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-6烷基磺?；被笔侵赶率交鶊F(tuán)-NH-SO2-C1-6烷基(鹵代)n，其中“n”表示C1-6烷基上可用價(jià)位的數(shù)量，其可被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代而仍保持穩(wěn)定。實(shí)例包括三氟甲基磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“鹵代C1-6烷硫基”是指下式基團(tuán)-S-C1-6烷基(鹵代)n，其中“n”表示C1-6烷基上可用價(jià)位的數(shù)量，其可被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代而仍保持穩(wěn)定。實(shí)例包括三氟甲基磺酰基等。
術(shù)語(yǔ)“全氟化”是指基團(tuán)被氟原子取代到可用價(jià)位允許的程度而仍保持穩(wěn)定。
術(shù)語(yǔ)“取代”是指核心分子上一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)部分取代?？捎脙r(jià)位允許的數(shù)量限制了取代基的數(shù)量。取代不限于核心分子，也可發(fā)生在取代基上，因而該取代基變?yōu)檫B接基團(tuán)。
治療用途 作為香草素VR1離子通道調(diào)節(jié)劑，式(I)化合物可用于治療患者VR1離子通道介導(dǎo)疾病的方法，所述疾病受到一種或多種香草素受體調(diào)節(jié)的影響。
因此，本發(fā)明涉及治療有需要的患者VR1離子通道介導(dǎo)疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。
術(shù)語(yǔ)“VR1離子通道介導(dǎo)(的)疾病”是指因引起炎癥性疼痛、灼痛或術(shù)后疼痛的疾病所致的慢性或急性疼痛。
式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的用途實(shí)例包括在制備用于治療VR1離子通道介導(dǎo)疾病的藥物中的用途，其中VR1離子通道介導(dǎo)的疾病是因引起炎癥性疼痛、灼痛或術(shù)后疼痛的疾病所致的慢性或急性疼痛。
式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的用途實(shí)例包括在作為用于治療VR1離子通道介導(dǎo)疾病的藥物中的用途，其中VR1離子通道介導(dǎo)的疾病是因引起炎癥性疼痛、灼痛或術(shù)后疼痛的疾病所致的慢性或急性疼痛。
術(shù)語(yǔ)“前藥”是指這樣的式(I)化合物或其一種形式其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為功能性衍生形式，可發(fā)揮治療性生物活性，其中轉(zhuǎn)化形式可以是1)相關(guān)的活性形式；2)相關(guān)的非活性形式；3)相關(guān)的低活性形式；或4)由這樣的體內(nèi)轉(zhuǎn)化而直接或間接形成的任何形式。
當(dāng)所述化合物對(duì)系統(tǒng)給藥而言毒性太高、消化道吸收差或在到達(dá)其靶標(biāo)前被身體分解時(shí)，前藥是有用的。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法可參見(jiàn)例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard主編，Elsevier，1985。
術(shù)語(yǔ)“代謝物”是指式(I)化合物或其一種形式通過(guò)體內(nèi)代謝或代謝過(guò)程而轉(zhuǎn)化成所述化合物的衍生物的一種形式。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象并具有(或懷疑具有)引起VR1離子通道介導(dǎo)的慢性或急性疼痛的疾病發(fā)展危險(xiǎn)的動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人類患者，其中由疾病引起的疼痛是炎癥性疼痛、灼痛或術(shù)后疼痛。
術(shù)語(yǔ)“有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的式(I)化合物或其一種形式、藥物組合物或藥物在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)(例如抑制、預(yù)防或減輕VR1離子通道介導(dǎo)的慢性或急性疼痛，包括減輕炎癥性疼痛、灼痛或術(shù)后疼痛癥狀)的量。
式(I)化合物或其一種形式的有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指含式(I)化合物或其一種形式的產(chǎn)品，例如含規(guī)定劑量的規(guī)定成分的產(chǎn)品以及規(guī)定劑量的規(guī)定成分的直接或間接地組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
術(shù)語(yǔ)“藥物”或“制劑”是指含式(I)化合物或其一種形式的產(chǎn)品。本發(fā)明包括這類藥物在治療VR1離子通道介導(dǎo)的慢性或急性疼痛中的用途。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指具有足夠純度和質(zhì)量并用于配制本發(fā)明的藥物組合物、藥物或制劑的分子實(shí)體和組合物。因?yàn)槿擞?臨床和非處方用藥)和獸用都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，所以藥學(xué)上可接受的制劑包括人用或獸用的藥物組合物、藥物或制劑。
術(shù)語(yǔ)“治療”是指但不限于抑制、改善、根除VR1離子通道介導(dǎo)的慢性或急性疼痛、抑制其發(fā)展或促使其停滯。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物、藥物或制劑優(yōu)選呈片劑形式，其中含有例如0.01毫克、0.05毫克、0.1毫克、0.5毫克、1.0毫克、2.5毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克和500毫克的式(I)化合物或其一種形式，用于對(duì)癥調(diào)整給予所治療患者的劑量。優(yōu)化劑量因以下因素而異所治療患者相關(guān)因素(例如年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間)、所治療疾病的嚴(yán)重程度、所用的具體化合物、給藥方式和制劑規(guī)格?？刹捎妹咳战o藥或定期給藥(post-periodic dosing)。
代表性的式(I)化合物或其一種形式包括選自以下的化合物




































代表性的式(I)化合物或其一種形式包括選自以下的化合物




















代表性的式(I)化合物或其一種形式包括選自以下的化合物















代表性的式(I)化合物或其一種形式包括選自以下的化合物












代表性的式(I)化合物或其一種形式包括選自以下的化合物



預(yù)測(cè)(prophetic)的代表性式(I)化合物或其一種形式包括選自以下的化合物















通用合成方法 按照下述通用合成方法可合成本發(fā)明的代表性化合物，參見(jiàn)以下流程。因?yàn)榱鞒淌钦f(shuō)明性的，所以給出的化學(xué)反應(yīng)和條件不得視為對(duì)本發(fā)明的限制。流程中使用的各種原料的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
可采用以下流程所述的方法合成本發(fā)明化合物。
用于描述本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)是本領(lǐng)域技術(shù)人員常用和公知的。本文所用的以下縮略語(yǔ)和式子具有指定含義

反應(yīng)流程AA 流程AA說(shuō)明了式(I)化合物的代表即式AA5的苯并咪唑的通用合成方法。

通常，將4-溴苯-1，2-二胺AA1溶液和合適的甲酸AA2的磷酰氯(POCl3)溶液回流加熱，得到溴苯并咪唑AA3。
或者，用草酰氯和催化量的DMF(溶于溶劑例如二氯甲烷中)，將酸轉(zhuǎn)化為酰氯。
將酰氯AA2與4-溴苯-1，2-二胺AA1的乙酸溶液一起加熱，得到AA3。通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的各種偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki，Stille)，將適當(dāng)取代的苯基加到AA3上。一個(gè)特別有用的取代方法使用鈀催化的交聯(lián)Suzuki反應(yīng)(Huff，B.等，Org.Syn.1997，7553-60；和Goodson，F(xiàn).E.等，Org.Synth.1997，7561-68)。

舉例來(lái)說(shuō)，在試劑(例如碳酸銫)和催化量的鈀催化劑(例如PdCl2dppf)(溶于溶劑例如二噁烷和乙醇的混合物)存在下，在升高溫度下，使溴苯并咪唑AA3的混合物與合適的苯基硼酸AA4反應(yīng)，得到AA5。在類似(約100℃)或更低溫度下，在微波合成儀中進(jìn)行該方法可縮短反應(yīng)時(shí)間。適于這類反應(yīng)的其它鈀催化劑包括Pd(PPh3)4。
反應(yīng)流程BB 視需要，可通過(guò)反應(yīng)流程BB所述的反應(yīng)，合成肉桂酸。

在堿例如NaOH存在下，通常在升高溫度下，攪拌芳基醛BB1溶液和(乙氧甲?；鶃喖谆?三苯基正膦(溶于溶劑例如甲苯或苯)，得到相應(yīng)的肉桂酸酯。在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解所得酯，得到相應(yīng)的肉桂酸BB2。

視需要，可用各種標(biāo)準(zhǔn)方法，通過(guò)氫化反應(yīng)，自肉桂酸BB2合成苯基丙酸BB3。如上所示，在氫氣氛(50psi)中，在室溫下攪拌BB2的乙醇溶液與催化量的披鈀碳(10％)混合物，得到酸BB3。
反應(yīng)流程BB’ 反應(yīng)流程BB’是反應(yīng)流程BB的改動(dòng)形式。

在升高溫度下，醛BB1與丙二酸和催化量的哌啶的吡啶溶液反應(yīng)，得到高收率的肉桂酸BB2。

通過(guò)與草酰氯和催化量的DMF(溶于溶劑例如二氯甲烷)發(fā)生反應(yīng)，將酸BB2轉(zhuǎn)化為酰氯。所得酰氯再與AA1的乙酸溶液一起加熱，得到BB’1，用其替代反應(yīng)流程AA所述的AA3進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。
反應(yīng)流程CC 反應(yīng)流程CC給出取代4-溴苯-1，2-二胺中間體的制備方法。

舉例來(lái)說(shuō)，在合適溫度下，向適當(dāng)取代的4-溴苯胺CC1的三氟乙酸酐溶液中分批加入KNO3。再將反應(yīng)混合物升溫至室溫，用于優(yōu)化轉(zhuǎn)化為硝基酰胺CC2。

隨后用標(biāo)準(zhǔn)方法，將所得酰胺水解并還原硝基，得到溴二胺CC3。再按照反應(yīng)流程AA所述，使中間體CC3進(jìn)一步反應(yīng)。
反應(yīng)流程DD 制備本發(fā)明化合物的一個(gè)替代合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程DD。

對(duì)取代溴苯并咪唑DD1(流程AA中AA3的代表)進(jìn)行保護(hù)(用保護(hù)基例如Boc)，然后在標(biāo)準(zhǔn)Suzuki偶聯(lián)條件下轉(zhuǎn)化為頻哪醇硼酸酯(pinicolboronate ester)DD2(Prieto，M.等，J.Org.Chem.2004，696812-6820；McDonald，D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，155241-5246；和Poon，S.F.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，5477-5480)。
在一個(gè)典型方法中，將溴-苯并咪唑DD1、二硼酸二(頻哪醇酯)(bis(pinacolato)diboron)、碳酸鉀和催化量的鈀催化劑例如PdCl2dppf的DMF溶液的混合物在升高溫度下加熱，得到硼酸酯DD2。通常，在類似或更低溫度下，在微波輻射儀器中進(jìn)行該反應(yīng)可縮短反應(yīng)時(shí)間。

通過(guò)與苯基鹵化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸(R1)pPh-X進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，可將硼酸酯DD2轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物(Boc保護(hù)的DD3)。在這種情況下，在100℃，使硼烷DD2與合適的芳基鹵化物、四(三苯基膦)合鈀(0)和四氟硼酸三叔丁基鏻的2M碳酸鉀水溶液在甲苯中反應(yīng)，得到DD3的保護(hù)形式。用酸例如TFA脫保護(hù)，得到DD3。
反應(yīng)流程EE 反應(yīng)流程EE描述了本發(fā)明代表性化合物的制備方法。

可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的酰化方法，將苯胺EE1轉(zhuǎn)化為不同的酰胺、氨基甲酸酯或脲EE2。舉例來(lái)說(shuō)，將溶劑(例如THF)中的EE1與取代酰氯和堿(例如三乙胺)反應(yīng)，得到相應(yīng)的EE2酰胺。再舉例來(lái)說(shuō)，將EE1的THF溶液與取代氯甲酸酯和三乙胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代氨基甲酸酯EE2。
通過(guò)不同的磺?；瘲l件，可將EE1可轉(zhuǎn)化為磺酰胺。例如，將溶劑(例如THF)中的EE1與烷基磺酰氯和三乙胺反應(yīng)，得到烷基磺酰胺EE3?？蛇x擇性地依次取代EE1，得到EE3。達(dá)到該目的的有效方法是通過(guò)與醛或酮的還原性烷基化(參見(jiàn)Mattson，R.J.等，J.Org.Chem.1990，55，2552-2554)及其中引用的參考文獻(xiàn)]。在該方法中，將等量EE1和醛或酮與異丙氧基鈦(IV)一起攪拌，再加入溶劑例如乙醇中的氰基硼氫化鈉，得到取代胺EE3。
反應(yīng)流程FF L為環(huán)丙基的本發(fā)明化合物的制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程FF。

使肉桂酸酯FF1(在本例中為甲酯)與三甲基碘化锍葉立德(trimethylsulfonium iodide methylide)(溶于溶劑(例如DMSO))和氫化鈉反應(yīng)(可參見(jiàn)Burger，A.等，J.Med.Chem.1970，13，33-35)，得到環(huán)丙酯FF2。水解FF2得到酸FF3，其按照流程AA所述進(jìn)一步反應(yīng)而得到苯并咪唑。
反應(yīng)流程GG 反應(yīng)流程GG描述了一個(gè)制備環(huán)丙基酸中間體的替代方法。

按照反應(yīng)流程AA和BB’，通過(guò)轉(zhuǎn)化為酰氯，將肉桂酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Weinreb酰胺。所得酰氯與N，N-二甲基羥胺鹽酸鹽和堿(例如三乙胺)的二氯甲烷溶液反應(yīng)，得到酰胺GG2。
按照流程FF，將酰胺GG2轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基酰胺GG3。通常再通過(guò)與叔丁醇鉀的THF溶液反應(yīng)，水解所得酰胺GG3得到酸GG4。
反應(yīng)流程HH R1Ar為苯磺酰胺的本發(fā)明化合物的制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程HH。

通過(guò)Suzuki反應(yīng)，使來(lái)自反應(yīng)流程DD的硼酸酯DD2與溴苯-叔丁基磺酰胺HH1偶聯(lián)，再用TFA脫保護(hù)得到產(chǎn)物HH2。
反應(yīng)流程II R為醚基的本發(fā)明化合物的制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程II。

通過(guò)包括Williamson反應(yīng)在內(nèi)的各種路線，可將市售4-羥基肉桂酸II1的酯可轉(zhuǎn)化為醚類似物。在這個(gè)眾所周知的方法中，使II1和烷基鹵化物與堿(例如碳酸銫)(溶于溶劑(例如乙腈))反應(yīng)，得到產(chǎn)物II2。
更有效的親電試劑可以是醇的衍生物，例如甲磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。一個(gè)有效的替代方法是通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)將II1轉(zhuǎn)化為醚類似物II2(有關(guān)綜述可參見(jiàn)Mitsunobu，O.，Synthesis，1981，1-28)。

用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可將醚類似物II2進(jìn)一步還原為酸II3。
反應(yīng)流程JJ 反應(yīng)流程JJ描述了含取代氨基的肉桂酸的制備方法。

通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種酰化方法，可將肉桂酸酯JJ1轉(zhuǎn)化為各種酰胺、氨基甲酸酯或脲JJ2。舉例來(lái)說(shuō)，使溶劑例如THF中的JJ1與取代酰氯和堿例如三乙胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的JJ2酰胺。再舉例來(lái)說(shuō)，使JJ1的THF溶液與取代氯甲酸酯和三乙胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的取代氨基甲酸酯JJ2。通過(guò)使用各種磺?；瘲l件，可將JJ1轉(zhuǎn)化為磺酰胺。
例如，使溶劑例如THF中的JJ1與烷基磺酰氯和三乙胺反應(yīng)，得到烷基磺酰胺JJ3?？蛇x擇性地依次取代JJ1得到JJ4。一個(gè)有效的取代方法是通過(guò)與醛或酮的還原性烷基化(參見(jiàn)Mattson，R.J.等，J.Org.Chem.，1990，55，2552-2554及其中引用的參考文獻(xiàn))。在該方法中，將等量JJ1和醛或酮與異丙氧基鈦(IV)一起攪拌，再加入溶劑例如乙醇中的氰基硼氫化鈉，得到取代胺JJ4。
反應(yīng)流程KK L為乙炔的本發(fā)明化合物的制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程KK。

當(dāng)沒(méi)有市售時(shí)，通過(guò)在-78℃升溫至0℃達(dá)30分鐘，使乙炔KK1與正丁基鋰的THF溶液反應(yīng)，制備丙炔酸KK2。將所得混合物冷卻至-78℃，移至二氧化碳的THF飽和溶液(-78℃)。將反應(yīng)物緩慢升至室溫，得到相應(yīng)的丙炔酸KK2。

使丙炔酸KK2與4-溴苯-1，2-二胺二鹽酸鹽KK3的回流乙二醇溶液反應(yīng)，得到氯乙烯基苯并咪唑KK4。

按照反應(yīng)流程AA所述，在微波合成儀中的Suzuki條件和在加熱條件下使KK3與苯基硼酸反應(yīng)，得到乙炔化合物KK4。
反應(yīng)流程LL 本發(fā)明化合物的一個(gè)替代制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程LL。

按照前述反應(yīng)流程所述的Suzuki偶聯(lián)方法，將被保護(hù)的溴二胺LL1與合適的硼酸偶聯(lián)，得到二胺LL2。

再將LL2與酸或酰氯反應(yīng)，得到LL3(按照反應(yīng)流程AA或BB’所述)。
反應(yīng)流程MM 可用作替代流程BB’的L為乙烯基或乙基的本發(fā)明化合物的制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程MM。

