專利名稱：新的cxcr2抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物
其中 X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-； R3、R4、R5和R6 彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH，CN，NO2，NR27R28，C(O)R29，C(O)NR30R31，S(O)oR32， S(O)pNR33R34，芳基，雜芳基，其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基，或者其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基； R27 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R28 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基； R29 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基； R30、R31、R33和R34 彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基； R32 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基； o和p彼此獨立地是1或2； R7 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R35； R35 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基； Y1、Y2、Y3和Y4 彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少兩個被定義為-CR8-； R8 是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、S(O)rNR42R43，芳基，雜芳基，其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基，或者其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基； R36 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R37 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基； R38 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基； R39、R40、R42和R43 彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基； R41 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基； q和r彼此獨立地是1或2； Z 是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-； A 是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基； 其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合， 并且其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；或者具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； B 是含有3、4或5個碳原子的線形連接基，其中1或2個碳原子可以被含有雜原子的基團(tuán)的成員替換，所述含有雜原子的基團(tuán)包括O、NR19或S(O)y，并且其中連接基在連接基內(nèi)的碳原子之間可以含有0、1或2條雙鍵或三鍵，條件是2個所述含有雜原子的基團(tuán)被至少兩個碳原子隔開；含有雜原子的基團(tuán)不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵或者不與可能是A的一部分的非芳香雙鍵相鄰；雙鍵和三鍵不是堆積(cumulated)的；和如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子； 并且在連接基中飽和碳原子——其不與含有雜原子的基團(tuán)相鄰、不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵相鄰或者不與可能是A的一部分的雜原子相鄰——可以彼此獨立地被如下基團(tuán)取代氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 并且在連接基中飽和碳原子——其不與含有雜原子的基團(tuán)相鄰、不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵相鄰或者不與可能是A的一部分的雜原子或是雙鍵的一部分的碳原子相鄰——可以彼此獨立地被如下基團(tuán)取代氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R19 是氫；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或C(O)NR45R46； R44、R45和R46 彼此獨立地是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子可以被氟原子替代； y 是0、1或2； R1 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基； 其可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代； m 是0或1； n 是0、1、2或3； R26 是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代； R2 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基； 其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代； m 是0或1； n 是0、1、2或3； R26 是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代； 并且其中苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SCF3、SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)，其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子可以被-O-、-NR57-或-S(O)w-替換，并且其中所形成的環(huán)可以是飽和的或部分不飽和的，并且其中所形成的環(huán)可以任選與苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基稠合； 其中所形成的環(huán)和任選稠合的苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R57是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R58； R58是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基； w是0、1或2； 和/或其可藥用鹽和/或前藥。
在一項實施方案中，式I化合物中的X被描述為-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-，其中R3、R4、R5和R6相互獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，和R7是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選是氫； 優(yōu)選如下定義的化合物其中X被描述為-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-，其中R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl或Br； 特別優(yōu)選如下定義的化合物其中X被描述為-CR3＝CH-、-CH＝N-、-N＝CH、NH或-S-，其中R3被定義為氫、F、Cl或Br； 更特別優(yōu)選如下定義的化合物其中X被描述為-CR3＝CH-或-S-，其中R3被定義為氫、F、Cl或Br。
在另一項實施方案中，式I化合物中的X是-CR3＝CR4-或-S-；其中R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2； 優(yōu)選如下定義的化合物其中R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； 特別優(yōu)選如下定義的化合物其中R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； 更特別優(yōu)選如下定義的化合物其中R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl或Br。
連接基X的左側(cè)與6-元環(huán)中的碳原子連接，右側(cè)與另一個碳原子連接。
在另一項實施方案中，式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地被描述為-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少兩個被定義為-CR8-，其中R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；優(yōu)選Y1、Y2、Y3和Y4中至少三個被定義為-CR8，其中R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選氫或Cl，例如氫；例如Y1、Y2和Y3是CH且Y4是N或者Y1、Y2、Y3和Y4是CR8，其中R8是氫、F或Cl，特別是氫。
在另一項實施方案中，式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地是-CR8-，其中R8是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2； 優(yōu)選如下定義的化合物其中R8是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； 特別優(yōu)選如下定義的化合物其中R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； 更特別優(yōu)選如下定義的化合物其中R8彼此獨立地是氫、F或Cl，特別是氫。
在另一項實施方案中，式I化合物中的X被描述為-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-，其中R3、R4、R5和R6相互獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，和R7是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基、優(yōu)選氫；和 式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地被描述為-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少兩個被定義為-CR8-，其中R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
在優(yōu)選的實施方案中，式I化合物中的X被描述為-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-，其中R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；更優(yōu)選X被描述為-CR3＝CH-、-CH＝N-、-N＝CH、NH或-S-，其中R3被定義為氫、F、Cl或Br；更優(yōu)選X被描述為-CR3＝CH-或-S-，其中R3被定義為氫、F、Cl或Br；和 式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地被描述為-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少三個被定義為-CR8-，其中R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基，優(yōu)選氫或Cl，例如氫；例如Y1、Y2和Y3是CH且Y4是N或者Y1、Y2、Y3和Y4是CR8，其中R8是氫、F或Cl，特別是氫。
在另一項實施方案中，式I化合物中的X是-CR3＝CR4-或-S-；其中R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2；和 式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地是-CR8-，其中R8是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2； 在優(yōu)選的實施方案中，式I化合物中的X是-CR3＝CR4-或-S-，其中R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；優(yōu)選R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；更優(yōu)選R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；和 式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地是-CR8-，其中R8是氫、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；優(yōu)選R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；更優(yōu)選R8是氫、F或Cl，最優(yōu)選氫。
在式I化合物的另一項實施方案中，Z是-S(O)2-或-C(O)-。
在優(yōu)選的實施方案中，Z是-C(O)-。在其中Z是-C(O)-的實施方案中，式I化合物具有I-I結(jié)構(gòu)。

在式I化合物的另一項實施方案中，A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基； 其中所述的苯基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合；優(yōu)選所述的苯基未被稠合或者稠合形成萘基或茚滿基，更優(yōu)選所述苯基未被稠合； 并且其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； 在優(yōu)選的實施方案中，A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基； 其中所述的苯基可以稠合形成萘基或茚滿基，更優(yōu)選所述苯基未被稠合； 其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基或任選形成的萘基或茚滿基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代。
在更優(yōu)選的實施方案中， A 是環(huán)己基、哌啶基、苯基、萘基、茚滿基、噻吩基、吡啶基或咪唑基； 其中苯基是未取代的或被1、2或3選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、甲氧基，具有1、2或3個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被復(fù)原子替代；其中吡啶基是未取代的或被Cl取代。
在最優(yōu)選的實施方案中， A 是環(huán)己基、苯基、萘基、茚滿基或噻吩基； 其中苯基是未取代的或被1、2或3選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、甲氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
在A的一些實施方案中，存在如下可能性A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基，其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合。由上述組合產(chǎn)生的稠合基團(tuán)的代表性實例在下文列出。當(dāng)兩個不同基團(tuán)稠合時，實例應(yīng)用于其中稠合基團(tuán)中的一個或另一個環(huán)與B連接的兩種情況。例如，如果環(huán)烷基與B連接和與雜環(huán)基稠合，則相同的實例也應(yīng)用于其中雜環(huán)基與B連接和與環(huán)烷基稠合的情況； 環(huán)烷基-環(huán)烷基 八氫-并環(huán)戊二烯、二環(huán)[4.1.0]庚烷、八氫-茚、十氫-萘、十氫-薁環(huán)烷基-雜環(huán)基 六氫-環(huán)戊二烯并[b]呋喃、7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷、八氫-環(huán)戊二烯并[1，4]噁嗪、八氫-苯并[1，4]二噁烯、八氫-環(huán)庚三烯并[b]噻吩； 環(huán)烷基-苯基 二環(huán)[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯、茚滿、1，2，3，4-四氫-萘、6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚三烯、5，6，7，8，9，10-六氫-苯并環(huán)辛四烯； 環(huán)烷基-雜芳基 6，7-二氫-5H-[1]氮茚、5，6，7，8-四氫-異喹啉、6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚三烯并[b]吡啶、4，5，6，7-四氫-苯并噁唑、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩； 雜環(huán)基-雜環(huán)基 六氫-吡咯里嗪(pyrrolizine)、3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷、八氫-吡喃并[3，2-b]吡啶、六氫-呋喃并[3，2-b]吡喃、六氫-1，4-二氧雜-6-硫雜-萘； 雜環(huán)基-苯基 2，3-二氫-苯并呋喃、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、1，2，3，4-四氫-異喹啉、2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜革、2，3-二氫-苯并[d]異噁唑； 雜環(huán)基-雜芳基 5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-c]氮雜

、5，8-二氫-6H-吡喃并[3，4-b]吡啶、5，6-二氫-[1，4]二噁烯并[2，3-d]噻唑、6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑； 苯基-苯基 萘基； 苯基-雜芳基 苯并呋喃、異喹啉、苯并[d]異噁唑、1H-苯并三唑、苯并噻唑； 雜芳基-雜芳基 噻唑[4，5-c]吡啶、噻吩并[2，3-d]異噁唑、[1，6]萘啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、呋喃并[2，3-b]吡啶。
稠合基團(tuán)的優(yōu)選實例有萘基或茚滿基。所有這些實例可以如上文所述的那樣被取代。
對于作為取代基直接連接或者是作為稠合基團(tuán)，術(shù)語環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基在本文可互換使用。
在式I化合物的另一項實施方案中，B為 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-C≡C-、-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、-C(R11R12)-C(R13R14)-S(O)y-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)、-C≡C-C(R13R14)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、 -C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(O)y-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-S(O)y-、-O-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C≡C-C(R13R14)-C(R15R16)-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-、-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、 -C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-O-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C≡C-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-； 條件是如果A與連接基B通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子； R11和R12 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 條件是如果B與作為A的一部分的氮原子連接，則R11或R12彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R13、R14、R17和R18 彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R15和R16 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R19 是氫，具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或C(O)NR45R46； R44、R45和R46 彼此獨立地是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子可以被氟原子替代； y是0、1或2。
在式I化合物的優(yōu)選實施方案中，B為 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、 -C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-， 條件是如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子； R11和R12 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 條件是如果B與作為A的一部分的氮原子連接，則R11或R12彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R13、R14、R17和R18 彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R15和R16 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R19 是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
在式I化合物的更優(yōu)選實施方案中，B為 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、 -C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、 -O-C(R13R14)-C≡C-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-， 條件是如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子； R11和R12 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 條件是如果B與作為A的一部分的氮原子連接，則R11或R12彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R13、R14、R17和R18 彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R15和R16 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 在B的實施方案中，如下的那些是優(yōu)選的其中R11-R18彼此獨立地是氫、F或具有1、2、3、4個碳原子的烷基，優(yōu)選烷基是甲基，更優(yōu)選R11-R18是氫或甲基，優(yōu)選氫。
而且，在B的實施方案中，如下的那些是優(yōu)選的其中R19是氫或甲基，優(yōu)選氫。
而且，在B的實施方案中，如下的那些是優(yōu)選的其中y是0。
在B的更優(yōu)選的實施方案中，R11-R19彼此獨立地是氫或甲基，優(yōu)選氫。
連接基B的左側(cè)與基團(tuán)A連接，右側(cè)與環(huán)系連接。
在式I化合物的另一項實施方案中， R1 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；其可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代； m 是0或1； n 是0、1、2或3； R26 是氫或苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基； 和 R2 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基； 其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代； m 是0或1； n 是0、1、2或3； R26 是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代； 并且其中苯基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SCF3；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其可以與苯基稠合； 其中所形成的環(huán)和任選稠合的苯基可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； 優(yōu)選所形成的環(huán)不與苯基稠合； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)；其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子可以被-O-、-NR57-或-S(O)w-替換，并且其中所形成的環(huán)任選與苯基稠合，其中所形成的環(huán)和任選稠合的苯基可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R57 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R58； R58 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基； 優(yōu)選R57是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； w是0、1或2； 優(yōu)選w是0，和優(yōu)選所形成的環(huán)不與苯基稠合。
在式I化合物的優(yōu)選實施方案中， R1 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基； 和 R2 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基； 其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代； m 是0或1； n 是0、1、2或3； R26 是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代； 優(yōu)選R26是氫或苯基； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其可以與苯基稠合；優(yōu)選所形成的環(huán)不與苯基稠合； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子被-O-、-NH-或-S_替換， 在更優(yōu)選的實施方案中， R1 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；和 R2 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、苯基或芐基； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯環(huán)或茚；優(yōu)選R1和R2形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或者環(huán)戊烷-3-烯環(huán)； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成四氫-噻吩、四氫-噻喃或四氫-呋喃環(huán)；優(yōu)選四氫-噻吩或四氫-噻喃環(huán)，更優(yōu)選3-四氫-噻吩或4-四氫-噻喃環(huán)。
在最優(yōu)選的實施方案中， R1 是甲基或乙基；和 R2 是甲基或乙基；優(yōu)選甲基； 或者 R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁烷或環(huán)戊烷環(huán)。
在本發(fā)明的給定實施方案中，式I化合物中所含的基團(tuán)中的一個或多個或全部基團(tuán)可以相互獨立地具有給定的、優(yōu)選的、更優(yōu)選的或最優(yōu)選的上文具體說明的基團(tuán)定義中的任一種或者基團(tuán)定義中所包括的和上文具體說明的特定含義中的任一種或多種，優(yōu)選的定義、更優(yōu)選或最優(yōu)選和/或特定含義的所有組合都是本發(fā)明的主題。
優(yōu)選如下定義的式I化合物，其中 X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-，其中 R3、R4、R5和R6 相互獨立地是氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，和 R7 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； Y1、Y2、Y3和Y4 彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少兩個被定義為-CR8-，其中 R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； Z 是-S(O)2-或-C(O)-； A 是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基； 其中所述的苯基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合， 并且其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-C≡C-、-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、-C(R11R12)-C(R13R14)-S(O)y-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)、-C≡C-C(R13R14)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(O)y-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-S(O)y-、-O-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C≡C-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、 -C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-O-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C≡C-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-， 條件是如果A與連接基B通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子， R11和R12 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 條件是如果B與作為A的一部分的氮原子連接，則R11或R12彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R13、R14、R17和R18 彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R15和R16 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R19 是氫；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或C(O)NR45R46； R44、R45和R46 彼此獨立地是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子可以被氟原子替代； y 是0、1或2； R1 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；且 R2 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基； 其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代； m 是0或1； n 是0、1、2或3； R26 是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其可以與苯基稠合； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子被-O-、-NH-或-S-替換； 和/或其可藥用鹽和/或前藥。
還優(yōu)選如下定義的式I化合物其中 X 是-CR3＝CR4-或-S-；其中 R3和R4 彼此獨立地是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2； Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地是-CR8-，其中 R8 是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2； Z 是-S(O)2-或-C(O)-， A 是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基； 其中所述的苯基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合， 并且其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-C≡C-、-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、-C(R11R12)-C(R13R14)-S(O)y-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)、-C≡C-C(R13R14)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、-C(R13R14)-O-C(R13R14)-， -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(O)y-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-S(O)y-、-O-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C≡C-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、 -C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-O-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C≡C-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-， 條件是如果A與連接基B通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子， R11和R12 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 條件是如果B與作為A的一部分的氮原子連接，則R11或R12彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R13、R14、R17和R18 彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R15和R16 彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R19 是氫；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或C(O)NR45R46； R44、R45和R46 彼此獨立地是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子可以被氟原子替代； y 是0、1或2； R1 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；且 R2 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基； 其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代； m 是0或1； n 是0、1、2或3； R26 是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其可以與苯基稠合； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子被-O-、-NH-或-S-替換； 和/或其可藥用鹽和/或前藥。
優(yōu)選如下定義的式I化合物其中 X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-，其中 R3、R4、R5和R6相互獨立地是氫、F、Cl或Br； Y1、Y2、Y3和Y4 彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少三個被定義為-CR8-，其中R8是氫、F或Cl； Z 是-C(O)-； A 是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基； 其中所述的苯基可以稠合形成萘基或茚滿基； 其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基或任選形成的萘基或茚滿基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；SCF3；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-， 條件是如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子； R11-R18彼此獨立地是氫、F或具有1、2、3、4個碳原子的烷基； R19 是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基； R1 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；且 R2 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、苯基或芐基， 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯環(huán)或茚； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成四氫-噻吩、四氫-噻喃或四氫-呋喃環(huán)；優(yōu)選四氫-噻吩或四氫-噻喃環(huán)， 和/或其可藥用鹽和/或前藥。
還特別優(yōu)選如下定義的式I化合物，其中 X 是-CR3＝CR4-或-S-；其中 R3和R4 彼此獨立地是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； Y1、Y2、Y3和Y4 彼此獨立地是-CR8-，其中 R8 是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； Z 是-C(O)-； A 是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基； 其中所述的苯基可以稠合形成萘基或茚滿基； 其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基或任選形成的萘基或茚滿基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；SCF3；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-， 條件是如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子； R11-R18彼此獨立地是氫、F或具有1、2、3、4個碳原子的烷基； R19 是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基； R1 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；且 R2 是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、苯基或芐基； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯環(huán)或茚； 或者 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成四氫-噻吩、四氫-噻喃或四氫-呋喃環(huán)； 優(yōu)選四氫-噻吩或四氫-噻喃環(huán)， 和/或其可藥用鹽和/或前藥。
特別優(yōu)選如下定義的式I化合物，其中 X 是-CR3＝CR4-或-S-；其中 R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl或Br； Y1、Y2、Y3和Y4 彼此獨立地是-CR8-，其中R8是氫、F或Cl； Z 是-C(O)-； A 是環(huán)己基、苯基、萘基、茚滿基或噻吩基； 其中苯基是未取代的或被1、2或3選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、甲氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基； B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、 -C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、 -O-C(R13R14)-C≡C-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或 -C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-， R11-R18彼此獨立地是氫或甲基， R1 是甲基或乙基；且 R2 是甲基或乙基； 或者 R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁烷或環(huán)戊烷環(huán)； 和/或其可藥用鹽和/或前藥。
本發(fā)明的具體的式I化合物選自 2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-丙基-戊酸， 2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸， 2-乙基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-己酸， 1-{[1-(3-環(huán)己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 2-甲基-2-({1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸， 2-({1-[2-(2，3-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((E)-3-苯基-烯丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-({1-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺?；被鵠-丙酸， 2-{[1-(3-環(huán)己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)己烷甲酸， 3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-噻吩-3-甲酸， 4-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-噻喃-4-甲酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-苯基-丁酸， 1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷-3-烯甲酸， 2，4-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-戊酸， 2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸， 1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-茚滿-1-甲酸， 1-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸， 1-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸， 1-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸， 2-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸， 2-{[1-(3-環(huán)己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸， 2-乙基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-乙基-己酸， 2-乙基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸， 2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸， 1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[4-氯-1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-[(4-氯-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[4-氯-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[4-氯-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 2-{[4-氟-1-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸， 2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 1-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， (R)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， (S)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-({1-[2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸， 2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4-溴-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸， 2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-間甲苯基氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2，6-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(茚滿-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2，3-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸， 2，3-二甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸， 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-對甲苯基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-{[1-(2-芐氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸， 2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-[(4-溴-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸， 2-{[4-溴-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-({1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸，或 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(4-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-氟-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2，2-二氟-2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-呋喃-3-甲酸 和/或其可藥用鹽和/或前藥。
特別優(yōu)選選自如下的下述式I化合物 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-苯基-丁酸， 1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷-3-烯甲酸， 2，4-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-戊酸， 2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸， 1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-茚滿-1-甲酸， 1-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸， 1-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸， 1-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸， 2-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸， 2-{[1-(3-環(huán)己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸， 2-乙基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-乙基-己酸， 2-乙基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸， 2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸， 1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[4-氯-1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-[(4-氯-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[4-氯-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[4-氯-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸， 2-{[4-氟-1-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸， 2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 1-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， (R)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， (S)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-({1-[2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸， 2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4-溴-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸， 2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-間甲苯基氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2，6-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(茚滿-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2，3-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸， 1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸， 2，3-二甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸， 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-對甲苯基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-{[1-(2-芐氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸， 2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-[(4-溴-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸， 2-{[4-溴-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-({1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-甲基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸，或 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(4-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-氟-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2，2-二氟-2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸， 3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-呋喃-3-甲酸 和/或其可藥用鹽和/或前藥。
式I化合物可以以其鹽形式存在。藥學(xué)上使用的鹽的綜述可見于《藥用鹽手冊》(“Handbook of Pharmaceutical Salts”，由P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth編輯，Verlag Helvetica Chimica Acta，瑞士，2002)。適合的堿加成鹽是所有藥理學(xué)可接受堿的鹽，例如堿金屬、堿土金屬或金屬鹽，優(yōu)選鈉、鉀、鎂、鈣或鋅鹽，或為銨鹽，例如與氨或有機(jī)胺或氨基酸形成的鹽，優(yōu)選與氨、精氨酸、苯乙芐胺、二芐乙二胺(benzathine)、膽堿、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、賴氨酸、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、三乙醇胺或氨丁三醇形成的鹽；如果化合物含有堿性基團(tuán)，則它們能夠與酸形成鹽，例如鹵化物、特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、己二酸鹽(adipinates)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽和雙羥萘酸鹽。該組還對應(yīng)于生理學(xué)可接受的陰離子，以及三氟乙酸鹽。它們也可以作為兩性離子存在。
如果本發(fā)明化合物含有一個或多個不對稱中心，它們可以彼此獨立地具有S和R構(gòu)型。因而化合物可以為旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物或任意比例的其混合物形式。
本發(fā)明的式I化合物可含有移動的氫原子，即以各種互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涉及式I化合物的所有互變異構(gòu)體。
另外，本發(fā)明涵蓋式I化合物的衍生物，例如溶劑化物如水合物和與醇的加合物、酯、前藥和式I化合物的其它生理學(xué)耐受的衍生物，以及式I化合物的活性代謝物。此外，本發(fā)明的化合物還可以以各種多晶型形式存在，例如作為無定形和結(jié)晶的多晶型形式存在。所有多晶型形式屬于本發(fā)明并且是本發(fā)明的另一方面。
具體而言，本發(fā)明涉及式I化合物的前藥，其在體外未必具有藥理活性，但在體內(nèi)于生理條件下例如通過在血中水解而轉(zhuǎn)化為式I活性化合物。熟練技術(shù)人員熟悉式I化合物的適宜的前藥，即其性質(zhì)以所需方式被改進(jìn)的式I化合物的化學(xué)修飾衍生物。有關(guān)前藥的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可見于例如Fleisher等人，《高級藥物遞送綜述》(Advanced Drug Delivery Reviews)19(1996)115-130；《前藥設(shè)計》(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard編輯，愛思唯爾(Elsevier)公司，1985或H.Bundgaard，《藥物展望》(Drugs of theFuture)16(1991)443。尤其適于式I化合物的前藥有羧酸基團(tuán)的酯前藥、羧酸基團(tuán)的酰胺前藥和羧酸基團(tuán)的醇前藥，以及可?；鶊F(tuán)如氨基、脒基和胍基的?；八幒桶被姿狨デ八帯Ｔ邗；八幓虬被姿狨デ八幹校挥诘由系臍湓颖货；虬被姿狨セ娲?。可以由式I化合物中的羧酸基團(tuán)制備的、可提及的酯前藥和酰胺前藥的實例有(C1-C4)-烷基酯如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯和異丁基酯、取代的烷基酯如羥基烷基酯、酰氧基烷基酯、氨基烷基酯、?；被榛ズ投榛被榛ァ⑽慈〈孽０泛蚇-(C1-C4)-烷基酰胺，如甲基酰胺或乙基酰胺。例如包括以上所列化合物的甲基酯和乙基酯。
烷基可以是線性、即直鏈或支鏈的烴，當(dāng)指出時，其含有指定數(shù)目的碳原子，例如1、2、3或4個成員，1、2、3、4、5或6個成員，或者1、2、3、4、5、6、7或8個成員。這同樣適用于它們攜帶取代基或作為其它基團(tuán)的取代基出現(xiàn)的情形，例如在烷氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、氟代烷基或-S-烷基中。烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、戊基或己基。優(yōu)選的烷基有甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和異丁基。當(dāng)指出時，烷基中的一個或多個、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代形成氟代烷基。這類基團(tuán)的實例有二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氟丁基、4，4，4-三氟丁基。
環(huán)烷基是烴環(huán)，當(dāng)指出時，其含有指定數(shù)目的碳原子，例如3、4、5或6個碳原子或者3、4、5、6、7或8個碳原子。環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。環(huán)烷基可以是未取代的或在相同或不同位置被相同或不同的指定基團(tuán)取代一次或多次、例如一次、兩次或三次。環(huán)烷基可以是飽和或部分不飽和的(含有雙鍵)。例如，環(huán)烷基可以含有0、1或2條雙鍵。這同樣適用于它們攜帶取代基或作為其它基團(tuán)的取代基、例如在環(huán)烷基烷基中出現(xiàn)時的情形。當(dāng)指出時，環(huán)烷基可以與環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基稠合。對于已經(jīng)給出其碳原子數(shù)的環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基烷氧基而言，其為在環(huán)烷基中和分別在烷基或烷氧基中碳原子數(shù)的總和。
雜環(huán)基或雜環(huán)基團(tuán)可以是烴環(huán)化合物，當(dāng)指出時，其含有指定數(shù)目的碳原子，分別例如3、4、5、6、7或8個成員或者5、6、7或8個成員，其中一個或多個環(huán)原子被氧原子、硫原子或氮原子、例如1、2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2個硫原子或者各雜原子的聯(lián)合所替換。雜環(huán)基可以是飽和或部分不飽和的(含有雙鍵)。例如，雜環(huán)基可以含有零條、一條或兩條雙鍵。
雜環(huán)基可以通過所有位置連接，例如在1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位。雜環(huán)基可以是未取代的或者在相同或不同位置被相同或不同的指定基團(tuán)取代一次或多次、例如一次、兩次或三次。取代可以在游離碳原子或在氮原子上發(fā)生。雜環(huán)基的實例有環(huán)氧乙烷、氮丙啶、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧戊環(huán)如1，3-二氧戊環(huán)、二噁烷如1，4-二噁烷、哌啶、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、六氫嘧啶、哌嗪、四氫噠嗪、三嗪烷(triazinane)如1，3，5-三嗪烷、1，2，3-三嗪烷或1，2，4-三嗪烷、四氫噻吩、四氫噻喃、二硫戊環(huán)如1，3-二硫戊環(huán)、二噻烷、噻唑烷、噁唑烷、氧雜硫雜環(huán)戊烷如1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷、嗎啉或硫嗎啉。當(dāng)指出時，雜環(huán)基可以與環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基稠合。
術(shù)語“芳基”表示苯基、1-萘基、2-萘基和茚基。芳基可以是未取代的或者被相同或不同的指定基團(tuán)取代一次或多次，例如一次、兩次、三次或四次。如果芳基是被取代的，則其優(yōu)選具有一個、兩個或三個相同或不同的取代基。這同樣應(yīng)用于例如芳基烷基中的被取代的芳基。當(dāng)指出時，芳基可以與例如環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合。
“雜芳基”基團(tuán)是芳香族5-或6-元碳環(huán)化合物，其中一個或多個環(huán)原子被氧原子、硫原子或氮原子、例如1、2、3或4個氮原子、1個氧原子、1個硫原子或各雜原子的聯(lián)合所替換。雜芳基可以通過所有位置連接，例如在1位、2位、3位、4位、5位或6位。雜芳基可以是未取代的或者被相同或不同的指定基團(tuán)取代一次或多次，例如一次、兩次、三次或四次。這同樣應(yīng)用于例如在雜芳基烷基中的雜芳基。雜芳基的實例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或四唑基，特別是吡啶基、噻吩基或咪唑基。吡啶基表示2-、3-和4-吡啶基，噻吩基表示2-和3-噻吩基。當(dāng)指出時，雜芳基可以與例如環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合。
當(dāng)任意變量(例如芳基、R1)在任意構(gòu)成中出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在每次其它出現(xiàn)時的定義。而且，取代基和/或變量的組合僅在這種組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時是允許的。
在R1和R2的定義中，存在如下可能性 R1和R2 與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)，其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子可以被-O-、-NR57-或-S(O)w-替換，并且其中所形成的環(huán)可以是飽和的或部分不飽和的，并且其中所形成的環(huán)可以任選與苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基稠合； 其中所形成的環(huán)和任選稠合的苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R57 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R58； R58 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基； w是0、1或2。
由R1和R2以及它們所連接的碳原子形成的所述環(huán)的實例在下列文字和結(jié)構(gòu)中進(jìn)行了描述。R1和R2所連接的碳原子在結(jié)構(gòu)中以星號(＊)表示。
飽和碳環(huán)的實例有環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷
由R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成的部分不飽和的碳環(huán)的實例有環(huán)戊烯、環(huán)己烯或環(huán)己二烯
由R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成的、其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的碳原子被-O-替換的飽和環(huán)的實例有氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃
由R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成的、其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的碳原子被-S(O)w-替換的飽和環(huán)的實例(當(dāng)w是0時)有硫雜環(huán)丁烷、四氫-噻吩或四氫-噻喃
其相應(yīng)的單-或二-氧化物也是由R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成的、其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的碳原子被-S(O)w-替換的飽和環(huán)的實例(其中w為1或2)。
由R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成的、其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的碳原子被-NR57-替換的飽和環(huán)的實例(當(dāng)R57是氫時)有氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌啶
由R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成的、其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子被-O-、-NR57-或-S(O)w-替換的5-或6-元碳環(huán)可以是部分不飽和的，并且在5-元環(huán)中可以含有例如一條雙鍵或者在6-元環(huán)中可以含有一條或兩條雙鍵，如下文結(jié)構(gòu)對含有其中w是0的-S(O)w-的環(huán)和含有NR57且R57是氫的環(huán)中所示例的那樣