加熱AA1和二氯亞胺MM1(按照以下文獻(xiàn)所述McElvain，S.M.等，J.Am.Chem.Soc.1942，64，1825)的乙醇溶液，得到氯甲基苯并咪唑MM2(按照以下文獻(xiàn)所述Komoriya等，Bioorg.Med.Chem.，2004，12，2099-2114)。

在二氯乙烷中與三苯膦一起加熱，將MM2轉(zhuǎn)化為鏻鹽MM3。

使MM3與不同醛或酮的無(wú)水THF和EtOH溶液與堿例如DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[4.5.0]十一-7-烯)反應(yīng)，得到溴苯并咪唑BB’1，其按照反應(yīng)流程AA所述進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。
反應(yīng)流程N(yùn)N 本發(fā)明化合物的一個(gè)替代制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程N(yùn)N。

按照反應(yīng)流程MM所述，使聯(lián)芳基二胺LL2與二氯亞胺MM1反應(yīng)，得到NN1。

按照反應(yīng)流程MM所述，自NN1向前進(jìn)行，得到NN2。
反應(yīng)流程OO 可通過(guò)反應(yīng)流程OO所述的替代路線，制備L為亞乙基的本發(fā)明化合物。

將本發(fā)明化合物例如NN3(其中L為乙烯基)溶于溶劑例如甲醇中，再用催化劑(例如10％披鈀碳)氫化，得到OO1。
反應(yīng)流程PP L為環(huán)丙基的本發(fā)明化合物的制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程PP。

在催化劑(例如三氟甲磺酸銅(I))和Evans手性配體(Evans，D.A.；Woerpel，K.A.；Hinman，M.M.；Faul，M.M.J.Am.Chem.Soc.1991，113，726-728)(溶于溶劑例如氯仿)存在下，使烯烴PP1與重氮乙酸烷基酯例如重氮乙酸乙酯反應(yīng)，得到環(huán)丙酯對(duì)映體PP2。
當(dāng)使用手性配體例如2，2-二-[2-((4S)-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑啉基)]丙烷化合物38b時(shí)，得到(R，R)-環(huán)丙酯PP2對(duì)映體。當(dāng)使用手性配體2，2-二-[2-((4R)-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑啉基)]丙烷化合物38a時(shí)，得到(S，S)-環(huán)丙酯PP2對(duì)映體。根據(jù)Evans’J.Am.Chem.Soc.1991的報(bào)告，預(yù)測(cè)環(huán)丙基部分的構(gòu)型。水解酯PP2得到酸PP3，其可進(jìn)一步反應(yīng)得到流程AA的苯并咪唑。

為了確定不對(duì)稱的環(huán)丙烷產(chǎn)物PP2的對(duì)映體過(guò)量，在堿例如二異丙基乙胺)和酰胺偶聯(lián)試劑(例如BOP)(溶于溶劑(例如DMF))存在下，使酸PP3與N，O-二甲基羥基胺反應(yīng)，得到甲氧基甲酰胺PP4。
在合適量的手性位移試劑例如(R)-(-)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇)存在下，酰胺PP4的所得1HNMR給出所得甲氧基單峰的基線分辨率。甲氧基單峰積分比率給出對(duì)映體過(guò)量值。因此，NMR表明甲氧基單峰約為3.47ppm和3.45ppm。單峰積分分別為1和99；因此得到對(duì)映體過(guò)量值為99％。
反應(yīng)流程QQ R1為醇的本發(fā)明化合物的制備合成過(guò)程描述于反應(yīng)流程QQ。

按照流程BB’所述，使醛QQ1與丙二酸和催化量的哌啶的吡啶溶液在升高溫度下反應(yīng)，得到酸QQ2。通過(guò)與草酰氯和催化量的DMF(溶于溶劑例如二氯甲烷)的反應(yīng)，使酸QQ2轉(zhuǎn)化為酰氯QQ3。

按照流程AA所述，將酰氯QQ3與4-溴苯-1，2-二胺AA1的乙酸溶液一起加熱，得到溴苯并咪唑QQ4。

按照流程AA所述，在試劑和催化量的鈀催化劑(溶于溶劑)存在下，使適當(dāng)取代的苯基硼酸與苯并咪唑QQ4反應(yīng)，得到醇取代苯并咪唑QQ5，是式(I)化合物的代表。
實(shí)施例1 (E)-1-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮(化合物1) 步驟A.(E)-5-溴-2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 向3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酸(12g，58.7mmol)的POCl3(200mL)溶液中，緩慢加入4-溴-苯-1，2-二胺(10g，53.4mmol)。所得溶液回流加熱18小時(shí)。濃縮溶液，殘余POCl3與甲苯共沸除去。殘余物在EtOAc和10％ Na2CO3之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，EtOAc:己烷，3:7)，得到標(biāo)題化合物1a(7.1g，收率31％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.64(d，1H，J＝13.9Hz)7.62(s，1H)7.41(d，2H，J＝8.4Hz)7.36(d，1H，J＝8.5Hz)7.33(d，2H，J＝8.4Hz)7.28(s，1H)7.22(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.5Hz)7.02(d，1H，J＝16.5Hz)1.25(s，9H)。
步驟B.(E)-1-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮 將化合物1a(0.106g，0.30mmol)、2-乙酰基苯硼酸(136mg；0.76mmol)、PdCl2dppf(0.06mmol)和Cs2CO3(0.244g，0.75mmol)與1，4-二噁烷:EtOH(5:1)的溶液加熱至115℃。18小時(shí)后，冷卻溶液并濃縮。殘余物用制備型TLC板純化(硅膠，20 x 20cm，2000微米，EtOAc:己烷(3:7))，得到標(biāo)題化合物1(0.0146g)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.54(m，11H)7.23(dd，1H，J＝1.6Hz，J＝8.3Hz)7.15(d，1H，J＝16.5Hz)2.02(s，3H)1.36(s，9H)。MS(ESI，正離子)m/z395.3(M+1)。
采用實(shí)施例1所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物




實(shí)施例2 (E)-1-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇(化合物2) 將(E)-1-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮化合物1(0.005g，0.01mmol)的乙醇(0.5mL)溶液用NaBH4(0.003g，0.08mmol)處理。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物上樣到制備型TLC板(2000微米，硅膠，20 x 20)上，用EtOAc:己烷(1:1)展層。萃取所需條帶并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.002g)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.69(m，1H)7.62(m，3H)7.50(m，3H)7.41(ddd，2H，J＝2.5Hz，J＝10.1Hz，J＝14.1Hz)7.32(dt，1H，J＝1.4Hz，J＝7.5Hz)7.23(m，2H)7.17(d，1H，J＝16.5Hz)4.99(q，1H，J＝6.3Hz)1.38(s，9H)1.35(d，1.5H，J＝6.1Hz)1.33(d，1.5H，J＝6.1Hz)。MS(ESI，正離子)m/z397.2(M+1)。
實(shí)施例3 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺(化合物13) 步驟A.(E)-5-溴-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 采用實(shí)施例1步驟A的方法，自3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸化合物10a(1.5g，6.9mmol)和4-溴-苯-1，2-二胺(1.3g，6.9mmol)制備標(biāo)題化合物10c(0.910g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO(d6))δ(ppm)7.78(d，1H，J＝16.5Hz)7.73(d，1H，J＝1.7Hz)7.66(m，4H)7.48(d，2H，J＝8.0Hz)7.33(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.5Hz)7.23(d，1H，J＝16.5Hz)。
步驟B.(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺 采用實(shí)施例1步驟B的方法，自2-甲酰胺基苯基苯硼酸(0.120g，0.76mmol)和化合物10c(0.110g，0.30mmol)制備標(biāo)題化合物(0.001g)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.74(d，2H，J＝8.2Hz)7.63(m，3H)7.57(s，1H)7.40(m，6H)7.22(d，1H，J＝16.5Hz)。MS(ESI，正離子)m/z408.1(M+1)。
采用實(shí)施例3所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物


實(shí)施例4 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺(化合物19) 步驟A.3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸 將4-三氟甲氧基苯甲醛(26.3mmol)、丙二酸(5.6g，53.8mmol)和哌啶(0.265mL，2.7mmol)的吡啶(15mL)溶液加熱至70℃達(dá)18小時(shí)。將水(200mL)加入到反應(yīng)溶液中。用濃鹽酸將所得混合物酸化至pH4。過(guò)濾溶液。所得固體用水洗滌。真空干燥固體，得到標(biāo)題化合物4a(1.2g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)6.80(d，J＝16.02Hz，1H)，6.72(m，2H)，6.38(m，2H)，5.55(d，J＝16.00Hz，1H)。
步驟B.3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰氯 將化合物4a(1.2g，5.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用草酰氯(7.8mL，3.6mmol)處理。向溶液中加入DMF(0.02mL)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液。殘余物經(jīng)真空干燥，得到化合物4b，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
步驟C.(E)-5-溴-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 將化合物4b(1g，4mmol)的乙酸(10mL)溶液緩慢加入到4-溴-苯-1，2-二胺(0.744g，4mmol)的乙酸(10mL)溶液中。將所得溶液加熱至100℃達(dá)18小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。向溶液中加入乙酸乙酯:己烷(3:7)(100mL)。過(guò)濾溶液。所得固體經(jīng)真空干燥，得到標(biāo)題化合物4c(1.1g)。1H-NMR(400MHz，DMSO d6)ppm8.12(d，J＝16.60Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.87(m，2H)，7.82-7.68(m，1H)，7.67-7.37(m，4H)，7.34(d，J＝16.58Hz，1H)。MS(ESI正離子)m/z383.2和385.2。
步驟D.(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺 采用實(shí)施例1步驟B的方法，自2-甲酰胺基-苯基苯硼酸和化合物4c制備標(biāo)題化合物19。
采用實(shí)施例4所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物

實(shí)施例5 2-{2-[3-(4-叔丁基-苯基)-丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚(化合物29) 步驟A.5-溴-2-[3-(4-叔丁基-苯基)-丙基]-1H-苯并咪唑 采用實(shí)施例1步驟A的方法，自4-(4-叔丁基-苯基)-丁酸(2.0g，10.7mmol)和4-溴-苯-1，2-二胺(2.0g，10.7mmol)制備標(biāo)題化合物5a(0.512g)。1H-NM[R(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.73(d，1H，J＝1.6Hz)7.45(d，1H，J＝8.5Hz)7.38(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.5Hz)7.32(m，3H)7.12(d，2H，J＝8.3Hz)2.97(m，2H)2.73(t，2H，J＝7.4Hz)2.23(m，2H)1.33(s，9H)。
步驟B.2-{2-[3-(4-叔丁基-苯基)-丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚 采用實(shí)施例1步驟B所述的方法，自2-羥基苯硼酸(0.07g，0.5mmol)和化合物5a(0.074g，0.2mmol)制備標(biāo)題化合物29(0.0083g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51(s，1H)7.39(d，1H，J＝8.1Hz)7.16(m，6H)6.95(d，3H，J＝8.2Hz)6.88(t，1H，J＝7.4Hz)2.73(t，2H，J＝7.5Hz)2.52(t，2H，J＝7.3Hz)2.00(m，2H)1.20(s，9H)。MS(ESI，正離子)m/z385.3(M+1)。
實(shí)施例6 2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚(化合物32) 步驟A.3-(4-叔丁基-苯基)-丙酸 在50psi氫氣中，將3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酸(12.28g，60.1mmol)和10％披鈀碳(0.6g)的乙醇混合物氫化2小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊、尼龍板過(guò)濾，再通過(guò)真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物6a(12.36g，59.9mmol，白色結(jié)晶狀粉末)。1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)12.10(s，1H)，7.29(d，2H)，7.12(d，2H)，2.88(t，2H)，2.50(t，2H)，1.25(s，9H)。MS(ESI正離子)m/z228.9(M+Na+)。
步驟B.5-溴-2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑 向化合物6a(1.04g，5.04mmol)的25mL POCl3溶液中加入4-溴-苯-1，2-二胺(0.946g，5.06mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩谢亓?.5小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物用25mL苯處理，然后真空蒸發(fā)。殘余物在50mL EtOAc和50mL飽和NaHCO3之間分配。有機(jī)流分用50mL飽和NaHCO3和50mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，然后真空濃縮濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，EtOAc:庚烷，2:8-4:6))，得到標(biāo)題化合物6b(0.726g，2.03mmol，黃褐色粉末)。1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)12.48-12.32(m，1H)，7.74-7.58(m，1H)，7.51-7.38(m，1H)，7.33-7.22(m，3H)，7.17(d，2H)，3.10(m，4H)，1.27(s，9H)。MS(ESI正離子)m/z357.1/359.1(M+H+)。
步驟C.2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚 在微波合成儀中，將裝在密封管中的化合物6b、(0.036g，0.10mmol)、2-羥基苯基硼酸(0.022g，0.16mmol)、Cs2CO3(0.074g，0.23mmol)和PdCl2(dppf)(0.008g，0.01mmol)的2mL二噁烷/EtOH(5:1)的混合物在100℃加熱15分鐘。加入更多2-羥基苯基硼酸(0.024g，0.17mmol)和更多PdCl2(dppf)(0.010g，0.01mmol)，將反應(yīng)物在120℃加熱20分鐘。反應(yīng)混合物在20mL EtOAc、20mL水和2mL鹽水之間分配。蒸發(fā)有機(jī)流分，殘余物用色譜法純化(反相，乙腈:水+0.1％TFA，25:75-95:5)。將相關(guān)流分冷凍干燥，得到產(chǎn)物化合物32(0.013g，0.04mmol，黃褐色粉末)。1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)14.55(br s，1H)，9.69(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，1H)，7.65(d，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.24-7.15(m，3H)，6.98(d，1H)，6.92(t，1H)，3.40(t，2H)，3.17(t，2H)，1.25(s，9H)。MS(ESI正離子)m/z371.2(M+H+)。
采用實(shí)施例6所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物
實(shí)施例7 (E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇(化合物35) 步驟A.(E)-3-(4-三氟甲基硫基-苯基)-丙烯酸乙酯 向4-三氟甲基硫基-苯甲醛(15.46g，75.0mmol)的350mL苯溶液中加入(乙氧甲酰基亞甲基)三苯基-正膦(26.14g，75.0mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩谢亓?小時(shí)。真空除去溶劑，所得材料用350mL乙醚研磨并過(guò)濾。真空濃縮濾液，用50mL乙醚再次研磨并過(guò)濾。真空蒸發(fā)濾液，用色譜法純化(硅膠，EtOAc:庚烷，0:10-1:9)，得到標(biāo)題化合物7a(15.8g，57.3mmol，白色固體)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)7.89(d，2H)，7.75(d，2H)，7.70(d，1H)，6.77(d，1H)，4.21(q，2H)，1.27(t，3H)。MS(ESI正離子)m/z277.0(M+H+)。
步驟B.(E)-3-(4-三氟甲基硫基-苯基)-丙烯酸 向化合物7a(10.31g，37.3mmol)的300mL乙醇溶液中加入3NNaOH水溶液(13.0mL，39.0mmol)。反應(yīng)混合物攪拌21小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。殘余物溶于250mL水中，并向其中加入1N HCl水溶液(45mL，45mmol)。過(guò)濾所得沉淀，用水清洗，在氣流下干燥，得到標(biāo)題化合物7b(8.967g，36.1mmol，白色粉末)。1H-NMR(400M Hz，d6-DMSO)δ(ppm)12.58(s，1H)，7.85(d，2H)，7.74(d，2H)，7.63(d，1H)，6.66(d，1H)。
步驟C.(E)-5-溴-2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 向化合物7b(1.240g，5.00mmol)的100mL CH3CN懸浮液中加入POCl3(2.3mL，25.1mmol)和4-溴-苯-1，2-二胺(0.938g，5.01mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時(shí)，稍微冷卻后加入更多4-溴-苯-1，2-二胺(0.468g，2.50mmol)。繼續(xù)回流6小時(shí)，然后加入最終量的4-溴-苯-1，2-二胺(0.468g，2.50mmol)。再加熱15小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用色譜法純化(硅膠，NH3的MeOH溶液(2M):CH2Cl2，1:99-5:95)，然后進(jìn)行第二次純化(EtOAc:庚烷，1:9-1:1))，得到標(biāo)題化合物7c(1.255g，3.14mmol，黃褐色粉末)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)12.96-12.83(br d，1H)，7.87-7.68(m，6H)，7.60-7.45(m，1H)，7.39-7.29(m，2H)。MS(ESI正離子)m/z398.9/400.9(M+H+)。
步驟D.(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇 向裝在小壓力管中的化合物7c(0.040g，0.10mmol)和2-羥甲基苯基硼酸(0.029g，0.19mmol)的3mL二噁烷溶液中，加入Na2CO3水溶液(0.13mL，2M，0.26mmol)，再加入PdCl2(dppf)(0.008g，0.01mmol)。用氬氣吹掃容器，蓋上蓋子，在120℃的油浴中加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物在20mL EtOAc、20mL水和2mL鹽水之間分配。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液。殘余物用色譜法純化(反相，乙腈:水+0.1％TFA，1:3-95:5)。相關(guān)流分與聚(乙烯基吡啶)混合，過(guò)濾，冷凍并干燥，得到標(biāo)題化合物35(0.027g，0.063mmol，黃色粉末)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)7.89-7.78(m，5H)，7.71-7.57(m，3H)，7.44-7.28(m，5H)，4.44(s，2H)。MS(ESI正離子)m/z426.7(M+H+)。
采用實(shí)施例7所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物

實(shí)施例8 (E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮(化合物40) 步驟A.(E)-3-(4-三氟甲磺?；?苯基)-丙烯酸 向化合物7b(2.483g，10.01mmol)的50mL TFA懸浮液中，加入30％H2O2溶液(8mL，83mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌21小時(shí)，然后倒入250mL冰水中。濾出所得沉淀，用水清洗，在50℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物8a(2.281g，8.14mmol，白色粉末)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)12.80(s，1H)，8.15(s，4H)，7.73(d，1H)，6.83(d，1H)。MS(ESI正離子)m/z278.9(M-H+)。
步驟B.(E)-5-溴-2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 向化合物8a(1.405g，5.01mmol)的100mL乙腈懸浮液中，加入POCl3(2.3mL，25.1mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓?0分鐘，然后稍微冷卻。向該反應(yīng)混合物中加入4-溴-苯-1，2-二胺(0.946g，5.06mmol)，將反應(yīng)物回流2小時(shí)，然后加入更多4-溴-苯-1，2-二胺(0.942g，5.04mmol)。加熱1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。濾餅用乙腈、乙酸乙酯和甲醇清洗。濾液與含水NaHCO3/EtOAc攪拌。蒸發(fā)有機(jī)流分，然后在100mL EtOAc和100mL飽和NaHCO3之間分配。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，EtOAc:庚烷，1:4-1:1))，得到標(biāo)題化合物8b(1.595g，3.70mmol，黃褐色粉末)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)13.00(d，1H)，8.14(q，4H)，7.87-7.73(m，2H)，7.63-7.50(m，2H)，7.40-7.33(m，1H)。MS(ESI正離子)m/z430.8/432.8(M+H+)。
步驟C.(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮 在小壓力管中攪拌化合物8b(0.043g，0.10mmol)和2-乙酰基苯基硼酸(0.035g，0.21mmol)的3mL二噁烷溶液。加入Na2CO3水溶液(0.13mL，2M，0.26mmol)，然后加入PdCl2(dppf)(0.007g，0.01mmol)。用氬氣吹掃容器，蓋上蓋子并在120℃油浴中加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在20mL EtOAc、20mL水和2mL鹽水之間分配。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液。殘余物通過(guò)硅膠墊，含100％EtOAc，然后蒸發(fā)。粗制材料用色譜法純化(反相，乙腈/水+0.1％ TFA，1:3-95:5)。合適流分與聚(乙烯基吡啶)混合，過(guò)濾，冷凍并干燥，得到標(biāo)題化合物40(0.022g，0.047mmol，黃色粉末)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)8.16(q，4H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，7.64-7.56(m，3H)，7.55-7.47(m，3H)，7.21(d，1H)，2.09(s，3H)。MS(ESI正離子)471.0(M+H+)。
采用實(shí)施例8所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物

實(shí)施例9 (E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇(化合物45) 1-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇(化合物46) 向化合物40(0.047g，0.10mmol)的5mL EtOH溶液中加入NaBH4(0.028g，0.74mmol)。1小時(shí)后，加入額外數(shù)量的NaBH4(0.024g，0.63mmol)。再過(guò)4.5小時(shí)后，將反應(yīng)物稀釋到25mLEtOAc中，用25mL水/鹽水洗滌2次。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)濾液。殘余物用色譜法純化(反相，乙腈/水(含0.1％TFA)，1:3-95:5)。分離得到兩種產(chǎn)物，冷凍并干燥，得到產(chǎn)物化合物45(0.024g，0.051mmol，黃色粉末)和化合物46(0.020g，0.042mmol，白色粉末)。
化合物451H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)8.18(dd，4H)，7.93(d，1H)，7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.43(dt，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.21(dd，1H)，4.80(q，1H)，1.22(d，3H)。MS(ESI正離子)m/z472.8(M+H+)。
化合物461H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)8.12(d，2H)，7.82-7.74(m，3H)，7.70-7.63(m，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.32(dt，1H)，7.18(dd，1H)，4.72(q，1H)，3.47(t，2H)，3.40(t，2H)，1.19(d，3H)。MS(ESI正離子)m/z474.8(M+H+)。
實(shí)施例10 (E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇(化合物18)
步驟A.3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸 在70℃，將4-三氟甲基苯甲醛(7.7mL，57.7mmol)、丙二酸(12.0g，115.4mmol)、0.567μL哌啶(5.75mmol)的30mL吡啶溶液攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫。加入水(300mL)，用濃鹽酸將所得混合物酸化至pH4(石蕊)，得到沉淀。過(guò)濾固體，用水洗滌直到濾液呈中性。固體產(chǎn)物經(jīng)真空干燥，得到標(biāo)題化合物10a(11.2g，90％，白色粉末)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.60(bs，1H)，7.92(d，2H，J＝8.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(d，1H，J＝16.0Hz)，6.70(d，1H，J＝16.0Hz)。

步驟B.(E)-5-溴-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 將化合物10a(20.6g，95.4mmol)的無(wú)水二氯甲烷(200mL)溶液用草酰氯(16.6mL，190mmol)和“3滴”無(wú)水二甲基甲酰胺處理。在氬氣氛下將所得溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。濃縮溶劑，得到3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯化合物10b，為固體，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
向4-溴-苯-1，2-二胺(16.1g，86.7mmol)的乙酸(100mL)溶液中滴加化合物10b(假設(shè)95.4mmol)的乙酸(100mL)溶液。反應(yīng)混合物在100℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和己烷(3:7)的混合物(500mL)。所得混合物在室溫下研磨3小時(shí)，得到沉淀。過(guò)濾固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物10c(23.2g，73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6/CDCl3)δ(ppm)8.45(d，1H，J＝16.7Hz)，7.84-7.90(m，1H)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.56-7.62(m，3H)，7.50-7.52(m，1H)，7.34(d，1H，16.7Hz)。

步驟C.2-(2-溴-苯基)-丙-2-醇 在0℃，在氬氣氛下，向2-溴苯甲酸甲酯(20.76g，96mmol)的120mL無(wú)水乙醚溶液中緩慢加入甲基溴化鎂(77mL，3.26M)，加入速率使得混合物的內(nèi)部溫度低于20℃。產(chǎn)生白色懸浮液，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物在冰水浴中冷卻。向反應(yīng)混合物中非常緩慢地加入鹽酸(400mL，0.5M)。用幾滴2M鹽酸將最終混合物的pH調(diào)節(jié)到小于約6。分離各層，水層用乙醚萃取2次。合并有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾有機(jī)流分，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(淺黃色液體狀)，將其真空蒸餾，得到標(biāo)題化合物10d(16.9g，82％，b.p.約65-70℃/0.3mmHg，無(wú)色液體)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.67(dd，1H，J＝1.7，7.9Hz)，7.58(dd，1H，J＝1.3，7.9Hz)，7.30(ddd，1H，J＝1.4，7.4，7.9Hz)，7.10(ddd，1H，J＝1.7，7.4，7.8Hz)，2.77(brs，1H)，1.76(s，6H)。

步驟D.3，3-二甲基-3H-苯并[c][1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯-1-醇 在-78℃，在氬氣氛下，向n-BuLi(166mL，2.6M，432mmol)的200mL THF溶液中，緩慢加入化合物10d(42.2g，196mmol)的60mL THF溶液，加入速率使得內(nèi)部溫度維持在-70℃以下。將混合物在-75℃攪拌2小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中分3次加入硼酸三異丙酯(59mL，255mmol)。讓混合物緩慢升至室溫過(guò)夜。再將混合物冷卻至0℃，小心地用稀鹽酸(250mL，2N)猝滅。所得混合物再在室溫下攪拌1小時(shí)。檢查混合物的pH，如有必要用額外2N HCl調(diào)節(jié)酸性。分離兩層，水層用乙醚萃取2次。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到淺黃色油狀物。然后，殘余物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，再用1N氫氧化鈉溶液(150mL x 3)洗滌。合并堿性水層，用2N HCl酸化。當(dāng)加入酸時(shí)，澄清的溶液變得渾濁。所得混合物用乙醚(150mL x 3)萃取。合并有機(jī)層并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾溶液，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物10e(26.2g，82％，無(wú)色油狀物)，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.00(s，1H)，7.66(dm，1H，J＝7.3Hz)，7.45(dt，1H，J＝1.1，7.7Hz)，7.40(dm，1H，J＝7.6Hz)，7.31(dt，1H，J＝1.2，7.1Hz)，1.44(s，6H)。

步驟E.(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇 向盛在裝有水冷凝器的1L圓底燒瓶中的化合物10e(11.7g，71mmol)、化合物10c(19.9g，54mmol)、碳酸鈉(46g，435mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(8.9g，11mmol)的混合物中，加入400mL無(wú)水DME和200mL水。將混合物抽空并3次填充氬氣。將混合物加熱至100℃達(dá)20小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫。將雙相體系移至1L分液漏斗中，分離兩層。有機(jī)層用鹽水(2 x 300mL)洗滌。合并水層，再用乙酸乙酯萃取1次(約300mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。將濾液體積減壓濃縮至約170mL。然后混合物通過(guò)硅膠墊過(guò)濾，墊子用乙酸乙酯洗滌，直到濾液不含任何產(chǎn)物。濃縮后，得到淺粉紅色/淺褐色固體。將固體與50mL乙酸乙酯研磨，再將混合物加熱至85℃達(dá)5分鐘。將混合物緩慢冷卻至室溫，然后在0℃冷卻0.5小時(shí)。過(guò)濾混合物，所得固體用冷乙酸乙酯洗滌2次，在40℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物18(7.58g，淺褐色固體，33％)。RP-HPLC 95％純度。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.73(m，1H，)，7.90(d，2H，J＝8.2Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.0，0.6Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59-7.47(m，1H)，7.41(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.21(dt，1H，J＝1.2，7.4Hz)，7.06(s，1H)，7.02(d，1H，J＝7.4Hz)，4.85(s，1H)，1.21(s，6H)。質(zhì)譜(LCMS，APCI(+))C25H21F3N2O的計(jì)算值423.2(M+H)，實(shí)測(cè)值423.3.m.p.(未校正)250-251℃。
采用實(shí)施例10所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相應(yīng)試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物







實(shí)施例10.1 (E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇(化合物18)的大規(guī)模制備方法 步驟A.3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸 裝有空氣冷凝器/氬氣入口、機(jī)械攪拌器、熱電偶和塞子的2L四頸圓底燒瓶中，盛有4-(三氟甲基)苯甲醛(250g，196.2mL，1.44mol)、丙二酸(302.6g，2.87mol)和吡啶(750mL)。釋放熱量(約38-40℃)并持續(xù)30分鐘。然后將哌啶(14.202mL，143.58mmol)加入到反應(yīng)物中，第二次釋放熱量(約10分鐘后Tmax約42℃)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加熱至60℃達(dá)18小時(shí)(過(guò)夜)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，然后冷卻至約40℃，用水稀釋(2L；為了防止反應(yīng)物冷凍)，冷卻至室溫，再用水稀釋(4L，共6L)。用濃鹽酸(約675-700mL)將所得漿液酸化至pH＝2.0-3.0。將材料攪拌30分鐘，然后過(guò)濾收集白色固體。濾餅用水洗滌，直到濾液呈中性(pH約5.5-6，2.5L)，在布氏漏斗中風(fēng)干2小時(shí)，然后在60℃真空烤箱中干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題化合物10a(300.5g，96％，白色固體)。
步驟B.(E)-5-溴-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 向裝有磁力攪拌器、插在碳酸酯板刷(scrub)上的氬氣入口-氬氣出口、兩個(gè)塞子和室溫水浴的5L四頸圓底燒瓶中，盛有4-(三氟甲基)肉桂酸(315g，1.46mol)和二氯甲烷(3.15L)，得到漿液。向所得漿液中加入草酰氯(151.71mL，1.75mol)和DMF(1.13mL，14.57mmol)。當(dāng)加入DMF時(shí)，開(kāi)始產(chǎn)氣，反應(yīng)持續(xù)約3小時(shí)，其間溶液顯色。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)(LC-MS)，將其濃縮至干，得到3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯化合物10b(342.4g，>100％，黃色油狀固體)。
裝有機(jī)械攪拌器、熱電偶、具有氬氣入口的空氣冷凝器和塞子的5L四頸圓底燒瓶中，盛有4-溴-苯-1，2-二胺(244g，1.27mol)和乙酸(2.13L)。向該溶液中加入化合物10b(327g，1.39mol)的甲苯(237mL)溶液。加入結(jié)束后，在約30秒鐘內(nèi)溫度上升至45℃，然后下降。然后將反應(yīng)物加熱至90℃達(dá)16小時(shí)(過(guò)夜)。將反應(yīng)物冷卻至40℃，倒入EtOAc和庚烷(約1:3，5.75L)的混合溶液中，產(chǎn)生沉淀。將所得漿液攪拌3小時(shí)，過(guò)濾收集固體，用EtOAc:庚烷(1:3，3L)洗滌，然后在真空烤箱中干燥(60℃)，得到標(biāo)題化合物10c(324.3g，65％，部分乙酸鹽)。
步驟C.2-(2-溴-苯基)-丙-2-醇 裝有熱電偶、冷凝器、隔膜、加液漏斗和頂部機(jī)械攪拌器并處于氬氣氛下的12升四頸燒瓶中，盛有2-溴苯甲酸甲酯(226.5g，1.05mol)和THF(1.6L，19.66mol)。將混合物冷卻至2-5℃的溫度之間，同時(shí)攪拌并維持30分鐘。通過(guò)加液漏斗向所得溶液中緩慢加入甲基溴化鎂的乙醚溶液(3M，1.05L；3.15mol)，加入速率能維持反應(yīng)溫度低于15℃。在加液期間觀察到放熱，反應(yīng)溫度從3℃升至15℃。在4小時(shí)內(nèi)完成1.05L格氏試劑(Grignard)的加入(加液速度約為4.17mL/min)。反應(yīng)混合物看來(lái)變成灰白色/黃色漿液。讓反應(yīng)物升至室溫并攪拌過(guò)夜(15小時(shí))。通過(guò)HPLC/TLC對(duì)反應(yīng)物抽樣監(jiān)測(cè)，顯示沒(méi)有原料。再將冰浴用于反應(yīng)瓶，在2小時(shí)內(nèi)將0.5M HCl溶液(4.5L；2.25mol)緩慢加入。溫度從0℃急劇上升至15℃。完成猝滅后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。緩慢加入額外的2N HCl(500mL；1.00mol)，以維持pH小于6。加入MTBE(1L)，有助于相分離。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1-2小時(shí)，將固體材料溶于水相(很可能是Mg(OH)2，其堿性非常強(qiáng))。必須檢查pH，如有必要，用額外酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。分離各相，水層用額外1L MTBE(2 x 500mL)洗滌。合并有機(jī)相，用NaHCO3溶液(2 x 300mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物10d(220.83g，收率97.48％，澄清黃色油狀物)。
步驟D.3，3-二甲基-3H-苯并[c][1，2]氧雜硼雜環(huán)戊烯-1-醇 裝有熱電偶、冷凝器、加液漏斗和頂部機(jī)械攪拌器并處于干燥氬氣氛下的12升四頸燒瓶中，盛有無(wú)水THF(3L)，并通過(guò)干冰/丙酮浴而冷至-70℃至-78℃。通過(guò)加液漏斗緩慢加入正丁基鋰(2.5N的己烷溶液，860mL，2.15mol)。觀察到放熱，溫度從-78℃升至-70℃。向加液漏斗中加入化合物10d(220g，979.97mmol)的無(wú)水THF(1L)溶液。將2-(2-溴苯基)丙-2-醇溶液緩慢加入到n-BuLi溶液中。加液需要90分鐘，以便維持反應(yīng)溫度低于-70℃。加液完成后，將反應(yīng)混合物在-70℃至-75℃攪拌30分鐘。在-70℃分3次快速加入硼酸三乙酯(230mL，1.35mol)。觀察到放熱，浴溫從-70℃升至-64℃。將反應(yīng)物在-70℃攪拌，緩慢升至室溫過(guò)夜。反應(yīng)物冷卻至0-5℃后，通過(guò)加液漏斗加入2M HCl(1L，2.00mol)將反應(yīng)物緩慢猝滅，同時(shí)維持浴溫在0-5℃。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。水相pH為9-10。然后用2M HCl(200mL)將pH調(diào)至酸性(4-5)。分離兩相，水層用MTBE(2 x500mL)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾溶液并濃縮，得到黃色油狀物。將黃色油狀物用MTBE(1.5L)稀釋，并用1MNaOH(3 x 500mL)洗滌。合并含堿性水相的產(chǎn)物，用2M HCl(800mL)酸化(加酸時(shí)，澄清溶液變渾濁)。將渾濁液攪拌15分鐘(pH＝4-5)(標(biāo)注1)后，用MTBE(2 x 500mL)萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥。過(guò)濾溶液并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物10e(121.78克，收率77％，澄清黃色油狀物)。
步驟E.(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇 裝有熱電偶控制器、冷凝器、頂部機(jī)械攪拌器、Firestone