由R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成的環(huán)可以任選與苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基稠合。
由R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成的環(huán)和任選稠合的苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可以進(jìn)一步如上文所述的那樣被取代。
雜原子可以在環(huán)的不同位置，如例如上文結(jié)構(gòu)中的一些中所示例。在R1和R2所形成的環(huán)中，在R1和R2在式I化合物中所連接的碳原子處沒有雙鍵。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的下述方法。
其中Z是-C(O)-且B中與環(huán)系連接的原子是氧的式I化合物如流程1中所述來制備。

流程1 其包括 a)使式III的酸與式IV的氨基化合物偶聯(lián)，形成式V的酰胺， b)使式V化合物與試劑R-U反應(yīng)，形成式VI化合物， c)將式VI的酯轉(zhuǎn)化為式Ia的酸， 其中在Ia、III、IV、V和VI化合物中， X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定義， R’是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R-U是A-B1-L或A-B1-OH且R-是A-B1-， 其中A如式I中定義且-B1-以使得-B1-O-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義； U是OH或L，其中L是離去基，其可以經(jīng)受用胺進(jìn)行的親核取代。
制備式I化合物的工藝如下首先偶聯(lián)式IV的氨基化合物與式III的酸，以制備式V化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選的額外的堿如三乙胺或Hünig’s堿存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?、特別是非質(zhì)子極性溶劑如DMF中進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80°、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后，通過在適宜的堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下加入試劑R-L(U＝L)，可以實現(xiàn)式V化合物向式VI化合物的轉(zhuǎn)化。L是離去基，其可經(jīng)受親核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選20℃至150℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍?；蛘?，式V化合物與R-OH(U＝OH)的反應(yīng)可在光延(Mitsunobu)條件下、在例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)存在下進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至80℃、更優(yōu)選0℃至25℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
裂解式VI的酯為式Ia的酸可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
任選地，流程1中在R內(nèi)含有三鍵或非芳香族雙鍵的式VI或Ia化合物可以被(部分)還原，以便三鍵被轉(zhuǎn)化為雙鍵，或者以便三鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便三鍵和非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵。這些轉(zhuǎn)化可以類似于文獻(xiàn)中所述的、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如通過使所述化合物在均相或異相催化劑的存在下(部分)氫化。
或者，其中U是-C(O)-且B中與環(huán)系連接的原子是氧的式I化合物如流程2中所述來制備。

流程2 其包括 a)使式VII化合物與試劑R-U反應(yīng)，形成式VIII化合物， b)將式VIII的酯轉(zhuǎn)化為式IX的酸， c)使式IX的酸與式IV的氨基化合物偶聯(lián)，形成式VI的酰胺， d)將式VI的酯轉(zhuǎn)化為式Ia的酸； 其中在式Ia、IV、VI、VII、VIII和IX化合物中 X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定義， R′是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R＂是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或芳基， R-Z是A-B1-L或A-B1-OH且R-是A-B1-， 其中A如式I中定義且-B1-以使得-B1-O-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義； U是OH或L，其中L是離去基，其可以經(jīng)受用胺進(jìn)行的親核取代。
制備式I化合物的工藝如下首先轉(zhuǎn)化式VII化合物為式VIII化合物，其可通過加入試劑R-L(U＝L)、在適宜的堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下實現(xiàn)。L是離去基，其可經(jīng)受親核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選20℃至150℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。或者，式VII化合物與R-OH(U＝OH)的反應(yīng)可在光延條件下、在例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)存在下進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至80℃、更優(yōu)選0℃至25℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后式VIII的酯向式IX的酸的裂解可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時。
所得式IX化合物可以與式IV的氨基化合物偶聯(lián)，形成式VI化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選的額外的堿如三乙胺或Hünig’s堿存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?、特別是非質(zhì)子極性溶劑如DMF中進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
式VI的酯向式Ia的酸的裂解可如上所述實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
任選地，流程2中在R內(nèi)含有三鍵或非芳香族雙鍵的式Ia、VI、VIII或IX化合物可以被(部分)還原，以便三鍵被轉(zhuǎn)化為雙鍵，或者以便三鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便三鍵和非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵。這些轉(zhuǎn)化可以類似于文獻(xiàn)中所述的、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如通過使所述化合物在均相或異相催化劑的存在下(部分)氫化。
或者，其中Z是-C(O)-且B中與環(huán)系連接的原子是-N(R19)-或碳原子的式I化合物可以如流程3中所述來制備。

流程3 其包括 a)使式X的酸與式IV的氨基化合物偶聯(lián)，形成式XI的酰胺， 或者，將式V化合物轉(zhuǎn)化為式XI化合物(如果W是三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基的話)， b)使式XI化合物與試劑V-R反應(yīng)，形成式XII化合物， c)轉(zhuǎn)化式XII的酯為式Ib的酸； 其中在式Ib、IV、V、X、XI和XII化合物中 X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定義， W是鹵素，例如I、Br或Cl，或者三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基， R′是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R-V是A-B2-NR19-H且R-是A-B2-NR19- 或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-H且R-是A-B3-CR17＝CR18- 或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-B(OR″′)2且R-是A-B3-CR17＝CR18- 或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-Sn(R″″)3且R是A-B3-CR17＝CR18- 或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-ZnHal且R-是A-B3-CR17＝CR18- 或者R-V是A-B4-C≡C-H且R-是A-B4-C≡C-， 其中 A如式I中定義， -B2-以使得-B2-NR19-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義， -B3-以使得-B3-CR17＝CR18-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義， -B4-以使得-B4-C≡C-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義， R17和R18是在碳原子上的取代基，所述碳原子是式I的B中所定義的雙鍵的一部分，且R19如式I中定義， R″′是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，兩個R″′與它們所連接的氧原子以及氧原子所連接的硼原子一起形成五、六或七元環(huán)，其可未被取代或被1、2、3、4、5、6、7或8個烷基取代， R″″是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， Hal是鹵素，例如I、Br或Cl。
制備式I化合物的工藝如下首先偶聯(lián)式IV的氨基化合物與式X的酸，以制備式XI化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選的額外的堿如三乙胺或Hünig’s堿存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?、特別是非質(zhì)子極性溶劑如DMF中進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
或者，式V化合物可如下轉(zhuǎn)化為式XI化合物，其中W被定義為三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基使式V化合物與三氟甲磺酸、對甲苯磺酸或甲磺酸的酸酐或酰氯在適宜的堿如三乙胺存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹蟹磻?yīng)。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-80℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后，式XI化合物向式XII化合物的轉(zhuǎn)化可如下實現(xiàn)與試劑R-V反應(yīng)，通常在惰性條件下和在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在適宜的催化系統(tǒng)存在下進(jìn)行，所述催化系統(tǒng)可含有鈀和/或銅復(fù)合物和/或鹽，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任選的額外的配體，例如膦、胺或卡賓(carbene)配體，以及任選的輔助劑如胺、吡啶、季銨鹽、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至250℃、優(yōu)選0℃至250℃、更優(yōu)選20℃至200℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
將式XII的酯裂解為式Ib的酸可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
任選地，流程3中在R內(nèi)含有三鍵或非芳香族雙鍵的式Ib或XII化合物可以被(部分)還原，以便三鍵被轉(zhuǎn)化為雙鍵，或者以便三鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便三鍵和非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵。這些轉(zhuǎn)化可以類似于文獻(xiàn)中所述的、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如通過使所述化合物在均相或異相催化劑的存在下(部分)氫化。
或者，其中Z是-C(O)-且B中與環(huán)系連接的原子是-N(R19)-或碳原子的式I化合物可以如流程4中所述來制備。

流程4 其包括 a)使式XIII化合物與試劑R-V反應(yīng)，形成式XIV化合物， b)將式XIV的酯轉(zhuǎn)化為式XV的酸， 或者，使式X化合物與試劑R-V反應(yīng)，形成式XV化合物， c)使式XV的酸與式IV的氨基化合物偶聯(lián)，形成式XII的酰胺， d)將式XII的酯轉(zhuǎn)化為式Ib的酸； 其中在式Ib、IV、X、XII、XIII、XIV和XV化合物中， X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定義， W是鹵素，例如I、Br或Cl，或者三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基， R′是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R＂是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或芳基， R-V是A-B2-NR19-H且R-是A-B2-NR19- 或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-H且R-是A-B3-CR17＝CR18- 或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-B(OR″′)2且R-是A-B3-CR17＝CR18- 或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-Sn(R″″)3和R是A-B3-CR17＝CR18- 或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-ZnHal且R-是A-B3-CR17＝CR18- 或者R-V是A-B4-C≡C-H且R-是A-B4-C≡C-， 其中 A如式I中定義， -B2-以使得-B2-NR19-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義， -B3-以使得-B3-CR17＝CR18-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義， -B4以使得-B4-C≡C-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義， R17、R18是在碳原子上的取代基，所述碳原子是式I的B中所定義的雙鍵的一部分，且R19如式I中定義， R″′是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，或者，兩個R″′與它們所連接的氧原子以及氧原子所連接的硼原子一起形成五、六或七元環(huán)，其可未被取代或被1、2、3、4、5、6、7或8個烷基取代， R″″是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， Hal是鹵素，例如I、Br或Cl。
制備式I化合物的工藝如下首先轉(zhuǎn)化式XIII化合物為式XIV化合物，其可通過與試劑V-R反應(yīng)而實現(xiàn)，通常在惰性條件下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲小⒃谶m宜的催化系統(tǒng)存在下進(jìn)行，所述催化系統(tǒng)可含有鈀和/或銅復(fù)合物和/或鹽，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任選的額外的配體如膦、胺或卡賓配體，以及任選的輔助劑如胺、吡啶、季銨鹽、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至250℃、優(yōu)選0℃至250℃、更優(yōu)選20℃至200℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后的將式XIV的酯裂解為式XV的酸可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時。
或者，式X化合物向式XV化合物的轉(zhuǎn)化可通過與試劑R-V反應(yīng)而實現(xiàn)，反應(yīng)通常在惰性條件下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、在適宜的催化系統(tǒng)存在下進(jìn)行，所述催化系統(tǒng)可含有鈀和/或銅復(fù)合物和/或鹽，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任選額外的配體如膦、胺或卡賓配體，以及任選的輔助劑如胺、吡啶、季銨鹽、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至250℃、優(yōu)選0℃至250℃、更優(yōu)選20℃至200℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
所得式XV化合物可與式IV的氨基化合物偶聯(lián)，形成式XII化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選額外的堿如三乙胺或Hünig’s堿存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇⑻貏e是非質(zhì)子極性溶劑如DMF中進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
將式XII的酯裂解為式Ib的酸可以如上所述實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言例如使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
任選地，流程4中在R內(nèi)含有三鍵或非芳香族雙鍵的式Ib、XII、XIV或XV化合物可以被(部分)還原，以便三鍵被轉(zhuǎn)化為雙鍵，或者以便三鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便三鍵和非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵。這些轉(zhuǎn)化可以類似于文獻(xiàn)中所述的、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如通過使所述化合物在均相或異相催化劑的存在下(部分)氫化。
或者，其中Z是-S(O)2-且B中與環(huán)系連接的原子是氧的式I化合物可以如流程5中所述來制備。

流程5 其包括 a)使式XVI的磺酸與式IV的氨基化合物偶聯(lián)成式XVII的磺酰胺， b)使式XVII的化合物與試劑R-U反應(yīng)形成式XVIII化合物， c)使式XVIII的酯轉(zhuǎn)化為式Ic的酸， 其中在式Ic、IV、XVI、XVII和XVIII化合物中， X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定義， R′是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R-U是A-B1-L且R-是A-B1-， 其中A如式I中定義且-B1-以使得-B1-O-被包括在如式I所給出的B的定義內(nèi)的方式被定義； U是L，其中L是離去基，其可以經(jīng)受用胺進(jìn)行的親核取代。
制備式Ic化合物的工藝如下首先使式IV的氨基化合物與式XVI的磺酸偶聯(lián)以制備式XVII化合物，通常通過將式XVI的磺酸或式XVI磺酸的堿鹽轉(zhuǎn)化為磺酰氯，例如通過五氯化磷的作用，該轉(zhuǎn)化任選地在適宜溶劑如氯仿中和任選地在堿的存在下進(jìn)行，然后通過使磺酰氯與式IV的氨基酸在適宜溶劑如二噁烷或THF中和任選地在適宜堿如N，N-二異丙基乙基胺或N，N-二異丙基胺的存在下反應(yīng)。在這種情況下第一步的反應(yīng)溫度通常為0℃至200℃、優(yōu)選0℃至100℃、更優(yōu)選20℃至80℃，反應(yīng)時間通常為15分鐘至16小時、優(yōu)選15分鐘至6小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍；第二步的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃，反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
隨后，式XVII化合物向式XVIII化合物的轉(zhuǎn)化通過在適宜堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下、在適宜溶劑如THF或DMF中添加試劑R-L(U＝L)來實現(xiàn)。L是離去基，其可以經(jīng)受親核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選20℃至250℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
將式XVIII的酯裂解為式Ic的酸可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
任選地，流程5中在R內(nèi)含有三鍵或非芳香族雙鍵的式Ic或XVIII化合物可以被(部分)還原，以便三鍵被轉(zhuǎn)化為雙鍵，或者以便三鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵，或者以便三鍵和非芳香族雙鍵被轉(zhuǎn)化為單鍵。這些轉(zhuǎn)化可以類似于文獻(xiàn)中所述的、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如通過使所述化合物在均相或異相催化劑的存在下(部分)氫化。
或者，其中Z是-C(O)-且A-B-可以被描述為RO(CH2)2-3O-、其中R是A、其中A是苯基或雜芳基的式I化合物可以如流程6中所述來制備。