和氮?dú)馊肟?出口的5升四頸燒瓶中，盛有二甲氧基乙烷(2L)、DI水(1L)和碳酸鈉(230.9g，2.18mol)。將溶液脫氣，用N2吹掃3次。將化合物10e(71.7g，0.35mol)和化合物10c(100.0g，0.27mol)加入到脫氣的溶液中。將溶液脫氣，用N2吹掃3次。將PdCl2(dppf)(44.48g，54.4mmol)加入到所得溶液中，再將溶液脫氣，用N2吹掃3次。將所得兩相懸浮液加熱回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物移至12L分液漏斗中，分離各層。有機(jī)層用鹽水(1L)洗滌。合并兩個(gè)水層，用EtOAc(1L)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)(Na2SO4)干燥，過(guò)濾，濃縮濾液至油狀物。合并兩次分離的100g偶聯(lián)反應(yīng)物，在ISCO制備色譜系統(tǒng)上連續(xù)跑10次色譜，進(jìn)行色譜純化(10 x 1.5KgSiO2，5倍柱體積的EtOAc，250mL/min流速)。合并的流分移入2個(gè)22L四頸圓底燒瓶中，每瓶溶液中各加入Silicycle Si-thiol官能化硅膠(2g)。將溶液升溫至40℃并老化1小時(shí)。通過(guò)中型玻璃漏斗過(guò)濾溶液，再用EtOAc(4L)洗滌，然后合并。將濾液蒸發(fā)至半干，再將其移入2L圓底燒瓶，向其中加入EtOAc(0.4L)。將所得白色沉淀漿液冷卻至-5℃并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾漿液，用冷EtOAc(100mL)洗滌2次。所得固體在40℃真空烤箱中干燥40小時(shí)，得到標(biāo)題化合物18(84.0g，收率36.5％，98.8面積％純度，白色固體)。C25H21N2OF3·0.04％H2O·0.15mol MeOH的分析計(jì)算值C，70.48；H，5.14N，6.42；F，13.06。實(shí)測(cè)值C，70.54；H，4.83N，6.18；F，13.33。
實(shí)施例10.2 (E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇單鈉鹽(化合物18) 裝有熱電偶控制器、頂部機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟?出口的5L四頸燒瓶中，盛有(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇、化合物18(125.0g，0.510mol)和MeOH(1.25L)。加入甲醇鈉的甲醇溶液(0.5M，592mL，0.3mol)。將反應(yīng)物加熱至65℃達(dá)30分鐘，所有固體都溶解。將所得溶液冷卻并蒸發(fā)至干。從瓶壁刮取并收集泡沫狀物。將固體放入40℃真空烤箱中過(guò)24小時(shí)，得到標(biāo)題化合物18單鈉鹽(139g，約100％分離收率，淺黃色固體)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.84(m，3H)，7.74(d，2H，J＝8.59Hz)，7.65(d，1H，J＝16.4Hz)，7.40-7.44(m，2H)，7.25-7.37(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，6.84-6.87(m，1H)，1.23(s，6H)。質(zhì)譜(LCMS，APCI(+))C25H21F3N2O的計(jì)算值423.2(M+H)，實(shí)測(cè)值423.3.m.p.(未校正)258-259℃。
實(shí)施例10.3 (E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇鹽酸鹽(化合物18) 250mL分液漏斗中盛有(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇、化合物18(1.0g，2.4mmol)和EtOAc(20mL)。將HCl水溶液(1M，20mL)加入到所得白色漿液中，振搖分液漏斗。固體產(chǎn)物快速溶解，開(kāi)始形成白色沉淀。將有機(jī)層移入裝有磁力攪拌棒的100mL圓底燒瓶中攪拌2小時(shí)。將濃稠漿液過(guò)濾，用EtOAc(2 x 5mL)洗滌，然后放入40℃真空烤箱達(dá)36小時(shí)，得到標(biāo)題化合物18鹽酸鹽(0.95g，87.5％)。
實(shí)施例11 (E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚(化合物48) 步驟A.N-(4-溴-2-硝基-5-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺 將4-溴-3-三氟甲基苯胺(4.8g，0.02mol)分批加入攪拌的冰冷三氟乙酸酐(50mL)中。向所得溶液中分批加入KNO3(2.22g，0.022mol，1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后讓其升至室溫過(guò)夜。反應(yīng)混合物用冰水(150mL)稀釋，真空過(guò)濾收集所得固體。固體用水(50mL)洗滌并經(jīng)真空干燥，得到標(biāo)題化合物11a(6.4g，金黃色固體)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.19(s，1H)8.64(s，1H)MS(ESI，正離子)m/z381.4(M+1)。
步驟B.4-溴-2-硝基-5-三氟甲基-苯胺 將化合物11a(5.7g，0.015mol)溶于甲醇(25mL)和飽和K2CO3水溶液(15mL)的混合物。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(25mL)稀釋，真空過(guò)濾收集所得產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物11b(2.99g，黃色固體)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.44(s，1H)7.21(s，1H)，6.21(bs，2H)。MS(ESI，正離子)m/z285.0(M+1)。
步驟C.4-溴-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺 將化合物11b(2.85g，0.01mol)溶于30mL乙醇。分批加入鋅粉(5.9g，0.09mol)，再加入氯化銨(1.07g，0.02mol，2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜(16小時(shí))。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙酸乙酯(40mL)溶解，用35mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用色譜法純化(硅膠，CH2Cl2:MeOH，96:4-94:6))，得到標(biāo)題化合物11c(1.53g，金黃色固體)，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.99(s，1H)6.92(s，1H)MS(ESI，正離子)m/z254.7(M+1)。
步驟D.(E)-5-溴-2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑 將4-叔丁基丙烯酸(1.02g，0.0055，1.1當(dāng)量)溶于30mL POCl3。向其中加入化合物11c(1.27g，0.005mol)，再將反應(yīng)混合物回流加熱6小時(shí)。(反應(yīng)混合物完全變黑)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物用50mL乙酸乙酯溶解，用50mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，1:3-2:3)，得到標(biāo)題化合物11d(0.84g，淺褐色固體)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.91(d，2H，J＝18.5Hz)7.69(d，1H，J＝16.4Hz)，7.32(m，4H)7.09(d，1H，J＝16.5Hz)1.28(s，9H)。MS(ESI，正離子)m/z423.7(M+1)。
步驟E.(E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚 將化合物11d(0.00026mol，0.10g)溶于5mL二噁烷。加入2-羥基苯基硼酸(0.00052mol，0.072g，2.0當(dāng)量)，再加入Na2CO3水溶液(0.00055mol，0.28mL2M溶液)和二氯二(三環(huán)己基膦)合鈀(II)(0.011g，6mol％)。在微波合成儀中將反應(yīng)混合物在110℃加熱20分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮溶劑。殘余物用10mL CH2Cl2溶解，再依次用10mL NaHCO3飽和水溶液和10mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，CH2Cl2:MeOH，98:2-95:5)，得到標(biāo)題化合物48，為白色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.29-7.56(m，8H)7.15(d，1H，J＝6.7Hz)6.89-7.05(m，3H))1.34(s，9H)。MS(ESI，正離子)m/z437.1(M+1)。
采用實(shí)施例11所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物

實(shí)施例12 (E)-N-(2-{6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺(化合物56) 步驟A.(E)-5-溴-6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 采用實(shí)施例11步驟D的方法，將4-三氟甲基丙烯酸(1.19g，0.0055，1.1當(dāng)量)溶于30mL POCl3。向該溶液中加入化合物11c(1.27g，0.005mol)并將反應(yīng)混合物回流加熱6小時(shí)(反應(yīng)混合物完全變黑)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。殘余物用50mL乙酸乙酯溶解，用50mL鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，3:1-3:2)，得到標(biāo)題化合物12a(1.02g，淺黃色固體)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.92(d，2H，J＝14.1Hz)6.67-7.76(m，5H)7.21(d，1H，J＝16.5Hz)MS(ESI，正離子)m/z368.3(M+1)。
步驟B.(E)-N-(2-{6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺 將化合物12a(0.00025mol，0.10g)溶于5mL二噁烷。加入2-乙酰氨基苯基硼酸(0.0005mol，0.089g，2.0當(dāng)量)，再加入Na2CO3水溶液(0.00055mol，0.28mL2M溶液)和二氯二(三環(huán)己基膦)合鈀(II)(0.011g，6mol％)。在微波合成儀中將反應(yīng)混合物在110℃加熱20分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用10mLCH2Cl2溶解，再依次用10mL NaHCO3飽和水溶液和10mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，CH2Cl2:MeOH，98:2-95:5)，得到標(biāo)題化合物56，為白色固體。1H-NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)8.68(s，1H)8.03(s，1H)7.80-7.96(m，6H)7.35-7.50(m，3H)7.20(d，2H，J＝4.1Hz)1.8(s，3H)MS(ESI，正離子)m/z490.0(M+1)。
采用實(shí)施例12所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物
實(shí)施例13 (E)-2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚(化合物59) 步驟A.N-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺 將4-溴-3-氟甲基苯胺(3.8g，0.02mol)分批加入到攪拌的冰冷三氟乙酸酐(50mL)中。向該溶液中分批加入KNO3(2.22g，0.022mol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后讓其升至室溫過(guò)夜。反應(yīng)混合物用冰水(150mL)稀釋，真空過(guò)濾收集所得固體。固體用水(50mL)洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物13a(5.42g，金黃色固體)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.66(d，1H，J＝10.0Hz)8.60(d，1H，J＝11.3Hz)。MS(ESI，正離子)m/z402.0(M+Na)。
步驟B.4-溴-5-氟-2-硝基-苯胺 將化合物13a(5.0g，0.015mol)溶于甲醇(25mL)和K2CO3飽和水溶液(15mL)的混合物中，將所得混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(25mL)稀釋，真空過(guò)濾收集產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物13b(2.5g，黃色固體)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.39(d，1H，J＝7.1Hz)6.75(d，1H，J＝9.6Hz)6.19(bs，2H)。MS(ESI，正離子)m/z236.9(M+1)。
步驟C.4-溴-5-氟-苯-1，2-二胺 將化合物13b(1.88g，0.008mol)溶于20mL乙醇中。分批加入鋅粉(4.71g，0.072mol)，再加入氯化銨(0.86g，0.016mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜(16小時(shí))。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙酸乙酯(30mL)溶解，用25mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液。殘余物用快速色譜法純化(硅膠，CH2Cl2:MeOH，96:4-94:6))，得到標(biāo)題化合物13c(1.02g，深黃色固體)，其可立即用于下步反應(yīng)。MS(ESI，正離子)m/z235.7(M+1)。
步驟D.(E)-5-溴-6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 將4-三氟甲基肉桂酸(1.2g，0.0055，1.1當(dāng)量)溶于30mL POCl3。向該溶液中加入化合物13c(1.02g，0.005mol)，再將反應(yīng)混合物回流加熱6小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空蒸發(fā)。殘余物用50mL乙酸乙酯溶解，用50mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，3:1-3:2)，得到標(biāo)題化合物13d(0.80g，淺褐色固體)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.63-8.09(m，4H)7.4(d，1H，J＝20.7Hz)6.69(d，1H，J＝20.7Hz)MS(ESI，正離子)m/z386.0(M+1)。
步驟E.(E)-2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚 將化合物13d(0.00025mol，0.096g)溶于5mL二噁烷。加入2-羥基苯基硼酸(0.0005mol，0.069g)，再加入Na2CO3水溶液(0.00055mol，0.28mL 2M溶液)和二氯二(三環(huán)己基膦)合鈀(II)(0.011g，6mol％)。在微波合成儀中將反應(yīng)混合物在110℃加熱20分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用10mL CH2Cl2溶解，再依次用10mL NaHCO3飽和水溶液和10mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，CH2Cl2:MeOH，98:2-95:5)，得到標(biāo)題化合物59，為黃褐色固體。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.90(d，2H，J＝8.0Hz)7.79(d，2H，J＝7.8Hz)7.22-7.53(m，4H)6.88-6.96(m，4H)MS(ESI，正離子)m/z399.1(M+1)。
采用實(shí)施例13所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物


實(shí)施例14 (E)-(2-{6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇(化合物66) 步驟A.N-(4-溴-5-氯-2-硝基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺 將4-溴-3-氯甲基苯胺(4.1g，0.02mol)分批加入到攪拌的冰冷三氟乙酸酐(50mL)中。向所得溶液中分批加入KNO3(2.22g，0.022mol，1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后讓其升至室溫過(guò)夜。反應(yīng)混合物用冰水(150mL)稀釋，真空過(guò)濾收集所得固體。固體用水(50mL)洗滌并經(jīng)真空干燥，得到標(biāo)題化合物14a(5.55g，淺黃色固體)。
步驟B.4-溴-5-氯-2-硝基-苯胺 將化合物14a(5.2g，0.015mol)溶于甲醇(25mL)和飽和K2CO3水溶液(15mL)的混合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(25mL)稀釋，真空過(guò)濾收集所得產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物14b(2.71g，黃色固體)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.39(s，1H)6.98(s，1H)6.08(bs，2H)。MS(ESI，正離子)m/z250.9(Br，Cl模式)。
步驟C.4-溴-5-氯-苯-1，2-二胺 將化合物14b(2.0g，0.008mol)溶于20mL乙醇。分批加入鋅粉(4.7g，0.072mol)，再加入氯化銨(0.88g，0.016mol，2當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜(16小時(shí))。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙酸乙酯(30mL)溶解，用25mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液。殘余物用快速色譜法純化(硅膠，CH2Cl2:MeOH，96:4-94:6)，得到標(biāo)題化合物14c(1.08g，深黃褐色固體)，其可立即用于下一反應(yīng)。MS(ESI，正離子)m/z220.9(Br，Cl模式)。
步驟D.(E)-5-溴-6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 將4-三氟甲基肉桂酸(1.2g，0.0055，1.1當(dāng)量)溶于30mL POCl3。向該溶液中加入化合物14c(1.08g，0.005mol)，再將反應(yīng)混合物回流加熱6小時(shí)(反應(yīng)混合物完全變黑)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空蒸發(fā)。殘余物用50mL乙酸乙酯溶解，用50mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，3:1-3:2)，得到標(biāo)題化合物14d(0.80g，淺褐色固體)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.57-8.21(m，4H)7.35(d，1H，J＝19Hz)6.72(d，1H，J＝18.5Hz)。MS(ESI，正離子)m/z401.0。
步驟E.(E)-(2-{6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇 將化合物14d(0.00025mol，0.100g)溶于5mL二噁烷。加入2-羥甲基苯基硼酸(0.0005mol，0.067g，2.0當(dāng)量)，再加入Na2CO3水溶液(0.00055mol，0.28mL 2M溶液)和二氯二(三環(huán)己基膦)合鈀(II)(0.011g，6mol％)。在微波合成儀中將反應(yīng)混合物在110℃加熱20分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用10mL CH2Cl2溶解，再依次用10mL NaHCO3飽和水溶液和10mL鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，CH2Cl2:MeOH，98:2-95:5)，得到標(biāo)題化合物66，為黃色粘稠固體。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.82-7.85(d，2H，J＝8.4Hz)7.72-7.74(d，2H，J＝8.3Hz)7.56-7.66(m，3H)7.26-7.43(m，5H)5.05(s，1H)4.58(s，2H)。MS(ESI，正離子)m/z395.3(-CH2OH)。
采用實(shí)施例14所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物
實(shí)施例15 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺(化合物70) (E)-N-叔丁基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺(化合物309) 步驟A.(E)-N-叔丁基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺 將2-(叔丁基氨基)磺?；交鹚?12.4g，0.048mol)、化合物10c(13.6g，0.037mol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(3.00g，3.70mmol)、TBAB(11.9g，0.037mmol)和Na2CO3(31.4，0.296mol)與750mL混合溶劑(DME:水，4:1)的混合物在90℃加熱12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，1:1)，得到標(biāo)題化合物309，為黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.14(dd，1H，J＝1.6和7.6Hz)7.84(d，2H，J＝8.4Hz)7.73(d，2H，J＝8.4Hz)7.70-7.62(m，4H)7.54(dt，1H，J＝1.6和8.6Hz)7.41(dd，1H，J＝1.2和7.6Hz)7.37-7.31(m，2H)1.00(s，9H)MS(ESI，正離子)m/z490.3(M+1)。
步驟B.(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺 將化合物309的60mL TFA溶液在70℃加熱2小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮殘余物。殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，1:2)，得到標(biāo)題化合物70，為淺褐色固體。M.p.168-170℃。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.16(dd，1H，J＝1.2和8.0Hz)7.95-7.91(m，3H)7.82-7.76(m，4H)7.70-7.56(m，3H)7.44(s，1H)7.16(d，1H，J＝9.6Hz)MS(ESI，正離子)m/z444.3(M+1)。
采用實(shí)施例15所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物


實(shí)施例16 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺(化合物69) 步驟A.(5-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯 在25℃，將4-溴-苯二胺(25g，0.134mol)分批加入二碳酸二叔丁酯(175g，0.802mol)中，將反應(yīng)混合物攪拌10小時(shí)。所得混合物用色譜法純化(硅膠，己烷至己烷:EtOAc，1:1)，得到標(biāo)題化合物16a，為淺褐色固體。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.76(brs，1H)7.32(brs，1H)7.22(dd，1H，J＝2.0和8.8Hz)6.72(brs，1H)6.53(brs，1H)。
步驟B.(3-叔丁氧基羰基氨基-2′-叔丁基氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯 將2-(叔丁基氨基)磺?；交鹚?4.7g，0.018mmol)、化合物16a(4.7g，0.012mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.99g，0.0012mmol)、TBAB(3.90g，0.012mmol)和20mL 1M Na2CO3(水溶液)的100mLDME混合物在100℃加熱12小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，2:1)，得到標(biāo)題化合物16b，為黃色油狀物。
步驟C.3′，4′-二氨基-聯(lián)苯-2-磺酸叔丁酰胺 將化合物16b與20mL 4M HCl的二噁烷溶液的混合物攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋，再用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并過(guò)濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物16c，為褐色油狀物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.04(dd，1H，J＝1.2和7.6Hz)7.56(dt，1H，J＝1.2和8.2Hz)7.44(dt，1H，J＝1.2和8.4Hz)7.33(dd，1H，J＝1.2和7.6Hz)6.86(d，1H，J＝1.6Hz)6.77(d，1H，J＝7.6Hz)6.73(dd，1H，J＝2.0和8.0Hz)0.97(s，9H)。MS(ESI，正離子)m/z319.9(M+1)。
步驟D.(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺 將化合物16c(0.120g，0.376mmol)、反式4-(三氟甲氧基)-肉桂酸(0.105g，0.451mmol)和0.4mL4N HCl(水溶液)的4mL乙二醇的混合物在180℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物直接用HPLC純化(YMCODS-A，H2O:MeCN，90:10至40:60，在10分鐘內(nèi))，得到標(biāo)題化合物69，為灰白色固體。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.14(dd，1H，J＝1.2和8.0Hz)7.75(d，2H，J＝8.4Hz)7.68-7.53(m，5H)7.41(dd，1H，J＝1.2和7.6Hz)7.37-7.33(m，3H)7.19(d，1H，J＝16.8Hz)MS(ESI，正離子)m/z460.3(M+1)。
采用實(shí)施例16所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物










預(yù)測(cè)實(shí)施例17 采用實(shí)施例15或16所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列預(yù)測(cè)的本發(fā)明代表性化合物
實(shí)施例18 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺(化合物310) 步驟A.N-甲基苯磺酰胺-2-硼酸 在0℃，向N-甲基苯磺酰胺(2.00g，0.0117mmol)的20mL THF溶液中滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，14.6mL，0.0234mmol)。30分鐘后，加入硼酸三異丙酯(3.1mL，0.0164mmol)，將所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)。加入20mL1M HCl(水溶液)猝滅反應(yīng)物?；旌衔镉肊tOAc萃取，有機(jī)流分用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物18a，為黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.81(d，1H)7.62-7.56(m，2H)2.52(s，3H)。
步驟B.(3-叔丁氧基羰基氨基-2′-甲基氨基磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯 將新制化合物18a(9.3g，0.0434mol)、化合物16a(11.2g，0.289mol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(4.7g，6.42mmol)、TBAB(9.3g，0.0289mol)的120mL1M Na2CO3(水溶液)和600mL DME混合物在85℃加熱10小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并濃縮。殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，2:1)，得到標(biāo)題化合物18b，為黃色油狀物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.12(d，1H)7.86(d，1H)7.62-7.46(m，3H)7.22(d，1H)7.14(d，1H)2.62(d，3H)1.55(s，9H)1.44(s，9H)。
步驟C.3′，4′-二氨基-聯(lián)苯-2-磺酸甲酰胺 將化合物18b(21.4g，0.0995mol)的210mL 4M HCl的二噁烷溶液攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用1M NaOH(水溶液)堿化，再用EtOAc萃取。有機(jī)流分經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物18c，為褐色油狀物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.00(dd，1H，J＝1.6和8.0Hz)7.59(dt，1H，J＝1.6和8.4Hz)7.48(dt，1H，J＝1.2和8.4Hz)7.33(dd，1H，J＝1.2和8.0Hz)6.79(d，1H，J＝2.0Hz)6.75(d，1H，J＝8.4Hz)6.68(d，1H，J＝2.0和7.6Hz)2.93(s，3H)MS(ESI，正離子)m/z277.9(M+1)。
步驟D.(E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺 將化合物18c(0.100g，0.361mmol)和4-三氟甲基肉桂酸(0.324mmol)的2mL POCl3混合物加熱至100℃達(dá)14小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到殘余物，再用HPLC純化(H2O:MeCN，90:10至30:70，在15分鐘內(nèi))，得到標(biāo)題化合物310，為白色固體。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.07(dd，1H，J＝1.2和8.4Hz)7.85(d，2H，J＝8.4Hz)7.73(d，2H，J＝8Hz)7.69-7.63(m，3H)7.58(dt，2H，J＝1.6和7.2Hz)7.44(dd，1H，J＝1.2和7.2Hz)7.34(d，J＝16.4Hz)2.37(s，3H)MS(ESI，正離子)m/z499.2(M+MeCN+1)。
采用實(shí)施例18所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物









實(shí)施例19 (E)-N-(2-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物414) 步驟A.(3-叔丁氧基羰基氨基-2′-甲磺?；被?聯(lián)苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯 在氬氣氛下，向化合物16a(2.0g，5.1mmol)、2-甲基磺?；交鹚?1.1g，5.1mmol)和K2CO3(2.1g，15.3mmol)的1，4-二噁烷:水(4:1，120mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.42g，0.51mmol)?；旌衔镌?5℃加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。殘余物用色譜法純化(硅膠，EtOAc:己烷，3:7)，得到標(biāo)題化合物19a(1.7g，黃色固體，收率70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝14.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.15(m，3H)，7.07(s，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.63(s，1H)，2.90(s，3H)，1.51(s，9H)，1.49(s，9H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI(+))C23H31N3O6S的計(jì)算值478.19(M+H)，實(shí)測(cè)值478.0。
步驟B.N-(3′，4′-二氨基-聯(lián)苯-2-基)-甲磺酰胺 將化合物19a(1.0g，2.1mmol)的4M HCl的1，4-二噁烷混合物(10mL)的溶液在70℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮后，殘余物溶于二氯甲烷(20mL)，向所得溶液中加入K2CO3(0.5g)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。過(guò)濾并除去溶劑后，殘余物經(jīng)干燥，得到標(biāo)題化合物19b(0.58g，褐色固體，定量收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.16-7.09(m，3H)，2.80(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI(+))C13H15N3O2S的計(jì)算值278.09(M+H)，實(shí)測(cè)值278.1。
步驟C.(E)-N-(2-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺 將化合物19b(50mg，0.18mmol)和市售3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酸(34.6mg，0.18mmol)的POCl3(1.5mL)溶液加熱至100℃達(dá)12小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，減壓除去過(guò)量POCl3，殘余物用HPLC純化(Gilson，C-18柱，CH3CN:H2O(CH3CN梯度5％-80％))，得到標(biāo)題化合物414(25mg，灰白色固體，收率32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.62-7.59(m，4H)，7.54-7.52(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.03(d，J＝16.8Hz，2H)，6.97(d，J＝12Hz，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI(+))C24H23N3O3S的計(jì)算值434.1(M+H)，實(shí)測(cè)值434.1。
采用實(shí)施例19所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物




預(yù)測(cè)實(shí)施例20 采用實(shí)施例19所述的方法或采用實(shí)施例1所述的方法和相應(yīng)的溴苯并咪唑和硼酸或硼酸酯，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列預(yù)測(cè)的本發(fā)明代表性化合物
預(yù)測(cè)實(shí)施例21 采用實(shí)施例1或?qū)嵤├?9所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列預(yù)測(cè)的本發(fā)明代表性化合物


實(shí)施例22 2-{2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺(化合物401) 在H2氣體(1個(gè)大氣壓)下，將(E)-2-{2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺化合物364(0.020g，0.045mmol)和10％披鈀碳(0.005g，0.0045mmol)的2mL MeOH混合物氫化1小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濃縮濾液至干，殘余物用色譜法純化(硅膠，MeOH:CH2Cl2＝10:1)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.14(dd，1H，J＝1.2和7.6Hz)7.74-7.53(m，4H)7.60-7.56(m，2H)7.51-7.40(m，4H)3.41(m，4H)MS(ESI，正離子)m/z446.5(M+1)。
采用實(shí)施例22所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，自相應(yīng)的乙烯基衍生物制備下列代表性本發(fā)明化合物






實(shí)施例23 N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺(化合物400) 采用實(shí)施例18的方法，自化合物18c和4-三氟甲基苯基丙酸制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.04(dd，1H，J＝1.2和8.0Hz)7.66-7.53(m，6H)7.42-7.38(m，3H)7.29(dd，1H，J＝1.6和8.4Hz)3.27(m，4H)MS(ESI，正離子)m/z460.4(M+1)。
實(shí)施例24 N-甲基-2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺(化合物350) 采用實(shí)施例18的方法，自化合物18c和3-三氟甲基苯基丙酸制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.05(dd，1H，J＝1.2和7.6Hz)7.64(td，1H，1.2和8.2Hz)7.58-7.53(m，4H)7.50-7.44(m，3H)7.40(dd，1H，J＝1.2和7.2Hz)7.25(dd，1H，J＝1.6和8.0Hz)3.26-3.22(m，4H)MS(ESI，正離子)m/z460.4(M+1)。
實(shí)施例25 2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇(化合物464) 采用實(shí)施例10的方法，自5-溴-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑化合物25a(0.048g，0.13mmol)和化合物10e(0.032g，0.20mmol)制備標(biāo)題化合物464(0.013g)。1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ(ppm)7.71(dd，J＝1.26，8.08Hz，1H)7.45(d，J＝7.8Hz，2H)7.37(d，J＝8.34Hz，1H)7.31(d，J＝8.08Hz，2H)7.20-7.26(m，2H)7.10(ddd，J＝1.51，7.33，7.58Hz，1H)6.93-7.20(m，2H)3.14(m，4H)1.21(s，6H)。MS(ESI，正離子)m/z425.1(M+1)。
采用實(shí)施例25所述的方法和化合物25a，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，自相應(yīng)的乙烯基衍生物制備下列代表性本發(fā)明化合物
預(yù)測(cè)實(shí)施例26 采用實(shí)施例22、23、24或25的方法，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列預(yù)測(cè)的本發(fā)明代表性化合物。





實(shí)施例27 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺(化合物190) 步驟A.2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯 在25℃，向三甲基碘化锍(0.53g，2.39mmol)的8mL DMSO溶液中，加入氫化鈉(0.06g，2.39mmol)。攪拌1小時(shí)后，加入4-三氟甲基肉桂酸甲酯(0.50g，2.17mmol)的4mL DMSO溶液。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，然后用飽和NH4Cl溶液猝滅。所得混合物用CH2Cl2萃取，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮濾液。殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，2:1)，得到標(biāo)題化合物27a，為固體。
步驟B.2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸 將化合物27a的10mL MeOH溶液和4mL1N LiOH(水溶液)在70℃加熱4小時(shí)。然后用4N HCl(水溶液)酸化所得混合物，再用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物27b。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.56(d，2H)7.25(d，2H)2.39(m，1H)1.80(m，1H)1.47(m，1H)1.18(m，1H)。
步驟C.2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺 在室溫下，向化合物16c(0.140g，0.438mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽化合物27c(0.060g，0.313mmol)的4mL乙腈溶液中，緩慢加入化合物27b(0.072g，0.313mmol)的2mL乙腈溶液。攪拌2小時(shí)后，將混合物通過(guò)短柱(硅膠，己烷:EtOAc，2:1)。將收集的洗脫液濃縮，殘余物溶于AcOH。將反應(yīng)物在80℃加熱3小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，2:1)。將該材料溶于TFA，再將混合物在60℃加熱2小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，1:1)，得到標(biāo)題化合物190，為固體。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.14(dd，1H，J＝1.2和7.6Hz)7.74-7.63(m，6H)7.60-7.47(m，5H)7.40(dd，1H，J＝1.6和7.2Hz)2.97-2.92(m，1H)2.76-2.71(m，1H)2.12-2.00(m，2H)MS(ESI，正離子)m/z458.3(M+1)。
實(shí)施例28 2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇(化合物471) 步驟A.N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 向4-三氟甲基肉桂酸(3.6g，16.7mmol)的無(wú)水二氯甲烷(40mL)溶液中緩慢加入草酰氯(1.7mL，19.5mmol)。向該溶液中加入無(wú)水二甲基甲酰胺(10μL)，將反應(yīng)物在氬氣氛下在室溫下攪拌。18小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物。在0℃，將殘余化合物10b(16.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液滴加到N，N-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.6g，16.7mmol)和三乙胺(5.8mL，41.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后升至室溫。6小時(shí)后，將反應(yīng)物依次用碳酸鈉(10％的水溶液)、水和鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮濾液?；衔镉蒙V法純化(硅膠，EtOAc:己烷，1:1)，得到標(biāo)題化合物28a(2.2g，兩步50％)。1H-NMR(400MHz，DMSO d6)δ(ppm)7.96(d，J＝8.3Hz，2H)7.78(d，J＝8.08Hz，2H)7.64(d，J＝15.9Hz，1H)7.24(d，J＝15.9Hz，1H)3.77(s，3H)3.23(s，3H)。
步驟B.2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺 在氬氣氛下，將無(wú)水二甲亞砜(8mL)滴加到氫化鈉(60％的油懸浮液，0.369g，9.2mmol)和碘化三甲基氧化锍(2g，9.1mmol)的混合物中。向該溶液中滴加化合物28a(1.2g，4.6mmol)的DMSO(8mL)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物倒入乙醚:水(1:1，50mL)。分離有機(jī)層，依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)流分經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物28b(1.9g，90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.55(d，J＝8.08Hz，2H)7.25(d，J＝8.3Hz，2H)3.72(s，3H)3.26(s，3H)2.54-2.59(m，1H)2.43-2.52(m，1H)1.68-1.74(m，1H)1.33-1.38(m，1H)。
步驟C.2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸 向化合物28b(3.6g，13.2mmol)的四氫呋喃(45mL)溶液中加入叔丁醇鉀溶液(1M的四氫呋喃溶液，50mL，50mmol)。向該反應(yīng)物中加入水(1.5mL，83.3mmol)，所得反應(yīng)物在氬氣氛下在室溫下攪拌。18小時(shí)后，將冰加入到反應(yīng)物中，直到變得均勻。向該溶液中加入乙醚，分離各層。冷卻水層，用1M HCl酸化至pH為4。水層用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用水和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物28c(2.2g，73％)。1H-NMR(400MHz，DMSO d6)δ(ppm)12.4(s，1H)7.62(d，J＝8.08Hz，2H)7.40(d，J＝8.08Hz，2H)2.46-2.54(m，1H)1.88-1.96(m，1H)1.46-1.52(m，1H)1.38-1.44(m，1H)。
步驟D.5-溴-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑 采用實(shí)施例1的方法，自化合物28c和4-溴苯-1，2-二胺制備標(biāo)題化合物28d。1H-NMR(400MHz，DMSO d6)δ(ppm)7.96(s，1H)7.68-7.75(m，3H)7.60-7.64(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)7.46-7.56(m，4H)7.10-7.14(d，J＝8.4Hz，2H)2.96-3.02(m，1H)2.70-2.78(m，1H)2.10-2.16(m，1H)2.00-2.08(m，1H)。
步驟E.2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇 采用實(shí)施例10的方法，自化合物28d和化合物10e制備標(biāo)題化合物471。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)12.4(s，0.5H)12.32(s，0.5H)7.88(m，1H)7.65(d，2H，J＝8.084Hz)7.46(m，2H)7.35(m，2H)7.20(m，1H)6.95(m，2H)4.85(s，1H)2.70(m，1H)2.46(m，1H)1.90(m，1H)1.70(m，1H)1.20(d，6H)。MS(ESI，正離子)m/z437.2(M+1)。
采用實(shí)施例28所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，自相應(yīng)的乙烯基衍生物制備下列代表性本發(fā)明化合物


預(yù)測(cè)實(shí)施例29 采用實(shí)施例27或28的方法，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列預(yù)測(cè)的本發(fā)明代表性化合物。