流程6 其包括 a)使式VII化合物與PgO-(CH2)2-3-L反應(yīng)，形成式XIX化合物， b)將式XIX的酯轉(zhuǎn)化為式XX的酸， c)使式XX的酸與式IV的氨基化合物偶聯(lián)成式XXI的酰胺， d)使式XXI化合物的羥基保護(hù)基裂解，形成式XXII的醇， e)使式XXII的醇與試劑R-W反應(yīng)，形成式XXIII化合物， f)將式XXIII的酯轉(zhuǎn)化為式Id的酸， 其中在式Id、IV、VII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中， X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定義， R′是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基， R＂是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或芳基， R-W是R-OH且R是A，例如A是苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基可以如式I中所述的那樣是稠合的或被取代的； L是離去基，其可以經(jīng)受用胺進(jìn)行的親核取代； Pg是羥基保護(hù)基，其可以在酯和酰胺的存在下裂解，并且在其存在下酯可以被裂解，例如硅烷基保護(hù)基，如叔丁基-二甲基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基。
制備式I化合物的工藝如下首先使式VII化合物與試劑RO(CH2)2-3L反應(yīng)，其中Pg是羥基保護(hù)基，其可以在酯和酰胺的存在下裂解，并且在其存在下酯可以被裂解，例如硅烷基保護(hù)基如叔丁基-二甲基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基，且L是離去基，其可以經(jīng)受用胺進(jìn)行的親核取代，例如L可以是Cl、Br、I或OTos。該反應(yīng)可以在適宜堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下、在適宜溶劑如THF或DMF中進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為0℃至250℃、優(yōu)選20℃至150°。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。隨后的將式XIX的酯裂解為式XX的酸可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如就伯或仲烷基酯而言使用堿如三甲基硅醇鉀(potassiumtrimethylsilanoate)，在適宜溶劑如DMF中進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至150℃、優(yōu)選0℃至100℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時。所得式XX化合物可與式IV的氨基化合物偶聯(lián)形成式XXI化合物，通常在偶聯(lián)劑如EDC、DIC或HATU和任選額外的堿如三乙胺或Hünig’s堿存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇?、特別是非質(zhì)子極性溶劑如DMF中進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選-20℃至80℃、更優(yōu)選0℃至20℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。隨后使式XXI化合物的羥基保護(hù)基裂解形成式XXII醇的反應(yīng)可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式來進(jìn)行，例如就作為叔丁基二甲基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基的硅烷基保護(hù)基而言通過使用氟來源、例如通過用四丁基氟化銨在適宜溶劑如THF中進(jìn)行處理。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-80℃至150℃、優(yōu)選-10℃至50℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。式XXII化合物與R-OH(W＝OH)反應(yīng)形成式XXIII化合物可以在光延條件下、在例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)的存在下進(jìn)行。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至80℃、更優(yōu)選0℃至25℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘至6天、優(yōu)選15分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。式XXIII的酯向式Id的酸的裂解可以如上文所述的那樣來進(jìn)行，例如就伯或仲烷基酯而言通過使用堿如水性氫氧化鈉或氫氧化鋰，或者就叔烷基酯而言通過使用酸如三氟乙酸。在這種情況下的反應(yīng)溫度通常為-30℃至200℃、優(yōu)選0℃至160℃。反應(yīng)時間通常為2分鐘至6天、優(yōu)選2分鐘至16小時，這取決于混合物的組成和所選溫度范圍。
式Ia、Ib、Ic和Id化合物包含在式I化合物的范圍內(nèi)。
式III、IV、V、VII、X、XIII和XVI的原料可自商業(yè)途徑獲得或可由本領(lǐng)域熟練人員按照文獻(xiàn)所述的工藝制得。
產(chǎn)物和/或中間體的后處理和任選的純化通過常規(guī)方法如萃取、色譜法和結(jié)晶和常規(guī)干燥進(jìn)行。
制備化合物的供選方法描述于實施例以及發(fā)明部分。
原料中的官能團(tuán)可以以被保護(hù)形式或前體形式存在，然后轉(zhuǎn)化為通過上述方法所制備的式I化合物中的所需基團(tuán)。相應(yīng)的保護(hù)基技術(shù)為本領(lǐng)域熟練人員已知。
將適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)通過本領(lǐng)域熟練人員已知的方法進(jìn)行衍生化同樣也是可能的。
縮略語列表 O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HATU [2-(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TBTU (雙亞芐基)丙酮 dba 4-二甲基氨基吡啶DMAP 偶氮二甲酸二乙酯DEAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIAD N，N’-二異丙基碳二亞胺 DIC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺-鹽酸鹽 EDC N，N-二甲基甲酰胺 DMF 陽離子模式的電噴霧電離ESI+或ESI 陰離子模式的電噴霧電離ESI- 對映異構(gòu)體過量％ ％ee 六甲基二硅胺烷(hexamethyldisilazide) HMDS 高壓/高效液相色譜法 HPLC 液相色譜法-質(zhì)譜法 LCMS 核磁共振 NMR 間氯過苯甲酸 MCPBA 四氫呋喃 THF N，N，N’，N’-四甲基乙二胺 TMEDA 保留時間 Rt 反相RP 本發(fā)明的另一方面是式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，其中趨化因子與CXC受體結(jié)合。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，其中趨化因子與CXCR2和/或CXCR1受體、特別是CXCR2受體結(jié)合。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌和腎臟缺血/再灌注損傷、外周四肢缺血/再灌注損傷、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、胎糞吸入綜合征、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植物再灌注損傷、早期移植排斥反應(yīng)、急性炎癥、阿爾茨海默病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關(guān)性病毒、腦膜炎、齦炎、皰疹性腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼色素層炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎(bronchiolitis obliteransorganizing pneumonia)、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎、肺心病(corpulmonae)、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥(hypercapnea)、充氣過度(hyperinflation)、氧過多誘導(dǎo)的炎癥、低氧血、低氧、肺缺血/再灌注損傷、手術(shù)性肺容量減少(surgerical lung volume reduction)、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與不臥床持續(xù)腹膜透析相關(guān)的腹膜炎、粒細(xì)胞埃利希菌病(granulocytic ehrlichiosis)、結(jié)節(jié)病、小氣道病、通氣-灌注錯配(ventilation-perfusion mismatching)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、灼傷治療、牙周炎、早產(chǎn)(pre-term labor)、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、扭傷、挫傷、不期望的造血干細(xì)胞釋放、血管生成性眼病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病或早熟、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、優(yōu)選濕型黃斑變性，和角膜新血管生成、腫瘤血管生成、癌癥和轉(zhuǎn)移。
特別地，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其可藥用鹽和/前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途急性和慢性炎性疾病如動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、趨化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介導(dǎo)的疾病，包括成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、皮炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。
本發(fā)明的另一方面是式II化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，
其中 X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-； R3、R4、R5和R6 彼此獨立地是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；NO2；NR27R28；C(O)R29；C(O)NR30R31；S(O)oR32； S(O)pNR33R34；芳基；雜芳基；其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基；或者其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基； R27 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R28 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基； R29 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基； R30、R31、R33和R34 彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基； R32 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基； o和p彼此獨立地是1或2； R7 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R35； R35 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基； Y1、Y2、Y3和Y4 彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少兩個被定義為-CR8-； R8 是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；NO2；NR36R37；C(O)R38；C(O)NR39R40；S(O)qR41；S(O)rNR42R43；芳基；雜芳基；其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基；或者其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基； R36 是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R37 是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基； R38 是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基； R39、R40、R42和R43 彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基； R41 是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基； q和r彼此獨立地是1或2； Z 是-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-； A 是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基； 其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合， 并且其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；或者具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代； B 是含有3、4或5個碳原子的線形連接基，其中1或2個碳原子可以被含有雜原子的基團(tuán)的成員替換，所述含有雜原子的基團(tuán)包括O、NR19或S(O)y，并且其中連接基在連接基內(nèi)的碳原子之間可以含有0、1或2條雙鍵或三鍵，條件是2個所述含有雜原子的基團(tuán)被至少兩個碳原子隔開；含有雜原子的基團(tuán)不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵或者不與可能是A的一部分的非芳香雙鍵相鄰；雙鍵和三鍵不是堆積的；和如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子； 并且在連接基中飽和碳原子——其不與含有雜原子的基團(tuán)相鄰、不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵相鄰或者不與可能是A的一部分的雜原子相鄰——可以彼此獨立地被如下基團(tuán)取代氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； 并且在連接基中飽和碳原子——其不與含有雜原子的基團(tuán)相鄰、不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵相鄰或者不與可能是A的一部分的雜原子或是雙鍵的一部分的碳原子相鄰——可以彼此獨立地被如下基團(tuán)取代氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代； R19 是氫；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或C(O)NR45R46； R44、R45和R46 彼此獨立地是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子可以被氟原子替代； y 是0、1或2； R1 是氫；和 R2 是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基； 其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代； m 是0或1； n 是0、1、2或3； R26 是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代； 并且其中苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SCF3；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代。
式II化合物中X、Y1、Y2、Y3、Y4、A、B、Z和R2的其它實施方案是如式I化合物的X、Y1、Y2、Y3、Y4、A、B、Z和R2的各實施方案中所定義的那些，其中R1和R2在式I中不形成環(huán)。
本發(fā)明還涉及式II化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防趨化因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，其中趨化因子與CXC受體結(jié)合，例如其中趨化因子與CXCR2和/或CXCR1受體結(jié)合，特別是與CXCR2受體結(jié)合。
本發(fā)明的另一方面是式II化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌和腎臟缺血/再灌注損傷、外周四肢缺血/再灌注損傷、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、胎糞吸入綜合征、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植物再灌注損傷、早期移植排斥反應(yīng)、急性炎癥、阿爾茨海默病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關(guān)性病毒、腦膜炎、齦炎、皰疹性腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼色素層炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、氧過多誘導(dǎo)的炎癥、低氧血、低氧、肺缺血/再灌注損傷、手術(shù)性肺容量減少、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與不臥床持續(xù)腹膜透析相關(guān)的腹膜炎、粒細(xì)胞埃利希菌病、結(jié)節(jié)病、小氣道病、通氣-灌注錯配、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、灼傷治療、牙周炎、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、扭傷、挫傷、不期望的造血干細(xì)胞釋放、血管生成性眼病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病或早熟、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、優(yōu)選濕型黃斑變性，和角膜新血管生成、腫瘤血管生成、癌癥和轉(zhuǎn)移。
特別地，本發(fā)明還涉及式II化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途急性和慢性炎性疾病，如動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，趨化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介導(dǎo)的疾病，包括成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、皮炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。特別地，式I化合物被單獨使用。
以下實施例21、32、41、42、125、127、130、132、133、139、142、143、144、145、147、149、150、151、152、154、155、156、160和164代表就以上所述用途而言的式II化合物。所有其它實施例化合物示例了式I化合物。
作為本發(fā)明的另一方面，某些式I或式II化合物可具有CX3CR1受體拮抗劑的功用。這類化合物有望特別可用于治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的障礙和其它以小膠質(zhì)細(xì)胞活化和/或白細(xì)胞侵潤為特征的病癥(例如卒中/缺血和頭部創(chuàng)傷)。
本申請還要求保護(hù)人用或獸用的藥物或藥物組合物，其包含單獨或與其它活性藥物成分或藥物組合的有效量的式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥以及包含可藥用載體和添加劑。
在這方面，包含式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥的藥物可例如通過口服、胃腸道外、靜脈內(nèi)、直腸、透皮或通過吸入施用，優(yōu)選的施用取決于障礙的特定特征。此外，式I化合物可單獨或與藥用賦形劑一起用于獸藥和人用藥物中。藥物通常包含含量為每劑量單位0.01mg至1g的式I的活性成分和/或其可藥用鹽和/或前藥。
適用于預(yù)期藥物制劑的賦形劑是本領(lǐng)域人員基于專業(yè)知識所熟悉的。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其它活性成分載體外，可能使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對于口服施用形式，將活性化合物與適用于此目的的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為適宜的劑型，如片劑、包衣片、硬明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液?？梢允褂玫亩栊暂d體的實例有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。此外，制備物還可能作為干顆?；驖耦w粒存在。適宜的油性載體或溶劑的實例有植物油或動物油如葵花油或魚肝油。
對于皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用，將所用活性化合物轉(zhuǎn)化為溶液、混懸液或乳液，如果需要的話用常規(guī)用于該目的的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑進(jìn)行。適宜的溶劑的實例有水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各種所提及溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑形式施用的藥物制劑有例如式I活性成分和/或其可藥用鹽和/或前藥在可藥用溶劑如特別是乙醇或水或這類溶劑的混合物中的溶液、混懸液或乳液。如果需要，制劑還可含有其它藥用賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，以及拋射氣體。這類制備物通常含有活性成分的濃度為約0.1至10、特別是約0.3至3％重量。
待施用的式I活性成分的劑量以及施用頻率取決于所用化合物的效力和作用持續(xù)時間，此外還取決于待治療障礙的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及待治療哺乳動物的性別、年齡、體重和個體響應(yīng)。
平均而言，對于重約75kg的患者而言，式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥的日劑量為至少0.001mg/kg、優(yōu)選0.01mg/kg，最高至50mg/kg，優(yōu)選1mg/kg體重。對于障礙的急性發(fā)作，例如心急梗死后即刻，更高的、特別是更頻繁的劑量也可能是必要的，例如每天高達(dá)四次單劑量。高達(dá)700mg每天的劑量可能是必要的，特別是對于靜脈內(nèi)施用而言，例如對于重癥監(jiān)護(hù)室的梗死患者而言，并且本發(fā)明的化合物可以通過輸注施用。試驗和實施例描述 實施例12-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
a)2-[(4-溴-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯 在惰性氛圍下，向1.5g 4-溴-1-羥基-2-萘甲酸在20ml無水DMF中的溶液中加入0.84g 1-羥基苯并三唑、1.18g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1.1ml N，N-二異丙基乙基胺。15分鐘后，加入0.86g 2-氨基-2-甲基-丙酸甲基酯鹽酸鹽，然后加入1.1ml N，N-二異丙基乙基胺。于室溫24小時和于50℃ 2小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl、碳酸鈉水溶液(10％)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到1.44g 2-[(4-溴-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯。
C16H16BrNO4(366.21)，LCMS(ESI)366.00，368.00(MH+，Br-模式)。
b)2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯 向在1ml無水DMF中的90mg碳酸銫和92mg 2-[(4-溴-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯中加入60mg 4-氟苯氧基乙基溴。于室溫16小時后，將反應(yīng)物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)RP-HPLC純化后，獲得61mg 2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯。
C24H23BrFNO5(504.36)，LCMS(ESI)504.05，506.05(MH+，溴-模式)。
c)2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸 使61mg 2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯在0.5ml THF、0.36ml 2M氫氧化鈉和1.7ml甲醇中在微波中于120℃反應(yīng)6分鐘。將反應(yīng)物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)RP-HPLC純化后，獲得27mg 2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸。C23H21BrFNO5(490.33)，LCMS(ESI)490.05，492.05(MH+，溴-模式)。
實施例22-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
a)2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯 在惰性氛圍下，于0℃向4.70g 1-羥基-2-萘甲酸在40ml無水DMF中的溶液中加入3.72g 1-羥基苯并三唑、8.89g N，N’-二異丙基碳二亞胺和7mlN，N-二異丙基乙基胺。于0℃達(dá)30分鐘后，加入4.22g 2-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽，然后加入5ml N，N-二異丙基乙基胺。于室溫16小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，所得殘余物從甲苯中結(jié)晶，得到4.18g 2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯。
C16H17NO4(287.12)，LCMS(ESI)287.97(MH+)。
b)2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯 于0℃向80mg 2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯、42mg3-苯基-1-丁醇和73mg三苯膦在3ml無水THF中的溶液中加入56mg偶氮二甲酸二異丙酯。2小時后和再次于室溫4小時后，加入36mg三苯膦和25mg偶氮二甲酸二異丙酯。另外12小時后，將反應(yīng)物真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜法后(乙酸乙酯/庚烷)，獲得110mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。
C26H29NO4(419.53)，LCMS(ESI)420.25(MH+)。
c)2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸 將105mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯在2.5ml THF中的溶液用0.2ml2M氫氧化鈉水溶液處理。于60℃達(dá)3小時后，加入另外的0.1ml 2M NaOH，于65℃6小時后，將反應(yīng)物濃縮，將殘余物加入3ml水中，用2M鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)RP-HPLC純化后，獲得15mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。
C25H27NO4(405.50)，LCMS(ESI-)406.19(M-H+)。
實施例32-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸
a)1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯 向在70ml無水DMF中的22.81g碳酸銫和7.08g1-羥基-2-萘甲酸甲基酯中加入7.39g(2-溴-乙氧基)-苯，使混合物于80℃反應(yīng)16小時。將反應(yīng)物倒在冰上，用2M鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。所得殘余物通過從戊烷中結(jié)晶進(jìn)行純化，得到9.60g 1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯。
C20H18O4(322.36)，LCMS(ESI)323.10(MH+)。
b)1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸 向在105ml THF中的9.60g 1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯中加入30ml 2M氫氧化鈉水溶液和40ml甲醇。于回流3小時后，在真空中除去有機(jī)溶劑。殘余物用2M鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，真空干燥，得到7.62g 1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸。C19H16O4(308.34)，LCMS(ESI)309.10(MH+-H2O)。