實(shí)施例30 2-[2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇(化合物489)步驟A.(E)-5-溴-2-(2-氯-2-苯基-乙烯基)-1H-苯并咪唑 將4-溴-苯-1，2-二胺二鹽酸鹽(1.3g，5mmol)、苯基丙炔酸(0.73g，5mmol)的4mL乙二醇混合物加熱回流5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入水中。所得混合物用2N氫氧化鈉中和，然后過(guò)濾。將固體懸浮于水中并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮濾液，得到紅色油狀物。殘余物用制備型TLC板純化2次(硅膠，20 X 20cm，2000微米，EtOAc:己烷(3:7)和硅膠，20 x 20cm，2000微米，EtOAc:二氯甲烷(3:97))，得到標(biāo)題化合物30a的順?lè)串悩?gòu)體混合物(0.345g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.59(m，1H)，7.86-7.78(m，3H)，7.64-7.56(m，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.46(s，1H)，7.40-7.34(m，1H)。質(zhì)譜(LCMS，APCI(+))C15H10BrClN2的計(jì)算值333.0(M+H)，實(shí)測(cè)值333.1。
步驟B.2-[2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇 在Biotage InitiatorTM微波合成儀中，將化合物30a(25mg，0.075mmol)、化合物10e(18mg，0.113mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(12mg，0.015mmol)的3mL DME和碳酸鈉溶液(1.0M，0.6mL)的混合物在150℃加熱1小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅膠墊過(guò)濾。總共重復(fù)3次反應(yīng)。合并殘余物，然后用制備型TLC板純化2次(硅膠，20 X 20cm，2000微米，EtOAc:己烷(3:7)，再用硅膠，20 x 20cm，2000微米，EtOAc:己烷:甲醇(2:8:1))，得到標(biāo)題化合物489(8.4mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.78(dd，1H，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.52(d，1H，J＝8.3Hz)，7.46-7.38(m，4H)，7.31(dt，1H，J＝1.5，8.0Hz)，7.21-7.17(m，2H)，7.02(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，1.30(s，6H)。質(zhì)譜(LCMS，APCI(+))C24H20N2O的計(jì)算值353.2(M+H)，實(shí)測(cè)值353.3。
實(shí)施例31 2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺(化合物490) 步驟A.N-叔丁基-2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺 在Biotage InitiatorTM微波合成儀中，將化合物30a(25mg，0.075mmol)、2-(叔丁基氨基)磺?；交鹚?29mg，0.113mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(12mg，0.015mmol)的3mL DME和碳酸鈉溶液(1.0M，0.6mL)混合物在150℃加熱1小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅膠墊過(guò)濾。殘余物用制備型TLC純化(硅膠，20 X 20cm，2000微米，EtOAc:己烷(3:7))，得到標(biāo)題化合物31a(12.8mg)。質(zhì)譜(LCMS，APCI(+))C25H23N3O2S的計(jì)算值430.2(M+H)，實(shí)測(cè)值430.3。
步驟B.2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺 將化合物31a(14.9mg，0.034mmol)的三氟乙酸和1，2-二氯乙烷(2mL，1:1)的混合物在90℃加熱3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后減壓濃縮。殘余物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水層用乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓除去濾液。殘余物用制備型TLC板純化(硅膠，20 X 20cm，2000微米，EtOAc:己烷:甲醇(5:5:1))，得到標(biāo)題化合物490(12.1mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.11(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，7.67-7.56(m，5H)，7.52(ddd，1H，J＝7.6，6.4，1.4Hz)，7.48-7.33(m，5H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI(+))C21H15N3O2S的計(jì)算值374.1(M+H)，實(shí)測(cè)值374.2。
采用實(shí)施例30和31所述的方法，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，自相應(yīng)的乙烯基衍生物制備下列代表性本發(fā)明化合物

預(yù)測(cè)實(shí)施例32 采用實(shí)施例30或31的方法，相應(yīng)的溴苯并咪唑和按照反應(yīng)流程KK所述制備的芳基乙炔酸前體(如果沒(méi)有市售的話)，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列預(yù)測(cè)的本發(fā)明代表性化合物。或者，通過(guò)氫化，自相應(yīng)的乙烯化合物制備下列化合物




實(shí)施例33 (E)-2-{2-[2-(2-喹啉-6-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇(化合物449) 步驟A.5-溴-2-氯甲基-1H-苯并咪唑 將4-溴-苯-1，2-二胺(200mg，1.07mmol)和2-氯乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽(168mg，1.07mmol；按照以下文獻(xiàn)所述方法制備J.Med.Chem.1986，29，2280)的無(wú)水乙醇(200proof，5mL)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物33a(240mg，灰白色固體，收率92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.75(d，1H，J＝1.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.6Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝1.3Hz)，4.84(s，2H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI(+))C18H20ClN3O2S的計(jì)算值247.50(M+H)，實(shí)測(cè)值247.0。
步驟B.氯化(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-三苯基-鏻 將化合物33a(240mg，0.98mmol)和三苯膦(385mg，1.47mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)混合物在140℃加熱1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物33b，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
步驟C.(E)-6-[2-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-乙烯基]-喹啉 將化合物33b(100mg，0.204mmol)、6-喹啉甲醛(32mg，0.29mmol)和DBU(39.6uL，0.265mmol)的乙醇:四氫呋喃(1:1，2mL)的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用反相制備型HPLC純化(10-100％梯度乙腈/水，在10分鐘內(nèi))，得到標(biāo)題化合物33c(50mg，灰白色固體，收率72％)。C18H12BrN3的計(jì)算值350.21(M+H)，實(shí)測(cè)值350.2。
步驟D.(E)-2-{2-[2-(2-喹啉-6-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇 將化合物33c(50.0mg，0.143mmol)、化合物10e(46mg，0.29mmol)、PdCl2(dppf)(23.4mg，0.029mmol)和1M碳酸氫鈉溶液(1.15mL，1.15mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(1mL)的混合物回流加熱12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用色譜法純化(硅膠，EtOAc)，得到標(biāo)題化合物449(11.8mg，灰白色固體，收率20％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)9.01(br s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.1Hz)，8.35(m，2H)，8.12-8.21(m，2H)，7.76(m，3H)，7.67(s，1H)，7.53(m，2H)，7.38-7.43(m，1H)，7.28(m，1H)，7.09(m，1H)，1.42(s，6H)。C27H23N3O的計(jì)算值406.5(M+H)，實(shí)測(cè)值406.3。
采用實(shí)施例33所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物


實(shí)施例34 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐胺(化合物486) 步驟A.(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐腈 將化合物10c(52mg，0.14mmol)、2-氰基苯基硼酸(38mg，0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(36mg，0.044mmol)、四丁基溴化銨(55mg，0.17mmol)和碳酸鈉(1mL，1.0M)的DME(5mL)混合物在90℃加熱18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，然后減壓濃縮。殘余物用制備型TLC板純化(硅膠，20 X 20cm，2000微米，EtOAc:己烷(1:1)和己烷:二氯甲烷:甲醇(6:14:1))，得到標(biāo)題化合物34a(20mg，37％)。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)δ(ppm)7.72-7.47(m，10H)，7.40-7.30(m，3H)，7.14(d，1H，J＝16.55Hz)。質(zhì)譜(LCMS，APCI(+))C23H14F3N3的計(jì)算值390.1(M+H)，實(shí)測(cè)值390.3。
步驟B.2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐胺 在50psi下，將化合物34a(20mg，0.051mmol)、阮內(nèi)鎳(

-Nickel)、氫氧化銨(0.1mL)的乙醇混合物氫化18小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，再用乙醇洗滌。減壓濃縮濾液。殘余物用制備型TLC板純化(硅膠，20 X 20cm，2000微米，NH3的甲醇溶液:EtOAc(1:9))，得到標(biāo)題化合物486(6.3mg，31％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.57-7.52(m，4H)，7.46-7.34(m，6H)，7.14(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.24(s，4H)。質(zhì)譜(LCMS，APCI(+))C23H20F3N3的計(jì)算值396.2(M+H)，實(shí)測(cè)值396.2。
實(shí)施例35 (Z)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇(化合物469) 在60W電燈泡下，將化合物18(0.030g，0.07mmol)的DMSO(5mL)溶液在室溫下攪拌5天。再將反應(yīng)物上樣到2000微米制備型TLC板(20 X 20cm)上，并用乙酸乙酯:己烷(4:6)展層。所需條帶用MeOH萃取，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物469(0.001g)。1H-NMR(400MHz，DMSO d6)δ(ppm)7.71(dd，J＝1.01，8.34Hz，1H)7.53(s，4H)7.37-7.41(m，1H)7.21-7.28(m，2H)7.11(dt，J＝1.26，7.33Hz，1H)7.05(dd，J＝1.52，8.34Hz，1H)，6.94-7.10(m，4H)6.67(d，12.6Hz，1H)1.23(s，6H)。MS(ESI，正離子)m/z423.2(M+1)。
實(shí)施例36 (E)-N-(2-{3-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物443) (E)-N-(2-{1-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物477) 步驟A.(E)-5-溴-1-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑和(E)-6-溴-1-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑 向氫化鈉(60％的油懸浮液，0.131g，3.2mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10mL)溶液中加入化合物10c(1g，2.7mmol)。在氬氣氛下、在室溫下攪拌所得溶液。5分鐘后，加入甲基碘(0.205mL，3.2mmol)，將溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(10mL)和冰水(20mL)之間分配。有機(jī)流分用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾并濃縮，得到1:1的標(biāo)題化合物36a和36b的混合物(0.38g)。
步驟B.(E)-N-(2-{3-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺和(E)-N-(2-{1-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺 采用實(shí)施例1步驟B的方法，自(E)-5-溴-1-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑和(E)-6-溴-1-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑和2-甲基磺?；被交鹚岬幕旌衔?，制備標(biāo)題化合物。
化合物4431H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.82-7.80(m，3H)7.75(d，J＝8.1Hz，3H)7.52-7.62(m，3H)7.34-7.42(m，4H)4.00(s，3H)2.76(s，3H)。MS(ESI，正離子)m/z472.1(M+1)。
化合物4771H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.88-7.95(m，3H)7.72-7.77(m，3H)7.56-7.67(m，4H)7.40-7.44(m，3H)4.10(s，3H)2.73(s，3H)。MS(ESI，正離子)m/z472.1(M+1)。
實(shí)施例37 (E)-2-羥基-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮(化合物311) 步驟A.(E)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-5-[2-(1-三甲基硅氧基-乙烯基)-苯基]-1H-苯并咪唑 在0℃，向化合物15(0.20g，0.492mmol)的16mL 1，2-二氯乙烷溶液中，加入TBSOTf(0.19mL，1.08mmol)和Et3N(0.27mL，1.97mmol)。5分鐘后，將混合物升溫至25℃并攪拌8小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，4:1)，得到標(biāo)題化合物37a，為無(wú)色油狀物。
步驟B.(E)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-5-[2-(2-三甲基硅氧基-氧雜環(huán)丙烷基)-苯基]-1H-苯并咪唑 將化合物37a(0.124g，0.238mmol)和mCPBA(0.053g，0.238mmol)的10mL CH2Cl2的混合物攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，4:1)，得到標(biāo)題化合物37b，為黃色油狀物。
步驟C.(E)-2-羥基-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮 將化合物37b(0.026g，0.048mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(p-TsOHH2O，0.018g，0.0968mmol)的4mL THF的混合物攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物用色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，1:2)，得到標(biāo)題化合物311，為褐色固體。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.85(d，2H，J＝8.8Hz)7.74(d，2H，J＝7.6Hz)7.71(d，1H，J＝16.4Hz)7.63-7.47(m，6H)7.33(d，1H，J＝16.0Hz)7.25(dd，1H，J＝1.6和8.4Hz)4.08(s，2H)MS(ESI，正離子)m/z423.3(M+1)。
實(shí)施例38 2-(2-{2-[(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇(化合物501) 步驟A.(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸乙酯 向三氟甲磺酸亞銅(I)甲苯絡(luò)合物(31.0mg，0.12mmol)的無(wú)水CHCl3(3.0mL)懸浮液中，加入2，2-雙-[(4S)-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噁唑啉-2-基]丙烷(35mg，0.12mmol)的氯仿(1.2mL)溶液。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，在氬氣氛下，將所得綠色溶液通過(guò)玻璃棉過(guò)濾到已裝有4-(三氟甲基)-苯乙烯(0.887mL，6.00mmol)的氯仿(0.9mL)溶液的燒瓶中。在環(huán)境溫度下，在6小時(shí)內(nèi)，通過(guò)加液漏斗向該溶液中滴加重氮乙酸乙酯(1.56mL，15.0mmol)的氯仿(12.0mL)溶液。所得混合物攪拌24小時(shí)，濃縮至干，用快速色譜法在硅膠柱上純化(45mm X 140mm硅膠)，用乙酸乙酯/己烷(1，1.5，2％)洗脫，得到標(biāo)題化合物38a(892mg，無(wú)色液體，收率58％，98％對(duì)映體過(guò)量)和順式異構(gòu)體(1R，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸乙酯化合物38b(128mg，收率5％(通過(guò)1NMR分析，基于34％(重量)的富馬酸乙酯污染)。按照以下步驟E所述，測(cè)定產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量。
化合物38a的1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，2.55(dd，1H，J＝2.6，4.3和6.6Hz)，1.94(ddd，1H，J＝4.3，5.6和9.6Hz)，1.68-1.53(m，1H)，1.34(1H，ddd，4.8，6.7和1.1Hz)，1.29(t，2H，J＝7.0Hz)。
化合物38b的1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51(d，2H，J＝7.9Hz)，7.37(d，2H，J＝7.8Hz)，3.92-3.86(m，2H)，2.62-2.56(m，1H)，2.14(ddd，1H，J＝5.8，8.1和9.3Hz)，1.73(td，1H，J＝5.3和7.6Hz)，1.39(ddd，1H，J＝5.1，7.8和8.6Hz)，0.99(t，3H，J＝7.1Hz)。
步驟B.(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸 向化合物38a(750mg，2.91mmol)的乙醇(7.27mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(7.27mL)。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，濃縮至約4g，用2M HCl酸化至pH3，再用乙酸乙酯(15mL x2)萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物38c(611mg，白色固體，收率91％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，含一滴CD3OD)δ(ppm)7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，2.57(ddd，1H，J＝4.2，6.6和10.3Hz)，1.90(ddd，1H，J＝4.0，5.3和8.3Hz)，1.65(dt，1H，J＝4.9和9.3Hz)，1.35(ddd，1H，J＝4.9，6.4和11.1Hz)。
步驟C2-(2-{2-[(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇 采用實(shí)施例10步驟B和E的方法，自化合物38c制備標(biāo)題化合物501。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.40(s，0.5H)，12.32(s，0.5H)，7.87-7.84(m，1H)，7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.49-7.17(m，6H)，7.00-6.96(m，2H)，4.84(s，1H)，2.72-2.67(m，1H)，2.50-2.46(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.74-1.68(m，1H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)。質(zhì)譜(LCMS，ESI(+))C26H24F3N2O的計(jì)算值437.2。實(shí)測(cè)值437.3。
步驟D(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺 向化合物38c(50mg，0.216mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(30mg，0.30mmol)、BOP(134mg，0.30mmol)和DMF(0.4mL)的混合物中加入DIEA(0.15mL)。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)，濃縮至干，然后在飽和NaHCO3(2mL)和乙酸乙酯(4mL)之間分配。分離乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯(5mL X 2)萃取。合并所有乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，然后用制備型TLC純化，用10％乙酸乙酯/DCM展層，得到化合物38d(46mg，白色固體，收率78％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，3.70(s，3H)，3.24(s，3H)，2.56-2.52(m，1H)，2.45(bs，1H)，2.17-1.67(m，1H)，1.34(ddd，1H，J＝4.6，6.3和8.7Hz)。
步驟E對(duì)映體過(guò)量的測(cè)定 向化合物38d(0.8mg)的CDCl3(0.6mL)溶液中分批加入(R)-(-)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇，通過(guò)1H NMR監(jiān)測(cè)加入量，直到達(dá)到所得甲氧基單峰的基線分辨率。因此，對(duì)映體甲氧基單峰約為3.47ppm和3.45ppm。這些單峰的積分分別為99和1；因而提供對(duì)映體過(guò)量值為99％。
采用實(shí)施例38所述的方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑、原料和條件，制備下列代表性本發(fā)明化合物




生物實(shí)施例 實(shí)施例1 人VR1(hVR1)結(jié)合測(cè)定 按照先前(Zhang，Sui-Po.Improved ligand binding assays forvanilloid receptors.PCT Int.Appl.(2002)，WO 0233411 A1 20020425AN 2002315209和Elfrida G.R.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2002，300(1)9-17)所述的[3H]RTX結(jié)合測(cè)定，測(cè)定本發(fā)明化合物抑制[3H]RTX與hVR1受體結(jié)合的能力。
用hVR1香草素受體轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞，用Hank氏平衡鹽溶液洗滌，用細(xì)胞離解緩沖液(Sigma)離解，再在1000 x g離心5分鐘。細(xì)胞沉淀在冷的20mM HEPES緩沖液(pH＝7.4，含有5.8mM NaCl，320mM蔗糖，2mM MgCl2，0.75CaCl2和5mM KCl)中勻漿，然后在1000 x g離心15分鐘。所得上清液再在40,000 x g離心15分鐘。將沉淀的膜貯存在-80℃冰箱。
將約120μg蛋白質(zhì)/ml的膜與指定濃度的[3H]RTX的0.5mLHEPES緩沖液(pH7.4，含0.25mg/mL無(wú)脂肪酸牛血清白蛋白)于37℃孵育60分鐘。再將反應(yīng)混合物冷卻至4℃，然后，向各樣品中加入0.1mg α1-酸性糖蛋白，再將其在4℃孵育15分鐘。樣品在18,500 x g離心15分鐘。將有沉淀的微量離心管的尖端切下。通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)定量測(cè)定結(jié)合的放射性。在200nM未標(biāo)記RTX存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。
按照下列公式計(jì)算數(shù)據(jù) ％抑制＝100％×[(總結(jié)合-結(jié)合)/(總結(jié)合-非特異性結(jié)合)] 用Prism程序求出Ki值。
表1
實(shí)施例2 人VR1(hVR1)功能測(cè)定 用Ca++-敏感性熒光染料和FLIPRTM技術(shù)，通過(guò)測(cè)定胞內(nèi)鈣濃度變化，測(cè)定試驗(yàn)化合物的功能活性。當(dāng)用辣椒素攻擊時(shí)，容易測(cè)定Ca++濃度的增加。
表達(dá)hVR1的HEK293細(xì)胞培養(yǎng)在聚-D-賴氨酸包被的384孔黑壁板(BD 354663)上，1天后加入鈣3染料，37℃35分鐘，5％CO2，再在室溫下25分鐘，然后用FLIPRTM技術(shù)測(cè)定激動(dòng)劑誘導(dǎo)的胞內(nèi)Ca2+水平的增加。用試驗(yàn)化合物(不同濃度)攻擊細(xì)胞，測(cè)定胞內(nèi)Ca2+，5分鐘后將辣椒素加入各孔，最終濃度達(dá)0.030μM，引起約80％最大反應(yīng)。根據(jù)濃度-反應(yīng)研究測(cè)定IC50值，該值是由各數(shù)據(jù)點(diǎn)的4份重復(fù)孔的平均值而求得。
對(duì)于所試驗(yàn)的化合物而言，IC50(nM)值和％抑制值見(jiàn)下表2。除非另有說(shuō)明，否則％抑制值是在試驗(yàn)濃度為1μM時(shí)得到的；另外(1)試驗(yàn)濃度為5μM。％抑制值是為那些沒(méi)有得到IC50值的化合物提供的。術(shù)語(yǔ)“NA”是指數(shù)據(jù)“未得到”，因?yàn)閷?duì)于具體化合物而言沒(méi)有得到數(shù)據(jù)。
表2