c)2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸甲基酯 在惰性氛圍下，于0℃向487mg 1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸在6ml無水DMF中的溶液中加入216mg 1-羥基苯并三唑、306mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和293μl N，N-二異丙基乙基胺。于0℃30分鐘后，加入252mg 2-氨基-2-甲基-丁酸甲基酯鹽酸鹽，然后加入293μl N，N-二異丙基乙基胺。于室溫16小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl、碳酸鈉水溶液(10％)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/庚烷)，得到419mg2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸甲基酯。
C25H27NO5(421.50)，LCMS(ESI)422.10(MH+)。
d)2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸 使在25ml THF中的419mg 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸甲基酯、1.5ml 2M氫氧化鈉，和8ml甲醇回流加熱3小時。然后在真空中除去有機(jī)溶劑，殘余物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。從甲苯重結(jié)晶后，獲得240mg 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸。
C24H25NO5(407.47)，LCMS(ESI)408.10(MH+)。
實施例42-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯 于0℃向1.00g 1-羥基-萘-2-甲酸甲基酯、0.75g 1-苯氧基-丙烷-2-醇和3.89g三苯膦在60ml無水THF中的溶液中加入3.00g偶氮二甲酸二異丙酯。于室溫48小時后，將反應(yīng)物真空濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，經(jīng)硅膠色譜法后(乙酸乙酯/庚烷)，獲得0.47g 1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯。C21H20O4(336.39)，LCMS(ESI)337.10(MH+)。
b)1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸 向在5ml THF和2ml甲醇中的0.47g 1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯中加入10ml 2M氫氧化鈉水溶液。于室溫16小時后和于回流2小時后，在真空中除去有機(jī)溶劑。殘余物用2M鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，真空干燥，得到0.36g 1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸。
C20H18O4(322.36)，LCMS(ESI-)321.10(M-H+)。
c)2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯 在惰性氛圍下，于0℃向100mg 1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸在1.5ml無水DMF中的溶液中加入45mg 1-羥基苯并三唑、83mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和70μl N，N-二異丙基乙基胺。于0℃30分鐘后，加入36mg 2-氨基異丁酸甲基酯鹽酸鹽，然后加入70μl N，N-二異丙基乙基胺。于室溫16小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl、碳酸鈉水溶液(10％)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到114mg 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。C25H27NO5(421.50)，LCMS(ESI)422.05(MH+)。
d)2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸 將110mg 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯在1ml THF、0.3ml 2M氫氧化鈉和0.3ml甲醇中回流加熱2小時。然后在真空中除去有機(jī)溶劑，殘余物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。經(jīng)RP-HPLC純化后，獲得10mg2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。
C24H25NO5(407.47)，LCMS(ESI)408.15(MH+)。
實施例52-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
a)1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸甲基酯 向在10ml無水DMF中的5.2g碳酸銫和1.6g 1-羥基-2-萘甲酸甲基酯中加入1.9g(2-溴甲氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷，混合物于60-80℃反應(yīng)4小時。將反應(yīng)物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到2.7g 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸甲基酯。
C20H28O4Si(360.53)，NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝8.4(d，1H)，7.7(m，2H)，7.5-7.3(m，3H)，4.1(m，2H)，3.9(m，2H)，3.8(s，3H)，0.8(s，9H)，0.0(s，6H)。
b)1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸 將2.53g 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸甲基酯溶于中25ml無水DMF中，添加1.35g三甲基硅醇鉀后，將反應(yīng)物于室溫攪拌16小時。沉淀出產(chǎn)物的鉀鹽，通過過濾分離出，用乙醚洗滌，溶于水中，用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到2.00g 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸。
C19H26O4Si(346.50)，NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝13.0(s，1H)，8.4(d，1H)，7.9(d，1H)，7.65(m，2H)，7.55(t，1H)，7.45(t，1H)，4.1(m，2H)，3.9(m，2H)，0.8(s，9H)，0.0(s，6H)。
c)2-({1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯 在惰性氛圍下，向1.49g 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸在15ml無水DMF中的溶液中加入0.64g 1-羥基苯并三唑和0.91g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。加入0.73g氨基-異丁酸甲基酯鹽酸鹽和1.9ml N，N-二異丙基乙基胺后，將反應(yīng)物于室溫攪拌16小時。然后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，從正庚烷中重結(jié)晶，得到0.90g2-({1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯。
C24H35NO5Si(445.64)，NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝8.3(m，2H)，7.85(d，1H)，7.65(m，1H)，7.5(d，1H)，7.35(m，2H)，4.05(m，2H)，3.95(m，2H)，3.6(s，3H)，1.6(s，6H)，0.85(s，9H)，0.0(s，6H)。
d)2-{[1-(2-羥基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯 于-10℃，向在1ml無水THF中的112mg 2-({1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯中加入0.25ml四-丁基氟化銨(1M，在THF中)，將反應(yīng)物于0℃攪拌3小時。然后將其倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。然后將所合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，從正戊烷中結(jié)晶，得到67mg 2-{[1-(2-羥基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯。
C18H21NO5(331.37)，LCMS(ESI)332.13(MH+)。
e)2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯 于0℃向67mg 2-{[1-(2-羥基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯和29mg 3，5-二氟苯酚在1ml THF中的溶液中加入58mg三苯膦和46μl偶氮二甲酸二異丙酯。于室溫16小時后，將反應(yīng)物真空濃縮，經(jīng)硅膠色譜法后(乙酸乙酯/庚烷)，獲得80mg 2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯。
C24H23F2NO5(443.45)，LCMS(ESI)444.16(MH+)。
f)2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸 使22mg 2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯與0.2ml 2M氫氧化鈉在1ml甲醇中于65℃反應(yīng)1小時。然后在真空中除去有機(jī)溶劑，殘余物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。從正庚烷中重結(jié)晶后，獲得3mg2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸。
C23H21F2NO5(429.42)，LCMS(ESI)430.11(MH+)。
實施例62-({1-[2-(茚滿-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸
在惰性氛圍下，于0℃向在5ml THF中的166mg 2-{[1-(2-羥基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯、74mg茚滿-5-醇和208mg以聚苯乙烯為載體的三苯膦(3mmol/g)中加入98μl偶氮二甲酸二乙酯。于室溫16小時后，將反應(yīng)物過濾，濾液真空濃縮，經(jīng)RP-HPLC后，將所得的2-({1-[2-(茚滿-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯溶于3ml二噁烷中，于50℃與3ml 1N NaOH反應(yīng)5小時。然后將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用檸檬酸(5％)處理。分離有機(jī)層，干燥，真空濃縮。經(jīng)RP-HPLC純化后，獲得22mg 2-{[1-(2-羥基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。
C26H27NO5(433.51)，LCMS(ESI)434.09(MH+)。
實施例71-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸
向在3ml無水DMF中的94mg 1-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸乙基酯、195mg碳酸銫和5mg碘化鈉中加入78mg 4-氯苯基2-溴乙基醚。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌2小時，然后于80℃攪拌5小時。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，濾液用20ml乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌兩次。真空濃縮有機(jī)相，將所得殘余物溶于2ml甲醇和1ml THF中。加入0.75ml 2M NaOH水溶液后，將混合物于45℃攪拌1小時，然后于室溫攪拌過夜。溶液用0.75ml 2M鹽酸中和，蒸發(fā)，所得殘余物經(jīng)RP-HPLC純化，得到42mg1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸。
C24H22ClNO5(439.90)，LCMS(ESI)440.14(MH+)。
實施例82-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
向在二氯甲烷中溶脹的1g Wang聚苯乙烯樹脂(1.7mmol/g)中加入1.38g 2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸、0.65g 1-羥基苯并三唑水合物和0.54g N，N’-二異丙基碳二亞胺在6ml DMF中的溶液。加入20mg4-二甲基氨基吡啶后，將反應(yīng)混合物于室溫振搖4小時。然后將樹脂用二氯甲烷洗滌五次。加入350mg乙酸酐和270mg吡啶在6ml DMF中的溶液以掩蓋Wang樹脂上未反應(yīng)的羥基，反應(yīng)混合物于室溫攪拌30分鐘，然后將樹脂用DMF洗滌六次。然后將樹脂混懸于5ml DMF和5ml哌啶中，于室溫反應(yīng)30分鐘以除去9-芴基甲氧羰基保護(hù)基。然后將0.96g 1-羥基-萘-2-甲酸、0.78g 1-羥基苯并三唑水合物、0.64g N，N’-二異丙基碳二亞胺在6mlDMF和3ml二氯甲烷中的溶液加入樹脂中，將反應(yīng)物于室溫振搖5小時。然后將樹脂洗滌五次，每次用DMF、二氯甲烷和THF進(jìn)行。將2.31g 3-苯基-丙烷-1-醇和4.46g三苯膦在34ml無水THF中的溶液加入樹脂中。將混懸液冷卻至4℃。然后加入2.15g偶氮二甲酸二異丙酯在2ml無水THF中的溶液，將反應(yīng)混合物于-20℃冷卻15分鐘。將混合物于室溫振搖5小時后，將樹脂洗滌五次，每次用THF和二氯甲烷進(jìn)行。將樹脂混懸于二氯甲烷中，然后進(jìn)行超聲處理，洗滌三次，每次用DMF和二氯甲烷進(jìn)行，并干燥。然后將其混懸于3ml三氟乙酸和3ml二氯甲烷中，于室溫振搖2小時。然后過濾出樹脂，真空濃縮濾液，經(jīng)RP-HPLC純化，得到30mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。
C24H25NO4(391.47)，LCMS(ESI)392.14(MH+)。
實施例92-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺?；被鵠-丙酸
a)2-(1-羥基-萘-2-磺?；被?-2-甲基-丙酸甲基酯 向2.62g 1-萘酚-2-磺酸鉀在10ml無水氯仿中的混懸液中分?jǐn)?shù)批加入2.60g五氯化磷中。在除去水分下將反應(yīng)物回流1.5小時。然后將混合物過濾，濃縮濾液，將殘余物從苯中結(jié)晶，得到0.48g 1-羥基-萘-2-磺酰氯，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。將77mg 2-氨基-2-甲基-丙酸甲基酯鹽酸鹽在3ml無水THF中的混懸液用90μl N，N-二異丙基胺處理。5分鐘后，加入120mg 1-羥基-萘-2-磺酰氯在0.5ml苯和0.5ml無水THF中的溶液，將反應(yīng)物在惰性氛圍下攪拌過夜。然后在真空中除去溶劑，殘余物用水和乙酸乙酯處理。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。經(jīng)硅膠色譜法后(二氯甲烷/甲醇)，獲得44mg 2-(1-羥基-萘-2-磺酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯。
C15H17NO5S(323.37)，LCMS(ESI)324.25(MH+)。
b)2-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺酰基氨基]-丙酸 向44mg 2-(1-羥基-萘-2-磺?；被?-2-甲基-丙酸甲基酯和40mg碳酸銫在1ml DMF中的混懸液中加入25mg(2-溴-乙氧基)-苯。于80℃達(dá)3小時后，除去溶劑，將殘余物加入乙酸乙酯和水中，將水相的pH調(diào)節(jié)至7。分離有機(jī)相，濃縮，得到25mg單-和二-烷基化產(chǎn)物的混合物。將其溶于1ml甲醇中，加入0.2ml 2M NaOH和0.2ml THF。于室溫16小時后，在真空中除去有機(jī)溶劑，殘余物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的有機(jī)層濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC純化，得到11mg 2-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺?；被鵠-丙酸。
C22H23NO6S(429.50)，LCMS(ESI)430.08(MH+)。
實施例102-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-溴-萘-2-甲酸甲基酯 向在20ml無水甲醇中的2.00g 1-溴-萘-2-甲酸中加入5ml硫酸。于回流5小時后，將反應(yīng)物倒在冰水上，過濾收集所沉淀的產(chǎn)物，洗滌至呈中性。從庚烷中重結(jié)晶后，獲得1.90g 1-溴-萘-2-甲酸甲基酯。
C12H9BrO2(265.11)，NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]＝8.45(d，1H)，7.85(m，2H)，7.7-7.55(m，3H)，4.0(s，3H)。
b)1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸甲基酯 將3mg碘化銅(I)、127mg磷酸鉀和80mg 1-溴-萘-2-甲酸甲基酯加入反應(yīng)小瓶中，將其蒸發(fā)并充入氬氣三次。然后經(jīng)由隔片加入61mg 3-苯基丙基胺和12mg N，N-二乙基水楊酰胺在0.5ml無水DMF中的溶液。在惰性條件下，將反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)20小時。然后將其用乙酸乙酯和水稀釋，調(diào)節(jié)pH至中性，分層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/庚烷)純化后，獲得48mg1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸甲基酯。
C21H21NO2(319.41)，LCMS(ESI)320.23(MH+)。
c)1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸 使48mg 1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸甲基酯與0.14ml 2M氫氧化鈉在1ml甲醇和1ml THF中于65℃反應(yīng)2小時。然后在真空中除去有機(jī)溶劑，將殘余物加入水和乙酸乙酯中。用2M鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4。分層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/庚烷)純化后，獲得18mg1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸。
C20H19NO2(305.38)，LCMS(ESI)306.25(MH+)。
d)2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯 在氬氣氛圍下，將16mg 1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸、10mg1-羥基-苯并三唑、12mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和18μl N，N-二異丙基乙基胺在1ml無水DMF中于0℃攪拌。于0℃達(dá)30分鐘后，加入8mg 2-氨基異丁酸甲基酯鹽酸鹽，然后加入18μl N，N-二異丙基乙基胺。于室溫16小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物經(jīng)RP-HPLC純化，得到7mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。
C25H28N2O3(404.51)，LCMS(ESI)405.20(MH+)。
e)2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸 使在0.2ml THF中的6mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯、40μl 2M氫氧化鈉和0.2ml甲醇于室溫反應(yīng)3小時。向混合物中加入0.5ml水，用2M鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4。然后通過冷凍干燥除去揮發(fā)物，將所得殘余物混懸于甲醇中，過濾。將濾液濃縮，得到3mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。
C24H26N2O3(390.49)，LCMS(ESI)391.20(MH+)。
實施例112-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
a)2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯 將1.0g1-溴-萘-2-甲酸和0.61g 2，2-二甲基甘氨酸甲基酯鹽酸鹽混懸于30ml二氯甲烷和10ml DMF中。加入1.31ml N-甲基嗎啉、0.70g 1-羥基苯并三唑，最后加入0.99g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，將混合物于室溫攪拌14小時。將反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠色譜法(乙酸乙酯/庚烷)，未進(jìn)行水性后處理，得到1.3g 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯。
C16H16BrNO3(350.21)，LCMS(ESI)350.07，352.07(MH+，溴-模式)。
b)2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸 將3mg碘化銅(I)、127mg磷酸鉀和105mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯加入反應(yīng)小瓶中，將其蒸發(fā)并充入氬氣三次。然后經(jīng)由隔片加入62mg 2-苯氧基乙基胺和12mg N，N-二乙基水楊酰胺在0.5ml無水DMF中的溶液。在惰性條件下，將反應(yīng)混合物加熱至100℃達(dá)20小時。然后將其用乙酸乙酯和水稀釋，調(diào)節(jié)pH至中性，分層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。經(jīng)RP-HPLC純化后，獲得12mg 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。
C23H24N2O4(392.46)，LCMS(ESI)393.16(MH+)。
實施例122-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
a)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯 將40mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯和0.8mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)加入反應(yīng)小瓶中，將其蒸發(fā)并充入氬氣三次。經(jīng)由隔片加入18mg 4-苯基-1-丁炔、180μl二乙胺和0.2ml無水DMF。在微波反應(yīng)器中將反應(yīng)物加熱至130℃達(dá)5分鐘。然后加入水和乙酸乙酯，分層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/庚烷)，得到25mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。
C26H25NO3(399.49)，LCMS(ESI)400.19(MH+)。
b)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸 使20mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯與60μl 2M氫氧化鈉在0.5ml甲醇和0.5ml THF中于室溫反應(yīng)48小時和于60℃反應(yīng)4小時。然后在真空中除去有機(jī)溶劑，將殘余物用水處理，用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。經(jīng)硅膠色譜法后(乙酸乙酯/庚烷)，獲得11mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。
C25H23NO3(385.47)，LCMS(ESI)386.16(MH+)。
實施例132-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
a)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯 將50mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯溶于5ml甲醇中，添加10mg Pd/C(10％)后，氫化6小時。然后將反應(yīng)物過濾，將濾液濃縮，得到48mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。
C26H29NO3(403.53)，LCMS(ESI)404.18(MH+)。
b)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸 使40mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯與150μl 2M氫氧化鈉在1ml甲醇和1ml THF中于60℃反應(yīng)1小時。然后將反應(yīng)混合物用2M鹽酸酸化，過濾收集所沉淀的產(chǎn)物，真空干燥，得到26mg2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。
C25H27NO3(389.50)，LCMS(ESI)390.18(MH+)。
實施例142-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸
a)1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸甲基酯 將530mg g 1-溴-萘-2-甲酸甲基酯和9mg三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)加入反應(yīng)小瓶中，將其蒸發(fā)并充入氬氣三次。經(jīng)由隔片加入125μl三叔丁基膦(10％在己烷中的溶液)、291mg 4-苯基-1-丁炔、470μl N，N-二環(huán)己基甲基胺和1.8ml二噁烷。于80℃達(dá)2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，經(jīng)硅膠用乙醚過濾。將有機(jī)相濃縮后，將所得殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/庚烷)，得到175mg 1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸甲基酯的(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。
C22H20O2(316.40)，LCMS(ESI)317.23(MH+)。
b)1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸 使175mg 1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸甲基酯與1ml 2M氫氧化鈉水溶液在1.5ml甲醇和4ml THF中于60℃反應(yīng)1小時。在真空中除去有機(jī)溶劑，混合物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到165mg 1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸的(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。
C21H18O2(302.38)，LCMS(ESI)303.15(MH+)。
c)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯 在惰性氛圍下，于0℃向165mg 1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸的(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物在2ml無水DMF中的溶液中加入95mg 1-羥基苯并三唑、110μl N，N’-二異丙基碳二亞胺和98μl N，N-二異丙基乙基胺。于0℃達(dá)15分鐘后，加入86mg氨基-異丁酸甲基酯鹽酸鹽和98μl N，N-二異丙基乙基胺，將反應(yīng)物于0℃攪拌0.5小時，于室溫攪拌4小時。然后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/庚烷)，得到85mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯的(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。
C26H27NO3(401.51)，LCMS(ESI)402.23(MH+)。
d)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸 使80mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯的(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物與0.5ml 2M氫氧化鈉在1ml甲醇和2mlTHF中于60℃反應(yīng)15分鐘。在真空中除去有機(jī)溶劑，混合物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。所合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到75mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸的(E)-和(Z)-異構(gòu)體的混合物。
C25H25NO3(387.48)，LCMS(ESI)388.19(MH+)。
類似于實施例1，經(jīng)由如下序列制得下述實施例采用偶聯(lián)劑如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使適宜的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸與相應(yīng)的氨基酸酯偶聯(lián)，然后進(jìn)行烷基化反應(yīng)以使適宜被取代的烷基化劑與芳香族羥基連接，最后使氨基酸酯進(jìn)行堿性水解形成游離氨基酸。