實(shí)施例3 炎癥性疼痛的化學(xué)誘導(dǎo)模型 在炎癥和炎癥性疼痛動(dòng)物模型中測(cè)定了本發(fā)明的化合物。為了評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物逆轉(zhuǎn)對(duì)熱的痛覺(jué)過(guò)敏的能力，得到輻射熱(RH)腳爪刺激物的基線反應(yīng)潛伏期，然后在雄性Sprague-Dawley大鼠腳底內(nèi)注射100μL(1μg/μL)CFA(1:1 CFA:鹽水)。只記錄到快速后腳爪運(yùn)動(dòng)的退縮(withdrawal)反應(yīng)(有或沒(méi)有舔后腳爪)。認(rèn)為與運(yùn)動(dòng)或重心移動(dòng)相關(guān)的腳爪運(yùn)動(dòng)不是退縮反應(yīng)。采用產(chǎn)生10-15秒基線退縮潛伏期的刺激強(qiáng)度，并采用20秒的最大截止值。CFA后24小時(shí)評(píng)價(jià)超敏性。與基線(即痛覺(jué)過(guò)敏)相比，只有表現(xiàn)出在反應(yīng)潛伏期中有至少25％降低的大鼠，才用于進(jìn)一步分析。
根據(jù)致炎后(post-inflammogen)潛伏期評(píng)價(jià)，口服給予大鼠(2.5mL/kg)試驗(yàn)化合物(10mg/kg)或溶媒(20％羥丙基β環(huán)糊精)。為了評(píng)價(jià)峰效應(yīng)時(shí)間，在給予化合物后30分鐘、60分鐘、100分鐘、180分鐘和300分鐘，重新測(cè)定潛伏期。
所示數(shù)據(jù)為300分鐘試驗(yàn)期間所得到的最大％超敏性逆轉(zhuǎn)，該數(shù)據(jù)是根據(jù)下列公式對(duì)各動(dòng)物而求得 ％逆轉(zhuǎn)＝100％×(治療反應(yīng)-致炎后反應(yīng))/(致炎前反應(yīng)-致炎后反應(yīng)) 表3
實(shí)施例4 外科手術(shù)后切口誘導(dǎo)的模型 如前所述(Brennan，T.J.等，Pain，1996，64493-501)，在外科手術(shù)后動(dòng)物模型中測(cè)試了本發(fā)明的化合物。雄性Sprague-Dawley大鼠用2-3％異氟烷麻醉，用3次交替的聚維酮碘和酒精拭子對(duì)后腳爪跖面進(jìn)行消毒。用10號(hào)手術(shù)刀，從距近側(cè)腳后跟0.5cm處開(kāi)始并延伸向腳趾，通過(guò)跖面皮膚切開(kāi)一個(gè)1cm的縱向切口。用手術(shù)用鑷(forcep)剝離開(kāi)跖肌并縱切。然后用5-0號(hào)絲線在兩個(gè)位置縫合皮膚。傷口部位用抗生素軟膏劑覆蓋，將動(dòng)物放回其單獨(dú)的籠子中。術(shù)前和術(shù)后24小時(shí)評(píng)價(jià)熱敏性的變化?？诜o予溶媒(20％ HPβCD)或試驗(yàn)化合物，在30分鐘、60分鐘、100分鐘、180分鐘和300分鐘后重新評(píng)價(jià)熱敏性。
所示數(shù)據(jù)為300分鐘試驗(yàn)期間所得到的最大％超敏性逆轉(zhuǎn)，該數(shù)據(jù)是根據(jù)下列公式對(duì)各動(dòng)物而求得 ％逆轉(zhuǎn)＝100％(治療反應(yīng)-致炎后反應(yīng))/(致炎前反應(yīng)-致炎后反應(yīng)) 表4
盡管前述說(shuō)明書(shū)用為了說(shuō)明性目的而提供的實(shí)施例描述了本發(fā)明的原理，可以理解，本發(fā)明的實(shí)踐包括所附權(quán)利要求書(shū)及其等同實(shí)施方案范圍之內(nèi)的所有常用的改變、變動(dòng)和/或修改。
以上說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)的所有出版物都通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)化合物及其一種形式，
其中
式(I)中位置1、2和3之間的虛線表示互變異構(gòu)體雙鍵的位置，
其中如果雙鍵在位置1和2之間形成，則存在R3b，和
其中如果雙鍵在位置2和3之間形成，則存在R3a；
p為1或2；
q為0或1；
r為0、1、2或3；
L為C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或環(huán)丙基；
A1選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基和吲哚基；
每個(gè)R1選自羥基、氰基、鹵素、甲酰基、羧基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基-氧基、氨基、(C1-6烷基)1-2氨基、(C3-8環(huán)烷基)1-2氨基、(C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基)1-2氨基、氨基羰基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被1-6烷基亞磺?；被?、氨基磺?；?C1-4烷基)1-2氨基磺?；?、氨基磺?；被?C1-6烷基)1-2氨基磺?；被?，
其中烷基任選被以下基團(tuán)取代C1-8烷氧基、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被被酋；被?、(C1-6烷基)1-2氨基磺?；被?、羥基和苯基，
其中苯基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷基磺酰基，和
其中，在各種情況下的烷基和烷氧基被任選全氟化；
R2選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、硝基、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基和氰基，
其中，在各種情況下的烷基和烷氧基被任選全氟化；
R3a和R3b各自選自氫和任選全氟化的C1-4烷基；和
每個(gè)R4選自鹵素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵代C1-6烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-4烷氧基、C3-8環(huán)烷基-氧基、氨基、(C1-6烷基)1-2氨基、(C3-8環(huán)烷基)1-2氨基、(C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基)1-2氨基、氨基羰基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、鹵代C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基亞磺?；被被酋；?C1-4烷基)1-2氨基磺?；?br> 其中，在各種情況下的烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-8烷氧基、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氧代基和羥基，和
其中，在各種情況下的烷基和烷氧基被任選全氟化。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中q為0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A1選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、喹啉基和吲哚基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中
每個(gè)R1選自羥基、鹵素、甲?；?、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺?；?C1-4烷基)1-2氨基磺?；桶被酋；被?，
其中烷基任選被以下基團(tuán)取代氨基、(C1-4烷基)1-2氨基、氨基磺?；被蛄u基，而且其中，烷基被任選全氟化。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自鹵素和C1-4烷基，其中烷基被任選全氟化。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a和R3b各自選自氫和C1-4烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)R4選自鹵素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、鹵代C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵代C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)1-2氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基和鹵代C1-6烷基磺?；被渲型榛屯檠趸蝗芜x全氟化。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中
p為1或2；
q為0；
r為0、1、2或3；
L為C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基或環(huán)丙基；
A1選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、喹啉基和吲哚基；
每個(gè)R1選自羥基、鹵素、甲酰基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氨基磺?；?、(C1-4烷基)1-2氨基磺?；桶被酋；被?，
其中烷基任選被以下基團(tuán)取代氨基、(C1-4烷基)1-2氨基、氨基磺?；被蛄u基，而且其中，烷基被任選全氟化；
R2選自鹵素和C1-4烷基，其中烷基被任選全氟化；
R3a和R3b各自選自氫和C1-4烷基；和
每個(gè)R4選自鹵素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、鹵代C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵代C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)1-2氨基、(C1-6烷基)1-2氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基和鹵代C1-6烷基磺?；被渲型榛屯檠趸蝗芜x全氟化。
9.一種選自以下的化合物
1 (E)-1-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
2 (E)-1-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
3 (E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
4 (E)-N-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
5 (E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
6 (E)-3-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
7 (E)-4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
8 (E)-N-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
10(E)-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，
11(E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯胺，
12(E)-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
13(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
14(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
15(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
16(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
17(E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
18(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
19(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
20(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
21(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
22(E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
23(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
24(E)-N-(2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
25(E)-N-(3-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
26(E)-2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
27(E)-1-(2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
28(E)-N-(2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
292-{2-[3-(4-叔丁基-苯基)-丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
302-[3-(4-叔丁基-苯基)-丙基]-5-間甲苯基-1H-苯并咪唑，
31N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
322-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
333-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
344-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
35(E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
36(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
37(E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
38(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
39(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
40(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
41(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
42(E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
43(E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
44(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
45(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
461-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
47(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
48(E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
49(E)-3-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
50(E)-N-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
51(E)-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
52(E)-2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-5-(2-氟-苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
53(E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
54(E)-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，
55(E)-N-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
56(E)-N-(2-{6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
57(E)-1-(2-{6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
58(E)-(2-{6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
59(E)-2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
60(E)-3-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
61(E)-(2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
62(E)-1-(2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
63(E)-2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
64(E)-N-(2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
65(E)-N-(2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
66(E)-(2-{6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
67(E)-1-(2-{6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
68(E)-2-{6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
69(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
70(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
71(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
72(E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
73(E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
74(E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
75(E)-1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
76(E)-1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
77(E)-N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
78(E)-2-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
79(E)-2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
80(E)-N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
81(E)-1-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
82(E)-1-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
83(E)-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
84(E)-2-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
85(E)-2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
86(E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
87(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
88(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
89(E)-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
90(E)-2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
91(E)-2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
92(E)-C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
93(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
94(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
95(E)-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
96(E)-2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
97(E)-2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
98(E)-C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
99(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
100 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
101 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
102 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
103 (E)-2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
104 (E)-C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
105 (E)-1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
106 (E)-1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
107 (E)-N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
108 (E)-2-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
109 (E)-2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
110 (E)-N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
111 (E)-1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
112 (E)-1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
113 (E)-N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
114 (E)-2-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
115 (E)-2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
116 (E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
117 (E)-N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，
118 (E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺，
119 (E)-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
120 (E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺，
121 (E)-2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
122 (E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
123 (E)-N-(4-{2-[5-(2-乙酰基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
124 (E)-C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺，
125 (E)-C，C，C-三氟-N-(4-{2-[5-(2-甲磺?；被?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，
126 (E)-C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺，
127 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
128 (E)-C，C，C-三氟-N-(4-{2-[5-(2-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，
129 2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
130 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
131 2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
132 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
133 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
134 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
135 1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
136 1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
137 N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
138 2-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
139 2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
140 N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
141 1-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
142 1-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
143 N-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
144 2-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
145 2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
146 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
147 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
148 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
149 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
150 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
151 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
152 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
153 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
154 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
155 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
156 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
157 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
158 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
159 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
160 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
161 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
162 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
163 2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
164 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
165 1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
166 1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
167 N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
168 2-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
169 2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
170 N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
171 1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
172 1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
173 N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
174 2-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
175 2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
176 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
177 N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺，
178 N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
179 N-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
180 N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
181 2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
182 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
183 N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
184 C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
185 C，C，C-三氟-N-(4-{2-[5-(2-甲磺?；被?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺，
186 C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
187 2-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
188 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
189 2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
190 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
191 2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
192 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
193 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
194 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
195 1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
196 1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
197 N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
198 2-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
199 2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
200 N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
201 1-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
202 1-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
203 N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
204 2-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
205 2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
206 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
207 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
208 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
209 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
210 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
211 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
212 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
213 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
214 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
215 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
216 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
217 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
218 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
219 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
220 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
221 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
222 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
223 2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
224 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
225 1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
226 1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
227 N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
228 2-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
229 2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
230 N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
231 1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
232 1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
233 N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
234 2-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
235 2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
236 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
237 N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環(huán)丙基}-苯基)-甲磺酰胺，
238 N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺，
239 N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
240 N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺，
241 2-{2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
242 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
243 N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環(huán)丙基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
244 C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺，
245 C，C，C-三氟-N-(4-{2-[5-(2-甲磺酰基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環(huán)丙基}-苯基)-甲磺酰胺，
246 C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺，
247 2-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
248 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
249 2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
250 2-[2-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
251 2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
252 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
253 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
254 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
255 1-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙酮，
256 1-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙醇，
257 N-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
258 2-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
259 2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
260 N-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
261 1-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙酮，
262 1-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙醇，
263 N-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
264 2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
265 2-[2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
266 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
267 1-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
268 1-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
269 N-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
270 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
271 2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
272 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
273 1-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
274 1-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
275 N-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
276 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
277 2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
278 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
279 1-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
280 1-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
281 N-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
282 2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
283 2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
284 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
285 1-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙酮，
286 2-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
287 N-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
288 1-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙醇，
289 2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
290 N-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
291 1-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙酮，
292 1-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙醇，
293 N-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
294 2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
295 2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
296 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
297 N-{4-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺，
298 N-(4-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺，
299 N-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
300 N-(4-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺，
301 2-[2-(4-甲磺?；被?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
302 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
303 N-{4-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基]-苯基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
304 C，C，C-三氟-N-(4-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺，
305 C，C，C-三氟-N-{4-[5-(2-甲磺?；被?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺，
306 C，C，C-三氟-N-(4-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺，
307 2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
308 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
309 (E)-N-叔丁基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
310 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
311 (E)-2-羥基-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
312 (E)-2-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
313 (E)-N-甲基-2-[2-(2-對(duì)甲苯基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
314 (E)-2-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
315 (E)-2-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
316 (E)-2-{2-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
317 (E)-2-{2-[2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
318 (E)-2-{2-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
319 (E)-2-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
320 (E)-2-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
321 (E)-2-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
322 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
323 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
324 (E)-2-{2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
325 (E)-2-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
326 (E)-2-{2-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
327 (E)-2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
328 (E)-2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
329 (E)-2-{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
330 (E)-2-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
331 (E)-2-{2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
332 (E)-2-{2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
333 (E)-2-{2-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
334 (E)-2-{2-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
335 (E)-2-{2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
336 (E)-2-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
337 (E)-2-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
338 (E)-2-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
339 (E)-2-{2-[2-(4-氯-2-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
340 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
341 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
342 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
343 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
344 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
345 (E)-2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
346 (E)-2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
347 (E)-2-{2-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
348 (E)-2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
349 N-甲基-2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
350 (E)-2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
351 (E)-2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
352 (E)-2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
353 (E)-2-{2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
354 (E)-2-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
355 (E)-2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
356 (E)-2-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
357 (E)-2-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
358 (E)-2-{2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
359 (E)-2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
360 (E)-2-{2-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
361 (E)-2-{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
362 (E)-2-{2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
363 (E)-2-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
364 (E)-2-{2-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
365 (E)-2-{2-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
366 (E)-2-{2-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
367 (E)-2-{2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
368 (E)-2-{2-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
369 (E)-2-{2-[2-(4-氯-2-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
370 (E)-2-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
371 (E)-2-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
372 (E)-2-{2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
373 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
374 2-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
375 2-{2-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
376 2-{2-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
377 2-{2-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
378 2-{2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
379 2-{2-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
380 2-{2-[2-(4-氯-2-甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
381 2-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
381 2-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
383 2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
384 2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
385 2-{2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
386 2-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
387 2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
388 2-(2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
389 (E)-N，N-二甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
390 N，N-二甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
391 N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
392 2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
393 2-{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
394 2-{2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
395 (E)-N-(2-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
396 (E)-N-(2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
397 (E)-N-(2-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
398 (E)-N-(2-{2-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
399 (E)-N-(2-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
400 (E)-N-(2-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
401 (E)-N-{2-[2-(2-對(duì)甲苯基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
402 (E)-N-(2-{2-[2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
403 (E)-N-(2-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
404 (E)-N-{2-[2-(2-萘-2-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
405 (E)-N-(2-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
406 (E)-N-(2-{2-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
407 (E)-N-(2-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
408 2-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
409 2-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
410 2-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
411 (E)-5-(2-甲磺?；?苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
412 (E)-2-{2-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
413 (E)-2-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
414 (E)-2-{2-[2-(3-乙氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
415 (E)-2-(2-苯乙烯基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
416 (E)-2-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
417 (E)-2-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
418 (E)-2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
419 (E)-2-[2-(2-對(duì)甲苯基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
420 (E)-2-{2-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
421 (E)-2-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
422 (E)-2-[2-(2-萘-2-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
423 (E)-2-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
424 (E)-2-{2-[2-(4-二氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
425 (E)-2-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
426 (E)-2-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
427 (E)-2-{2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
428 (E)-2-{2-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
429 (E)-2-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
430 (E)-4-氟-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
431 2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
432 (E)-N-(2-{3-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
433 (E)-4-三氟甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
434 4-三氟甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
435 (E)-5-三氟甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
436 5-三氟甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
437 (E)-1-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-乙酮，
438 (E)-2-{2-[2-(2-喹啉-6-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
439 (E)-N-異丙基-4-{2-[5-(2-甲基氨基磺?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯甲酰胺，
440 (E)-2-{2-[2-(4-氰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
441 (E)-N-(4-{2-[5-(2-甲基氨基磺酰基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-乙酰胺，
442 (E)-4-{2-[5-(2-甲基氨基磺?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯甲酸，
443 (E)-2-{2-[2-(1H-吲哚-6-基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
444 (E)-2-{2-[2-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
445 (E)-2-{2-[2-(4-乙?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
446 N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
447 (E)-2，2，2-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
448 (E)-2，2，2-三氟-乙磺酸(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-酰胺，
449 (E)-2，2-二甲基-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙酰胺，
450 (E)-乙磺酸(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-酰胺，
451 (E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，
452 (E)-2-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
453 2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
454 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯胺，
455 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酸乙酯，
456 N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
457 (E)-2-[2-(2-苯乙烯基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
458 (Z)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
459 (E)-5-(2-氨基磺?；被?苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
460 2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
461 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
462 (2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，
463 (2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
464 (E)-N-{2-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
465 (E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
466 (E)-N-(2-{1-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
467 (E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
468 (E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，
469 (E)-5-(2-甲硫基-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
470 (E)-2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑，
471 (E)-2-(2-{2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
472 (E)-二甲基-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐基)-胺，
473 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲醛，
474 (E)-甲基-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐基)-胺，
475 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐胺，
476 (E)-5-(2-三氟甲基-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
477 (E)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
478 2-[2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