類似于實施例2，經(jīng)由如下序列制得下述實施例采用偶聯(lián)劑如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使適宜的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸與相應(yīng)的氨基酸酯偶聯(lián)，然后使適宜被取代的醇與芳香族羥基進(jìn)行光延反應(yīng)，最后使氨基酸酯進(jìn)行堿性水解形成游離氨基酸。


類似于實施例3，經(jīng)由如下序列制得下述實施例使適宜的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸酯與相應(yīng)的烷基化劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后使該酯進(jìn)行堿性水解，采用偶聯(lián)劑如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使所得酸與相應(yīng)的氨基酸酯偶聯(lián)，最后使氨基酸酯進(jìn)行堿性水解形成游離氨基酸。





類似于實施例4，經(jīng)由如下序列制得下述實施例使適宜的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸酯與相應(yīng)的醇進(jìn)行光延反應(yīng)，然后使該酯進(jìn)行堿性水解，采用偶聯(lián)劑如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使所得酸與相應(yīng)的氨基酸酯偶聯(lián)，最后使氨基酸酯進(jìn)行堿性水解形成游離氨基酸。

類似于實施例5，經(jīng)由如下序列制得下述實施例使適宜的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸酯與(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后使該酯進(jìn)行堿性水解，優(yōu)選采用三甲基硅醇鉀進(jìn)行堿性水解，采用偶聯(lián)劑如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使所得酸與相應(yīng)的氨基酸酯偶聯(lián)，通過用氟化物、例如四丁基氟化銨在THF中的溶液進(jìn)行處理除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，使脫保護(hù)的羥基和適宜被取代的(雜)芳香族羥基進(jìn)行光延反應(yīng)，最后使氨基酸酯進(jìn)行堿性水解形成游離氨基酸。


類似于實施例6制得以下實施例



類似于實施例7制得以下實施例





類似于實施例8制得以下實施例






類似于實施例12，經(jīng)由如下序列制得下述實施例使適宜的炔烴與2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯進(jìn)行薗頭(Sonogashira)反應(yīng)，隨后進(jìn)行酯水解。

類似于實施例13，經(jīng)由如下序列制得下述實施例使適宜的炔烴進(jìn)行氫化反應(yīng)，隨后進(jìn)行酯水解。

采用Waters Alliance 2695系統(tǒng)和手性柱以及流速為1ml/min的溶劑混合物，通過制備型HPLC對外消旋物進(jìn)行分離，獲得下述對映異構(gòu)體，如下表所示。

類似于實施例1，經(jīng)由如下序列制得下述實施例采用偶聯(lián)劑如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使適宜的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸與相應(yīng)的氨基酸酯偶聯(lián)，然后進(jìn)行烷基化反應(yīng)以使適宜被取代的烷基化劑與芳香族羥基連接，最后使氨基酸酯進(jìn)行堿性水解形成游離氨基酸。


類似于實施例2，經(jīng)由如下序列制得下述實施例采用偶聯(lián)劑如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使適宜的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸與相應(yīng)的氨基酸酯偶聯(lián)，然后使適宜被取代的醇與芳香族羥基進(jìn)行光延反應(yīng)，最后使氨基酸酯進(jìn)行堿性水解形成游離氨基酸。

類似于實施例3，經(jīng)由如下序列制得下述實施例使適宜的(鄰-)羥基-芳烴-甲酸酯與相應(yīng)的烷基化劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后使該酯進(jìn)行堿性水解，采用偶聯(lián)劑如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使所得酸與相應(yīng)的氨基酸酯偶聯(lián)，最后使氨基酸酯進(jìn)行堿性水解形成游離氨基酸。