479 2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
480 (E)-5-(2-氨基磺酰基氨基-甲基苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
481 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
482 2-(2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
483 2-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
484 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
485 N-叔丁基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
486 5-(2-甲磺酰基-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑，
487 2-(2-{2-[(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
488 2-{2-[(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
489 2-(2-{2-[(1S，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
490 2-{2-[(1S，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
491 2-(2-{2-[(1S，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
492 2-{2-[(1R，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
493 2-(2-{2-[(1R，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，和
494 2-{2-[(1S，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物選自
1 (E)-1-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
2 (E)-1-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
3 (E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
4 (E)-N-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
5 (E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
6 (E)-3-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
7 (E)-4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
8 (E)-N-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
10(E)-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，
11(E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯胺，
12(E)-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
13(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
14(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
15(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
16(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
17(E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
18(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
19(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
20(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
21(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
22(E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
23(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
24(E)-N-(2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
25(E)-N-(3-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
26(E)-2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
27(E)-1-(2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
28(E)-N-(2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
292-{2-[3-(4-叔丁基-苯基)-丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
30 2-[3-(4-叔丁基-苯基)-丙基]-5-間甲苯基-1H-苯并咪唑，
31N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
322-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
333-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
344-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
35(E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
36(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
37(E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
38(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
39(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
40(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
41(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
42(E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
43(E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
44(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
45(E)-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
461-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
47(E)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
48(E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
49(E)-3-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
50(E)-N-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
51(E)-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
52(E)-2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-5-(2-氟-苯基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑，
53 (E)-2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基 }-苯甲酰胺，
54(E)-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，
55(E)-N-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
56(E)-N-(2-{6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
57(E)-1-(2-{6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
58(E)-(2-{6-三氟甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
59(E)-2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
60(E)-3-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
61(E)-(2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
62(E)-1-(2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
63(E)-2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
64(E)-N-(2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
65(E)-N-(2-{6-氟-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
66(E)-(2-{6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
67(E)-1-(2-{6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
68(E)-2-{6-氯-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
69(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
70(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
71(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
72(E)-N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
73(E)-2-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
74(E)-2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
75(E)-N-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
76(E)-2-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
77(E)-2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
78(E)-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
79(E)-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
80(E)-N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
81 (E)-2-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
822-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
832-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
842-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
852-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
862-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
872-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
882-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
892-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
902-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
912-[2-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
922-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
932-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
94(E)-N-叔丁基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
95(E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
96(E)-2-羥基-1-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
97(E)-2-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
98(E)-N-甲基-2-[2-(2-對(duì)甲苯基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
99(E)-2-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
100 (E)-2-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
101 (E)-2-{2-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
102 (E)-2-{2-[2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
103 (E)-2-{2-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
104 (E)-2-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
105 (E)-2-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
106 (E)-2-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
107 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
108 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
109 (E)-2-{2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
110 (E)-2-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
111 (E)-2-{2-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
112 (E)-2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
113 (E)-2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
114 (E)-2-{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
115 (E)-2-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
116 (E)-2-{2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
117 (E)-2-{2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
118 (E)-2-{2-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
119 (E)-2-{2-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
120 (E)-2-{2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
121 (E)-2-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
122 (E)-2-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
123 (E)-2-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
124 (E)-2-{2-[2-(4-氯-2-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
125 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
126 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
127 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
128 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
129 (E)-N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
130 (E)-2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
131 (E)-2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
132 (E)-2-{2-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
133 (E)-2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
134 N-甲基-2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
135 (E)-2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
136 (E)-2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
137 (E)-2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
138 (E)-2-{2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
139 (E)-2-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
140 (E)-2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
141 (E)-2-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
142 (E)-2-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
143 (E)-2-{2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
144 (E)-2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
145 (E)-2-{2-[2-(2-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
146 (E)-2-{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
147 (E)-2-{2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
148 (E)-2-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
149 (E)-2-{2-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
150 (E)-2-{2-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
151 (E)-2-{2-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
152 (E)-2-{2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
153 (E)-2-{2-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
154 (E)-2-{2-[2-(4-氯-2-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
155 (E)-2-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
156 (E)-2-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
157 (E)-2-{2-[2-(5-溴-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
158 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基硫基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
159 2-{2-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
160 2-{2-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
161 2-{2-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
162 2-{2-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
163 2-{2-[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
164 2-{2-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
165 2-{2-[2-(4-氯-2-甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
166 2-{2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
167 2-{2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
168 2-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
169 2-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
170 2-{2-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
171 2-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
172 2-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
173 2-(2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
174 (E)-N，N-二甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
175 N，N-二甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
176 N-甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
177 2-{2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
178 2-{2-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
179 2-{2-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
180 (E)-N-(2-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
181 (E)-N-(2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
182 (E)-N-(2-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
183 (E)-N-(2-{2-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
184 (E)-N-(2-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
185 (E)-N-(2-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
186 (E)-N-{2-[2-(2-對(duì)甲苯基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
187 (E)-N-(2-{2-[2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
188 (E)-N-(2-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
189 (E)-N-{2-[2-(2-萘-2-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
190 (E)-N-(2-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
191 (E)-N-(2-{2-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
192 (E)-N-(2-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
193 2-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
194 2-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
195 2-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
196 (E)-5-(2-甲磺?；?苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
197 (E)-2-{2-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
198 (E)-2-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
199 (E)-2-{2-[2-(3-乙氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
200 (E)-2-(2-苯乙烯基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
201 (E)-2-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
202 (E)-2-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
203 (E)-2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
204 (E)-2-[2-(2-對(duì)甲苯基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
205 (E)-2-{2-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
206 (E)-2-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
207 (E)-2-[2-(2-萘-2-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
208 (E)-2-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
209 (E)-2-{2-[2-(4-二氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
210 (E)-2-{2-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
211 (E)-2-{2-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
212 (E)-2-{2-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
213 (E)-2-{2-[2-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
214 (E)-2-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
215 (E)-4-氟-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
216 2-{2-[2-(4-異丙基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
217 (E)-N-(2-{3-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-3H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
218 (E)-4-三氟甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
219 4-三氟甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
220 (E)-5-三氟甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
221 5-三氟甲基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
222 (E)-1-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-乙酮，
223 (E)-2-{2-[2-(2-喹啉-6-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
224 (E)-N-異丙基-4-{2-[5-(2-甲基氨基磺?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯甲酰胺，
225 (E)-2-{2-[2-(4-氰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
226 (E)-N-(4-{2-[5-(2-甲基氨基磺酰基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-乙酰胺，
227 (E)-4-{2-[5-(2-甲基氨基磺?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯甲酸，
228 (E)-2-{2-[2-(1H-吲哚-6-基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
229 (E)-2-{2-[2-(2，4-雙-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
230 (E)-2-{2-[2-(4-乙酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基-苯磺酰胺，
231 N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
232 (E)-2，2，2-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
233 (E)-2，2，2-三氟-乙磺酸(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-酰胺，
234 (E)-2，2-二甲基-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙酰胺，
235 (E)-乙磺酸(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-酰胺，
236 (E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯，
237 (E)-2-(2-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
238 2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
239 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯胺，
240 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酸乙酯，
241 N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
242 (E)-2-[2-(2-苯乙烯基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
243 (Z)-2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
244 (E)-5-(2-氨基磺酰基氨基-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
245 2-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
246 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯酚，
247 (2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，
248 (2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
249 (E)-N-{2-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
250 (E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲醇，
251 (E)-N-(2-{1-甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
252 (E)-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酰胺，
253 (E)-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，
254 (E)-5-(2-甲硫基-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
255 (E)-2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑，
256 (E)-2-(2-{2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
257 (E)-二甲基-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐基)-胺，
258 (E)-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲醛，
259 (E)-甲基-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐基)-胺，
260 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-芐胺，
261 (E)-5-(2-三氟甲基-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
262 (E)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
263 2-[2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
264 2-(2-苯基乙炔基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
265 (E)-5-(2-氨基磺?；被?甲基苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑，
2662-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
267 2-(2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
268 2-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
269 2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯甲酰胺，
270 N-叔丁基-2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
271 5-(2-甲磺?；?苯基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑，
272 2-(2-{2-[(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
273 2-{2-[(1R，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
274 2-(2-{2-[(1S，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
275 2-{2-[(1S，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
276 2-(2-{2-[(1S，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
277 2-{2-[(1R，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
278 2-(2-{2-[(1R，2S)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，和
279 2-{2-[(1S，2R)-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物選自
1 (E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
2 (E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
3 (E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
4 (E)-1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
5 (E)-1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
6 (E)-N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
7 (E)-1-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
8 (E)-1-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
9 (E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
10(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
11(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
12 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
13 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
14(E)-2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
15(E)-C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
16(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
17(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
18(E)-2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
19(E)-2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
20(E)-C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
21(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
22(E)-1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
23(E)-2-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
24(E)-2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
25(E)-C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
26(E)-1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
27(E)-1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
28(E)-N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
29(E)-2-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
30(E)-2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
31(E)-N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
32(E)-1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
33(E)-1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
34(E)-2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
35(E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
36(E)-N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，
37(E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺，
38(E)-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
39(E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺，
40(E)-2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
41(E)-C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
42(E)-N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
43(E)-C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺，
44(E)-C，C，C-三氟-N-(4-{2-[5-(2-甲磺?；被?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，
45(E)-C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺，
46(E)-2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-乙烯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
47(E)-C，C，C-三氟-N-(4-{2-[5-(2-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，
48C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
49C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
50C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
511-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
521-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
53N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
542-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
55N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
561-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
571-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
58N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
592-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
60　 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
611-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
621-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
63N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
642-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
652-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
66C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
671-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
68 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
69N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
702-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
712-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
72C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
731-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
741-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
75N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
762-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
77 2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)- 苯磺酰胺，
78C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-乙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
791-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
801-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
81N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
822-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
832-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
84N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
851-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
861-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
87N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
882-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
89C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
90N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺，
91N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
92N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
93N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
942-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
95C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
96N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
97C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
98C，C，C-三氟-N-(4-{2-[5-(2-甲磺?；被?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺，
99C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基)-苯基]-甲磺酰胺，
100 2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
101 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
102 2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
103 2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
104 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
105 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
106 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
107 1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
108 1-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
109 N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
110 2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
111 N-(2-{2-[2-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
112 1-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
113 1-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
114 N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
115 2-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
116 2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
117 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
118 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
119 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
120 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
121 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
122 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
123 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
124 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
125 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
126 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
127 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
128 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
129 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
130 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙酮，
131 1-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-乙醇，
132 N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
133 2-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-丙-2-醇，
134 2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯磺酰胺，
135 C，C，C-三氟-N-[2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-環(huán)丙基}-1H-苯并咪唑-5-基)-苯基]-甲磺酰胺，
136 1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
137 1-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
138 N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
139 2-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
140 2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
141 N-(2-{2-[2-(3-氯-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
142 1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
143 1-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
144 N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
145 2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
146 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
147 N-(4-{2-[5-(2-乙酰基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環(huán)丙基}-苯基)-甲磺酰胺，
148 N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺，
149 N-(2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
150 N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺，
151 2-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
152 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
153 N-(4-{2-[5-(2-乙?；?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環(huán)丙基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
154 C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺，
155C，C，C-三氟-N-(4-{2-[5-(2-甲磺?；被?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-環(huán)丙基}-苯基)-甲磺酰胺，
156 C，C，C-三氟-N-[4-(2-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}-環(huán)丙基)-苯基]-甲磺酰胺，
157 2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
158 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基)-環(huán)丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
159 2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
160 2-[2-(4-三氟甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
161 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
162 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
163 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-三氟甲磺酰基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
164 1-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙酮，
165 1-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙醇，
166 N-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
167 2-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
168 2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
169 N-{2-[2-(4-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
170 1-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙酮，
171 1-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙醇，
172 N-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
173 2-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
174 2-[2-(4-甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
175 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-甲磺?；?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
176 1-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
177 1-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
178 N-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
179 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
180 2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
181 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
182 1-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
183 1-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
184 N-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
185 2-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
186 2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
187 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
188 1-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙酮，
189 1-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-乙醇，
190 N-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
191 2-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-丙-2-醇，
192 2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯磺酰胺，
193 C，C，C-三氟-N-(2-{2-[4-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基乙炔基]-1H-苯并咪唑-5-基}-苯基)-甲磺酰胺，
194 1-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙酮，
195 2-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-丙-2-醇，
196 N-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
197 1-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙醇，
198 2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
199 N-{2-[2-(3-氯-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
200 1-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙酮，
201 1-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-乙醇，
202 N-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
203 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(3-三氟甲基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
204 N-{4-[5-(2-乙酰基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺，
205 N-(4-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺，
206 N-{2-[2-(4-甲磺?；被?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
207 N-(4-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺，
208 2-[2-(4-甲磺?；被?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，
209 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺，
210 N-{4-[5-(2-乙酰基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基]-苯基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺，
211 C，C，C-三氟-N-(4-{5-[2-(1-羥基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺，
212 C，C，C-三氟-N-{4-[5-(2-甲磺?；被?苯基)-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺，
213 C，C，C-三氟-N-(4-{5-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-苯并咪唑-2-基-乙炔基}-苯基)-甲磺酰胺，
214 2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯磺酰胺，和
215 C，C，C-三氟-N-{2-[2-(4-三氟甲磺?；被?苯基乙炔基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基}-甲磺酰胺。
12.一種權(quán)利要求1的化合物的鹽，所述鹽選自乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、樟腦磺酸鹽(或樟磺酸鹽)、碳酸鹽、氯化物、膽堿、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、二鈉鹽、乙二胺四乙酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、海巴胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、硫代硫酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、雙氫萘酸鹽、軟脂酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、氨丁三醇、甲苯磺酸鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。
13.權(quán)利要求12的鹽，其中所述鹽選自選自二鈉鹽、鹽酸鹽和鈉鹽。
14.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
15.一種用于治療有需要的患者VR1離子通道介導(dǎo)疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述VR1離子通道介導(dǎo)疾病是因引起炎癥性疼痛、灼痛或術(shù)后疼痛的疾病所致的慢性或急性疼痛。
17.權(quán)利要求15的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的有效量范圍為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
18.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療VR1離子通道介導(dǎo)疾病的藥物中的用途，其中所述VR1離子通道介導(dǎo)的疾病是因引起炎癥性疼痛、灼痛或術(shù)后疼痛的疾病所致的慢性或急性疼痛。
19.權(quán)利要求1的化合物作為用于治療VR1離子通道介導(dǎo)疾病的藥物的用途，其中所述VR1離子通道介導(dǎo)的疾病是因引起炎癥性疼痛、灼痛或術(shù)后疼痛的疾病所致的慢性或急性疼痛。
20.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括以下步驟
步驟A.使醛QQ1與丙二酸和催化量的哌啶的吡啶溶液在升高溫度下反應(yīng)，得到酸QQ2
步驟B.使酸QQ2與溶劑例如二氯甲烷中的草酰氯和催化量的DMF反應(yīng)，得到酰氯QQ3
步驟C.使酰氯QQ3與4-溴苯-1，2-二胺AA1的乙酸溶液反應(yīng)，得到溴苯并咪唑QQ4
和
步驟D.在溶劑中的試劑和催化量的鈀催化劑存在下，使溴苯并咪唑QQ4與適當(dāng)取代的苯基硼酸反應(yīng)，得到醇取代苯并咪唑QQ5，其以式(I)化合物為代表
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、含有式(I)化合物的藥物組合物及其使用它們的治療方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101511797SQ200780024761
公開(kāi)日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月3日
發(fā)明者R·R·卡爾沃, M·R·普萊爾, S·L·達(dá)克斯, W·H·帕森斯, M·布蘭德特, S·佩特爾, J·劉, W·S·鐘, M·C·杰特, Y·李, M·A·揚(yáng)曼, W·潘, K·M·威爾斯, D·A·博尚 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司