中間體的制備 4-氟-1-羥基萘-2-甲酸
a)4-氟-萘-1-甲醛 將19.9g二氯甲基甲基醚和45.7g氯化錫溶于70ml二氯甲烷中。將溶液冷卻至+5℃，歷經(jīng)60分鐘加入20.0g氟代萘在二氯甲烷(49ml)中的溶液，同時維持溫度為5℃。在添加后使反應(yīng)物達(dá)到室溫。4小時后，通過將其緩慢倒入冰/水混合物中將反應(yīng)物淬滅。將該混合物攪拌15分鐘，靜置過夜。將二氯甲烷層用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮，得到24.0g 4-氟-萘-1-甲醛，為灰白色固體。
b)4-氟-萘-1-酚 將23.3g 4-氟-萘-1-甲醛溶于200ml二氯甲烷中。歷經(jīng)15分鐘分批加入凈的65.9g MCPBA，加入另外70ml二氯甲烷，將反應(yīng)物于環(huán)境溫度攪拌過夜。然后，將反應(yīng)混合物過濾，固體用二氯甲烷洗滌。加入庚烷，將混合物過濾數(shù)次，然后將所合并的濾液濃縮，加入乙酸乙酯中。將其與10％硫代硫酸鈉(100ml)一起振搖。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到27.3g粘稠油狀的甲酸酯，將其溶于MeOH(80ml)中，于5℃用KOH(7.5g)的甲醇溶液(30ml)處理15分鐘，然后于環(huán)境溫度攪拌3小時，然后在真空中除去溶劑。將所得的油用6N HCl(40ml)處理，得到pH為2-3。加入水(60ml)，將水相用乙酸乙酯(35ml)萃取三次。將萃取液用水(2×20ml)洗滌，濃縮，得到23.7g 4-氟-萘-1-酚，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化進(jìn)行使用。
c)4-氟-1-甲氧基萘 將21.7g 4-氟-萘-1-酚溶于250ml丙酮中。于室溫加入39.0g碳酸鉀和14.6ml硫酸二甲酯。將反應(yīng)物置于氮氣中，攪拌72小時。過濾混合物，將固體用丙酮洗滌，將濾液濃縮至粘稠油狀，將其加入乙酸乙酯中。將其用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，經(jīng)硅藻土過濾，濃縮。將所得油狀物采用Kugelrohr-裝置進(jìn)行蒸餾，得到11.4g 4-氟-1-甲氧基萘。
d)4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛 將5.25ml二氯甲基甲基醚溶于40ml二氯甲烷中，冷卻至+5℃。歷經(jīng)45分鐘向溶液中加入凈的6.75ml氯化錫(IV)。添加后，將混合物于5℃攪拌45分鐘。歷經(jīng)1小時加入在30ml二氯甲烷中的11.4g 4-氟-1-甲氧基萘。移去冷卻浴，將混合物于環(huán)境溫度攪拌2小時。然后將其倒入冰/水中。分離二氯甲烷層，將水相用二氯甲烷萃取。將所合并的二氯甲烷層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮。殘余物用戊烷處理，得到9.3g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛，為褐色固體。
e)4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸 將9.3g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛溶于100ml乙腈中。加入在10ml水中的2.1g磷酸二氫鈉一水合物，然后加入9.5ml過氧化氫(30％)。滴加8.9g亞氯酸鈉在20ml水中的溶液，同時維持內(nèi)部溫度在5℃和15℃之間。然后使反應(yīng)物歷經(jīng)2.5小時達(dá)到室溫。抽濾出所沉淀的固體，將固體用水洗滌，于40℃真空干燥，得到9.4g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸。將濾液用60ml冷的10％亞硫酸氫鈉水溶液處理。將水層用乙酸乙酯萃取。所合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用0.2N NaOH洗滌兩次。將洗滌液用6N HCl酸化至pH 3，此時發(fā)生結(jié)晶。過濾出所沉淀的產(chǎn)物，用水洗滌，于40℃真空干燥，得到第二批1.0g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸。
f)4-氟-1-羥基萘-2-甲酸 向10.1g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸中加入55ml HBr/HOAc，將混合物攪拌并加熱。于60℃達(dá)30分鐘后，加入另外的7.5ml HBr/HOAc，于80℃達(dá)另外30分鐘后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，靜置過夜。然后將反應(yīng)物倒入冰/水中，過濾所沉淀的固體，用水洗滌，然后用乙醚在庚烷中的1％溶液、接著用庚烷洗滌。將固體在真空中于40℃攪拌，得到7.7g 4-氟-1-羥基-萘-2-甲酸。
C11H7FO3(206.18)，LCMS(ESI+)207.2(MH+)。
4-氯-1-羥基-萘-2-甲酸
向30.0g 1-羥基-萘-2-甲酸在600ml氯仿中的混懸液中滴加14.9ml磺酰氯和20ml氯仿的混合物。將反應(yīng)物于室溫攪拌8小時后，通過過濾分離出所沉淀的產(chǎn)物，用二氯甲烷洗滌，從異丙醇/水中重結(jié)晶，得到25.1g 4-氯-1-羥基-萘-2-甲酸，為灰白色固體。
C11H7ClO3(222.63，LCMS(ESI)223.00(MH+)。
4-溴-1-羥基-萘-2-甲酸
向2.50g 1-羥基-2-萘甲酸在50ml氯仿中的溶液中滴加0.68ml溴在5ml氯仿中的溶液。16小時后，將反應(yīng)物濃縮，得到3.40g 4-溴-1-羥基-萘-2-甲酸。C11H7BrO3(267.08，LCMS(ESI)268.95(MH+)。
類似于實施例1步驟a)(2-[(4-溴-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯)，由相應(yīng)的1-羥基-萘-2-甲酸和相應(yīng)的α-氨基酸甲基或乙基酯制得下述中間體 4，4，4-三氟-2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸甲基酯
C16H14F3NO4(341.29)，LCMS(ESI)342.35(MH+)。
2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸乙基酯
C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)302.08(MH+)。
(S)-2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯
C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)302.21(MH+)。
(R)-2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯
C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)302.17(MH+)。
2-乙基-2-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-己酸乙基酯
C21H27NO4(357.45)，LCMS(ESI)358.21(MH+)。
1-[(1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸乙基酯
C18H19NO4(313.36)，LCMS(ESI)314.12(MH+)。
1-[(4-氯-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸乙基酯
C18H18ClNO4(347.80)，LCMS(ESI)348.05(MH+)。
2-{[4-氟-1-(羥基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯
C16H16FNO4(305.31)，LCMS(ESI+)306.11(MH+)。
2-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲基酯
C17H18FNO4(319.34)，LCMS(ESI+)320.12(MH+)。
1-[(4-氟-1-羥基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸甲基酯
C18H18FNO4(331.35)，LCMS(ESI+)332.1(MH+)。
CXCR2抑制的測定鈣熒光測定法(FLIPR) 該測定法基于檢測細(xì)胞內(nèi)鈣的變化，該變化通過選擇性鈣鰲合染料Fluo-4(分子探針公司(Molecular Probes))檢測。鈣與Fluo-4締合后觀察到熒光強(qiáng)度大大增加。利用Fluo-4的乙酰氧基甲基酯形式將染料遞送至細(xì)胞內(nèi)部，在那里細(xì)胞內(nèi)酯酶的活性導(dǎo)致帶電物質(zhì)釋放并被捕獲于細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)。因此，可以檢測鈣經(jīng)由細(xì)胞內(nèi)池釋放和磷酯酶C級聯(lián)向該胞質(zhì)凹穴的流入量。通過共同表達(dá)CXCR2受體和混棲Gα16蛋白，該趨化因子受體的活化被導(dǎo)入該磷酯酶C級聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣動員。
使用人CXCR2和混棲Gα16蛋白穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞在37℃、5％CO2和以下培養(yǎng)基中保持于生長對數(shù)期Iscove’s、10％FBS、1X青霉素-鏈霉素、400μg/mL g418和350μg/mL Zeocin。在試驗前約24-48小時，將20,000-30,000細(xì)胞/孔接種于孔體積為180μl的96-孔黑色/透明底試驗板(貝迪(Becton Dickinson)公司)中。加載染料時，小心地除去培養(yǎng)基，替換以100μl/孔染料溶液(4μM Fluo-4于135mM NaCl、5mM KCl、1mM硫酸鎂、5mM葡萄糖、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒中，pH 7.4)。將細(xì)胞在37℃孵育1小時，然后用緩沖液洗滌三次。洗滌后，余下90μl緩沖液/孔。加入增加濃度的化合物于45μl緩沖液中的溶液(4x濃縮)，繼而在37℃孵育10分鐘。然后施加趨化因子(10-100nM)在45μl緩沖液中的溶液(4x濃縮)，進(jìn)行測量達(dá)2分鐘。通過計算鈣對趨化因子的總響應(yīng)的％抑制，確定化合物的IC50值。
本發(fā)明的化合物在CXCR2-鈣熒光(FLIPR)測定法中于約0.01nM至30000nM范圍內(nèi)顯示出活性。一些本發(fā)明的化合物可另外顯示出CXCR1和CX3CR1調(diào)節(jié)劑活性。
CXCR2抑制的測定鈣熒光測定法(FLIPR) 對于所選擇的實施例化合物的CXCR2抑制 在采用趨化因子IL-8的本試驗中，實施例1-8、12-15、17、18、20、22-31、33-40、43-60、63-65、67-70、72-75、77-89、92-94、97、99、100、105、106、110-112、116、117、119、121-123、126、130、140、165、166、168-184的化合物顯示出在10μM以下的IC50值。
更具體而言，下述化合物具有下述活性
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；NO2；NR27R28；C(O)R29；C(O)NR30R31；S(O)oR32；
S(O)pNR33R34；芳基；雜芳基；其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基，或者其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R27是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R28是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R29是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R30、R31、R33和R34
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R32是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
o和p彼此獨立地是1或2；
R7是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R35；
R35是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少兩個被定義為-CR8-；
R8是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；NO2；NR36R37；C(O)R38；C(O)NR39R40；S(O)qR41；S(O)rNR42R43；芳基；雜芳基；其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基；或者其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R36是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R37是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R38是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R39、R40、R42和R43
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R41是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
q和r彼此獨立地是1或2；
Z是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基；
其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合，
并且其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；或者具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；
B是含有3、4或5個碳原子的線形連接基，其中1或2個碳原子可以被含有雜原子的基團(tuán)的成員所替換，所述含有雜原子的基團(tuán)包括O、NR19或S(O)y，并且其中連接基在連接基內(nèi)的碳原子之間可以含有0、1或2條雙鍵或三鍵，條件是2個所述含有雜原子的基團(tuán)被至少兩個碳原子隔開；含有雜原子的基團(tuán)不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵或者不與可能是A的一部分的非芳香雙鍵相鄰；雙鍵和三鍵不是堆積的；和如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子；
并且在連接基中飽和碳原子——其不與含有雜原子的基團(tuán)相鄰、不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵相鄰或者不與可能是A的一部分的雜原子相鄰——可以彼此獨立地被如下基團(tuán)取代氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
并且在連接基中飽和碳原子——其不與含有雜原子的基團(tuán)相鄰、不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵相鄰或者不與可能是A的一部分的雜原子或是雙鍵的一部分的碳原子相鄰——可以彼此獨立地被如下基團(tuán)取代氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R19是氫；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或C(O)NR45R46；
R44、R45和R46
彼此獨立地是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子可以被氟原子替代；
y是0、1或2；
R1是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；
其可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代；
和
R2是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；
其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代；
并且其中苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SCF3；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
或者
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳環(huán)，其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子可以被-O-、-NR57-或-S(O)w-替換，并且其中所形成的環(huán)可以是飽和的或部分不飽和的，并且其中所形成的環(huán)可以任選與苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基稠合；
其中所形成的環(huán)和任選稠合的苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R57是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R58；
R58是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基；
w是0、1或2；
和/或其可藥用鹽和/或前藥。
2.如權(quán)利要求1所要求的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6彼此獨立地是
氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基，且R7是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
和
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少兩個被定義為-CR8-；
R8是氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-，R3、R4、R5和R6彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；
和
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少三個被定義為-CR8-，
R8是氫、F或Cl。
4.如權(quán)利要求1所要求的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-或-S-；
R3和R4
彼此獨立地是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2；
和
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-，
R8是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2。
5.如權(quán)利要求1或4所要求的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-或-S-；
R3和R4
彼此獨立地是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；
和
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-，
R8是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代。
6.如權(quán)利要求1-5任一項所要求的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-或-S-，
R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl或Br，
和
Y1、Y2、Y3和Y4彼此獨立地是-CR8-，
R8是氫、F或Cl。
7.如權(quán)利要求1-6任一項所要求的式I化合物，其中
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基；
其中所述的苯基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合；
并且其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代。
8.如權(quán)利要求1-7任一項所要求的式I化合物，其中
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基；
其中所述的苯基可以稠合形成萘基或茚滿基，
其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基或任選形成的萘基或茚滿基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；SCF3；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代。
9.如權(quán)利要求1-8任一項所要求的式I化合物，其中
A是環(huán)己基、哌啶基、苯基、萘基、茚滿基、噻吩基、吡啶基或咪唑基；其中苯基是未取代的或被1、2或3選自如下的基團(tuán)取代F；CI；Br；甲氧基；具有1、2或3個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；
其中吡啶基是未取代的或被Cl取代。
10.如權(quán)利要求1-9任一項所要求的式I化合物，其中
A是環(huán)己基、苯基、萘基、茚滿基或噻吩基；
其中苯基是未取代的或被1、2或3選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、甲氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。
11.如權(quán)利要求1-10任一項所要求的式I化合物，其中
B是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、-C(R13R14)-C≡C-、
-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、-C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、
-C(R11R12)-C(R13R14)-S(O)y-、-O-C(R13R14)-C(R15R16)、
-C≡C-C(R13R14)-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、
-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、
-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、
-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、
-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、
-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、
-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、
-C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(O)y-、
-O-C(R13R14)-C(R13R14)-S(O)y-、-O-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、
-C≡C-C(R13R14)-C(R15R16)-、
-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、
-C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-、
-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-、
-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、
-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、
-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、
-C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-O-、
-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、
-C≡C-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、
-C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、
-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或
-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-，
條件是如果A與連接基B通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子；
R11和R12
彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
條件是如果B與作為A的一部分的氮原子連接，則R11或R12彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R13、R14、R17和R18
彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R15和R16
彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R19
是氫；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或C(O)NR45R46；
R44、R45和R46
彼此獨立地是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子可以被氟原子替代；
y是0、1或2。
12.如權(quán)利要求1-11任一項所要求的式I化合物，其中
B為-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、
-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、
-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、
-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、
-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或
-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-，
條件是如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子；
R11和R12
彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
條件是如果B與作為A的一部分的氮原子連接，則R11或R12彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R13、R14、R17和R18
彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R15和R16
彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R19是H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
13.如權(quán)利要求1-12任一項所要求的式I化合物，其中
B為-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、
-C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、
-O-C(R13R14)-C≡C-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或
-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-，
條件是如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子；
R11和R12
彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
條件是如果B與作為A的一部分的氮原子連接，則R11或R12彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R13、R14、R17和R18
彼此獨立地是氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R15和R16
彼此獨立地是氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；或具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
14.如權(quán)利要求11-13任一項所要求的式I化合物，其中R11-R18彼此獨立地是氫、F或具有1、2、3、4個碳原子的烷基。
15.如權(quán)利要求1-14任一項所要求的式I化合物，其中R19是氫或甲基。
16.如權(quán)利要求1-15任一項所要求的式I化合物，其中y是0。
17.如權(quán)利要求1-16任一項所要求的式I化合物，其中
R1是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；
其可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫或苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，
和
R2是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基，
其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代；
并且其中苯基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SCF3；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；
或者
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其可以與苯基稠合；
其中所形成的環(huán)和任選稠合的苯基可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
或者
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)；其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子被-O-、-NR57-或-S(O)w-替換，并且其中所形成的環(huán)可以任選與苯基稠合；
其中所形成的環(huán)和任選稠合的苯基可以是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R57是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R58；
R58是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基；w是0、1或2。
18.如權(quán)利要求1-17任一項所要求的式I化合物，其中
R1是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，和
R2是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基或苯基，
其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代；
或者
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其可以與苯基稠合；
或者
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成4-、5-或6-元飽和或部分飽和的碳環(huán)，其中不與R1和R2所連接的碳原子相鄰的一個碳原子被-O-、-NH-或-S-替換。
19.如權(quán)利要求1-18任一項所要求的式I化合物，其中
R1是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，和
R2是具有1、2、3或4個碳原子的烷基、苯基或芐基；
或者
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯環(huán)或茚；
或者
R1和R2
與它們所連接的碳原子一起形成四氫-噻吩、四氫-噻喃或四氫-呋喃環(huán)。
20.如權(quán)利要求1-19任一項所要求的式I化合物，其中
R1是甲基或乙基；和
R2是甲基或乙基；
或者
R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁烷或環(huán)戊烷環(huán)。
21.如權(quán)利要求1-20任一項所要求的式I化合物，其中z是-S(o)2或-C(O)-。
22.如權(quán)利要求1-21任一項所要求的式I化合物，其中Z是-C(O)-。
23.如權(quán)利要求1-22任一項所要求的式I化合物，其中
X是-CR3＝CR4-或-S-；其中R3和R4彼此獨立地是氫、F、Cl或Br；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-，其中R8是氫、F或Cl；
Z是-C(O)-；
A是環(huán)己基、苯基、萘基、茚滿基或噻吩基；
其中苯基是未取代的或被1、2或3個選自如下的基團(tuán)取代F、Cl、Br、甲氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基；
B是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、
-C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、
-O-C(R13R14)-C≡C-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、
-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或
-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-；
R11-R18彼此獨立地是氫或甲基；
R1是甲基或乙基；和
R2是甲基或乙基；
或者
R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁烷或環(huán)戊烷環(huán)；
和/或其可藥用鹽和/或前藥。
24.如權(quán)利要求1所要求的式I化合物，選自
2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-丙基-戊酸，
2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸，
2-乙基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-己酸，
1-{[1-(3-環(huán)己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
2-甲基-2-({1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸，
2-({1-[2-(2，3-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-({1-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((E)-3-苯基-烯丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺酰基氨基]-丙酸，
2-{[1-(3-環(huán)己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)己烷甲酸，
3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-噻吩-3-甲酸，
4-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-噻喃-4-甲酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-苯基-丁酸，
1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷-3-烯甲酸，
2，4-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-戊酸，
2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，
1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-茚滿-1-甲酸，
1-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸，
1-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸，
1-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸，
2-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸，
2-{[1-(3-環(huán)己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸，
2-乙基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-乙基-己酸，
2-乙基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸，
2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸，
1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[4-氯-1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-[(4-氯-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[4-氯-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[4-氯-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
2-{[4-氟-1-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，
2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
1-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
(R)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-({1-[2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，
2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-{[4-溴-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，
2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-間甲苯基氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，6-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(茚滿-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2，3-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸，
2，3-二甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸，
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-對甲苯基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-{[1-(2-芐氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，
2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-[(4-溴-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，
2-{[4-溴-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-({1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸，或者
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({4-氟-1-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(4-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-氟-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2，2-二氟-2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-呋喃-3-甲酸
和/或其可藥用鹽和/或前藥。
25.如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物，選自
3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-噻吩-3-甲酸，
4-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-噻喃-4-甲酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-苯基-丁酸，
1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷-3-烯甲酸，
2，4-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-戊酸，
2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，
1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-茚滿-1-甲酸，
1-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸，
1-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)戊烷甲酸，
1-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸，
2-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸，
2-{[1-(3-環(huán)己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸，
2-乙基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-乙基-己酸，
2-乙基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸，
2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸，
1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[4-氯-1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-[(4-氯-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[4-氯-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[4-氯-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)丁烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)丁烷甲酸，
2-{[4-氟-1-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，
2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-{[1-(2-環(huán)己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
1-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
(R)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
(S)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-({1-[2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，
2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-{[4-溴-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，
2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-間甲苯基氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，6-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(茚滿-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2，3-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-環(huán)戊烷甲酸，
1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-環(huán)戊烷甲酸，
2，3-二甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸，
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-對甲苯基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-{[1-(2-芐氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，
2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸，
2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-[(4-溴-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，
2-{[4-溴-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-({1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸，
2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-甲基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸，或者
2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，
2-({4-氟-1-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-{[4-氟-1-(4-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-氟-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({4-氟-1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
2-({1-[2，2-二氟-2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，
3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氫-呋喃-3-甲酸
和/或其可藥用鹽和/或前藥。
26.用作藥物的權(quán)利要求1至25的一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥。
27.權(quán)利要求1至25的一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療或預(yù)防趨化因子介導(dǎo)的疾病。
28.權(quán)利要求1至25的一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療或預(yù)防急性和慢性炎性疾病。
29.權(quán)利要求27和/或28所要求的式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述的藥物用于制備治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌和腎臟缺血/再灌注損傷、外周四肢缺血/再灌注損傷、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、胎糞吸入綜合征、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植物再灌注損傷、早期移植排斥反應(yīng)、急性炎癥、阿爾茨海默病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關(guān)性病毒、腦膜炎、齦炎、皰疹性腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼色素層炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、氧過多誘導(dǎo)的炎癥、低氧血、低氧、肺缺血/再灌注損傷、手術(shù)性肺容量減少、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與不臥床持續(xù)腹膜透析相關(guān)的腹膜炎、粒細(xì)胞埃利希菌病、結(jié)節(jié)病、小氣道病、通氣-灌注錯配、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、灼傷治療、牙周炎、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、扭傷、挫傷、不期望的造血干細(xì)胞釋放、血管生成性眼病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病或早熟、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、優(yōu)選濕型黃斑變性，和角膜新血管生成、腫瘤血管生成、癌癥和轉(zhuǎn)移。
30.權(quán)利要求27至29的一項或多項所要求的式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、皮炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。
31.人用、獸用和/或植物保護(hù)用途的藥物，包含有效量的權(quán)利要求1至25的一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥以及包含可藥用載體和添加劑。
32.人用、獸用和/或植物保護(hù)用途的藥物，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至25的一項或多項所述的式I化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥以及包含可藥用載體和添加劑，以及至少一種其它藥理學(xué)活性成分或藥物。
33.式II化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防趨化因子介導(dǎo)的疾病，
其中
X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；
R3、R4、R5和R6
彼此獨立地是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；NO2；NR27R28；C(O)R29；C(O)NR30R31；S(O)oR32；
S(O)pNR33R34；芳基；雜芳基；其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基；或者其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R27是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R28是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R29是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R30、R31、R33和R34
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R32是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
o和p彼此獨立地是1或2；
R7是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或C(O)R35；
R35是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
Y1、Y2、Y3和Y4
彼此獨立地是-CR8-或氮，條件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少兩個被定義為-CR8-；
R8是氫；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；OH；CN；NO2；NR36R37；C(O)R38；C(O)NR39R40；S(O)qR41；S(O)rNR42R43；芳基；雜芳基；其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的芳基烷基；或者其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的雜芳基烷基；
R36是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R37是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、芳基、C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4個碳原子的C(O)烷基或C(O)芳基；
R38是氫、OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
R39、R40、R42和R43
彼此獨立地是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芳基；
R41是OH、具有1、2、3或4個碳原子的烷基、具有1、2、3或4個碳原子的烷氧基或芳基；
q和r彼此獨立地是1或2；
Z是-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-；
A是具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基；具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；苯基；或具有5或6個原子的雜芳基；
其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基可以與具有3、4、5、6、7或8個原子的環(huán)烷基、具有5、6、7或8個原子的雜環(huán)基、苯基或具有5或6個原子的雜芳基稠合，
并且其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基和任選稠合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；CI；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；或者具有1、2、3、4、5或6個碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；
B是含有3、4或5個碳原子的線形連接基，其中1或2個碳原子可以被含有雜原子的基團(tuán)的成員所替換，所述含有雜原子的基團(tuán)包括O、NR19或S(O)y，并且其中連接基在連接基內(nèi)的碳原子之間可以含有0、1或2條雙鍵或三鍵，條件是2個所述含有雜原子的基團(tuán)被至少兩個碳原子隔開；含有雜原子的基團(tuán)不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵或者不與可能是A的一部分的非芳香雙鍵相鄰；雙鍵和三鍵不是堆積的；和如果A與連接基通過作為A的一部分的氮原子連接，則連接基中與A連接的原子是碳原子；
并且在連接基中飽和碳原子——其不與含有雜原子的基團(tuán)相鄰、不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵相鄰或者不與可能是A的一部分的雜原子相鄰——可以彼此獨立地被如下基團(tuán)取代氫；F；OH；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
并且在連接基中飽和碳原子——其不與含有雜原子的基團(tuán)相鄰、不與連接基內(nèi)的雙鍵或三鍵相鄰或者不與可能是A的一部分的雜原子或是雙鍵的一部分的碳原子相鄰——可以彼此獨立地被如下基團(tuán)取代氫；F；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；
R19是氫；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或C(O)NR45R46；
R44、R45和R46
彼此獨立地是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7個氫原子可以被氟原子替代；或具有3或4個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子可以被氟原子替代；
y是0、1或2；
R1是氫；和
R2是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基；
其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5個選自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基團(tuán)取代；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
R26是氫、苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基，其中苯基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基是未取代的或者被1、2或3個選自F、Cl、Br或I的基團(tuán)取代；
并且其中苯基、具有5或6個原子的雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子的雜環(huán)基是未取代的或被1、2、3、4或5個選自如下的基團(tuán)取代F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SCF3；SF5；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個氫原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6個碳原子的環(huán)烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個氫原子可以被氟原子替代。
34.權(quán)利要求33所要求的式II化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防急性和慢性炎性疾病。
35.權(quán)利要求33和/或34所要求的式II化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌和腎臟缺血/再灌注損傷、外周四肢缺血/再灌注損傷、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、胎糞吸入綜合征、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、移植物再灌注損傷、早期移植排斥反應(yīng)、急性炎癥、阿爾茨海默病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西肉瘤相關(guān)性病毒、腦膜炎、齦炎、皰疹性腦炎、CNS脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性鼻竇炎、眼色素層炎、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣流阻塞、氣道高反應(yīng)性、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、氧過多誘導(dǎo)的炎癥、低氧血、低氧、肺缺血/再灌注損傷、手術(shù)性肺容量減少、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與不臥床持續(xù)腹膜透析相關(guān)的腹膜炎、粒細(xì)胞埃利希菌病、結(jié)節(jié)病、小氣道病、通氣-灌注錯配、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、灼傷治療、牙周炎、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、扭傷、挫傷、不期望的造血干細(xì)胞釋放、血管生成性眼病、眼部炎癥、視網(wǎng)膜病或早熟、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、優(yōu)選濕型黃斑變性，和角膜新血管生成、腫瘤血管生成、癌癥和轉(zhuǎn)移。
36.權(quán)利要求33至35的一項或多項所要求的式II化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥單獨或與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、銀屑病、皮炎、多發(fā)性硬化、血管生成、再狹窄、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、卒中、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥反應(yīng)、阿爾茨海默病、瘧疾、病毒感染、創(chuàng)傷性腦損傷、肺纖維化和癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中R1、R2、X、A、B、Z和Y1至Y4具有權(quán)利要求中所示含義的式(I)化合物和/或其可藥用鹽和/或前藥。由于它們作為趨化因子受體抑制劑、尤其是CXCR2抑制劑的特性，式(I)化合物及其可藥用鹽和前藥適于預(yù)防和治療趨化因子介導(dǎo)的疾病。
文檔編號A61K31/166GK101478962SQ200780024133
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日
發(fā)明者S·哈什特爾, J·德蒂奧, E·德福薩, S·格呂內(nèi)貝格, H·海奇, W·博克, C·陳, R·科斯雷, C-Y·孔, M·帕特克, R·謝, S·施姆朔克, A·魏齊塞爾 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司